DE2125245B2 - Isoflavone und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Isoflavone und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
worin
R1 den im Anspruch 1 angegebenen Rest R1
oder ein Wasserstoffatom bedeutet,
1) in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einem Orthoameisensäurealkylester
oder
2) in Gegenwart einer Halogcnwasserstoffsäure mit Cyanwasserstoff und/oder Cyansalzen
oder
3) in Gegenwart eines Alkalimetalls mit Ameisensäurealkylester oder
4) mit einem Alkyloxalylhologenid umsetzt und den erhaltenen lsoflavon-2-carbonsäureester
verseift und decarboxyliert oder
5) mit einem organischen Säureanhydrid oder
6) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid mit einem Ν,Ν-Dialkylsäureamid umsetzt oder
b) 2-Hydroxy-isoflavanon-derivate der allgemeinen
Formel:
R-O
(Ml)
OH
in der R3 die obige Bedeutung besitzt, dehydratisiert, und in den erhaltenen Reaktionsprodukten — sofern
R3 ein Wasserstoffatom darstellt — das Wasserstoffatom in an sich bekannter Weise in die Gruppe R1
überführt.
R1O
worin R1 eine Isopropyl-,ß-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder
p-Nitrobenzylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und Verfahren zu deren
Herstellung.
is Die erfindungsgemäßen Isoflavone besitzen anabolische
Wirkung und eignen sich insbesondere als Futterzusatz bei der Tierzucht, können aber auch in der
Humantherapie Verwendung finden.
Es ist bekannt, Nutztieren zur Wachstumsförderung Antibiotica, Chemotherapeutica (vgl. z. B. die CH-PS
4 77 822) oder Verbindungen mit Hormonwirkung, insbesondere östrogener Wirkung (vgl. z. B. die US-PS
32 39 345 und 32 39 354), zuzusetzen. Bei den meisten Verbindungen besteht jedoch die Gefahr, daß sie —
infolge eines zu langsamen Abbaus im Tierkörper — in die menschliche Nahrung gelangen und — infolge einer
relativ großen Beständigkeit — auch während des Koch- und Bratvorgangs nicht zerstört werden.
Bei der Verwendung solcher auch in der Humanmedi-
Jd zin anwendbarer Substanzen als cutterzusatz bei
Nutztieren besteht die Gefahr von Resistenzerscheinungen gegenüber den entsprechenden Krankheitserregern,
so daß die Wirksamkeit solcher Verbindungen in der Humanmedizin beeinträchtigt wird.
r, Die nur zum Zwecke des Futterzusatzes entwickelten,
nicht in der Humanmedizin verwendeten, nutritiven Antibiotica sind infolge der Resistenzsteigerung gegenüber
den entsprechenden Mikroorganismen nur für eine begrenzte Zeitspanne anwendbar und können z. B. bei
Wiederkäuern nicht angewendet werden, da sie entweder im Vormagen zerstört werden oder teilweise
die Flora des Pansens zerstören, was Verdauungsstörungen zur Folge hat.
Ferner sind aus der CH-PS 4 48 703 Benzodiaze-
4-, pinderivate mit wachstumsfördernder und Beruhigungswirkung bekannt. Diese Verbindungen sind schwierig
zugänglich, da sie eine mehrstufige Synthese erfordern, und sie erreichen nicht die Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, wie aus den nachfolgenden Versuchen hervorgeht.
Bei den Isoflavonen handelt es sich um in der Pfhnzenwelt verhältnismäßig weit verbreitete Verbindungen,
von denen ein großer Teil östrogene Eigenschaften aufweist (V i r t a η e η , A. J.: Angew. Chem. 70,
-.5 544 [1958]; Virtanen, A. J. und H i e ta I a, P. K.:
Acta Chem. Scand. 12, 579 [ 1958]; Cheng, W. E. und
Mitarbeiter: Ann. N. Y. Acad. Sei. 61,625 [1955]).
Eine verläßliche Methode zur Bestimmung der östrogenen Wirkung der Isoflavunverbindungen wurde
ho von East, J. (J. Endocrin. 13, 94 [1955]) entwickelt.
Seither beschäftigen sich zahlreiche Forscher mit diesem Problem (Matrone, G. und Mitarbeiter:
Nutrition 59,235 [ 1956]; G a b ο r, M.: Naturwiss. 46,650
[1959]; G r a b b έ, P. und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc.
85,5258 [1958]).
Untersuchungen auf dem Gebiet der Isoflavone sind aus Chemisches Zentralblatt (1967), S. 134/135, Ref. Nr.
1137. und HeIv. Chim. Acta 46. 49-51. Π963ί bekannt.
Aus den US-PS 33 52 754 und FR-PS 846 M ist eine weitere Gruppe von Isoflavonen bekanntgeworden, die
mit Erfolg bei Gefäßerkrankungen und Vitamin-P-Mangelerscheinimgen
— einige Vertreter dieser Gruppe auch bei Entzündungen — eingesetzt werden konnten,
und aus der BE-PS 6 66 541 sind Verbindungen bekannt,
die eine erhöhte antilipämische Wirkung bei zu vernachlässigender östrogener Wirkung aufweisen.
