DD149067A5 - Verfahren zur herstellung heterocyclischer trichlormethylderivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Trichlormethylderivate, insbesondere 2-trichlormethyl-substituierte Chinazolin-, Benzo&d!-&1,3!-oxazin und Benzo&e!-&1,3!-oxazinderivate, z.B. 1,2-Dihydro-2-trichlormethyl-chinazolin-4-on. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind mindestens ebenso wirksam wie bisher im Fachgebiet bekannte Trichlormethylderivate, die waehrend des Stoffwechsels im Pansen von Wiederkaeuern die Bildung von Methan verringern und die Bildung von Propionat auf Kosten von Acetat erhoehen und folglich die Wachstumsgeschwindigkeit der Tiere und den Nutzeffekt der Futterverwertung durch die Tiere verbessern.

Description

Berlin, den 13.3.1980 AP C 07 D/216 995 -<- 2169 95 56 272/12

Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Trichlormethylderivate * ,

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Trichlormethylderivate, die den Stoffwechsel im Pansen wiederkäuender Haustiere dahingehend modifizieren, daß die Metha.nbildung verringert und der Anteil von Propionsäure in der Pansenflüssigkeit auf Kosten des Essigsäureanteils erhöht wird.

Bekannte technische Losungen

Es ist bekannt, daß verschiedene, eine Trichlormethylgruppe enthaltende organische Verbindungen wirksam hinsichtlich der Reduzierung der Methanbildung während der Futterfermentierung im Pansen sind. Zum Beispiel ist von Chloral, ChIoraladdukten mit Stärke, Cellulose und Melassen, Trichloracetamid und verschiedenen Trichlormethylestern von niederen Fettsäuren wie Adipinsäure bekannt, daß sie einen nützlichen Einfluß auf den Stoffwechsel im Pansen haben, wenn sie Wiederkäuern verabreicht werden. Vor kurzem ist nun festgestellt worden, daß eine Reihe trichlormethyl-substituierter Benzo-[1,3jdioxinderivate wesentlich Wirksamer sind als die einfachen, bisher im Fachgebiet bekannten Trichlormethylverbindungen.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, im Vergleich mit den Benzo 11,3J dioxinen v/eitere Verbesserungen herbeizuführen,

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Trichlormethylderivate bereit-

16995 *

I Ü7/J _e>ar 13.3.1980

AP C 07 D/216 995 56 272/12

zustellen.

Erfindungsgemäß wird eine heterocyclische Trichlorraethylver· bindung der Formel I zur Verfügung gestellt:

	R1	X
	rii
R3'	LJi
	R4

worin entweder:

a) X ein Sauerstoffatom, Y ein Radikal der Formel -NR- sind, worin R ein '«Yasserstoffatom, ein 1-4C-Alkyl- oder Alkanoylradikal oder ein Phenylradikal ist, das v/ahlv/eise durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitroradikale oder 1-4C-Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalky!radikale

21-6995

substituiert ist, und Z ein Carbonylradikal ist; oder

b) X ein Radikal der Formel -NR - ist, worin R ein VVasserstoffatom, ein 1-4C Alkyl- oder Alkanoylradikal oder ein Phenylradikal ist, das wahlweise gemäß obiger Definition für R substituiert ist, Y ein Radikal der Formel -NR gemäß obiger Definition und Z ein Carbonylradikal ist; oder

c) X ein Radikal der Formel -NR - gemäß obiger Definition ist, Ύ ein Sauerstoffatom ist und Z ein Methylenradikal ist, wahlweise substituiert durch ein Carboxy- oder Cärbamoylradikai, ein 2-5C Alkoxycarbonylradikal oder ein N-Phenylcarbamoylradikal, das wahlweise durch Halogenatome, Nitroradikale oder 1-4C Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylradikale substituiert ist;

12 3 4

und R , R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je sind: ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Cyano-, Formyl-, Hydroxy-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro- oder Sulforadikal, ein Carboxyradikal oder ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Ammoniumsalz davon, oder ein Radikal der Formel R⁷, OR⁷, OCH₀R¹⁰, CO.OR⁷, O.COr', O.COR¹⁰, CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, NR³.COR⁰, NH₄SO₂R¹⁰, NH.CIi^R¹⁰, SO_£NR⁸R⁹ oder SO₂.OR⁷, worin R⁷ ein 1-4C Alkylradikal ist, R⁸ und R⁹, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein vVasserstoffatom oder ein 1-4C Alkylradikal sind, und R ein, wie oben für R angegeben, wahlweise substituiertes Phenylradikal ist; wobei jene Verbindungen ausgeschlossen sind, worin Z ein Carbonylradikal ist, und:

I) X ein Sauerstoffatom oder ein Iminoradikal ist,

12 3 4

Y ein Iminoradikal ist und R₁ R , R und R alle Wasserstoffatome sind; oder

II) X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Iminoradikal ist,

2 4 13

und entweder R und R Chloratome und R und R Wasserstoffatome sind, oder R ein Acetamidoradikal

216995 -β-

ist und R₇ R und R Wasserstoffatome sind; oder

III) X ein Sauerstoffatom/ Y ein Acetyliminoradikal,

ο 12 4

R° ein Acetamidoradikal ist und R , R und R alle Wasserstoffatome sind.

1 2 3 4 Eine geeignete Gruppe für eines von R , R , R und R , Wenn es ein Halogenatom ist, oder für einen llalogensubstituenten in einem Phenylradikal R , Chlor-, Brom- oder üodatom.

in einem Phenylradikal R , R oder R ist zum Beispiel ein

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn es ein Radikal der Formel R ist, für R oder R , wenn es ein 1-4C Alkylradikal ist; für einen 1-4C Alkylsubstituenten in R , R oder R , wenn es ein 1-4C alkyl-substituiertes Phenylradikal ist; oder für einen 1-4C Alkylsubstituenten in dem Phenylring von Z, wenn es ein N-phenylcarbamoyl-substituiertes Methylenradikal ist, ist ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- oder t-Butylradikal.

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn es ein Radikal der Formel OR ist; für einen 1-4C Alkoxysubstituenten in einem von R°, R und R , Wenn es ein 1-4C alkoxy-substituiertes Phenylradikal ist; oder für einen 1-4C Alkoxysubsfcituenten in dem Phenylring von Z, wenn es ei'n N-phenylcarbokiyl-substituiertes Methylenradikal ist, ist ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- oder t-Butoxyradikal.

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R₁R₁R und R , wenn es ein Radikal der Formel CO.OR ist, oder für einen 2-5C Alkoxycarbonylsubstituenten in Z, wenn es ein alkoxycarbonylsubstituiertes Methylenradikal ist, ist ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, s-Butoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylradikal.

21 69 9 5 -♦-

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R _/ R , R und R , wenn es ein Radikal der Formel 0,COR ist, ist zum Beispiel ein Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxyradikal.

1 2 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn es ein Radikal der Formel 0.CH₂R ist, ist zum Beispiel ein Benzyloxy-, Chlorbenzyloxy- oder Methylbenzyloxyradikal.

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R-, wenn

10 es ein Radikal der Formel O.COR ist, ist zum Beispiel ein Benzoyloxy-, Chlorbenzoyloxy- oder Methylbenzoyloxyradikal.

Eine besondere Gruppe für einen 1-4C Halogenalkylsubstituenten in einem von R , R und R , wenn es ein halogenalkylsubstituiertes Phenylradikal ist, oder in dem Phenylring von Z, wenn es ein N-phenylcarbamoyl-substituiertes Methylenradikal ist, ist zum Beispiel ein Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 3,3,3-Trichlorpropy1- oder 2/2,3,3,3-Pentachlorpropylradikal.

Eine besondere Gruppe für R oder R , wenn es ein 1-4C Alkanoylradikal ist, ist ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylradikal.

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn

S 9 es ein Radikal der Formel CO.NR R ist, ist zum Beispiel ein Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Diäthylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, s-Butylcarbamoyl-, t-Butylcarbamoyl- oder Äthylmethylcarbamoylradikal.

Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn

8 9 es ein Radikal der Formel NR R ist, ist zum Beispiel ein Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino-, Dipropylamino, Isopropylamino-,

216995 -6-

Butylamino-, Isobutylamino-, s-Butylamino-, t-Butylamino- oder Äthylmethylaminoradkal.

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn

QQ

es ein Radikal der Formel NR ,COR ist, ist zum Beispiel ein Acetamido-, N-Methylacetamido-/ N-Äthylacetamido-, N-Propylacetamido-, N-Isopropylacetamido-, N-ßutylacetamido-, Propionamido-, N-Methylpropionamido-, N-Äthylpropionamido-, Butyramido-, N-Methylbutyramido-, N-Äthylbutyramido-, 2-Methylprop.ionamido- oder N^-Dimethylpropionamidoradikal.

wenn

T L. ό

Eine besondere Gruppe für eines von R , R . R und R

8 9 es ein Radikal der Formel SO₂.NR R ist, ist -zum Beispiel ein Sulfamoyl-, Methylsulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, Äthylsulfamoyl-, Diäthylsulfamoyl-, PropylsuIfamoyl-, Dipropyl- -sulfamoyl-, Isopropylsulfamoyl-, Butylsulfamoyl-, Isobutylsulfamoyl-, s-Butylsulfamoyl-, t-Butylsulfamoyl- oder Athylmethylsulfamoylradikal.

