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Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
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Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phenylethylamin-Derivaten
als wachstumsfördernde Zusätze in der Tiernahrung.
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Die Verwendung von Futtermittelzusätzen zur Erzielung höherer Gewichtszuwächse
und verbesserter Futterausnutzung wird in der Tierernährung insbesondere bei der
Mast von Schweinen, Rindern und Geflügel bereits weitgehend praktiziert.
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vs wurde nun gefunden, daß Phenylethylamin-Derivate der allgemeinen
Formel I
in welcher R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy oder Hydroxymethyl stehen, und R4 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet
und R5 für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl,
Aryl, Acyl oder Aroyl steht, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl- und Arylreste
gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, und R6 und R7 gleich oder verschieden sind
und jeweils für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl,
Aryl, Acyl, Aroyl, Mono- und Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Phenoxyalkyl oder Acylamino
stehen, wobei die genannten Alkyl, Alkenyl und
Arylreste gegebenenfalls
substituiert sind durch Halogen, Amino, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Acylamino, gegebenenfalls
suhstituiertes Phenyl oder Heteroaryl, oder für R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Rest
bilden, und deren physiologisch verträglichen Salze eine ausgezeichnete wachstumsfördernde
Wirkung besitzen.
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Herstellungsverfahren für Verbindungen dieser Art sind bekannt und'werden
zum Beispiel beschrieben in (a) A.
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Kleemann, Pharmazeutische Wirkstoffe: Synthesen, Patente, Anwendungen;
S. 35, 62, 169, 174,, 175, 190, 196, 254, 296 338, 346, 387, 389, 427, 438, 461,
G. Thieme, Stuttgart 1978; und in (b) O. Schier und A. Marxer in: Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 12, S. 647-663, Verlag Chemie, Weinheim-New York 1976,
(4. Aufl.).
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Die Verbindungen sind Sympathomimetika mit direktem oder indirektem
Angriff auf - - und/oder B-adrenerge Rezeptoren und zeigen in bekannter Weise ausgeprägte
Kreislauf- und Gefäßwirkungen sowie Wirkungen auf den Respirationstrakt. Die Wirkungen
werden zum Beispiel beschrieben in (a) G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel,
Band 2, S. 133-165 und S. 257-269, Verlag
Chemie, Weinheim 1972
(2. Aufl.); (b) G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel; Band 3, 5. 63-68, Verlag
Chemie, Weinheim 1972 (2. Aufl.); (c) E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, S. 242-265,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1981 (4. Aufl.) und (d) Progress
in Medicinal Chemistry, Vol. 6, S. 200-265, Edit.: G.P. Ellis und G.B. West, Butterworths
London 1969.
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Bevorzugt eignen sich Phenylethylamin-Derivate der Formel I, in der
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy,
Hydroxymethyl oder Methoxy stehen, R4 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet-, 5 für
Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wobei
die genannten Aryl-Reste gegebenenfalls substituiert sind durch Chlor, Fluor, niederes
Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkoxy, und und R7 gleich oder verschieden
sein können und für Wasserstoff, geradkettiges oder ver-
zweigtes
Alkyl mit 1 1 bis R Kohlensto£fatonen, Alkenyl mit 2 bis 4 Cohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl,
rlono- und Dialkylartinoalkyl. und Phenylalkyl an-inoalkyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, oder Phenyl-, Aralkyl-, Methylendioxyphenylalkyl-,
Alkoxyalkyl-Reste mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Phenoxyalkylreste mit 8 bis
16 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Alkylgruppen gegebenenfalls durch Methyl
oder Ethyl und die Phenylreste gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere durch
Chlor oder Fluor, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy mit bis zu 2 Rohlenstoffatomen
substituiert sein kann, stehen, oder R6 und P7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Rest
bilden.
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Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in welcher Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff
oder Hydroxy stehen und R4, Hydroxy bedeutet, und .R5 für Wasserstoff oder ethyl
steht und
26 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
stehen, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Hydroxyphenyl
oder Methylendioxyphenyl substituiert sein können.