Es ist daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen
Isoflavone eine hohe anabolische Wirkung zeigen, ohne die Nachteile der genannten bekannten Verbindungsgruppen
zu besitzen.
Die erfindungsgemäßen Isoflavone weisen weder östrogene noch androgene Wirkungen auf und sind
praktisch unschädlich (DL50 > 5 g/kg Körpergewicht).
In der anabolischen Wirkung sind sie — ailein was Art
und Ausmaß der Gewichtssteigerung betrifft — vorbekannten, zur Gewichtssteigerung benutzten Mitteln
überlegen.
Außerdem Qb-?n die erfindungsgemäßen Isoflavone
auf den Stoffwechsel eine neuartige Wirkung aus, indem sie eine für den Körper des jeweiligen Tieres spezifische
Gewichtszunahme initiieren und/oder fördern, d. h. eine Gewichtszunahme, bei der Gewicht und Körpergröße
der Tiere proportional zunehmen und nicht nur deren Fettgehalt vergrößert wird, wie das bei den vorbekannten
Anabolika der Fall ist. Es wurde im Gegenteil eher eine Abnahme des Fettgehaltes der mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen behandelten Tiere beobachtet.
Neben der anabolischen Wirkung üben sie eine «>
vitalisierende Wirkung auf die behandelten Tiere aus, d. h. sie wirken einem Verenden der Tiere entgegen, und
zwar in stärkerem Maße asj z. B. i.jsätze entsprechender
Antibiotica. Außerdem wjisen sie eine streßabwehrende
Wirkung auf, d. h. sie setz» 1 die bei Streß r> erhöhten Serumcortison- bzw. Serumandrosteronwerte
herab.
Es wurden folgende Untersuchungen bezüglich der anabolischen Wirkung durchgeführt:
Die Untersuchung wurde bei kastrierten Ratten an w
Musculus levator ani- und Vesicula seminalis-Proben nach der Methode von Eisenberg, E. und Gordan,
G. S. ].: J. Pharmacol. 99, 38 (1950) durchgeführt. 7-lsopropoxy-isoflavon wurde während einer drei
Wochen dauernden Untersuchung oral verabreicht. 4-,
Nach Beendigung des Versuchs wurden die auspräparierten Zwerchfelle der Tiere gewogen. Die Untersuchung
ergab, daß das Gewicht des Musculus levator ani eine Erhöhung um eine Studentsche Signifikanz von ρ
0,01 aufwies, das Gewicht des Vesicula seminalis nahm ->o
nicht zu, während das Gewicht des auspräparierten Zwerchfells der Tiere eine Zunahme mit einer
Signifikanz von 0,05 zeigte. Damit erwies sich das Präparat als ein anabolisches Mittel ohne Androgenwirkungen.
Die während der Behandlung verabreichte Wirksubstanz betrug 30 mg/kg Körpergewicht.
Die Stickstoffretention wurde ebenfalls durch Rattenversuche
ermittelt. Bei der systematischen Behandlung mit der Wirksubstanz verminderte sich die Stickstoffausscheidung
der behandelten Tiere am 20. bzw. 30. Tag wi um eine Signifikanz von ρ 0,05, was die anabolische
Wirkung auch bestätigt.
Die Untersuchung des Einbaus von mit S-35 markiertem Methionin zeigte, daß unter Behandlung
des Methionin in erhöhtem Maß in die Muskelgewebe der behandelten Tiere eingebaut wird.
Zur Untersuchung der die Muskeltätigkeit steigernden Wirkung wurde die Rattenschwimm-Methode
herangezogen. Man ließ die Tiere mit einer Last von 3 g/|00 g Körpergewicht in Wasser von 29°C schwimmen.
Kaloriengehalt und Menge des verabreichten Nährstoffs waren die gleichen wie bei der unbehandelten
Kontrollgruppe.
Der Unterschied in der Schwimmdauer bis zur Erschöpfung der 45 Tage lang mit 7-lsopropoxy-isoflavon
behandelten Tiere, die man täglich schwimmen ließ, zwischen den behandelten Tieren und denen der
Kontrollgruppe (die abgesehen von der verabreichten Wirksubstanz sonst vollkommen gleich behandelt
wurden) betrug 33 Minuten, d. h. die Schwimmleistung erhöhte sich bei den Tieren der Kontrollgruppe von 162
Minuten auf 196 Minuten, dagegen die der behandelten 'Here von 162 auf 225 Minuten. Bei diesen Versuchen
betrug die tägliche Dosis 5 mg/kg Körpergewicht.
Die Körpergewichtsanalyse ergab, daß die Zunahme der Muskelmasse stärker als die der Fettmasse ist und
daß die Menge des Fettes in dem Muskelgewebe ab- und die des Proteins zunimmt.