12 3 4 Eine besondere Gruppe für eines von R , R , R und R , wenn es ein Radikal der Formel SO₂,OR ist, ist ein Methoxysulfonyl-, Äthoxysulfonyl-, Propoxysulfonyl-, Isopropoxysulfonyl-, Butoxysulfonyl-, Isobutoxysulfony1-, s-Cutoxysulfonyl- oder t-Butoxysulfonylradikal.

Besonders wertvolle erfindungsgemäße Verbindungen sind 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-trichlormethyl-2]H-benzo/ey'-/i, 3/-oxazin-4-on, 3,4-Dihydro-4-oxo-2-trichlormettiyl-2j_[-benzo/e/-/l,3/-oxazin-6-carbonsäure, 6-Acetoxy-3,4-dihydro-2-triebIormethy1-2^^-benzo/e7-/i,37'-oxazin-4-on, 6-Acetoxy-l,2-dihydro-2-trieh Iormethyl-4H~benzo-/äy-/l/ 3y-oxazin, 1,2-Dihydro-2-trichloΓmethyl-4l·[-benzo/cl7-/i, 37-oxazin-4-carbonsäure und Ä thy 1-1,2-di hydro-2-t rich Io rmethy l-4IH-benzo/cl7-_//l_/37-oxazin-4-carboxylat,

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Trichlormethyl-

216995 -♦-

verbindung der Formel I zur Verfugung gestellt, welches aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel II:

,1

12 3 4 worin R , R , R , R , X₁ Y und Z die oben festgelegten Bedeutungen FiBbCn₇ mit Chloral/ wahlweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und, entweder gleichzeitig oder nacheinander, mit einer Säure besteht, wonach auf Wunsch bestimmte

Substituenten R¹, R , R und-R und, sofern in X oder Y

5 6

vorhanden, R und R , zu anderen solchen Substituenten, gemäß obiger Definition, nach herkömmlichen Methoden, die gegenwärtig angewendet werden oder in der Literatur der organischen Chemie bekannt sind, umgewandelt werden können.

Eine geeignete Säure für die Verwendung in dem obengenannten Verfahren ist zum Beispiel Schwefelsäure oder Salzsäure.

Wird in dem obengenannten Verfahren ein Lösungsmittel verwendet, so wird Bis(2-methoxyäthyl)äther, (üiniethyldiäthylenglycol, Dimethyldigol, üiglym) bevorzugt. Andere Lösungsmittel neigen dazu, einen teilweisen Chlorverlust aus der Trichlormethylgruppe des Produktes zu bewirken.

Beispiele für wahlweise Umwandlungen an den Primärprodukten des obengenannten Verfahrens sind:

a) Alkylierung eines hydroxy-substituierten Produktes zur Bildung eines alkoxy-substituierten Produktes, eines carbamoyl-substituierten Produktes zur Bildung eines mono- oder di-N-alkylcarbanioyl-substituierten Produktes, eines alkanoylamino-substituierten Produktes zur Bildung eines N-alkyl-alkanoylamino-substituierten Produktes, eines sulfamoyl-substituierten Produktes zur Bildung eines mono- oder di-N-alkylsulfamoyl-substituierten Pro-

216995 -»-

duktes oder eines Ring-Nll-Produktes zur Bildung eines Ring-N-Alkyl-Produktes;

b) Alkanoylierung eines hydroxy-substituierten Produktes zur Bildung eines alkanoyloxy-substituierten Produktes, eines amino-substituierten Produktes zur Bildung eines alkanoylamino-substituierten Produktes oder eines Ring-NH-Prciduktes zur Bildung eines Ring-N-Alkanoylproduktes;

c) Veresterung eines carboxy-substituierten Produktes zur Bildung eines alkoxycarbonyl-substituierten Produktes oder eines sulfo-substituierten Produktes zur Bildung eines alkoxysulfonyl-substituierten Produktes;

d) Aminierung eines carboxy-substituierten oder alkoxycarbonyl-substituierten Produktes zur Bildung eines carbamoyl· oder eines mono- oder di-N-alkylcarbamoyl-substituierten Produktes, oder eines sulfo-substituierten oder alkoxysulfonyl-substituierten Produktes zur Bildung eines sulfamoyl- oder eines mono- oder di-N-alkylsulfamoyl-sub-. stituierten Produktes;

e) Hydrolyse eines alkanoyloxy-substituierten Produktes zur Bildung eines hydroxy-substituierten Produktes, eines cyano-, alkoxycarbonyl-, carbamoyl- oder mono- oder di-N-alkylcarbamoyl-substituierten Produktes zur Bildung eines carboxy-substituierten Produktes, oder eines alkoxysulfonyl-, sulfamoyl- oder mono- oder di-N-alkylsulfamoylsubstituierten Produktes zur Bildung eines sulfo-substituierten Produktes;

f) Dealkylierung eines alkoxy-substituierten Produktes zur Bildung eines hydroxy-substituierten Produktes;

g) Reduktion eines nitro-substituierten Produktes zur Bildung eines amino-substituierten Produktes oder eines benzylidenamino-substituierten Produktes zur Bildung

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eines benzylamino-substituierten* Produktes;

h) Oximinierung eines formyl-substituierten Produktes zur Bildung eines hydroxyiminomethyl-substituierten Produktes;

i) Sulfonierung eines im aromatischen Ring nichtsubstituierten Produktes zur Bildung eines sulfo-substituierten Produktes.

Wie oben festgestellt, reduzieren die heterocyclischen Trichlormethylderivate der Formel I die Methanbildung und erhöhen den Anteil von Propionsäure in der Pansenflüssigkeit von Wiederkäuern und sind daher wertvoll für die effektivere Haltung wiederkäuender Haustiere.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine Methode zur Reduzierung der Methanbildung im Pansen und/oder zur Erhöhung des Propionsäureanteils in der Pansenflüssigkeit wiederkäuender Haustiere zur Verfügung gestellt, die das orale Verabreichen einer heterocyclischen Trichlormethyl-

12 3 4 verbindung der Formel I₁ worin R , R , R , R , X, Y und Z eine der oben angeführten Bedeutungen haben, an die Tiere umfaßt.

Bei der erfindungsgemäßen Methode wird die Verbindung dor Formel I den Tieren vorzugsweise oral als Zusatz zu ihrem normalen Futter verabreicht, d.h. vermischt mit einem gewohnlichen festen Futtermittel, in Speisestutzen oder Salzlecken, gelöst im Trinkwasser, oder, für Oungtiere wie entwöhnte Lämmer oder Kälber, in Vollmilch oder Magermilch gelöst. Die Verbindung der Formel I wird in einer solchen Menge in Futtermittel, Speisestutzen, Salzlecken, Trinkwasser, Vollmilch oder Magermilch eingemischt, daß jedes behandelte Tier von 0,1 mg/kg Körpergewicht bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg pro Tag Verbindung der Formel I aufnimmt.

216995 -*

Die Verbindung der Formel I kann den Tieren wahlweise oral in Form eines Pellets oder Bolus mit langsamer Freigabe im Pansen verabreicht werden, so daß das Tier eine ähnliche Menge der Verbindung der Formel I pro Tag absorbiert.

Die Tiere können eine Verbindung der Formel I im wesentlichen über ihre gesamte Wachstumszeit hinweg oder auch nur während eines Teils ihrer VVachstumszeit, zum Beispiel im Anfangsstadium und/oder während der zur Schlachtreife führenden Periode, erhalten. Bei optimalen methaninhibierenden Einschlußmengen sind keine Anzeichen irgendeiner toxischen Wirkung auf Grund der Verbindung der Formol I zu beobachten.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine heterocyclische

1 2 3 4 -Trichlormethylverbindung der Formel I, worin R , R , R , R , X_f Y und Z eine der oben festgelegten Bedeutungen haben, zusammen mit einem festen oder flüssigen eßbaren, nicht-toxischen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.

Ein geeignetes flüssiges Verdünnungs- oder Trägermittel ist zum Beispiel Trinkwasser, Vollmilch oder Magermilch,

Ein geeignetes festes, eßbares, nichttoxisches Verdünnungsmittel oder Trügermittel kann zum Beispiel ein herkömmliches, nährstoffmäßig ausgewogenes Widerkäuerfutter, beispielsweise ein typisches Rinder- oder Schaffutter sein, das aus Getreideprodukten" wie Gerstenmehl, Maismehl oder Weizenfuttermittel, Nuß- und Samenprodukten wie Nußkuchen aus entschalten, gemahlenen Nüssen oder Baumwollsamenkuchen oder Kuchen aus extrahierten Baumwollsamen zusammen mit kleineren Mengen z.B. Federmehl, Seegrasmehl, grobem Knochenmehl, feinem Knochenmehl, Kreide, Salz, Harnstoff, Melassen, Vitaminen und Spurenmineralen bestellt; oder es kann ein inertes festes Verdünnungsmittel oder Trägermittel ohne Nährwert, zum Beispiel Kaolin, Talk, Calciumcarbonat, Fullererde, Attapulgit,

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gemahlene Austernschalen oder gemahlener Kalkstein sein; oder es kann Stärke oder Lactose sein.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann die Form eines ergänzten Futtermittels für die direkte Verfütterung an Tiere haben, in welchem Fall sie 3 ppm bis 3000 ppm einer Verbindung der Formel I/ vermischt mit einem herkömmlichen IViederkäuerfutter, enthält; oder sie kann die Form einer konzentrierten Vormischung fur die Verdünnung mit einem herkömmlichen iViederkäuerfutter zur Herstellung eines ergänzten, für die direkte Verfütterung geeigneten Futtermittels haben, und eine solche Vormischung enthält 0,3 % /Ge\v_#/Gevv./ bis 50 % /Gew./Gew./ einer Verbindung der Formel I, vermischt mit entweder einem herkömmlichen, nährstoffmäßig ausgewogenen Wiederkäuerfuttermittel, einem inerten -festen Verdünnungsmittel ohne Nährwert, zum Beispiel gemahleneitiKalkstein, oder Stärke oder Lactose.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, welches das gleichmäßige Vermischen einer heterocyclischen Trichlornietiiylverbindung der Formel I mit einem festen, eßbaren, nicht-toxischen Verdünnungsmittel oder Trägermittel beinhaltet.

Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise mit dem Verdünnungsmittel oder Trägermittel in zwei oder mehreren aufeinanderfolgenden Stufen reihenverdünnt, um eine gleichmäßige Vermischung zu gewährleisten. Die Erfindung soll nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert werden, die jedoch keine Einschränkung bedeuten.

Beispiel 1

Anthranilamidhydrochlorid (63,5 g) wurde drei Stunden lang mit wasserfreiem Chloral (650 ml) unter Rückflußkühlung gekocht. Die entstandene Lösung wurde zur Trockne eingedampft,

216995

r TA. -

und der Rückstand wurde mit Toluol,(700 ml) trituriert, so daß ein gelbes, ein Mol Chloral enthaltendes Produkt entstand. Dieses wurde entfernt, indem das Produkt 15 Minuten lang mit Methanol (2 1) gekocht, die Lösung abgekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, und man ließ es abkühlen, um 1,2-Dihydro-2-trichlormethylchinazolin~4-on zu erhalten, Schmelzpunkt 201 - 202 ⁰C.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten Anthranilamids als Ausgangsmaterial wiederholt, so daß die folgenden Produkte entstanden:

R⁶

CCl,

R^v

R⁶ Fp. (⁰C)

H	H	CH3	192	- 194
H	CH3	H	158	- IGO
M	CH3	CII3	188	- 190
Cl	H	H	224	- 225

Beispiel 2

5-Nitroanthranilamid (6,5 g) und wasserfreies Chloral (65 ml) wurden bei Umgebungstemperatur zusammen gerührt, bis Dünnschichtchromatografie anzeigte, daß alles 5-Nitroanthranilamid verschwunden war (6 Tage). Der Chloralüberschuß wurde abdestilliert, und eier entstandene Sirup wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (125 ml) 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eis/iVasser (1 kg) gegossen, und das feste Produkt, das ausgefällt wurde, wurde abfiltriert, mit Wasser (3 χ 200 ml)

2169 95 .-»-

gewaschen und aus Äthanol (450 ml)" auskristallisiert, so daß l^-Dihydro-e-nitro^-trichlormethylchinazolin^-on, Schmelzpunkt 278 - 280 ⁰C entstand.

Beispiel 3

Salicylamid (4O₁O g) und wasserfreies Chloral (400 ml) wurden zusammen drei Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der Chloralüberschuß wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das dickflüssii Produkt wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (500 ml) gemischt und eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in zerkleinertes Eis (3 kg) gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Diäthyläther (300 ml) trituriert und erneut filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser (1 1) gewaschen, filtriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol (400 ml) auskristallisiert , so daß 3,4-Dihydro-2-trichlormethyl-2l1-benzo/e/-_i/l_/37-oxazin-4-on_/ Schmelzpunkt 175 - 177 C, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten Salicylainids als Ausgangsmaterial wiederholt, so daß die folgenden Verbindungen entstanden:

^0C13

R3	FP. (°C)	(Zerfall)
Br	218 - 220
HO	238 - .240
CH3	199 - 200	(Zerfall)
NO2	201 - 203
COOH	301 - 303

216995

Beispiel 4 .

Eine Suspension von S^-Dihydro-ö-hydroxy^-trichlormethyl-2ΓΙ-οεηζο/β/-/ϊ_/3/-οχ3ζίη-4-οη (hergestellt wie in Beispiel 3 - 2,5 g) in Äthanol (125 ml) wurde gerührt, ätharbLisches Natriumhydroxid (32 ml einer 0,36 M Lösung) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Oodmethan (1,5 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Diäthyläther (100 ml) und N Natriumhydroxidlösung (50 ml) gelöst. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Äther (100 inl) reextrahiert, und die Ätherextrakte wurden zusammengenommen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der klebrige Rückstand wurde 15 Minuten lang mit Petroläther (Siedepunkt 60 - 80 C, 100 ml) gerührt, dann filtriert und mit mehr Petroläther gewaschen, so daß 3,4-Dihydro-6-nietiioxy-2-trichlorr.iethyl-2j_[-benzo/ey'-/i,3^-oxazin-4-on_/ Schmelzpunkt 162 165 C, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Benzylbromid oder n-Dutyljodid anstelle von Jodinethan wiederholt, so daß entstanden:

a) 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-2-trichlorniethyl-2]2-bcnzo/e/-b:13/-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 22S - 230 ⁰C; und

b) 6-Butyloxy-3_/4-dihydro-2-trichlormetliyl-2[|-benzo/q7- · £L,37-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 140 - 141 °C.

Das Petrolütherfiltrat und die Waschabgänge von dem oben beschriebenen Verfahren wurden zusammengenommen, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Cyclohexan triturierc, so daß 3,4-Dihydro-6-methoxy-3-methyl-2-trichlormethyl-2H~benzo/e;7-/i,37-oxazin-4-on,, Schmelzpunkt 107 - 110 ⁰C, entstand.

216995 -S-

Beispiel 5

3_/4-Dihydro-6-hydroxy-2-trichlormethyl-2H-benzo/eJ7-/i,:poxazin-4-on (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben 5/0 g) und Essigsäureanhydrid (250 ml) wurden 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch wurde filtriert, und das feste Produkt wurde mit Essigsäureanhydrid, anschließend mit Diöthyläther gewaschen, so daß 6-Acetoxy-3,4-dihydro-2-trichIormethyl-2H-benzo/eJ?-/l,^-oxazin^-on, Schmelzpunkt 201 - 203 ⁰C, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Propionsäureanhydrid oder p-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt, so daß entstanden: a) 3, 4-D i hydro -6-propionyloxy-2-t rich Io mi ethyl -2H-b en zo/ej⁷-

/i_/3/'-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 183 - 1S5 ⁰C; und - b) 6-p-Chlorbenzoyloxy-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2nbenzo/e7-/l,37-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 220 - 222 ⁰C.

Beispiel 6

3_/4-Difiydro-6-hydroxy-2-trichlonnethy]-2l_[-benzo/e7-/l,37· oxazin-4-on (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben 10,0 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (200 ml) 2 Stunden lang auf einem Dampfbad gerührt. Das Reaktionsgemisch.-wurde gekühlt und in Wasser (1 1) gegossen, 3 Stunden lang gerührt und filtriert. Das feste Produkt wurde gründlich mit i/asscr gewaschen und getrocknet, so daß 6-Acetoxy-3-acetyl-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2]_[-benzo/e7-/l,37-oxazin-4-on_/ Schmelzpunkt 138 - 140 ⁰C, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Propionsüureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt, so daß S^-Dihydro-S-propionyl-G-propionyloxy-2~trichlormethyl-2H-benzo/ey-/l,37-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 92 - 94 ⁰C₁ entstand.

216995 -ie.-

Beispiel 7

3/ 4-Dihydro-2-t r ich Io rmet hy l-2H-benzo/e/-/l,37-oxazin-4-on (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben - 4,0 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (40 ml) 10 Stunden lang auf einem Dampfbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (400 ml) gegossen und 3 Stunden lang gerührt, und das sich abscheidende öl wurde in Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß ein ül zurückblieb, das durch Säulenchromatografie auf Silica "Kieselgel 60" (\Varen2eichen) gereinigt wurde, und die Säule wurde mit 10 % /Vol./VoI./-Äthylacetat in Toluol eluiert, 25-ml-Fraktionen wurden gesammelt, die Fraktionen 1-7 wurden zusammengenommen, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß 3-Acetyl-3,4-dihydro-2-tFichlormethyl-2l2-benzo/e/'-/l_/37-oxa2in-4-on als ein Öl entstand. Das magnetische Kernresonanzspektrum in Ilexadeuterio-dimethylsulfoxid zeigte die folgenden charakteristisehen Peaks ( 0 Werte):

2.6, 3H, Singulett, -COCIU

7,1, III, Singulefct, C-2Proton

7,15, 111, doppeltes Dublett (3 = 8 und 2Hz.), C-S Proton 7,21, IiI, Triplett von Dubletten (0=3 und 2ilz.), C-7 Proton

7.7, IH, Triplett von Dubletten (O=S und 2l!z.), C-G Proton 7,9, 111, doppeltes üublett (O=S und 2Hz.), C-5 Proton

Beispiel S

Dimethylformamid (20 ml) und Thionylchlorid (5 ml) wurden zusammen gerührt, 3,4-Dihydro-2-trichlormethyl-2H_-benzo/e/-/l,3/-oxazin-4-on (2,0 g) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten in kleinen Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 43 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (100 ml) gegeben, eine Stunde lang gerührt und filtriert. Das feste Produkt wurde in Toluol gelöst und durch Säulenchromatografie auf "Kiselgel - 60" (Warenzeichen) unter Eluieren mit einem

216995 -.»-

Gemisch aus 5 Volumenprozent Äthylacetat in Toluol gereinigt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das Produkt wurde aus Petroläther (Siedepunkt 60 - 80 ⁰C) auskristallisiert, so daß 3-Formy 1-3,4-dihyd Γθ-2-t rich lormethyl-2||-benzo/e/-/l_/^ oxazin-4-on, Schmelzpunkt 114 C, entstand.

