DE2125245A1 - Metabolisches Arzneimittel bzw. Futtermittelz usatz - Google Patents
Metabolisches Arzneimittel bzw. Futtermittelz usatzInfo
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Description
Patentanwalt Dr.-Ing. Lotterhos
Annastrasse 19
19.Hai 1971
Chinoin G-ySgyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT,
Budapest IV, Τδ utca 1-5, Ungarn
In der ganzen Welt sind zur Zeit sehr umfangereiche und bedeutungsvolle Untersuchungen im Gange, um
den in der Welternährung bestehenden Proteinmangel zu vermindern bzw· zu beseitigen. Zum Erreichen dieser Zielsetzung
let eine der natürlichsten Methoden die Anwendung solcher
Ernährungs- bzw. Fötterungshilfamittel, die die Verwertung der verabreichten Nährmittel verbessern. In der Tier
zucht sichern solche Substanzen bei der gleichen Futterverwendung und Zuchtperiode ein Übergewicht.
Es ist jedoch ziemlich schwer, ein geeignetes
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21252A5 ·
Mittel zur Steigerung des Körpergewichtes zu entwickeln, weil die Anwendung von Substanzen mit einer Hormonwirkung
bzw. von Antibiotika in vielen Ländern nicht zugelassen ist.
Vom Gesichtspunkt der gewichtsateigernden Wirkung
wurden die Isoflavonverbindungen einer ausführlichen Untersuchung unterworfen. Diese Verbindungen sind in der
Pflanzenwelt ziemlich weit verbreitet, und ein bedeutender Teil der Isoflavone weist östrogene Eigenschaften auf
(Virtanen, A.J.: Angew. ehem. j[O, 544 (1958); Virtanen, A.J.,
und Hietala, P.K.: Acta. Chem. Scand. Igt 579 (1958)). Bei
der Verzehrung gewisser Kleearten wurden die weidenden Tiere zur Vermehrung ungeeignet; es wurde durch die diesbezüglichen
Forschungen bestätigt, dass die in den auf der Weide verzehrten Pflanzen anwesenden Verbindungen Genistein
und DaIdzein, die Über eine bedeutende östrogene Wirkung
verfügen, für die schädliche Einflüsse verantwortlich sind
(Cheng, W.E. et al.: Ann. N.Y. Acad. Sei. 61, 625 /1955/).
Eine verlässliche Methode zur Bestimmung der Betrogenen Wirkung der Isoflavonverbindungen wurde von
East, J. (J. Endocrin. 2ä* 94 /1955/) entwickelt. Seit
dieser Zeit beschäftigten sich zahlreiche Forscher sehr ausführlich mit diesem Problem (Matrone, G. et al.: Nutrition
52, 235 /1956/j GdX)OT, M.: Naturwiss. J6, 650 /1959/j
Grabbi, P. et al.: J. Am. Chem. Soc. 8£$ 5258 /1958/).
Die vorliegende Erfindung betrifft ein
rrieiabolisches Mittel, Futterzusatz
bzw. Futter, dadurch gekennzeichnet, dass es als Aktivsubstanz mindestens eine Verbindung der Formel
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oder ein SaIa einer solchen Verbindung enthält, in welcher Formel I R1 eine gegebenenfalls substituierte und/oder ungesättigte Alkylgruppe, R2 und R5 ein Wasserstoff«
atom, eine Alkoxy-, Nitro-, Halogen- SuIfο- oder Hydro*ygruppe, und R*. ein Vaseerstoff atom, eine Alkyl- oder -00OH
Gruppe bedeuten.
Konbination ist als luttersusata sehr vorteilhaft anwendbar. In diesem fall wird eine der Verbindungen der formel
X, gewünschtenfall« als ein Salt der Verbindungen, in einer Menge von 0,00002-0,1 t nach vorangehender Zugabe weiterer Zusatzmittel oder ohne solche Mittel dem Futter sugeftlgt· In der Humantherapie wird eine peroral, parenteral b«w. rektal verabreichte Dose von 0)2-100,0 ag/lg IUrpergewicht als anabol^fc^fefcySfiftffcatabolisches oder Verstärkungsmittel b«w. Muskelleistung erhöhendes Mittel angewendet.
Die Aktivsubstanz der erflndungsgemässen
aetabolisohen Korabination kann, gewttnachtenfalla
auch verschiedene Substituenten in der in Position R befindlichen Alkylgruppe enthalten. Als solche Substituenten
können die folgenden angewendet werden: ein Heterocyclus,
eine Dialkylaminogruppe, Oarbäthoxy-, Hydroxyalkyl-, AIkoxyalkyl- oder Aryl- bew. substituierte Arylgruppen. Vortugswelse wird die in Position R1 befindliche Alkylgruppe
mit einer stickstoffhaltigen heterocykllachen Gruppe substituiert.
ErwOnechtenfalls werden die Verbindungen der
Forael I mit weiteren Zusatzstoffen vermischt. Als Zueatsstoffe können weitere, ttber eine biologische Wirkung
verfügende Subβtansen, wie z.B. Vitamine, Aminosäuren, Oholinchlorid, Salse von Mineralsäuren, Spurenelemente und
andere biologisch wichtige, bekannte Substanzen verwendet werden. Die Futtersusätze sind vorzugsweise in den sogenannten Premixen (Torgemischen)) , vermischt mit weiteren,
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ober biologische Punktionen verfügenden Komponenten anwendbar.
Auch Verdiinnungs-, Lösungs-, Gleitmittel, Träger- und Formierstoffe sind als Zusatzstoffe verwendbar.
Der Futterzusatz kann als Pulver, Granulat, Pulvermischung, Lösung, Emulsion oder Suspension dem Putter zugefttgt werden.
Auch Trinkgemische sind verwendbar, die dem Trinkwasser der Tiere zugegeben werden.