Die Toxizitätsteste ergaben vollkommene Unschädlichkeit
der Verbindungen der Erfindung. Bei Versuchen an Mäusen wurden innerhalb von 48 Stunden weder bei
einer oralen Dosis von 4000 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro kg Körpergewicht noch bei einer subcutanen Dosis
von 3500 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro kg Körpergewicht unter analogen Bedingungen Todesfälle beobachtet.
Bei Versuchen an Ratten wurden weder bei einer oralen Dosis von 3500 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro
kg Körpergewicht innerhalb von 48 Stunden noch bei einer subcutanen Dosis von 3500 mg 7-lsopropoxy-isoflavon
pro kg Körpergewicht unter analogen Bedingungen Veränderungen beobachtet.
Bei Versuchen an Hunden wurde ebenfalls bei einer Dosis von 3500 mg 7-Isopropoxy-isoflavon pro kg
Körpergewicht innerhalb von einer Woche Beobachtungsdauer keine Veränderung festgestellt.
Die subakuten Toxizitätsteste w.rden an Ratten durchgeführt, wobei bei einer täglichen per os-Verabreichung
von 200 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro kg Körpergewicht und 500 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro
kg Körpergewicht innerhalb einer Beobachtungsdauer von einem Monat keine Veränderungen nachgewiesen
werden konnten.
Ähnliche Resultate ergaben die subakuten Untersuchungen an Mäusen.
Bei chronischen Toxizitätstesten an Ratten wurden bei einer 3 Monate dauernden täglichen Verabreichung
von 100 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro kg Körpergewicht keine Veränderungen sowohl bei männlichen als
auch bei weiblichen Ratten (vollständige Blutuntersuchung sowie histologische und andere klinische
Untersuchungen) beobachtet.
Analoge negative Ergebnisse wurden bei Toxizitätsuntersuchungen an Hunden nach 1 Jahr bei Dosen von
100 mg/kg Körpergewicht/Tag (also der lOOfachen der sonst üblichen Dosis) erhalten. Weder bei den
analytischen noch bei den pathologisch-histologischen Untersuchungen konnten irgendweiche schädigenden
Wirkungen festgestellt werden, obgleich eine wesentliche Gewichtszunahme eingetreten war.
Die östrogene Wirkung der Verbindungen wurde mittels der Uterusprobe bei oraler bzw. subcutaner
Verabreichung an infantilen Mäusen untersucht, wobei keine östrogene Wirkung nachgewiesen werden konnte.
Bei Hühnern wurden die endokrinen Drüsen nach einer 30 Tage dauernden Verabreichung von täglich
5 mg 7-lsopropoxy-isoflavon pro kg Körpergewicht
ausführlich histologisch untersucht, wobei keine histologischen
Veränderungen nachgewiesen werden konnten. Bei einer Konzentration von 2 g 7-Isopropoxy-isoflavon
pro 100 kg Futter wurde bei den verschiedenen Tierarten folgende Gewichtssteigerung erzielt:
bei Kälbern
bei Rindvieh
bei Schweinen
bei Hühnern
bei Hasen
bei Rindvieh
bei Schweinen
bei Hühnern
bei Hasen
um 8-15%
um 7-10%
um 7-10%
um 8—20%
um 10—20%
um 7-10%
um 7-10%
um 8—20%
um 10—20%
bei Meerschweinchen um 8—12%.
Die Verabreichungsperiode variierte in Abhängigkeit von Tierart und Züchtungsverhältnissen zwischen 1 und
4 Monaten. Während der Fütterungsperiode verbrauchten die Versuchstiere nicht mehr Futter als die
Konirolltiere, in einigen Fällen sogar weniger, und zwar
unabhängig von der gewichtssteigernden Wirkung.
Es wurde beobachtet, daß die behandelten Tiere eine größere Vitaütät zeigten als die Kontroiltiere und daß
die Gewichtszunahme hauptsächlich an einer Zunahme der Muskelmasse beruhte. Dies zeigte sich besonders
bei der Schweinemast, wobei bei Fleischschweinen das Verhältnis der fettärmeren Schweine der Klasse A
bedeutend höher war.
Bei Ratten wurde auch die Einwirkung der Wirksubstanz auf die der Vermehrung dienenden Organe
untersucht. Die Vermehrungskapazität und Anzahl des Wurfes waren bei den mit der Wirksubstanz vorbehandelten
männlichen und weiblichen Ratten und denen der Kontrollgruppe gleich.
Die Untersuchung der Resorption und Ausscheidung von mit C—14 markierten Isoflavonen ergab, daß die
Resorption sowohl bei intramuskulärer als auch bei oraler Verabreichung ziemlich rasch stattfindet. Nach
oraler Verabreichung erfolgt die Ausscheidung zur Hälfte im Urin und zur Hälfte in den Fäzes.
GewicMssteigerung von Küken am 35. Tag (in %)
In vielen Organen wurde 48 Stunden nach dem Abschluß der Behandlung eine radiographisch nachweisbare
Aktivität gefunden.