Beispiel 9

Eine Suspension von pulverisiertem 3,4-Dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2H-benzo/e/-/"l,J^-oxazin-6-carbonylchlorid (5,0 g) in n-Butanol (100 ml) wurde 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der klebrige feste Rückstand wurde mit Petroläther (Siedepunkt 60 - SO ⁰C) trituriert, filtriert, mit Petroläther gewaschen und aus n-Butanol auskristallisiert, so daß 3utyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2h[-benzo/e7-/l,37-oxazin-6-carboxylat, Schmelzpunkt 134 - 136 ⁰C, entstand.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2]2-benzo/e/-/l,3/-oxazin-6-carbonylchlorid kann wie folgt gewonnen werden:

Eine Suspension von 3,4-Dihydro-4-oxo-2-triciilormethyl-2]|- benzo/e/-/i,37-oxazin-6-carbonsüure (21 g) in Thionylchlorid (400 ml) wurde gerührt und 4 Stunden lang unter Rückfluftkühlung gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt, und der Thionylchloridüberschuß wurde unter vermindertem Druck unter SO ⁰C eingedampft. Das feste Produkt wurde dreißig Minuten lang luftgetrocknet, dann in einem Vakuumcxsikkator aufbewahrt.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Methanol anstelle von n-Butanol wiederholt, so daß 3,4-D ihydro-4-oxo-2-t rich Io rme thy l-2H[-b enzo/ö/-/!, 37-oxaz in-6-carboxylat, Schmelzpunkt 213 - 220 ⁰C, entstand.

21 69

Beispiel 10

Pulverisiertes 3,4-Dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2llbenzo/e/-/i,3/-oxazin-6-carbonylchlord (5,0 g) wurde gerührt, während eine Lösung von n-Propylamin (5 ml) in Methanol (100 ml) zugesetzt wurde, die entstandene Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, so daß ein klebriger fester Rückstand entstand. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, und die entstandene Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol auskristallisiert, so daß 3,4-Dihydro-4-oxo-N-propyl-2-trichlorniethyl-2j|-benzo/e/-_</i_/3/-oxazin-6-carboxamid, Schmelzpunkt 228 - 230 ⁰C, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Ammoniak oder Diethylamin anstelle von n-Propylamin wiederholt, so daß entstanden: 3,4-Dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2]1~benzo/e/-/i,37-oxazin-6-carbQxamid, Schmelzpunkt 2G3 265 ⁰C, (mit Zerfall); bzw.

3|4-Dihydro-N_/IM-diäthyl-4-oxo-2-trici)lormethyl-2]_[-bcnzo/c/-_a/l,3/'-oxazin-6-carboxamid, Schmelzpunkt 162 - 164 ⁰C.

Beispiel 11

Eine Lösung von o-Aminobenzylalkohol (2,4 g) in Toluol (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, während wasserfreies Chloral (2,0 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und zur Trockne eingedampft, um ein ül zu erhalten, das aus wäßrigem Äthanol auskristallisiert wurde, so daß l,2-Dihydro-2-trichlorniethyl~4j^-benzo/9/-/l,37'-oxazin, Schmelzpunkt 90 92 °c, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten substituierten o_-Aminobenzylalkohols als Ausgangsmaterial wiederholt;, so daß die folgenden analogen Produkte entstanden: '

2169 95 «

a) 1,2-Dihydro-6-methyl-2-trichlormethyl-4H_-benzo/a'_>7-/l_/S⁷-b)

oxa2in₇ Schmelzpunkt 102 ⁰C;

oxazin, Schmelzpunkt 144 ⁰C.

Der bei der Herstellung dieser Verbindung als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-nitroberizylalkohol kann wie folgt gewonnen werden:

Eine Suspension von 2~Amino-5-nitrobenzaldehyd (6,0 g) in Äthanol (250 ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, während Natriumborhydrid (1/6 g) in kleinen Portionen zugesetzt wurde, und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, um den Natriumborhydridüberschuß zu zerstören, und danach mit festem Natriumcarbonat auf pH 3 bis 9 basisch gestellt und mit Diäthyläther (3 χ 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengenommen und getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Wasser (etwa 200 ml) auskristallisiert, so daß der geforderte 2-Amino^5-nitrobenzylalkohol, Schmelzpunkt 141 - 142 ⁰C₁ entstand;

c) l_/2-Dihydro-6-jodo-trichlormetiiyl-4H_-benzo/d/-/l,3⁷-oxazin, Schmelzpunkt 113 ⁰C;

d) l_/2-Dihydro-G-methoxy-2-triclilorr,ictiiyl-4H-bcnzo/cJ7-/i,37-oxazin, Schmelzpunkt 112 ⁰C.

Der bei der Herstellung dieser Verbindung verwendete 2-Amino~ 5-methoxy-benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd (2,3 g) in Äthanol (100 ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, Natriumborhydrid (0,6 g) wurde hinzugegeben und weitere 2 Stunden lang gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Äther (3 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengenommen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde ver-

216995 -» -

dampft/ so daß S-Methoxy^-nitrobenzylalkohol entstand.

Dieser Alkohol (2,1 I) wurde in Äthanol (100 ml) gelöst, Adams-Platinoxidkatalysator wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei Umgebungstemperatur und -druck geschüttelt, bis 950 ml Wasserstoff absorbiert waren (theoretische Menge = 900 ml). Das hydrierte Gemisch wurde durch Kieselgur "Supercel" (Warenzeichen) filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß 2-Amino-5-methoxybcnzylalkohol als brauner Fesistoff entstand; e) 1, 2-Dihydro-2~trichlormethyl^4H^benzo/cly^r-/l,3/'-oxazin-6-carbonitril, Schmelzpunkt 109 ⁰C,

Das bei der Herstellung dieser Verbindung als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-3-hydroxymethylbenzonitril wurde wie folgt gewonnen:

2-Amino-5-jodbcnzylalkohol (12 g) und Kupfer(I)-cyanid (5/4 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurdenSO Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in eine Lösung von Eisentrichlorid (10 g) in Wasser (100 ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Äther (14 χ 60 ml) erschöpfend extrahiert, die Extrakte wurden zusammengenommen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf einer "".!erck 7734"-Silicasüule chromatografiert, und Eluierung mit Äther ergab das geforderte 4-Amino-3-hydroxymethylbenzonitril als braungelben Feststoff,

Beispiel 12

Die Fälligkeit der erfindungsgemäßen heterocyclischen Trichlormethylverbindungen, die Methanbildung in der Pansenflüssigkeit zu inhibieren, kann wie folgt durcii einen invitro-Versuch demonstriert werden:

Pansenflüssigkeit von zwei jungen Ochsen, die das gleiche Heu/Konzentrat-Futter erhalten, wird auf einer gleichmäßi-

2169 9 5 -»-

gen, routinemäßigen Grundlage gesammelt. Die Probenahmezeit wird weitgehend standardisiert, und die Flüssigkeit von den beiden Tieren wird auf der Basis von 50/50 Teilen zusammengebracht, Große Teilchen werden durch Filtrieren der zusammengebrachten Flüssigkeit durch vier Schichten Musselintuch entfernt. Das Fdltrat wird dann im Verhältnis von einem Volumen Filtrat zu.drei Volumen einer künstlichen Pansenflüssigkeit (hergestellt, wie von G.L, Bales und andere, Oournal of Dairy Science, 1976, Bd. 59, S. 1850, beschrieben, wobei Essigsäure weggelassen wurde) verdünnt, und der pH-Wert des Gemisches wird mit gesättigter wäßriger Natriumcarbqnatlösung auf 6,9 - 7,0 eingestellt. Aliquote Mengen (50 ml) dieses Gemisches werden in 100-ml-Erlenmeyer-Kolüen dispensiert, die getrocknetes, gemahlenes Heu (0,5 g) enthalten, und jeder Kolben wird zum Testen einer Testverbindung mit einer bestimmten Konzentration verwendet.