Zur Anwendung in der Humantherapie werden die Verbindungen der Formel I mit der bekannten Methoden der
Arzneimittelbereitung zu Tabletten, Drage'es, Pulvergemischen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, hauptsächlich
zur peroralen Verabreichung verarbeitet. Zur Anwendung in der Humantherapie bzw. als Nährmittel oder Verstärkungsmittel
sind auch Kombinationen bereitbar, wobei die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder deren
Salze hauptsächlich in vitaminhaltigen Gemischen zu verwenden sind.
Von den erfindungsgemäss neuartig, als
metabolisches Mittel angewandten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
Jl
0
0
(I
II
auch an sich neu, in welcher Formel II die Bedeutung von
R2 f R5 und R4 die selbe ist, als die bei der Formel I angegebene,
während R eine, mehr als zwei Kohlenstoffatome
enthaltende, erwünschtenfalls ungesättigte und/oder
substituierte Alkylgruppe bezeichnet. Auch die Salze dieser Verbindungen sind. neu. Die vorliegende Erfindung betrifft
daher auch die neuen Verbindungen der Formel II. Die mit R^ bezeichnete Alkylgruppe kann, erwönschtenfalls
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auch einen Subgtituent tragen. Als solche Subatituenten
können aromatische oder heteroaromatische Ringe, Dialkylaminogruppen
(wie eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe),
eine Oarbäthoxygruppe, ferner Alkoxy-, Alkyl-
oder Hydroxyalkylgruppen verwendet werden. Der heterocyklische
Ring enthält vorzugsweise ein Stickstoffatom und trägt vorzugsweise eine Alkoxy-, Halogen-, Alkyl- oder
-COOH-Gruppe als weiterer Substituent.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel II
auf solche V/eise, dass man Ketone der Formel
>2
III
2 3
wobei in den Formeln III und IV R und R^ ein Wasserstoffatom,
ein HalOKenatom, eine Alkoxy-, Nitro-, Sulfo- oder Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
oder -COOH-Gruppe, R eine, mehr als zwei Kohlenstoffatome
enthaltende oder substituierte Alkylgruppe, die auch ungesättigt sein kann, und R ein Wasserstoffatom und eine
erwünschtenfalls substituierte Alkylgruppe oder Acylgruppe
bedeuten,
(a) in Anwesenheit eines basischen Katalysators mit einem Orthoameisensäurealkylester reagieren lässt, oder
(b)in Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure mit Cyanwasserstoff und/oder mit Cyansalzen reagieren
lässt, oder
(c) in Anwesenheit eines Alkalimetalls mit einem Ameisensäurealkylester
reagieren lässt, oder
(d) mit einem Alkyl-oxaly!-halogenid reagieren lässt,
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sodann den auf solche Weise erhaltenen Iaoflavonester,
erwünschtenfalls verseift und/oder decarboxyliert,
oder
(e)rait einem organischen Anhydrid reagieren lässt, oder
(f)in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid mit einem N, N-
-Dialkylsäureamid reagieren lässt, oder (g)2-Hydroxy-isoflavonderivate der Formel IV dehydratisiert
IV
sodann gegebenenfalls die R -Gruppe in eine R^-Gruppe Ü-berführt
und/oder die Verbindungen in Salzen umwandelt bzw. sie aus ihren Salzen freisetzt.
Bei der Durchführung der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens verfährt man vorzugsweise so,
dass man das entsprechend substituierte Keton in einem aprotischen Lösungsmittel von höherem Siedepunkt mit einem
Orthoameisensäureester reagieren lässt, Als Lösungsmittel können Pyridin, Dimethylformamid oder
Diäthylenglycol-dimethyläther verwendet werden. Als basische Katalysatoren kommen vorzugsweise Piperidin, Morpholin,
Pyrrolidin und andere sekundäre Amine in Betracht·
Bei der Durchführung der Variante To) dee erfindungsgemässen
Verfahrens werden die Ketone mit Wasserstoffcyanid
in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart vom trockenen Ohlorwasserstoffgas oder anderen Halogenwasserstoffen
bzw. Lewissäuren umgesetzt. In der Umsetzung können nicht basische aprotische Lösungsmittel,
vorzugsweise Diäthylether oder andere Dialkylether verwendet werden. Als Katalysatoren sind Zinkchlorid oder
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andere Lewis-Säuren anwendbar.
Sie Reaktion fcird alt Cyanwasserstoff oder «it
einer seiner geeigneten Salzen, vorzugsweise mit Zinkcyanid durchgeführt. Man kann das Gemisch ait trockenem
Salz3äuregas gesättigen, und echliesslich die entstandenen substituierten oc-Formimino-Z-hydroxy-phenyl-beneyl-.
keton-hyirochloride durch Behandlung mit Wasser eeraetsen.
Bei Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man Ketone der Formel III mit Amelsensäurealkylestern in Anwesenheit eines Alkalimetalle reagieren.
Man verfährt vorzugsweise so, das·, man eine LBasutg d·· «mtsprechend substituierten 2-Hydroxyphenyl-bensylketone in
Ameisensäure-ätliylester auf pulverisiertes Ratriummetäll
sutropfen lässt, demnächst das Reaktionsgemisch mit Wasser sersetst und das entstandene Isoflavon ausprapariert.
Nach Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man die entsprechend substituierten 2-Hydrpxyphenyl-benzylketone mit Alkyl-oxalyl-halogeniden reagieren. Dann entsteht ein Z-Carbalkoxyisoflavonderivat, das
erwünschtenfalls durch die Hydrolyse der Estergruppe und
nachfolgender Decarboxylierung in ein in Position 2 unsubetituierte Isoflavonderivat umwandelt werden kann· Diese Umeetsung ist vorzugsweise mittels Methyl- bew. Jtthyl-
-oxalylchlorid in Anwesenheit eines baalchen SÄurebinde-Bittels in einer geeigneten aprotisohen Lösungsmittel
durchführbar. Dasu eignet sich vorzugsweise das als Sture—
. bindemittel verwendbare Pyridin oder ein anderes tertiäre· Affiin.