Ferner wurden einige erfindungsgemäße Isoflavone im Vergleich zu bekannten Verbindungen mit anabolischer
Wirkung geprüft. Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachstehend zusammengestellt
Vergleichsversuch 1
Vergleich der anabolischsn Wirkung unter Verwendung der folgenden Testverb-indungen:
Verbindung A = 7-Isopropoxy-isoflavon
(Verbindung des Beispiels 1), π Verbindung B = Kombination von 5-Methyl-3-sulfanil-amidoisooxazol
und 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (CH-PS4 77 822),
zu Verbindung C = Dia/:epam(r Chlor-1-methyls'phenyi-2H-i ,4 benzodiazepin-2-on)(CH-PS4
48 703) bei Anwendung als Futterzusatz bei Küken.
Die Tesiverbindungen wurden in folgenden Dosen verabreicht:
Verbindung
Dosis
A
B
C
Kontrolle
B
C
Kontrolle
2 g/100 kg Futter 20 g/100 kg Futter
5 mg/Gewichts-kg/Tag
Die Zusammensetzung des Futters entspricht den Angaben des Versuchs 2.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Geprüfte Verbindung |
Zahl der Küken |
Anfangsgewicht dgk |
Gewicht am 35. Tag | Gewicht am 35. Tag Gewichtssteigerung dgk |
91,63+ 8,61 | Gewichtssteigerung ι pm 35. Tag |
Gewichts steigerung in % |
P |
A | 59 | L, 55 ±0,99 | dgk | 103,29+ 9,11 | 86,42 ± 9.66 | dgk | + 5,58 | % |
B | 60 | 11,63 ±0,85 | 98,05 ± 9,33 | 90,55 dz 11,35 | -0.43 | |||
C | 58 | 11,48 ±0,84 | 102,03+11,74 | 86,79 ± 9,09 | + 4.33 | |||
Kontrolle | 59 | 11,55 ±0,88 | 98,34 ± 9,45 | und die Gewichtssteigerung bezogen) | ·- | |||
Biometrische | Daten (auf das absolute Gewicht | / P | ||||||
Geprüfte Verbindung |
Zahl der Küken |
% | ||||||
A | 59 | 102,29 + | 9,11 | 2,896 | <1 | 91,63 + | 8,61 | 2,981 | <1 |
B | 60 | 98,05 ± | 9,93 | 0,163 | >5 | 86,42 ± | 9,66 | 0,212 | >5 |
C | 58 | 102,03 ±1 | 1,74 | 1,876 | <5 | 90,55 ±1 | 1,35 | 1,985 | >5 |
Kontrolle | 59 | 98,34 + | 9,45 | - | - | 86,79 ± | 9,09 | - | |
dgk= 10 g. |
Die Wertung dieser Zahlenangaben ergibt:
Die Verfütterung von Verbindung B hat der Kontrollgruppe gegenüber keine Gewichtssteigerung hervorgerufen. Beim 7-lsopropoxyisoflavon betrug die gegenüber der Kontrollgruppe erzielte Gewichtssteigerung 5,58% und bei Diazepam 4,33%.
Die Verfütterung von Verbindung B hat der Kontrollgruppe gegenüber keine Gewichtssteigerung hervorgerufen. Beim 7-lsopropoxyisoflavon betrug die gegenüber der Kontrollgruppe erzielte Gewichtssteigerung 5,58% und bei Diazepam 4,33%.
Die die absoluten Gewichte und die Gewichtssteigerung betreffenden biometrischen Rechnungen ergaben
bei 7-lsopropoxy-isoflavon eine starke Signifikanz
(P < 1%) und bei der mit Diazepam gefütterten Gruppe eine Signifikanz (P
< 5%). (Errechnung der Λ Werte nach dem Student-» f« -Test).
Vergleichsversuch 2
Die mit einigen erfindungsgemäBen Isoflavonen als Fullcrzusalz bei Küken erzielte Gcwichtsstcigerung
gegenüber Küken, die das Futter ohne einen solchen Zusatz erhielten, geht aus den folgenden Ergebnissen
hervor.
/ u sam nie use I/u ng (los C iell uyehinlatiyslLit I -rs
Mais 60 '.·
c,.:.. / λ ca. ;.. v -χι ..