Die Testverbindung wird als Lösung in Äthanol zu dem Kolbeninhalt hinzugegeben, der Kolben wird mit Kohlendioxidgas gespült, mit einem Suba-Verschluß verschlossen und 15 bis 16 Stunden lang bei 39 C inkubiert. Nach einer Stunde wird eine Nadel- mit einer feinen öffnung durch den Suba-Verschluß eingesetzt, um den Gasdruck zu vermindern, und die Nadel wird 30 Minuten vor Beendigung der Inkubationszeit entfernt. Die Fermentierung wird dann beendet, indem der Kolben in Eis gelegt wird, und nach einer AbkühliingszeiL von 15 Minuten wird das Gas über der Flüssigkeit durch Gaschromatografie auf Methan analysiert, und die zur Herbeiführung einer 50 ^igcn Abnahme der Methanbildung (ED in jjg/ml) erforderliche Konzentration der Testverbindung wird berechnet.

Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt:

216995

- aa -

CCl,

R3	R5	R6	ED50
H	H	H	0,3
H	h	CH3	0,3
H	CH3	H	1,0
H	CH3	CH3	1,0
NO2	H	H	3,0
Cl	H	H	0,3

R^v

R3	H	R5	ED50
Br	H	0,5
HO	H	0,5
CH3O	H	0/5 " ,
CH3CO.O	H	0/5
C6H5.CH2O	H	0,3
CH3(CH2)30	H	10,0
C2H5CO4O	H	3/0
CH3	H	0,3
NO2	H	1,0
HO. CO	H	1/0
p-C1.C6H4CO.O	H	0,3
CH3(CH2)2NII.C0	H	1,0
NH2CO	H	0,3
CH3(CH2)30.CO	H	0/3
(C2H5)2N.CO	H	1,0
CIUO. CO	H	0,3
CH3O	Il	3,0
CH3CO4O	CII3	3,0
C0H.CO.O t~ 0	CH3CU	1,0
H	C0IUCO 2 0	0,3
H	CII3CO	1,0
11 CU	0,5

21 6995 Λ-

^ED50

H 1,0

CH₃ 3,0

NO₂ 0,5

I 1,0

CH₃O 0,3

CN 0,3

Beispiel 13 "

2-Amino-3-i:iethylbenzylalkohol (1,7 g) und wasserfreies Chloral (2,4 ml) wurden 10 Minuten lang unter äußerer Eiskühlung vermischt, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch auf Silica chromatografiert, und die Eluierung mit Diäthylüther/Petroläther (Siedepunkt 60 - 80 ⁰C), Volumenverhältnis 7 : 3, ergab l^-Dihydro-S-methyl^-trichlorncthyl^tN-benzo/cl/- ^[,37-oxazin, das aus wäßrigem Äthanol auskristallisiert wurde, Schmelzpunkt 69 - 70 ⁰C.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten o-Aminobenzylalkohols als Ausgannsmaterial wiederholt, so daß die folgenden analogen Produkte entstanden: a) e-Chlor-l^-dihydro^-triclUormethyl^H-benzo/^y-/!,3/-oxazin, Schmelzpunkt 68 - 70 ⁰C. In diesem Fall wurde die Reaktion durch zweiminütiges Erwärmen auf einem Dampfbad beendet, und das Chromatografie-Lösungsmittel war Äther/Benzin im Volumenverhältnis 8:2.

Der bei der Herstellung dieser Verbindung verwendete 2-Amino-5-chlorbenzylalkohol wurde aus 5-Chlor-2-nitrobenzylalkohol nach dem im letzten Abschnitt von Beispiel 11 (d) beschriebenen allgemeinen Verfahren, aber unter

Verwendung von 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator anstelle von Adams-Platinoxid-Katalysator, gewonnen.

b) Methyl-l,2-Dihydro-2-trichlormethyl-4^-benzo/d/-/I,3/-oxazin-4-carboxylat, auskristallisiert aus Cyclohexan, Schmelzpunkt 114 - 115 ⁰C. In'diesem Fall würde die Reaktion durch kurzzeitiges Erwärmen der Reaktanten auf einem Dampfbad beendet/ und das Chromatografie-Lösungsmittel war Äther/Benzin im Volumenverhältnis von 6 : 4,

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Mefchyl-£-aminomandelat (Methyl- σί-2-aminophenylglycolat) wurde wie folgt gewonnen: £-Nitrqmandelsäure (5 g) und Thionylchlorid (50 ml) wurden gemischt, eine Stunde lang unter Rückflußkühlung auf einem Dampfbad gekocht und abgekühlt, dann wurde der Thionylchloridüberschuß auf einem Drehverdampfer bei Raumtemperatur entfernt. Das auf diese i'/eise gewonnene rohe p_-Nitromandeloylchlorid wurde sorgfältig mit Methanol (70 ml)., gemischt, und nachdem die anfängliche heftige Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch eine Stunde lang unter Rückflußkühlung auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das auf diese './eise gewonnene υ 1 Wurde auf Silica chromatografiert, und die Eluicrumj ;;iit Diäthyläther/Petroläther (Siedepunkt 60 - SO ⁰C) im Volumenverhältnis 6 : 4 ergab Methyl~£-nitromandelat. Das auf diese Weise gewonnene Methyl-o-nitroinandelat wurde nacli dem oben unter a) beschriebenen allgemeinen Verfahren reduziert, so daß das geforderte Ausgangsmaterial entstand;

c) At hy 1-1,2-dihydro-2-t rich Io rmethy 1-41 i-benzo/c)/-/!,^ oxazin-4-carboxylat, auskristallisiert aus Cyclohexan, Schmelzpunkt 127 - 128 ⁰C. In diesem Fall wurde die Reaktion durch kurzzeitiges Erwärmen der Reaktanten auf

21 69 95 Λ-

einem Dampfbad, Verdünnen des Produktes mit Wasser und Extrahieren mit Äther, Trocknen des Ätherextraktes und Verdampfen des Lösungsmittels vor der Chromatografie be-

Cm if*

endet. Das· Produkt wurde^Chromatografie auf Silica unterzogen und mit Äther/Benzin im Volumenverhältnis 8 : 2 eluiert.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-o-aminomandelat wurde durch die oben im letzten Teil von b beschriebene Reaktionsfolge gewonnen, wobei aber das £-Nitromandeloylciilorid mit Äthanol statt mit Methanol ungesetzt wurde;

d) Butyl-l,2-dihydro-2~trichlormethyl-4[[-benzo/d/-/l, 3/-oxazin-4-carboxylat, auskristallisiert aus Cyclohexan, Schmelzpunkt 110 - 111 ⁰C, In diesem Fall wurde die Reaktion durch kurzzeitiges Erwärmen der Reaktanten auf einem Dampfbad beendet, und das Chromatografic-LösungsmiLtel war Äther/Benzin im Volunienverhültnis 6 : 4.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Butyl-£-nitromandelat wurde nach der oben im letzten Teil von b beschriebenen Reaktionsfolge, aber unter Verwendung von n-Butanol anstelle von Methanol, hergestellt;

e) N-Phenyl-l,2-dihydro-2-trichlormethyl-412-benzo/cl/-/l,3/-oxazin-4-carboxamid, Schmelzpunkt 139 - 140 ⁰C,

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete N-Phenyl-o-nitromandelamid wurde nach der oben im letzten Teil vpn b beschriebenen Reaktionsfolge, aber unter Verwendung von Anilin anstelle von Methanol, hergestellt.

Beispiel 14

Methyl-4-amino-3-hydromethylbenzoat (l g) und wasserfreies Chloral (1 ml) wurden zusammen gemischt, anfänglich mit

2*

216995. - a -

äußerer Eiskühlung und dann 5 Minuten lang auf einem Dampfbad. Das Produkt wurde in Äthylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petrolüther (Siedepunkt GO - 30 ⁰C) auskristallisiert, so daß Methyl-, 1,2-dihydro-2-trich Iormethyl^^-benzo/d/-/!,3/-OXaZIn-G-carboxylat, Schmelzpunkt 178 - 179 ⁰C, entstand.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-4-amino-3-hydroxymethylbenzoat wurde durch Reduzieren von Dimethyl-4-amino-iso-phthalat (5 g) in Äther (100 ml, getrocknet Ober Natrium) mit Lithiumaluminiutnhydrid (2 g) gewonnen. Das Gemisch wurde drei Stunden lannbei Raumtempera tür gerührt, dann wurde vorsichtig Wasseri/zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Diäthyläther/Petroläther (Siedepunkt GO - SO ⁰C) im Volumenverhältnis 4 : 1 gereinigt. Das auf diese Weise gewonnene Produkt wurde aus Athylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 - SO C) auskristallisicrt, so daß das geforderte Aucgangsmaterial, Schmelzpunkt 116 - 117 ⁰C, entstand.