Mach Variante e) des erfindungsgemäeien Verfahrens umsettt man ein entsprechend substituiertes 2-Hydroxy-
-jphenyl-beniylketon in Anwesenheit eines basischen Katalysators mit organischen Säureanhydriden. Als organisch··
Sftureanhydrld kann Eeeigsaure-, Propionsäure- odetf Beneoe-•äureanhydrid verwendet werden. Das Anhydrid wird in Anwesenheit eines basischen Katalysators, vorzugsweise ein··
-7-
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■ .■ * 212524&
Alkaliaetallsalzee der Säurekomponente des Säureanhydrid·
oier von tertiären Aminen,* ohne Lösungsmittel oder in einem
aorotischen Lösungsmittel vom höheren Siedepunkt (wie
Pyric.in, Dimethylformamid) erwärmt.
Bei der Durchführung der Variante f) des erfindungsgeaiissen
Verfahrene lässt man das Keton in Anwesenheit von rhoephoroxychlorid mit Ν,Ν-Dialkylsäureamiden geeigneterweise
so reagieren, dass ein entsprechend substituiertes 2-Hydroxy-phenylbenzylketon mit dem Ν,Ν-Dialkyli
säureamid (Dimethylformamid, Dirnethylacetamid) und mit
Phosphoroxychlorid erwärmt wird, und das N,N-Dialkylsäureamid
selbst als Lösungsmittel verwendet wird.
Bei der Durchführung der Variante g) des erfindun#sgemässen
Verfahrens dehydratisiert man 2-Hydroxyisoflavanone
der Formel IV durch Erwärmen oder durch Wärmebehandlung in einem sauren Medium in einem polaren Lösungsmittel.
·
In der ersten Stufe des erfindungsgemäaeen Verfahrens
können von den Verbindungen der Formel III oder IV solche Derivate entstehen, in welchen der Subetituent R
nicht die im Endprodukt gewünschte R^-Gruppe ist. In solchen
Fällen kann man die Gruppe R in eine Gruppe R5 überführen.
Dies kann durch eine teilweise oder vollkommene Alkylierung von Mono- bzw. Polyhydroxy-isoflavonen durchgeführt
werden. Die Alkylierung kann vorzugsweise durch die Umsetzung mit Alkyl- oder mit substituierten Alkylhalogenlden,
Alkylsulfaten, Olefinen und Epoxiden auf solche Welse
durchgeführt werden, dass man das Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, so wie in Ketonen, in Dimethylformamid
oder in Xthern mit einer höheren Kohlenstoffatomzahl, mit den au alkylierenden Isaflavonen, im Fall
von Halogenverbindungen vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels (wie Alkalicarbonat), bew. im Fall von
Alkylbromiden und Alkylchloriden vorzugsweise in Anwesenheit eines zugefügten Alkali ;}odids, erhitzt.
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Diese Operation kann auch durch eine teilweise oder vollkommene Entacylierung bzw. eine teilv/eise oder
vollkommene "Bntalkylierung von Acyloxy- und Polyacyloxy-,
Alkyloxy- und Polyalkyloxy-isoflavonen durchgeführt werden. Acyloxy- bzw. Polyacyloxy-isoflavone entstehen,
wenn man das Verfahren gemäss Variante e) mit solchen Di- bzw. Polyhydroxyphenyl-benzyl-ketonen durchführt, die in
Position 2 Hydroxygruppe enthalten. Die Entacylierung wird vorzugsweise in einem sauren oder alkalischen Medium in
einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.
Die Operation kann auch durch die Decarboxylierung von Isoflavon-2-carbonsäuren durchgeführt werden· I-soflavon-2-carbonsäuren
entstehen bei der Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens, und ihre Decarboxylierung
ist vorzugsweise durch Erwärmen mit Katalysatoren wie Kupferpulver oder ohne Katalysatoren durchführbar. .
Auf Grund der umfangreichen Literatur über Studien bezüglich der östrogenen Eigenschaften der Isoflavone,
und unserer diesbezüglichen eigenen Untersuchungen waren wir imstande, solche Isoflavonverbindungen herzustellen,
die von Betrogenen Wirkungen ganz sicher frei sind. Dis Ergebnisse unserer Forschungen in dieser Richtung bestätigten,
dass gemäss der vorliegenden Erfindung die körpergewichtsteigernde
Wirkung gewisser Typen von Isoflavonderivaten - bei gleichzeitiger Verminderung bzw. vollkommener
Beseitigung der östrogenen Wirkung - wesentlich verstärkt
wird, und die körpergewichtsteigernde Wirkung der Isoflavonverbindungen von ausgesprochenen östrogenen Wirkung
bedeutend übertrifft.
Während unserer Beobachtungen gelang es uns auf diese Weise, eine äusserst interessante neue biologische
Wir:-cung, nämlich die körpergewichtsteigernde Wirkung in
einem in der Literatur bisher noch nicht beschriebenen Bereich - in der Gruppe der über keine östrogene Wirkung verfügenden
Isoflavonverbindungen - zu entdecken. Ausser die-
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ser Wirkung weist ein beträchtlicher Teil der Verbindungen
auch eine von Androgenwirkungen freie anatoxische Wirkung auf (auf Grund der N-Retention und der Musculus levator Probe
oder der Messung der skelettmuskelverstärkender Wirkung). Die Mehrzahl dieser Verbindungen bestand aus bisher noch
nicht synthetisierten neuen Verbindungen. Es muss noch hervorgehoben werden, dass gewisse Verbindungen dieser Verbindungsgruppen
eine alle bisher bekannte körpergewichtsteigernde Y/irkung übertreffende Wirkung aufweisen, jedoch
in anderen Beziehungen auf das lebende Organismus praktisch unschädliche (DL50 ^ 5 g/kg Körpergewicht), von
der Zusammensetzung des Futters ziemlich unabhängige, grossindustriell verhältnismässig leicht und ökonomisch synthetisierbare,
stabile, unbegrenzt lagerfähige, geschmacklose und geruchlose Substanzen sind. Gewisse Glieder dieser
Verbindungsgruppe sind auch zu Tierzuchtzwecken verwendbar, wie z.B. zur Steigerung der Milch—, 2ier- und Wolleproduktion,
in Fischereien die Erhöhung der Wirtschaft lichkeit der Fischzucht, bei der Zucht der Bdelpelztiere,
in der Wildwirtschaft usw., verwendbar.