.JOjH l-r_. ,.up; "i "i
l.u/cmemeh! 2 %
Fischmehl (65",,Jg) 10 %
liefe 3.3%
Calciumphosphat 0.6%
Kalk 2.3%
Kochsalz 0.3%
Vitaminpremix I 1,0'Vn
Mineralpremix I 0,5"'.·
Ciaranlierter Inhalt
TrockcnstolT 86%
Stiirkewert (kg/ ISIO kg) 69 5".;,
Roheiweiß 19.5%
Kalkuliertes verdauliches Roheiweiß 17,1%
Zusammensetzung des Gellügelzuchtfutters
Mais 50%
Weizen 14,9%
Soja (45%ig) 12.5%
Haselnußschrot 9%
Luzernemehl 2.0%
Fischmehl (65%ig) 4,5%
Fleischmehl (45%ig) 3.0%
Calciumphosphat 1,0%
Kalk 1.8%
Kochsalz 0.3%
Vitaminpremix 11 0,5%
Mineralpremix I 0.5%
Garantierter Inhalt
Trockenstoff 86%
Stärke wert (kg/100 kg) 69.5 %
Roheiweiß 19.5%
kalkuliertes verdauliches Roheiweiß 17.1%
Zusammensetzung der Vitaminprcmixc
Vilamin- | Vitamin |
prcmix I | premix II |
0,5% | 0.5% |
A-Vitamin | 2 000 0001E | I 2000001E | I | 20000mj |
D-3 Vitamin | 400000IE | 3000001E | 2 000 mi | |
E-Vitamin | 4000IE | 2000IE | 8000mj | |
K-3 Vitamin | 400 m" | dnrimi. c |
400 mi | |
15-1 Vitamin | 400 mg | 200 mg | 150mf | |
H-2 Vitamin | 800 mg | 700 mg | 100 mi | |
IJ-3 Vitamin | I 200 mg | 2 000 mg | ||
U-6 Vitamin | 400 mg | 500 mg | ||
Ii-12 Vitamin | 10 mg | 4 mg | ||
Niacin | 4 000 mg | 5 000 mg | ||
( holinchlorid | 100000 mg | 100000 mg | ||
li,,·.Ir,,·,,-· | A (MIM mn | .1 IHl(I ,vwi | ||
At hoxy methyl chi noli n | 25 000mg | 25 000 mg | ||
Furazolidon | 20000 mg | - | ||
Ardinon | 25000 mg | |||
Zusammensetzung des Mineralpremixes | ||||
Mangan | ||||
Eisen | ||||
Zink | ||||
Kupffci | ||||
Jod | ||||
Äthoxymethylchinolin | ||||
in 100000g Kleie vermischt |
Die zu prüfende Verbindung wurde sowohl bei den Anfangsfutter wie bei dem Zuchtfutter in Pulverforn
und in einer Konzentration von 2 g der Tcstsubsianz,
100 kg Futter verwendet. Die Zumischung wurde ir
zwei Stufen durchgeführt; in der ersten Stufe betrug die Konzentration 1000 ppm und in der zweiten Stuf«
20 ppm.
Nach der Zumischung wurde der Gehalt ar Testsubstanz zwecks Kontrolle der einheitiichen Vertei
lung analytisch geprüft.
Im Laufe der Versuche wurde die Temperatur und der
Feuchtigkeitsgehalt der Luft konditioniert. Die Versuchsdauer betrug 4 bis 5 Wochen, das Gewicht der
Küken wurde wöchentlich bestimmt, in der erster Woche erhielten die Tiere das Anfangsfutter, in der
zweiten Woche Anfangsfutter und Zuchtfutter im Verhältnis von 50 : 50 und von der dritten Woche an nur
das Zuchtfutter.
In der nachstehenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt:
Testverbindung
Zahl
der
Tiere
Alter der Tiere am Anfang der Versuche
(Tage)
Dauer der Anfangs- End-
Behandlung gewicht gewicht
(Wochen) Durchschn. Werte
(g) (g)
(g) (g)
Gewichtsänderung
Kontrolle
Kontrolle
Futterverwertung
7-(2-Hydroxy- 20
äthoxy)-2-methyl-
isoflavon
(Beispiel 7d)
Kontrolle 20
95
95
470
442
+6,4
94,1
9 | Alter der | 21 25 | 245 | l:nd- | 10 | —-——— —■—-«»*- | (%) | 92 | |
Fortsetzung | Zahl | Tiere am | gewicht | Ciewichts- | 93 f | ||||
Testverbindung | der | Anfang der | Dauer der | Anfangs | iinderung | Fultcr- | i | ||
Tiere | Versuche | Behandlung | gewicht | Werte | Kontrolle | verwertung i:j | 94 | ||
(Tage) | (B) | ;;' | |||||||
3 | Durchschn. | 374 | (%) | Ϊ': | |||||
20 | (Wochen) | (g) | + 9 | - | |||||
7-isopropoxy- | 4 | 42 | |||||||
isoflavon | 3 | 343 | |||||||
(Beispiel 1) | 20 | 390 | |||||||
Kontrolle | 20 | 4 | 41 | fX | |||||
7-Benzyloxy-2- | 4 | 49 | |||||||
methylisolliivon | 5 | 3 HU | |||||||
(Beispiel 9) | 20 | f 7 | |||||||
7-p-Nitrobcn/yl- | 4 | 49 | |||||||
oxyisollavon | 361 | ||||||||
(Beispiel 10) | 20 | ||||||||
Kontrolle | 4 | 49 | |||||||
Aufgrund ihrer Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur für die
Anwendung bei der Tiermast, sondern auch für die Anwendung bei der Tierzucht, /.. B. zur Zucht von
Sportpferden (bei denen eine Steigerung der Gewichtszunahme von 20% gegenüber den Kontrolltieren
beobachtet werden konnte), von Hunden, Katzen, Ziervögeln, aber auch zur Steigerung der Milch-, Eier-
und Wollproduktion bei Haustieren. Sie können ferner bei der Fischzucht, bei der Zucht von Edelpelztieren und
in der Wildwirtschaft angewandt werden.