Das oben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten £-Aminobenzylalkohols als Ausgangsmaterial wiederholt, so daß die folgenden analogen Produkte entstanden:

a) l_/2-Dihydro-2-trichlormetfiyl-4i|-benzo/cJ7-/l, 3/-oxazin-4-carbonsäure, auskristallisiert aus wäßriger Essigsäure, Schmelzpunkt 141 - 143 ⁰C. In diesem Fall wurde das Reaktionsprodukt in Diäthyläther anstatt in Äthylacetat gelöst.

b) Propyl-l,2-dihydro-2-trichlormethyl-4lj-ben2o/37-/i_/37-oxazin-4-carbdxylat, auskristallisiert aus Cyclohexan, Schmelzpunkt 115 -.116 °C. In diesem Fall wurde das Reaktionsprodukt einfach mit Cyclohexan extrahiert, und die Lösung wurde vor dem Auskristallisieren mit Entfärbungskohle behandelt.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Propyl-o-aminomandelat kann wie folgt gewonnen werden:

£-Nitromandelsäure (12 g) und Thionylchlorid (75 ml) wurden auf einem Dampfbad eine Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde anschließend gekühlt, der Thionylchloridüber.schuß wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Propanol gemischt und auf einem Dampfbad eine Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht. Der Propanolüberschuß wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silica unter Eluieren mit Diäthylüther/Petrolüther (Siedepunkt 60 - 30 ⁰C) im Volumenveriiültnis 7 : 3 gereinigt, so daß Propyl-o-nitromandelat entstand. Das Propyl-o-nitromandelat wurde dann nach dem im letzten Teil von Beispiel 13 (a} beschriebenen allgemeinen Verfahren hydriert, so daß das geforderte Ausgangsmaterial entstand,

c) IsopΓopyl-l,2-dihydro-2-trichlormethyl-4l·[-benzo/c]/-/ϊ_/37-oxazin-4-carboxylat, auskristallisiert aus Cyclohexan, wie oben in b beschrieben, Schmelzpunkt 141 - 142 ⁰C.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Isopropyl-o-aminomandclat wurde nach der oben im letzten Teil von b beschriebenen Reaktionsfolge, aber unter Verwendung von Isopropanol anstelle von Propanol, gewonnen.

216995 -S-

Beispiel 15

ö-Acetoxy-Z-ominobenzylalkohol (S₇S g) wurde in trockenem Diäthyläther (150 ml) gelöst, wasserfreies Chloral (9/6 ml) wurde unter fünfminütigem Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der 'RückstandWurde bei Rühren mit einem Gemisch aus Methanol (50 ml) und Wasser (25 ml) auskristallisiert, so daß 6-Acetoxy-l,2-dihydro-2-trichlormethyl—4H· entstand.

methyl-4]]-benzo/d/-/l, 3/-oxazin, Schmelzpunkt 155 - 157 ⁰C

Der bei dem obigen Verfahren -als Ausgangsmücerial verwendete 5-Acetoxy-2-aminobenzylalkohol wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (4 g) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt, dann in V/asser (100 ml) gegossen und mit Diüthyläther (3 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengenommen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand von 5-Acetoxy-2-nitrobenzaldehyd wurde in absolutem Äthanol (lOO ml) gelöst: und gerührt· und-eisgekühlt, weihrend Natriumborhydrid (1,5 g) portionsweise zugesetzt wurde. Das Reok-tion-sgenisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde '.Vasser (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther (3 χ 70 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengenommen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß 5-Acetoxy-2-nitrobenzylalkohol entstand, der nach dem im. letzten Teil von Beispiel 13 a) beschriebenen allgemeinen Verfahren hydriert wurde, so daß das geforderte Ausgangsmaterial entstand,

Beispiel 16

3_/4-Dihydro-2-trichlormethyl-2I2-benzo/e/-/l,37-oxazin-4-on (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, 5 g) wurde in Äthanol (100 ml) suspendiert, 63 ml einer Lösung von Natriumhydroxid (1,0 g) in Äthanol (83 ml) wurden zugesetzt, und

216993 -£-

das Gemisch wurde 15 Minuten lang "gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Jodmethan (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückflußkülilung gekocht. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Toluol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 7 : 3) gelöst und auf Silica unter EIuieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch chromatografiert. Die ersten 100 ml Eluat wurden gesammelt, das. Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde nach Trituration mit Petroläther (Siedepunkt 60 - 80 C) auskristallisiert, so daß S^-D

methylbenzo/e7-/i,37-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 82 - 84 ⁰C, entstand.

Beispiel 17

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeigneten Salicylamide als Ausgangsmaterial wiederholt, so daß die folgenden analogen Produkte entstanden:

a)3_#4-Dihydro-4-oxo-2-trichlormethyl-2j^-benzo/e/-/l,3/-oxazin-6,8-dicarbonsäure, auskristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 305 - 307 ⁰C, (mit Zerfall);

b) 3, 4-Dihydro-G-hydroxy iininomethyl-2-trich lormetliy 1-2U-benzo/e/-/!, 3y'-oxazin~4-on, auskristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 228 - 230 ⁰C (mit Zerfall).

Das bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-(Hydroxyiminotnethyl)salicylamid kann wie folgt gewonnen werden:

Methyl-5-(hydroxyiminomethyl)-salicylat (16,0 g) wurde in einer Portion zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (1,6 1) hinzugegeben. Die auf diese Weise gewonnene Lösung wurde 24 Stunden lang bei Raumtempera-

216995 -» -

tür gerührt und dann zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthanol (200 ml) trituriert, so daß das geforderte Ausgangsmaterial entstand, Schmelzpunkt 225 - 227 ⁰C (mit Zerfall);

c) 3_/4-Dihydro-2-trichlprmethyl-2]H-benzoZeZ-/l/3Z-oxazin-6-carbaldehyd, Schmelzpunkt 203 - 206 ⁰G. In diesem Fall wurde die beim Gießen des Reaktionsgemisches auf Eis gewonnene Suspension abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus wäßrigem Äthanol, 1:1 (200 ml) auskristallisiert. Das erste Auskristallisierungsmaterial wurde verworfen, die Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft, und der Röckstand wurde in Äthylacetat (250 ml) gelöst. Die Äthylacetat lösung wurde mit N Natriumiiydroxidlösung (100 ml), dann mit V/asser gewaschen und getrocknet, und durch Verdampfung des Lösungsmittels entstand das geforderte Produkt.

Das bei diesem Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete 5-Forniylsalicylamid wurde durch Hydrolysieren von 5-(Hydroxyiminoiiiethyl)salicylainid (hergestellt wie oben in b beschrieben) mit 5N Salzsäure und Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat, Schmelzpunkt 138 - 190 ⁰C (mit Zerfall) nach Auskristallisieren aus Äthanol, gewonnen.

d) 6-Acetamido-3,4-dihydro-2-trichlormethyl-2H_rbenzoZV'-/¹/³-7-oxazin-4-on, auskristallioiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 228 - 230 ⁰C (mit Zerfall);

e) 3,4-Dihydro-6-tosylamino-2-trichlorniethyl-2Hi-benzoZeZ-ZlißZ-oxazin-4-on, auskristallisiert aus Äthanol, Schmelzpunkt 278 - 230 ⁰C (mit Zerfall).

- 21 -

Beispiel 18

3_/4-Dihydro-4-oxo~2-trichlorinetliyl-2[[-benzo_</e/-/l_/^2.oxazin-· 6-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben 1,0 g) und Thionylchlorid (20 ml) wurden zusammen eine Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (200 ml) gebracht. Nach einstündigem Rühren wurde die auf diese Weise gebildete weiße Suspension abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 60 C getrocknet und mit Toluol (3 χ 200 ml) extrahiert. Die Toluolextrakte wurden zusammengenommen, und das Lösungsmittel wurde verdampft, so daß 3,4-Dihydro-4-oxo-2~trichlormethyl-2]j-benzo/e/-/i,37-oxazin-6-carbonitril, Schmelzpunkt 212 - 214 C, entstand.

Beispiel 10

5-Amino-N-(l-hydroxy-2,2,2-trichloräthy1)salicylamid (23,0 g) und konzentrierte Schwefelsäure (115 ml) wurden eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt, dann auf Eis (1 1) gegossen. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 N Natriumhydroxidlösung auf pH 5 eingestellt und 30 Minuten lang gerührt, und das ausgefüllte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 ⁰C getrocknet, so daß G-Amino-3,4-diiiydro-2-triciilormethyl-2|2-benzo/e/⁷-/i,37'oxazin-4-on, Schmelzpunkt 172 - 174 ⁰C, entstand.

Das bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-N-(l-hydroxy-2, 2, 2- tr ich Io rät hy I) sal icy lain id kann wie folgt gewonnen werden:

5-NitrosalicyaLamid (10,0 g) und wasserfreies Chloral (100 ml) wurden über Nacht zusammen auf einem Dampfbad erhitzt, die Lösung wurde abgekühlt, und der Chloralüberschuß wurde unter vermindertem Druck bei 50 ⁰C eingedampft. Der ölige Rückstand wurde 30 Minuten lang mit Toluol (100 ml) trituriert, und das feste Produkt wurde abfiltriert und aus Benzol auskristallisiert, so daß N~(l-Hydroxy-2,2,2-trichloräthyl)-5-nitrosalicylamid, Schmelzpunkt 223 - 225 ⁰C, entstand.