In Bezug auf die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen möchten wir hier noch die untenstehenden pfrarmakologisehen
Untersuchungen hervorheben.
Untersuchung der anabolischen Wirkung: Die Untersuchung wurde mit kastrierten Ratten
mittels der Musculus levator ani und Vesicula seminalis Proben durchgeführt. Die Präparate wurden während einer
dreiwöchigen Untersuchungsdauer peroral verabreicht. Die Untersuchungen wurden mit der Methode von Eisenberg und
Gordan durchgeführt (Eisenberg, E., Gordan, G.S.J.t J. Pharmacol. _22, 38 /1950/). Ausserdem wurden auch die auspräparierten
Zwerchfelle der Tiere gewogen. Gemäss dieser Untersuchungen wies das Gewicht des Musculus levator ani
eine Erhöhung um eine Studentsche Signifikanz von ρ 0,01 auf, das Gewicht des Vesicula. seminalis nahm nicht zu,
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während das Gewicht des auspräparierten Zwerchfell· der
Tiere zeigte eine Zunahme mit einer Signifikanz von ρ 0,05,
Auf Grund dieser Angaben erwies eich das Präparat als ein anabolisches Mittel ohne Androgenwirkungen.
Bei der Behandlung wurde den Tieren 30 mg/kg Aktivsubstanz verabreicht.
Die Stickstoffretention wurde ebenfalls mit Rattenversuchen untersucht. Bei einer systematischen Behandlung verminderte sich die Stickstoffaussoheidung der behandelten Tiere am 20sten bzw· 30sten Tag um eine Signifikanz
Ton ρ 0,05.
Die oben erwähnten Untersuchungen bestätigen gleichfalls die anabolische Wirkung.
Die Untersuchung des Einbaues des "mit S-35 markierten Methionine zeigte, dass auf Einwirkung der Behandlung das Methionin in einem erhöhten Mass in die Muskelgewebe der behandelten Tiere eingebaut wird.
Zur Untersuchung der die Muekeltätigkeit steigernden Wirkung wurde die Rattensehwimm-Methode herangesogen. Man liess die Tiere mit einer Last von 3 g/100 g
Körpergewicht in 29°Cigem Wasser schwimmen. Der Kaloriegehalt und die Menge des verabreichten Nährstoffes waren dieselben, als die der unbehandelten Kontrollgruppe.
Der Unterschied der Schwimmdauer bis zur Erschöpfung der 45 Tage lang behandelten und täglich schwimmen
gelassenen Tiere und der Tiere der Kontrollgruppe (die ttbrlgens auseer der verabreichten Aktivsubetanz vollkommen
gleich behandelt wurden) betrug 33 Minuten, d.h. die Sohwimmleistung erhöhte eich bei den Tieren der Kontrollgruppe von
162 Minuten auf 196 Hinuten, währeuu bei den behandelten
Tieren von 162 Minuten auf 225 Minuten.
Diese Versuche wurden bei Verabreichung einer tägliohen Dose von 5 «β/kg Körpergewicht durchgeführt.
In weiteren Versuchen gelang es uns, die antikataboliache Wirkung des Cortisone mit den behandelten
Substanzen teilweise gu eliminieren, und es wurde bestä-
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tigt, dass die anabolischen Steroiden in der gleichen Dosierung
keine stärkere anabolische Wirkung ausüben, als
unsere angewandten Zubereitungen.
Bei der Untersuchung der Körpergewicht-Analyse wurde festgestellt, dass die Zunahme der Muskelmaeee
spezifisch grosser ist, als die der Fettmaeae, und dase
sich die Menge des Fettes in der Muskelgewebe vermindert und die des Proteins zunimmt.
Die Toxizitäteproben stellten die vollkommene
Unschädlichkeit des Präparates fest. Demgemäee wurden in Mauseversuchen während einer Be'obachtungsperiode von
48 Stunden bei Verabreichung einer Dose von 4000 mg/kg Körpergewicht keine Todesfälle registriert. Bei einer
Bubeutanen Dose von 3500 mg/kg wurden auxsh keine lätalen
Fälle beobachtet.
In Rattenversuchen bei einer Dose von 3500 mg/kg Körpergewicht wurden in 48 Stunden keine bemerkbaren Än
derungen beobachtet, eine subcutane Verabreichung von 3500 mg/kg Körpergewicht ergab ähnliche Resultate.
In Versuchen mit Hunden verursachte eine Dose ▼on 3500 mg/kg Körpergewicht während eine Woche Beobachtungedauer
keine bemerkliche Veränderungen.
Die subakuten Toxizitätsproben wurden mit Ratten durchgeführt. Dabei wurden bei einer täglichen peroralen
Dosierung von 200 mg/kg Körpergewicht und 500 mg/kg Körpergewicht während einer einmonatiger Beobachtungsdauer
keine Veränderungen nachgewiesen.
Ähnliche Resultate ergaben sich bei der subakuten Untersuchungen mit Mäusen.
Die chronischen Toxizitätsproben mit Ratten und Hunden sind bereits im Gange. Bisher wurden die vierteljährigen
chronischen Toxizitätsuntersuchungen abgeschlossen. Bei einer 3 Monaten lang dauernden täglichen Verabreichung
von Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht bzw. 10 τιψ
Körpergewicht zeigten* sich keine Veränderungen bei "sowohl
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männlichen wie auch bei weiblichen Ratten (komplette Blutuntersuchung,
histologische und andere klinische Proben). Ähnlicherweise negative Ergebnisse ergaben sich
bei den Toxizitätsuntersuchuncen an Hunden, nach Abschluss
der ersten Vierteljahrperiode (bei Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht und 50 mg/kg Körpergewicht).
Die östrogene Wirkung der Verbindungen wurde durch die Uterusprobe an infantilen Mäusen untersucht, bei
einer peroralen bzw. subkutanen Verabreichung. Bei den Verbindungen wurde keine östrogene Wirkung nachgewiesen.