Als FiHterzusatz werden sie in einer Menge von
0.00002 bis 0,1% dem Futter zugefügt.
Vorzugsweise werden sie hierbei in den sogenannten Premixen (Vorgemischen), vermischt mit weiteren
inerten Komponenten, angewendet. Auch übliche inerte Verdünnungs-, Lösungs- und Gleitmittel sowie Trägerund
Formierstoffe können als Zusatzstoffe verwendet werden. Der Futterzusatz kann als Pulver, Granulat,
Pulvermischung, Lösung. Emulsion oder Suspension dem Futter zugefügt werden. Die Verbindungen der
Erfindung sind auch in Form von Trinkgemischen anwendbar, die dem Trinkwasser der Tiere zugegeben
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Humantherapie als Stärkungsmittel, aber auch
zur Erhöhung der Muskelleistung angewandt werden. Die oral, parenteral oder rektal applizierbare Dosis
beträgt 0,2 bis 100,0 mg/kg Körpergewicht.
Sie werden hierbei in der üblichen Form als Tabletten,
Dragees, Pulvennischungen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, die hauptsächlich für die orale
Applikation bestimmt sind, angewendet
Die Isoflavone der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich
bekannter Weise
a) 2-Hydroxy-phenylbenzyIketone der allgemeinen
Formel:
1) in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einem Orthoameisensaurcalkylcster oder
2) in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure mit Cyanwasserstoff urid/nder Cyansalzen oder
5) in Gegenwart eines Alkalimetalls mit Ameisensäurealkylestcr oder
4) mit einem Alkyloxalylhalogenid umsetzt und den erhaltenen lsoflavon-2-carbonsäureester
verscifi und decarboxyliert oder
5) mit einem organischen Siiiireanhydrid oder
b) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid mit
einem N,N-Dialkylsäureamin umsetzt oder
b) 2-Hydroxy-isoflavanon-derivate der allgemeinen Formel:
b) 2-Hydroxy-isoflavanon-derivate der allgemeinen Formel:
R-1O
•Γ
H OH
(UM
R3—O
C-CH
OH
(H)
worin
R3 den oben angegebenen Rest R1 oder ein
Wasserstoffatom bedeutet
in der R3 die obige Bedeutung besitzt dehydratisiert,
und in den erhaltenen Reaktionsprodukten — sofern R3 ein Wasserstoffatom darstellt — das
Wasserstoffatom in an sich bekannter Weise in die Gruppe R1 überführt.
Bei Verfahrensvariante a 1) wird die Umsetzung mit dem Orthoameisensäureester zweckmäßigerweise in
einem aprotischen Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt, ζ. B. Pyridin, Dimethylformamid oder Diäthylenglykol-dimethyläther durchgeführt Geeignete basische Katalysatoren sind: Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und andere sekundäre Amine.
Bei Verfahrensvariante a 2) wird die Umsetzung mit Cyanwasserstoff oder einem seiner Salze, vorzugsweise
Zinkcyanid, in einem nicht basischen, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther oder anderen
Dialkyläthern, in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoffgas oder anderen Halogenwasserstoffen bzw.
Lewissäuren, z. B. Zinkchlorid, durchgeführt
Bei Verfahrensvariante a 3) wird als Ameisensäurealkylester zweckmäßigerweise Ameisensäureäthylester
und als Alkalimetall Natrium verwendet
Bei Verfahrensvariante a 4) wird zweckmäßig als Alkyl-oxalylhalogenid Methyl- bzw. Äthyl-oxalylchlorid
verwendet und die Reaktion in Anwesenheit eines
basischen Säurebindemittels, wie Pyridin oder einem anderen tert. Amin, in einem inerten aprotischen
Lösungsmittel durchgeführt. Der entstehende Ester wird wie üblich verseift und dann die Carbonsäure
decarboxyliert, vorzugsweise durch Erwärmen mit Katalysatoren, wie Kupferpulver, oder ohne Katalysator.
Bei Verfahreravariante a 5) wird zweckmäßigerweise
als organisches Säureanhydrid Essigsäure-, Propionsäure- oder Benzoesäureanhydrid verwendet und die
Reaktion in Anwesenheit eines basischen Katalysators,
vorzugsweise eines Alkalimctallsalzcs der Säurekomponenten des Säureanhydrids, oder eines tertiären Amins
ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt (wie Pyridin, Dimethylformamid)
unter Erwärmen durchgeführt.