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Die wachstums fördernde v-iirkung der vorstehend näher beschriebenen
Verbindungen ist außerordentlich über raschend und war nicht vorauszusehen.
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Die Wirkstoffe können in allen Bereichen der Tierzucht als Mittel
zur Förderung und Beschleunigung des taachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung
bei gesunde und kranken Tieren verwendet werden.
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Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von
der Art und dem-Geschlecht der Tiere.
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Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bei der Aufzucht und
Haltung von Jung- und Plasttieren.
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Als Tiere, bei denen die Wirkstoffe zur Förderung und Beschleunigung
des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung eingesetzt werden können,
seien beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder,
Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen; Pelztiere, z.B. Nerze,
und Chinchilla; Geflügel, z.B. Hühner, gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien
und Kanarienvögel und Kaltblüter wie Fische, z.B. Karpfen und Reptilien, z.B. Schlangen.
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Die Mengen der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten
Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe
weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,01 bis 50, insbesondere
0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen
Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen.
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Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs sowie die entsprechende
Dauer der Verabreichung hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht,
dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung und Fütterung der Tiere ab und sind
durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
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Die Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht.
Die Art der Verabreichung hängt, insbesondere'von der Art, dem Verhalten und dem
Gesundheitszustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals
täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen oral oder parenteral erfolgen.
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Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung,
insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufname der Tiere, vorzuziehen.
Unter Nahrung im Sinne der vorliegenden Erz in dung werden sowohl feste als auch
flüssige Nahrung und auch Getränke und Wasser verstanden.
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Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form,
also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, z.B. mit
Trägerstoffen und in Formulierungen, wie sie bei nutritiven Zubereitungen üblich
sind, verabreicht werden.
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Die t?irkstoffe werden gegebenenfalls in formulierter For zusammen
.mit pharmazeutischen Wirkstoffen, Vineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen,
Fetten, Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen in geeigneter Form verabreicht.
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Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter
und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf der ÇJirkstoff der Gesamtmenge oder nur
Teilen des Futters und/oder des Trinkwassers zugegeben wird.
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Die f7irkstoffe werden nach üblichen methoden durch einfaches wischen
als reine Stoffnischung, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter
Form in Mischung mit eßbaren nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls in Form
eines Praemix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder Trinkwasser beigefügt
ist, hergestellt.
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Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die Wirkstoffe
in einer Gewichtskonzentration von etwa 0,01 bis 50, insbesondere 0,1 bis 10 ppm
enthalten.
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Die optimale Höhe der Konzentration der Wirkstoffe in dem Futter und/oder
Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme
der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
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Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang.
Es können alle gebräuchlichen oder speziellen Futterz-usammensetzungen verwendet
werden,
die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung
notwendige Gleichgewicht aus Energie- und baustoffen einschließlich Vitaminen und
ìlineralstoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus
pflanzlichen Stoffen, z.B. Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukten, tierischen
Stoffen, z.B. Fleisch, Fetten, Knochenmehl, Fischprodukten, Vitaminen, z.B. Vitamin
A, D-Komplex und B-Komplex, Proteinen, Aminosäuren, z.B. DL-3lethionin und anorganischen
Stoffen, z.B. Kalk und kochsalz.
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Futterkonzentrate enthalten die t;irkstoffe neben eßbaren Stoffen,
z.B. Roggenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Kalk, gegebenenfalls mit weiteren
Nähr- und Aufbaustoffen sowie Proteinen, Mineral salzen und Vitaminen. Sie können
nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
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Vorzugsweise in Praemixen und Futterkonzentraten können die Wirkstoffe
gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende geeignete Mittel, z.B. mit
nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt
werden Bei spiel für die Zusammensetzung eines Kükenaufzuchtfutters, das einen erfindungsgemäßen
Wirkstoff enthält: .200 g Weizen, 340 g Mais, 361 g Sojaschrot, 60 g Rind'ertalg,
15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung
und .2,5 g Wirkstoff-Praemix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
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In einem kg Futtermischung sind enthalten: 600 I.E. Vitamin A, 100
I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin,
20 mcg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid,
200 mg MnSO4, x H20, 140 mg ZnSO4 x 7 H20, 100 mg FeSO4 x 7 H2 0 und 20 mg CuSO4
x 5 H2O.