Bei Hühnern wurden die endokrinen Drüsen nach einer 30-tägigen Verabreichung von 5 mg/kg Körpergewicht
einer ausführlichen histologischen Untersuchung unterworfen, wobei aber keine bemerkbaren histologischen Veränderungen
nachgewiesen wurden.
Die Körpergewichtsteigernde Wirkung war bei einer Konzentration von 2 g Aktivsubstanz pro 100 kg Putter
bei den verschiedenen Tierarten die folgende:
bei Kälbern 8-15 CA
bei Rindvieh 7-10 £
bei Schweinen 7-10 i»
bei Hühnern 8-20 °J>
bei Hasen 10-20 i*
bei Meerschweinchen 8-12 $>.
Die Verabreichungsperiode variierte sich von 1 bis 4 Monaten, in Abhängigkeit von der Tierart und von den
Züchtungsverhältnissen. Während der Fütterungsperiode verbrauchten
die Versuchstiere nicht mehr Putter als die Kontrolltiere, vielmehr zeigte sich $ ι einigen Fällen eine Einsparung
an Futter ganz unabhängig von der gewichtsteigernden Wirkung.
Bei der Behandlung konnte beobachtet werden, dass die behandelten Tiere Über eine grössere Vitalität verfügten,
und dass die Gewichtszunahme hauptsächlich durch die Zunahme der Muskelmasse verursacht wurde. Dies offen-
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barte sioh besonders bei der Schweinemast, wobei im Pail
von Fleischschweinen Aas Verhältnis der fettärmeren Schweinen
von Klasse A bedeutend höher war«
Bei Hatten wurde auoh die Einwirkung auf die Reproduzieror.'gane
besonders untersucht. Die VermehrungskapazitUt und die Anzahl des Wurfes waren bei den mit der Aktivsubstam,
vorbehandelten männlichen und weibliohen Hatten dieselben, als bei denen der Kontrollgruppe.
Auch die Resorbierung und Ausscheidung von mit C-14
markierten Isoflavonen wurde untersucht. Es wurde dabei festgestellt, dass die Resorbierung sowohl bei intramuskulärer
wie auch bei peroraler Verabreichung ziemlioh rasoh stattfindet. ITach einer peroralen Verabreichung erfolgt die Ausscheidung
zur Hälfte im Urin und zur Hälfte in der Fäzes.
In vielen Organen wurde 48 Stunden naoh dem Abschluss
der Behandlung eine radiographisoh nachweisbare Aktivität gefunden.
Es wurde gemäss unseren umfangreichen pharmakologisohen
und biologischen Versuchen überraschenderweise gefunden, d&ss
Verbindungen - welche den Verbindungen anabolisoher Wirkung ganz verwandte chemische Struktur haben — eine katabolische
Wirkung aufweisen, die Ausnutzung der Nährstoffe herabsetzen und eine Abnahme des Körpergewichtes hervorrufen. Diese Verbindungen
besitzen keine beträchtliche Toxizität.
Die Verbindungen üben die katabolisohe Wirkung ebenfalls
in geringen Konzentrationen (z.B. 0,0001-0,1#, auf das Gewicht
des Futters berechnet) aus. Die katabolisohe Wirkung kann in erster Reihe in der Humanmedizin ausgenutzt werden.
Die Verbindungen katabolischer Wirkung sind ausgezeichnete Appetitzügler, welche die Herztätigkeit, den Kreislauf und
das Nervensystem nicht beeinflussen.
Vorteilhafte Vertreter der obigen biologisohen Wirkung sind die nachstehenden Derivate:
7-Carbätoxy-methoxy-3*,4*-dimethoxy-2-methyl-isoflavon;
7-(2-lthoxy-äthoxy)-2-methyl-isoflavonJ
7_(2-Athoxy-äthoxy)-isoflavon;
7-n-Hexyloxy-isoflavon;
7-n-Hexyloxy-2-methyl-isoflavon;
7-Isobutoxy-isoilavon.
7-n-Hexyloxy-isoflavon;
7-n-Hexyloxy-2-methyl-isoflavon;
7-Isobutoxy-isoilavon.
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Kücken, Hasen und Ratten, welohe mit einem, die obigen Verbindungen in einer Konzentration von 2 g/100 kg enthaltenden
Futter gefüttert wurden, zeigen beim identisohen Futterverbrauch eine um 8-20$ kleinere Körpergewiohtszunahme als
die Kontrolltiere.
Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Beispielen beschrieben.
27 g 2-Hydroxy-4-isopropylo:xy-phenylbenzylketon, 22 g
Orthoameisensäure-äthylester und 5 g Morpholin werden in 200 ml Dimethylformamid 8 Stunden lang gekooht. Das während
der Reaktion entstandene Äthanol wird duroh einen Fraktionteransatz
beseitigt. Demnächst wird das Lösungsmittel grösstenteils in Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit verdünnter
wässerigen Salzsäure verdünnt. Naoh Abfiltrieren des Rohproduktes und Unkristaiiisieren aus Aoeton ergibt sioh 24 g
7—Isopropyloxy-isoflavon vom Schmelzpunkt 115-1170C.
Ähnlioherweise ist aus ^n-Butyloxy-^-hydroxy-phenylbenzylketon
(Sohmp. 71-730C) das 7-n-Butyloxy-isoflavon vom
Sohmp. 152-153°C bzw. aus 4-n-Amyloxy-
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-2-hydroxy-phenylbenzylketon (Schmp. 72-750C) das 7-n-
-Amyloxy-isoflavon vom Schmp. 142-1430G bereitbar.
25 g Zinkcyanid wird einer Lösung von 28.6 g 2-Hydroxy-4-n-butyloxy-phenylbenzylketon in 50 ml wasserfreiem
Äther zugefügt, und die Lösung unter Kühlung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Nach 24stttndigem Stehen
wird das Lösungsmittel vom ausgeschiedenen Öl dekantiert, das Ol mit Äther durchgearbeitet, dann der Äther
dekantiert, und der Rückstand 30 Minuten lang mit 1 Liter Wasser am Wasserbade erwämrt. Das bei der Abkühlung
ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkri3tallisiert. Ausbeute:
15 g des mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identischen 7-n-Butyloxy-isoflavons.