Bei Verfahrensvariante a 6) wird zwcckmäßigerweise als Ν,Ν-Dialkylsäureamid Dimethylformamid bzw.
Dimelhylacetamid verwendet, das auch als Lösungsmittel
dient.
Die Dehydratisierung der Verfahrensvariante b) wird /weckmäßig durch Erwärmen oder durch Wärmebehandlung
in einem sauren Medium in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.
Ist in dem nach Verfahrensvariante a) oder b)
erhaltenen Reaktionsprodukt R1 nicht R1. sondern
Wasserstoff, so muß das Wasserstoffatom in die Gruppe R1 übergeführt werden. Dies kann in an sich bekannter
Weise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Halogenid, z. B. Alkylhalogeriiden, mit Alkylsulfaten
oder Epoxyden erfolgen.
Hierbei wird das Alkylierungsmittcl in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ketonen, Dimethylformamid
oder höheren Äthern, mit dem zu alkylierenden Isoflavon — bei Verwendung von Halogenverbindungen,
vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels, wie Alkalicarbonat, bzw. bei Alkylbromiden und
Alkylchloriden, vorzugsweise in Anwesenheit von zusätzlichem Alkylijodid — erhitzt.
27 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy-phenylbenzylketon.
22 g Orthoameisensäure-äthylester und 5 g Morpholin werden in 200 ml Dimethylformamid 8 Stunden zum
Sieden erhitzt, das während der Reaktion gebildete Äthanol wird durch fraktionierte Destillation entfernt,
danach das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit verdünnter
wäßriger Salzsäure verdünnt. Nach Abfiltrierer des Rohprodukts und Umkristallisation aus Aceton erhält
man 24 g 7-lsopropyloxy-isoflavon vom F. 115— 117°C.
25 g Zinkcyanid werden zu einer Lösung von 27,2 g 2-Hydroxy-4-isopropyIoxy-phenyIbenzylketon in 50 ml
wasserfreiem Äther zugefügt, die Lösung unter Kühlung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt 24 Stunden
stehengelassen und das Lösungsmittel vom ausgeschiedenen öl abdekantiert Sodann wird das öl mit Äther
durchgerührt danach der Äther abdekantiert und der erhaltene Rückstand 30 Minuten mit 11 Wasser auf dem
Wasserbad erwärmt Das bei der Abkühlung ausge schiedene Produkt wird abfiitriert und aus einem
Gemisch von Methanol und Aceton (2:1) un&ristallisiert
Ausbeute: 14,3 g 7-Isopropyloxy-isoflavon, das mit
der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist
B e i s ρ i: I 3
Eine Lösung von 18 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxyphenylbenzylketon
in 150 ml Äthylformiat wird in > kleinen Portionen unter Kühlung zu 9 g pulverisiertem
Natriummetall gegeben, einige Stunden stehengelassen, danach das erhaltene Reaktionsgemisch mit mit
Salzsäure angesäuertem Eiswasser behandelt, das Äthylformiat abdestilliert, das als Rückstand erhaltene
κι wäßrige Gemisch eine Stunde zum Sieden erhitzt und das bei der Abkühlung ausgeschiedene Produkt aus
Aceton umkristallisiert, wobei man 11 g 7-lsopropyloxyisoflavon (F. I 15-117°C) erhält
Be i s pi e I 4
11 ml Äthyl-oxalylchloricl werden zu einer Lösung
von 13,5 g 2-Hydroxy■4-isopropyloxy-phenylbenzylketon
in 120 ml Pyridin unter Kühlen gegeben, das Reaktionsgemisch wird einen lag stehengelassen, mit
.'Ii Wasser verdünnt, dann mit Chloroform extrahiert und
der erhaltene Chloroformcxtrakt mit einer 10%igen
wäßrigen Salzsäurelösung mehrmals ausgeschüttelt. Der nach Einengen der Lösung erhaltene Rückstand
wird 5 Stunden mit einem Gemisch von 100 ml
.'-. Methanol und 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
behandelt, dann das Methanol abdestilliert und die erhaltene wäßrige Lösung angesäuert. Das
ausgefallene Produkt wird abfiltriert, gründlich getrocknet und nach Zugabe von 5 g Kupferpulver auf 250°C
in erwärmt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird
der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5 g 7-lsopropyloxy-isoflavon vom F. 116—117°C erhält.
π 27,2 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy-phenylbenzylketon
und 25 g wasserfreies Natriumacetat werden in 120 ml Essigsäureanhydrid 14 Stunden unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt, das erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und stehengelassen. Der ausgefallene
4Ii Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol
und Aceton (2:1) umkristallisiert, wobei ..ian 24 g farblose Kristalle von 7-lsopropyloxy-2-methy!-isoflavon
vom F. 152—154°C erhält.