216995 -»-

N-(l-Hydroxy-2_/2,2-trichloräthyl)-5-nitrosalicylamid (69 g) wurde in Eisessig (1380 ml) gerührt, und Zinkstaub (109 g) wurde portionsweise über 3 Stunden bei einer Temperatur von 30 - 37 ⁰C zugesetzt. Die entstandene Suspension wurde filtriert, der Rückstand wurde mit Eisessig gewaschen, und das zusammengenommene Filtrat und die Waschabgänge wurden unter vermindertem Druck bei 50 C zu einem dunklen öl eingedampft. Das öl wurde mit 2N Salzsäure gemischt, 30 Minuten lang geröhrt und filtriert. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure gewaschen, und das Filtrat und die Waschabgänge wurden zusammengenommen und mit 2N Natriumhydroxid neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Äthylacetat (3x11) extrahiert. Die Extrakte wurden dann zusammengenommen und zur Trockne eingedampft, so daß das geforderte Ausgangsmaterial entstand,

Beispiel 20

Eine Suspension von ö-p-Chlorbenzylidenamino-S^-dihydro-2-trichlormethyl-2JH-benzo/e/-/l,3/-oxazin-4-on (5,1 g) in Äthanol (3 1) wurde auf 50 ⁰C erhitzt, so daß eine Lösung gewonnen wurde, und Natriumborhydrid (4,6 g) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und das Lösungsmittel bei 40 C unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) gemischt, der pH-Wert wurde mit 2N Salzsäure auf 8 eingestellt, und nach 15 Minuten wurde das feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt wurde in Diäthyläther (1 1),gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels entstand e-p-Chlorbenzylamino-S^-dihydro^-trichlormethyl^jH-benzo-/e/-/l,3/-oxazin-4-on, Schmelzpunkt 156 - 158 ⁰C.

Das bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 6-p-Chlorbenzylidenamino-3, 4-dihydro-2-trichlormethyl-2Hl·-

benzo/*ep^r-/l_/§⁷-oxazin-4-on kann durch Mischen äthanolischer Lösungen von 6-Amino-3,4-dihydro-2-trichlormetiiy l-2J2-benzo-/e/-/!L,J^-oxazin-4-on (gewonnen wie in Beispiel 19 beschrieben -Ig in 60 ml) und p-Chlorbenzaldehyd (0,5 g in 15 ml), Erwärmen des Gemisches über einen Zeitraum von 10 Minuten auf einem Dampfbad und Auskristallisierenlassen des Produktes aus der Lösung beim Abkühlen gewonnen werden. Schmelzpunkt 246 - 249 °C.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 3_/4-Dihydro-2-trichlormethyl-2jJ-benzo/e7- · /l,^oxazin-4-on ClO g, gewonnen wie in Beispiel 3 beschrieben) und konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wurde 18 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt und in Eis (400 g) gebracht. Die entstandene Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengenommen und getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Eisessig auskristallisiert, so daß 3,4-Dihydro-2-trichlor~ methy1-2H-UCnZo/^-/!,37-oxazin-6-sulfonsäurc entstand, Schmelzpunkt > 260 ⁰C.

Beispiel 22

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 5-MethoxycarbonylanthaVnilamid anstelle von Anthranilanid und unter Einsatz von Bis(2-methoxyäthyl)-äther (76 ml) als Verdünnungsmittel wiederholt, so daß Methyl-l_/2-dihydro-4-oxo-2-triciilormethylchinazolin-6-carboxylat, Schmelzpunkt 249 C (mit Zerfall) entstand.

Beispiel 23

N-(l-Hydroxy-2,2,2-trich Ioräthyl)-5-methoxycarbonylanthrani1-amid (5 g) und konzentrierte Schwefelsäure (100 ml) wurden zusammen 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt und auf eine.Mindestmenge Eis gegossen. Das auf diese Weise

ff iXit Γ¹".';

gebildete Rti&feEat wurde abfiltriert, getrocknet und in

216995 -»-

heißem Äthanol (300 ml) gelöst. Die Äthanollösung wurde auf 20 ml eingeengt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde weiter auf 10 ml eingeengt, und das so gewonnene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Eisessig/Vasser, 1:1/ auskristallisiert, so daß l^-Dihydro^-oxo^-trichlormethylchinazolin-G-carbonsäure, Schmelzpunkt > 230 ⁰C, entstand.

Das bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete N-(!.-Hydroxy-2, 2,2-trichloräthyl)-5-methoxycarbonylanthranilamid kann wie folgt gewonnen werden:

5-Methoxycarbonyl-2-nitrobenzoesäure (70 g) und Thionylchlorid (350 ml) wurden zusammen 5 1/4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das zurückbleibende Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (700 ml) gelöst, und die Lösung wurde in Eis gekühlt, während man 1 3/4 Stunden lang Ammoniak hindurchperlen ließ. Das auf diese vVeise gewonnene feste Produkt wurde abfiltriert, mit Toluol und anschließend mit Petrqlüther (Siedepunkt 60 80 C) gewaschen und danach eine Stunde lang mit Wasser gerührt, abfiltriert und getrocknet, so daß 5-Methoxycarbonyl-2-nitrobenzamid entstand.

5-Methoxycarbonyl-2-nitrobenzamid (28 g) wurde in Methanol (600 ml) gelöst, 10 %iger Palladium-auf-Uolzkohle-Katalysator (3 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei etwa 35 C hydriert. 0er Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol (350 ml) bei Rückflußtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten lang extrahiert und erneut filtriert. Beide Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und die zusammengenommenen Rückstände wurden aus Wasser (3 1) auskristallisiert, so daß 5-Methoxycarbonyl· anthranilamid, Schmelzpunkt 188 - 193 ⁰C, entstand.

2169 95

5-Methoxycarbonylanthranilamid (1/0 g), wasserfreies Chloral (5 ml) und Bis(2-methoxyäthyl)äther (20 ml) wurden zusammen 20 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt, danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand erstarrte beim Rühren mit Diäthyläther, und er wurde abfiltriert und durch Chromatografie auf Silicagel (250 g) gereinigt. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus Äthylformiat und Toluol (Volumenverhältnis 7:3) eluiert, und 50-ml-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen 10 bis 13 wurden zusammengenommen und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand erstarrte beim Rühren mit Petroläther (Siedepunkt 60 - 80 C), so daß das geforderte Ausgangsmaterial N-(1-Ilydroxy-2_/2_/2-tricliloräthyl)-5-methoxycarbonylanthranilamid, Schmelzpunkt 93 -C (mit -Zerfall), entstand.

Beispiel 24

l_/2-Dihydro-4-oxo-2-triclilormethylchinazolin-6-carbonsäure (0/5 9)/ Äthanol (6 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (3 ml) wurdenzusammen 1,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf eine Mindestmenge Eis gegossen. Das auf diese Weise gewonnene Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß Äthyl-l_/2-dihydro-4~oxo-2-trichlormethylchinazolin-6-carboxylat, Schmelzpunkt 243 - 244 °C entstand.

Beispiel 25

l,2-Dihydro-2-trichlormethylchinazolin-4-on (3,0 g), Essigsäureanhydrid (25 ml) und einige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zusammen 1 1/2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, und die entstandene Lösung wurde abgekühlt und in Wasser (250 ml) gegossen. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt und dann filtriert, und der Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol auskristallisiert, so daß I₁ 3-üiacetyl-l,2-

216995

-3S-

dihydro-2-trichlormethylchinazolin-4-on_/ Schmelzpunkt 152 ⁰

154 ⁰C, entstand·.

Beispiel 26

Der in Beispiel 12 beschriebene Test der Methaninhibierung wurde für verschiedene andere Verbindungen wiederholt, wobei sich die nachstehenden Resultate ergaben. Die Ergebnisse sind als der Prozentsatz der Inhibierung der Methanbildung, die durch 1 ug/ml einer Testverbindung bewirkt wird, ausgedrückt, mit Ausnahme der durch ⁺ gekennzeichneten Verbindungen, für die 3 ug/ml verwendet wurden.

R¹ '

R1	H	R3	CN	R5	% Methaninhibierung bei 1 ug/ml.
COOH	COOH	H	87+
H	CHO	H	38
H	HO.N:CH	H	47
H	NH2	H	41
H	CH3COiMM	H	98
H H	P-CH3.C6H4SO2NH P-CLC6H4.CH2NH	H	96
H	SO3H	H H	94 86+
H	H	H	11
CH3	100

R1	R3	R11	H	% Methaninhibierung bei 1 ug/ml
CH3	H	H	100
H	Cl	H	100
Ii	CH3O.CO	H	100
H	CH3CO.0	COOH	30
H	H	Cl I3O. CO	14
H	H	C2H5O.CO	46
Ή	H	H-C3Il7CCO	24
H	H	1-C3H7O.CO	31
H	H	n-C4Hg0.C0	37
H	H	CrH_NH.CO	I2
H	H	57

R^v

% Methaninliibierung bei 1 xig/ml

H	.CO	CH3CO	CH3CO
COOH	H	H
C2H5O	H	H

90

71^Ί

216995 - ^M~

Beispiel 27

Für die Einmischung in Futtermittel für Wiederkäuer geeignete' Vormischungen können durch Einmischen von 20, 30, 40 oder 50 g einer heterocyclischen Trichlorinethylverbindung der Formel I in ein Standardfutter für Wiederkäuer, so daß das Endgevvicht 500 g beträgt, hergestellt werden. Ein geeignetes Standard-Wiederkäuerfutter für Rinder kann zum Beispiel enthalten:

Gerstenflocken 85 Ge\v,%

Extrahiertes Sojabohnenmehl 10 Gew.%

Melasse 4 Oew.%

Vitamin/Mineral-Gemisch " 1 Gew-,%

und ein geeignetes Standard-tyiederkäuerfutter für Schafe kann zum Beispiel enthalten:

Gerstenflocken 60 Gew.%

VVeizenfuttermittel 15 Gew.^

Maiskeimmehl 10 Gew.^

Extrahiertes Sojabohnenniehl 6 Gew.%

Melasse 7,5 Gew.%

Vitamin/Mineral-Gemisch 1/5 Gew.%

aber die einzelnen Komponenten können entsprechend den lokalen Fütterungsbedingungen und der Verfügbarkeit der Futterkomponenten stark variiert werden.