Ähnlicherweise sind auch die im Beispiel 1
schon gekennzeichneten 7-Isopropyloxy-isoflavon und 7-
-n-Amyloxy-isoflavon herstellbar.
Eine Lösung von 18 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy- -phenylbenzylketon in 150 ml Äthylformiat wird in kleinen
Portionen unter Kühlung zu 9 g pulverisiertem Natriummetall zugefügt. Nach Stehenlassen für einige Stunden
wird das Reaktionsgemisch mit salzsaurem Eiswasser behandelt, das Äthylformiat abdestilliert, das rückständige
wässerige Gemisch eine Stunde lang gekocht, und das bei der Abkühlung ausgeschiedene Produkt aus Aceton umkristallisiert,
wobei sich 11 g 7-Isopropyloxy-isoflavon (Schmp. 115-1170O) ergab. Ähnlicherweise ist das im Beispiel
1 schon gekennzeichnete 7-n-Butyloxy-isoflavon und
7-n-Amyloxy-isoflavon herstellbar.
J Beispiel 4
11 ml Äthyl-oxalylchlorid wird zu einer Lösung
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von 13,5 g 2-Hydroxy-4-i3opropyloxy-phenylbenzylketon in
120 ml Pyridin unter Kühlung zugegeben. Daa Reaktionsgemisch wird ein Tag lang stehen gelassen, mit Wasser verdünnt,
mit Chloroform extrahiert, und mit einer 10 #igen wässerigen Salzsäurelösung mehrmals ausgeschüttelt. Nach
Einengen der lösung wird der Rückstand 5 Stunden lang mit einem Gemisch von 100 ml Methanol,und 50 ml lOjSigerwässeriger
Natriumhydroxidlösung behandelt, das Methanol abdestilliert,
und die wässerige Lösung angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, gründlich getrocknet, und nach Zugabe von
5 g Kupferpulver auf 250° erwärmt. Nach Abhören der Gasentwicklung wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert,
wobei sich 5 g 7-Isopropyloxy-isoflavon vom Schmp.
116-1170C ergibt.
28,6 g 2-Hydroxy-4-n-butyloxy-phenylbenayl-keton
und 25 g wasserfreies Natriumacetat wird in 120 ml Essigsäureanhydrid 14 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und stehen gelassen. Der ausgeschiedene" Niederschlag wird
aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umrksitallisiert, wobei man 25 g farblose Kristalle von 7-n-Butyloxy-2-methyl-isoflavon vom Schmp. 91-930C erhält. Ähnlicherweise kann man das 7-Isopropyloxy-2-methyl-isoflavon vom Schmp· 152-!540C, das 7-n-Amyloxy-2-methyl-isoflavon, vom Schmp. 87-890C und das 2-Methyl-3*,4,5,7-tetramethoxy-isoflavon vom Schmp. 214-2150C herstellen,
aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umrksitallisiert, wobei man 25 g farblose Kristalle von 7-n-Butyloxy-2-methyl-isoflavon vom Schmp. 91-930C erhält. Ähnlicherweise kann man das 7-Isopropyloxy-2-methyl-isoflavon vom Schmp· 152-!540C, das 7-n-Amyloxy-2-methyl-isoflavon, vom Schmp. 87-890C und das 2-Methyl-3*,4,5,7-tetramethoxy-isoflavon vom Schmp. 214-2150C herstellen,
16 g Phosphoroxychlorid wird unter Kühlung mit 50 ml Dimethylformamid vermischt, dann nach 15 Minuten
27 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy-phenylbenzyik0tön zugegeben, und das Geraisch 18 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Verdünnung dee Reaktionsgemisches mit
27 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy-phenylbenzyik0tön zugegeben, und das Geraisch 18 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Verdünnung dee Reaktionsgemisches mit
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Wasser wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert,
getrocknet, und mit 200 ml Methanol ausgekocht, sodann das methanolische Extrakt auf geringes Volumen eingeengt. Beim
Umkristallisieren des ausgeschiedenen Rohproduktes ergibt sich 10 g des im Beispiel 1 gekennzeichnetes 7-Isopropyloxy-isoflavons,
23t8 g 7-Hydroxy-isoflavon in 200 ml wasserfreiem
Aceton wird 72 Stunden lang mit 18 g n-Hexylbromid, 18 g Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid unter Rühren unter Rückflusskühler
gekocht. Die anorganischen Salze werden durch Filtrieren beseitigt, das Filtrat - um das Aceton und den
überschüssigen Reagent zu entfernen -einer Wasserdampfdestillation unterworfen, dann der ausgeschiedene Niederschlag
abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 20 g 7-n-Hexyloxy-isoflavon vom Schmp, 120-1220C erhält.
Ähnlicherweise kann man das im Beispiel 1 schon beschriebenen 7-n-Isopropyloxy-isoflavon, 7-n-Butyloxy-
-isoflavon und 7-n-Amyloxy-isoflavon,
das im Beispiel 5 schon beschriebenen 7-Isopropyloxy-
-2-methyl-isoflavon, 7-n-Butyloxy-isoflavon und 7-n-Amyloxy-isoflavon,
ferner
das 7-n-Propyloxy-isoflavon, Schmp. 162-164°Ct
das 7-n-Eropyloxy-2-methyl-isoflavon, Sclanp, 120-1220C,
das 7-n-Hexyloxy-2-methyl-isoflavon, Schmp· 62-64°C,
das 7-Ben3yloxy-2-methyl-isoflavon, Schmp. 139-141 0»
das 7-(4-Chlorbenzyloxy)-isoflavon, Schmp. 182-1840C
das 7-(4-Ghlorbenzyloxy)-2-methyl-isoflavon, Schmp.