16 g Phosphoroxychlorid werden unter Kühlen mit 50 ml Dimethylformamid vermischt, nach 15 Minuten
27 g 2-Hydroxy-4-isopropyloxy-phenylbenzylketon zugegeben und das erhaltene Gemisch 18 Stunden unter
■ν) Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Verdünnen des
Reaktionsgemisches mit der lOfachen Menge Wasser wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, getrocknet,
mit 200 ml Methanol ausgekocht und der erhaltene methanolische Extrakt auf ein geringes Volumen
eingeengt Durch Umkristallisieren des ausgefallenen Rohprodukts erhält man 10 g 7-lsopropyloxy-isoflavon,
das mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist
23,8 g 7-Hydroxy-isoflavon wird in 200 ml wasserfreiem Aceton 72 Stunden mit 13,4 g Isopropyibromid, 18 g
Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, die ausgefallenen
anorganischen Salze abfiltriert, das Filtrat — um das Aceton und das überschüssige Reagens zu entfernen —
einer Wasserdampfdestillation unterworfen, sodann der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton
umkristallisicrt, wobei men 17,4 g/-Isopropyloxy-'soflavon
vom F. 115-117°C erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten
a) das 7-Benzyloxy-2-methyl-isoflavon,
F. 139-1410C,
F. 139-1410C,
b) das 7-(p-Nitrobenzyloxy)-2-methyl-isoflavon,
F. 201-2030C,
F. 201-2030C,
c) das 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-isoflavon,
F. 144-146°C sowie
F. 144-146°C sowie
d) das7-(2-Hydroxy-athoxy)-2-mpthyl-isoflavon.
F. 15I-153°C.
F. 15I-153°C.
12 g Γ-Hydroxy-isoflavon wird mit IO g Kaliumcarbonat
und 8,1 g Isopropylbromid in 40 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das
erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgetrennt und aus Aceton
umkris'allisiert, wobei man 11,5 g 7-lsopropyloxy-isoflavon
ι -im F. 115- 117°C erhält.
10 g 7-Hydroxy-2-methyl-isoflavon, 10 g ausgeglühtes Kaliumcarbonat, I g Kaliumjodid und 12,5 ml Benzylchlorid
werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt, das erhaltene Gemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen, das aus dem Wasser ausgefallene
Produkt abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von 100 ml Methanol und 40 ml Aceton umkristallisiert.
Man erhält das 7-Benzyloxy-2-methyl-isoflavon in Form von weißen Kristallnadeln vom F. 139— 14PC.
Beispiel 10
10,5 g 7-Hydroxy-isoflavon wird in 200 ml Aceton mit
11,8 g p-Nitrobenzyljodid in Anwesenheit von 5.7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält
hellgelbe, lamellenartige Kristalle von 7-p-Nitrobenzyloxy-isoflavon,
die bei 225—226°C schmelzen. 14
Beispiel 11
Kleie | Futter für | |
Extrahierte Soyabohne | Geflügel | |
Extrahierte Erdnuß | zucht | |
Mais | Leinsamenmehl | 40,0 kg |
Futterweizen | Luzernenmehl | 20,0 kg |
Kleie | Milchpulver | 6.0kf |
Extrahierte Soyabohne | Fischmehl | 13,0 kg |
Extrahierte Erdnuß | Hefe | 11,5 kg |
l.iizcrnenmchl | Futtcrkaik | 1.4 kg |
Extrahierter Sonnenblumensamen | Futtersalz | 4.0 kg |
Kalium-Phosphor Präparat | Vitaminpremix | |
»Foszkäl« | Mineralpremix | 0.5 kg |
Futterkalk | 2.3 kg | |
Futtersalz | OJ kg | |
Vitarninprcmix 2 | 0,5 kg | |
Mineralpremix Il | 0.5 kg | |
Zusammen | 100.0 kg | |
+ 2g 7-lsopropyloxy-isoflavon/ | ||
100 kg Futtergemisch. | ||
Beispiel 12 | ||
F7LiItCr für | ||
Schweine | ||
22.0 kg | ||
15.0 kg | ||
6.0 kg | ||
14.0 kg | ||
4.0 kg | ||
15.0 kg | ||
10.0 kg | ||
2.0 kg | ||
6.0 kg | ||
1.5 kg | ||
3.0 kg | ||
1.5 kg |
Zusammen
+ 2 g 7-lsopropyloxy-isoflavon/
100 kg Futtergemisch.
100.0 ke
Claims (2)
- Patentansprüche:. Isoflavone der allgemeinen Formel:
OR'OworinR1 eine Isopropyl-, /?-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oderp-Nitrobenzylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten. - 2.7-IsopropyIoxy-isoflavon.
3. 7-BenzyIoxy-2-methyI-isoflavon.
4.7-(p-Nitro-benzyloxy)-isoflavon.
5.7-[(2'-Hydroxy)-äthoxy]-2-methyI-isoflavon.
6. Verfahren zur Herstellung von Isoflavonen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 2-Hydroxy-phenylbenzylketone der allgemeinen Formel:Die Erfindung betrifft Isoflavone der allgemeinen Formel:
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EP0136569A3 (de) * | 1983-09-05 | 1987-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isoflavon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
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