Beispiel 28

Ein für die direkte Verfütterung an Rinder geeignetes Futter kann gewonnen werden durch inniges Vermischen von 500 g einer gemäß der Beschreibung in Beispiel 27 gewonnenen Vormischung mit 4,5 kg des in Beispiel 27 beschriebenen Standard-Rinderfutters und anschließendes gleichmäßiges Vermischen des auf diese Weise gewonnenen Gemisches mit 995 kg des Standardfutters, so daß ein ergänztes Futter mit einem Gehalt von 20, 30, 40 oder 50 g der heterocyclischen Trichlormethylverbindung pro Tonne Futter, je nach der Konzentration der Verbindung in der Vormischung, entsteht.

216995 -.»-

Beispiel 29 .

Ein für die direkte Verfütterung an Schafe geeignetes Futtermittel kann gewonnen werden durch Vermischeni/einer gemäß der Beschreibung in Beispiel 27 gewonnenen Vormischung mit 4,5 kg des in Beispiel 27 beschriebenen Standard-Schaffutters und anschließend weiteres Feinverteilen des auf diese Weise gewonnenen Gemisches in 995 kg Futter, so daß ein ergänztes Futter mit einein Gehalt von 20, 30 oder 40 g einer heterocyclischen Trichlormethylverbindung der Formel I pro Tonne Futter, je nach Konzentration der Verbindung in der Vormischung, entsteht.

Claims (1)

13.3.1980

21 6995 "^" - AP C 07 D/216 995

56 272/12

Erfindungsanapruch

1# Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Trichlormethy!verbindungen der Formel I:

gekennzeichnet dadurch, daß entweder:

a) X ein Sauerstoffatom, Y ein Radikal der Formel -NR-, worin R⁵ ein Wasserstoffatom, ein 1-4C-Alkyl- oder Alkanoylradikal oder ein PhenyIradikal, das wahlweise durch eines oder mehrere Halogenatome, Nitroradikale oder 1-4C-Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylradikale substituiert ist, und Z ein Carbonylradikal sind; oder

b) X ein Radikal der Formel -NR - ist, worin R ein Wasserstoff atom, ein 1-4CAlkyl- oder Alkanoylradikal oder ein Phenylradikal ist, das, wie oben für R-' definiert, wahlweise substituiert ist, Y ein Radikal der Formel -NR-gemäß obiger Definition ist und Z ein Carbonylradikal ist; oder

c) X ein Radikal der Formel -NR - gemäß obiger Definition ist, Y ein Sauerstoffatom ist und Z ein Methylenradikal ist, v/ahlweise substituiert durch ein Carboxy- oder CarbamoyIradikal, 2-5C-Alkoxycarbonylradikal oder ein N-PhenyIcarbamoyIradikal, das wahlweise durch Halogenatome, Nitroradikale oder 1-4C-Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylradikale substituiert ist;

.21 6995 -^2- 13.3.1980

AP C 07 D/216 56 272/12

und R , R₁ R"^ und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je sind: ein Y/asserstoff- oder Halogenatom, ein Cyano-, Formyl-, Hydroxy-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro- oder Sulforadikal, oder ein Carboxyradikal oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz davon, oder ein Radikal der Formel R⁷. OR⁷, O.COR¹⁰, CO.NR⁸R⁹, NH.SO₂R¹⁰, NR⁸R⁹, NR⁸.COR⁹, HH.CH₂R , SO₂.NR⁸R⁹ oder SO₂ORT, worin R⁷ sin 1-4C-AlkyIradikal ist, R und R⁹, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder ein 1-40-Alkylradikal sind und R ein, wie oben für R definiert, wahlweise substituiertes Phenylradikal ist, ausgenommen aber die Verbindungen, worin 2 ein CarbonyIradikal ist, und

I) X ein Sauerstoffatom oder ein Iminoradikal ist, Y ein Iminoradikal ist und
V/asser st off atome sind; oder

Y ein Iminoradikal ist und R¹, R², B? und R⁴ alle

II) X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Iminoradikal ist und ' entweder R und R Chloratome und R und R V/asserstoffatome sind, oder R ein Acetamidoradikal i3t und

12 4.
R , R und R Wasserstoffatome sind; oder

III) X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Acetyliminoradikal i3t, R ein Ac et amidoradika!
V/asserst off atome sind,

12 4

ein Acetamidoradikal ist und R , R und R^ alle

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II:

21 $9 95 -$3- ^ 13.3.1980

AP C 07 D/216 995 56 272/12

Z.YH

worin R ,R , R , R , X, Y und Z die oben angeführten Bedeutungen haben, mit Chloral, wahlweise hi Anwesenheit eines Lösungsmittels, und gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit einer Säure umsetzt, wonach auf Wunsch bestimmte

1 9 "5 Λ

Substituenten R , R , R^ und R und, bei Vorhandensein in

5 6
X oder Y, R*^ und R in andere solche Sub st it ue nt en, gemäß obiger Definition, nach herkömmlichen Methoden, die gegenwärtig Anwendung finden oder in der Literatur der organischen Chemie bekannt sind, umgewandelt werden können·

2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das . Lösungsmittel Bis(2~methoxyäthyl)äther ist·

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

12 3 4

R , R , R"^ und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je sind: ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Cyano-, Formyl-, Hydroxy-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro-, Sulfo-, Carboxy-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, Benzyloxy-, Chlorbenzyloxy-, Methy1-benzoyloxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, s-Butoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Benzoyloxy-, Chlorbenzoyloxy-, Methylbenzoyloxy-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Diäthylcarbamoyl-, Propyl-

2 1 69 95 ~*4- 13.3.1980

AP C 07 D/216 995 56 272/12

carbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, s-Butylcarbamoyl-, t-Butylcarbamoyl-, Äthylmethylcarbamoyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamine)--, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino-, Dipropylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, s-Butylamino-, t-Butylamino-, Ä'thylmethylamino-, Acetamido-, N-Methylacetamido-, N-Äthylacetamido-, N-Propylacetamido-, N-Isopropylacetamido-, N-Butylacetamido-, Propionamido-, N-Methylpropionamido-, N-Xthylpropionamido-, Bu-tyramido-, N-Hethylbutyramido-, N-Athylbutyramido-, 2-Kethylpropionamido-, l·ί,2-DimethylpΓopionamido-, Benzylamino, Chlorbenzylamino-, Brombenzylaraino-, (Methylbenzyl) amino-, (Äthylbenzyl)-amino-, Llethoxybensylamino-, Athoxybenzylamino-, (Trichlormethylben2yl)amino, Sulfamoyl-, Methylsulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, Äthylsulfamoyl-, Diäthylsulfamoyl-, Propylsulfamoyl-, Dipropylsulfamoyl-, Isopropylsulfamoyl-, Butylsulfamoyl-, Äthylmethylsulfamoyl-, Methoxysulfonyl-, Äthoxysulfonyl-, Propoxysulfonyl-, Isopropoxysulfonyl-, Butoxysulfonyl-, Isobutoxysulfonyl-, s-Butoxysulfonyl oder t-Butoxysulfonylradikal; die Radikale -IiR"^- und -ITR-, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Imino-, Methylimino-, Äthylimino-, Acetylimino- oder Propionylimino-radikal sind, und Z ein Carbonyl-, Methylen-, Carboxymethylen-, Methoxycarbonylmethylen-, Äthoxycarbonylmethylen-, PropoxycarbonyQjnethylen-, Isopropoxycarbonylmethylen-, Butoxycarbonylmethylen- oder Benzamidomethylenradikal ist«,

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ,

2 3 4-

R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Cyano-, Pormyl-, Hydroxy-, Hydroxyiminomethyl-, Nitro-, Sulfo-, Carboxy-, Methyl-, Methoxy-, Butoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Acetoxy-, Propionyloxy-, p-Chlorbenzoyloxy-, Carbamoyl-,

21 699S -*⁵- 13.3.1980

AP C 07 D/216 56 272/12

Mäthylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Amino-, Acetamido-, p-Chlorbenzylamino- oder Tosylarainoradikal sind, das Radikal -NR- ein Imino-, Methylimino-, Pormylimino-, Acetylimino- oder Propionyliminoradikal ist, das Radikal -HR - ein Imino-, Methyl-imino- oder Acetyliminoradikal ist und Z ein Carbonyl-, Methylen-, Carboxymethylen-, Methoxyc arbonyline thy len-, Äthoxycarbonylmethylen-, Propoxyoarbonylinethylen-, Isopropoxycarbonylmethylen-, Butoxycarbonylmethylen- oder Benzamidomethylenradikal ist·