154-156°C, das 7-(4-Nitrobenzyloxy)-2-methyl-isoflavon, Schmp·
2O1-2O3°C,
das 7-Carbäthoxy-methoxy-3' , 4 · -dimethoxy-isoflavon,
Schmp. 149-1520C
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109849/200?
das 7-Carbäthoxy-methoxy-3 ·, 4 *-dimethoxy-2-fflethyl-iso-
flavon, Schmp. 132-1340C,
das 7-(2-Äthoxy-äthoxy)-isoflavon, Schmp. 139-14O0C
das 7-(2-Äthoxy-äthoxy)-2-methyl-isoflavon,
Schmp. 104-1050C das 7-(2-Äthoxy-äthoxy)-3f, 4 · -dimethoxy-2-methyl-iso-
flavon, Schmp. 132-1330C,
das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-isoflavon,Schmp. 144-1460C,
das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-2-methyl-isoflavon, Schmp, 151-1530C
das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-3l,4l-dimethoxy-
isoflavon,Schmp. 145-1560C, und
das 7-(3-Chlorpropyloxy)-isoflavon,Schmp. 137-1380C,
herstellen·
12 g 7-Hydroxy-isoflavon wird mit 10 g Kaliumcarbonat
und 9 g sek.-Butylbromid in 40 ml Dimethylformamid
2 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, das entstandene
Produkt abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 12 g 7-sek.-Bu tyloxy-isof lavon vom Schmp· 87-89°0 ergibt.
Auf ähnliche Weise ist das 7-sek.-Butyloxy-2-methyl-
-isöflavon» Schmp· 107-1090C, und alle anderen, im Beispiel
7 beschriebenen Isoflavonderivate herstellbar.
10 g des mittels des Verfahrens gemäss Beispiel 5 hergestellten 5t7-Diacetoxy-2-methyl-isoflavons vom
Schmp· 177-178°C wird 10 Minuten lang mit einer Lösung von
50 ml Methanol und 5 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gekocht. Die Lösung wird mit einer lO^igen wässerigen SchwefelsäureliJsung
angesäuert, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, wobei sich 6 g 5,7-Dihydroxy-2-methyl-isoflavon
vo» Schap, 228-2290C ergab.
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21252Λ5
Beispiel 10 Putter for Geflügelzucht Mais 40,0 kg
!•"utterweizen 20,0 kg
Kleie 6,0 kg
Extrahierte Soyabohne 13,0 kg
Extrahierter Erdnuss 11,5 kg
Luzernenraehl 1,4 kg
Extrahierter Sonnenblumensamen 4,0 kg Kalium-Phosphor Präparat "Foszkäl.11 0,5 kg
Futterkalk 2,3kg
Futtersalz 0,3 kg
Vitaminpremix 2 0,5 kg
Mineralpremix II 0.5 kg
Zusammen .... 100,0 kg + 2g 7-Isopropyloxy-isoflavon/lOO kg Futtergeraisch.
Beispiel 11 | Zusammen . | Futter für Schweine |
Kleie | 22,0 kg | |
Extrahierte Soyabohne | 15,0 kg | |
Extrahierter Erdnuss | 6,0 kg | |
Leinsamenmehl | 14,0 kg | |
Luzernenmehl | 4,0 kg | |
Milchpulver | 15,0 kg | |
Fischmehl | 10,0 kg | |
Hefe | 2,0 kg | |
Futterkalk | 6,0 kg | |
Futtersalz | 1,5 kg | |
Vi taminpremix | 3,0 kg | |
Mineralpremix | 1.5 kg | |
... 100,0 kg |
+2g 7-Isopropyloxy-isoflavon/lOO kg Futtergemisch,
10 g 7-Hydroxy-2-methyl-iBoflavon, 10 g ausgegltthtes
Kaliumcarbonat, 1 g Kaliumiodid und 12,5 ml Benzylchlorid werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 2 Stunden
lang unter Röhren unter Rückflusskühler gekocht. Das Ge-
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misch rfird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, das
vom ',/rtsser ausgeschiedene Produkt abfiltriert, getrocknet,
und a is einem Gemisch von 100 ml Methanol und 40 ml Aceton
umkr.i.sfcallisiert. Das Produkt besteht aus weissen Nadelkriscallen
des 7~Benzyloxy-2-methyl-isoflavon8, Sehmp. 139-1410C. "
a) 11 eil Äthoxalylchlorid wird tropfenweise, unter
Rühren und Kühlung, zu einer lösung von 12 g 2-Hydroxy-4-methoxy-phenylbenzylketon
in 120 ml wasserfreiem Pyric.in zugefügt. Nach Stehenlassen Übernacht wird das Gemisch
auf Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit 10#iger
Salzsäure pyridinfrei gewaschen, sodann mit Wasser säurefrei gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wird das rückständige
01, der 7-Methoxy-2,3-dihydro-isoflavon-2-ol-2-
-carbonsäure-äthylester, in 120 ml Eisessig gelöst und mit
12 ml konzentrierter Salzsäure eine halbe Stunde am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen und Giessen auf Wasser scheidet
sich das 2-Carbäthoxy-7-methoxy-isoflavon aus. Aus Methanol umkristallisiert: Schmp. 130-1320O.
b) Zu einer Lösung von 8,25 g des unter a) beschriebenen
Esters in 240 ml Aceton wird 13 ml 2 η Natriumhydroxid zugegeben, sodann das Gemisch 5 Stunden lang gerührt.
Nach Abdestillieren des gröseten Teils von Aceton wird das Gemisch mit lO&Lger Salzsäure angesäuert, etwas
Wasser zugefügt, dann die ausgeschiedene schneeweisse 7-
-fiethoxy-isoflavon-2-carbonsäure abgesaugt, die bei 241-2430O
unter Zersetzung schmilzt.
10,5 g 7-Hydroxy-isoflavon wird in 200 ml Aceton mit 11,8 g p-Nitrobenzyljodid in Anwesenheit von 5,7 g
wasserfreiem Kaliumcarbonat zwei Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird ab-
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1 09849/ 2 00 9
gesaugt, und aus Eisessig umkristallisiert. Die erhaltenen
hellgelben, lamellaren Kristalle schmelzen bei 225-226°C.
Das Produkt ist 7-p-Nitrobenzyloxy-isoflavon·
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von Putter, dadurch gekennzeichnet, dass man das Putter mit einer Menge von 0,00002-0,1 i> von mindestens einer Ver bindung der Formel- worin R eine gegebenenfalls substituierte und/oder gesättigte Alkylgruppe bedeutet, R und R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Sulfo- oder Hydroxylgruppe stehen, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder -COOH-Gruppe bedeutet,-oder einem Salz einer solchen Verbindung vermischt.2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe R einen heterocyklischen, Dialkylaminp- oder Carbäthoxy-Substituent trägt.3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe R mit einer stickstoffhaltigen heterocyklischen Gruppe substituiert ist.4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I oder ihr Salz nach Vermischen mit einer weiteren Zusatzsubstanz, Verdünnung oder Auflösung dem Putter zufügt.5. Putterzusatz, dadurch gekennzeichnet, dass er mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz .derselben als Aktivsubstanz enthält.h^J 7-Alkoxy-isofl-wone und ihre 3alse, wobei die Alkoxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält.1098^9/20097. 7-n-Propyloxy-isoflavon.8. 7-Isopropyloxy-isoflavon.9. 7-n-Butylcxy-isoflavon.10. 7-Isobutyloxy-isoflavon11. 7-Amyloxy-isoflavon.12. 7-Alkoxy-2-alky1-isoflavone und ihre Salze. 13· 7-Propyloxy-2-methyl-isoflavon.14. 7-Butyloxy-2-methyl-isofle.von,15. 7-Amyloxy-2-methy1-isoflavon.16. 7-Hexylox,y-2-methyl-isoflavon.17· 2-Methyl-3' 14 *, 5,7-tetraalkoxy-isoflavone und ihre Salze.18. 2-Methyl-3*,4',5,7-tetramethoxy-isoflavon.19. 7-Benzyloxy-2-methy1-isoflavon.20. 7-(4l-Chlorbenzyloxy)-i8oflavon·21. 7-(4f-0hlorbenzyloxy)-2-methy1-isoflavon.22. 7-Nitrobenzyloxy-2-methyl-isoflavon.23. 7-(Carbalkoxy)-methoxy-3',4 *-dialkoxy-ieoflavone und ihre Salze.24. 7-(Carbäthoxy)-methoxy-3»,4'-dimethoxy-isoflavon.25. 7-(Carbäthoxy)-methoxy-3't4l-dialkoxy-2-alkyl-isoflavone und ihre Salze.26. 7-(0arbäthoxy)-methoxy-3 %,4l-dimethoxy-2-methyl-isoflavon.27. 7-(2»-Alkoxy)-alkoxy-isoflavone und ihre Salze. 28· 7-(2'-Äthoxy)-methoxy-isoflavon.29. 7-(2l-Methoxy)-äthoxy-ieoflavon.30. 7-(2 »-Äthoxy)-äthoxy-isoflavon.31. 7-(2l-Alkoxy)-alkoxy-2-alkyl-isoflavone und ihre Salze.32. 7-(2 »-Methoxy)-methoxy-2^methyl-isoflavon.33. 7-(2l-Äthoxy)-methoxy-2-methyl-ieoflavon.34. 7-(2l-Alkoxy)-alkoxy-3',4»-dialkoxy-2-alkyl- -isoflavone und ihre Salze.35. 7-(2'-Äthoxy)-äthoxy-3',4l-diäthoxy-2-methyl- -isoflavon.36. 7-(2'-Hydroxy)-alkoxy-isoflavone und ihre Salze.37. 7-(2'-Hydroxy)-äthoxy-2-methyl-isoflavon und seine Salze.33. 7-(2"-Hydroxy)-alkoxy-3f,4 »-dialkoxy-isoflavone und ihre Salze.39. 7-(2w-Hydroxy)-Hthoxy-3',4'-dimethoxy-isoflavon und seine Salze40. 7-(3'-Chlor)-propyloxy-isoflavon.41. 7-(3l-Ghlor)-propyloxy-2-methyl-isoflavon.42. Verbindungen der FormelII-worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R^ sine mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls ungesättigte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet-
und die Salze solcher Verbindungen*43. lletabolisohes Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz dieser Verbindung als Aktivsubstanz enthält,44. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass mana) Ketone der FormelR6OI!C-OH2-OHIII-24-1098A9/2009in Anwesenheit eines basischen Katalysators mit einem Orthoameisensäure-alkylester reagieren lässt, oderb) Ketone der Formel III in Anwesenheit von einer Halogenwasserstoffsäure mit Cyanwasserstoff und/oder Cyansalzen reagieren lässt, oderc) Ketone der Formel III in Anvresenheit eines Alkalimetalls mit Ameieensäure-alkylester reagieren lässt, oderd) Ketone der Formel III mit einem Alkyl-oxalyl- -halogenid reagieren lässt, sodann den auf solche V/eise erhaltenen Isoflavonester gegebenenfalls verseift und/oder decarboxyliert, odere) Ketone der Formel III mit einem organischen Säureanhydrid reagieren lässt, oderf) Ketone der Formel III in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid mit einem Ϊί,ϊϊ-Dialkylsäureamid reagieren lässt, oderg) 2-Hydroxy-isoflavononderivate der Formel,2IVdehydratisiert, weiterhin gegebenenfalls die R -Gruppe in eine R^-Gruppe überfährt, und/oder die Verbindungen in Salze umwandelt bzw«, sie aus ihren Salzen freisetzt,-wobei in den Formeln R und R^ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkoxy-, Kiiro-, Sulfo- oder Hydroxygruppe bedeuten-, R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder -OOOH-Gruppe steht, R^ eine, mehr als zwei Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls ungesättigte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, nnü R für ein Wasseretoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder Acylgruppe bedeutet·1098 4'3 /2009
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