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Der Wirkstoff-Praemix enthält die Wirkstoffe in der gewünschten Menge,
z.B. 10 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 2,5
g Praemix entstehen.
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Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweineaufzuchtfutters, das
einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält: 630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt
aus 200 g Mais, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl,
60 g Sojaschrot, 60 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung
für Schweine (Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter), 30 g Leinkuchenmehl, 30
g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Praemix
(Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1
kg Futter.
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Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und
Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in-gleicher oder ähnlicher
Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
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Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen wurden mehrere Fütterungs-Versuche
mit Boilern und Ratten durchgeführt.
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Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Beispiel
1 - Ratten a. Versuchsbeschreibung Vor Beginn des Fütterungsversuches wurden die
Ratten zwei Tage lang an die neuen Haltungsbedingungen adaptiert, wobei generell
das Versuchsfutter ohne Wirkstoffzusatz verabreicht wurde. Am dritten Versuchstag
wurden die Tiere randomisiert und anschließend die Versuchsgruppen so gebildet,
daß sowohl die Mittelwerte als auch die Streuungen in den Körpergewichten zwischen
den Gruppen gleich-waren.
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Der Fütterungsversuch, in dem die Futteraufnahme, der Körpergewichtszuwachs
und die Futterverwertung individuell bestimmt wurden, erstreckte sich über 15 Tage.
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Als Wirkstoffe wurden dem Futter untergemischt: 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-/1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethylamino7ethanolhydrochlorid
(= Verbindung 1), 2-Amino-1-(3-hydroxyphenyl)ethanolhydrochlorid (= Verbindung 2),
2-Amino-1-(3-hydroxyphenyl)propanolhydrogentartrat (= Verbindung 3), 1- (4-Hydroxyphenyl)
-2- (1-methyl-3-phenylpropylamino) -propanolhydrochlorid (= Verbindung 4), 2-Ethylamino-1
- (3-hydroxyphenyl) ethanolhydrochlorid (= Verbindung 5),
1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(3-phenylpropylamino)propanol
als Salz der 4-Arninobenzoesäure (= Verbingllng c), 1- (3-Hydroxyphenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-phenylethylaminö)-methanol
als Salz der 4-Aminobenzoesäure (= Verbindung 7).
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Die rgehnisse sind in einer zusammenfassenden Tabelle dargestellt.
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b. Tier-Charakteristik und Futter Ratten, weiblich, SPF-Wistar 36
Xiere/Versuch Gewicht: 90 bis 150 g Futter: Haltungsdiät für Ratten mit folgender
Zusammensetzung: * ** Rohnährstoffe Vitamine Rohprotein 19,0 Standard-Diät Rohfett
4,0 Vitamin A 15.000 lE Rohf.aser 6,0 Vitamin D, 1.600 IE Asche 7,0 Vitamin r 75
mg Wasser 13,5 Vit-amin K, 3 mg N-freie Extraktst. 50,5 Vitamin B1 18 mg Umsetzbare
Energie: Vitamin B2 12 mg Kcal/kg 3.100 Vitamin B6 9 mg KJ/kg 13.000 Vitamin B12
24 mcg Nikotinsäure 36 mg Mineralstoffe Pantothensäure 21 mg Calcium 0,9 Folsäure
2 mg Phosphor 0,7 Biotin 60 mcg
Magnesium 0,2 - Cholin 600 mg Natrium
0,2 Vitamin C 36 mg ** ** Spurenelemente Aminosäuren Mangan 75,0 Lysin 0,9 Eisen
135,0 Methionin + Cystin 0,6 Kupfer 13,0 Phenylalanin + Tyrosin 1,4 Zink 70,0 Arginin
1,1 Jod 0,9 Histidin 0,4 Fluor 9,0 Tryptophan 0,2 Threonin 0,6 Isoleucin 0,9 Leucin
1,3 Valin 0,9 * in der Diät (Mittelwert) ** mg in 1 kg Diät (Mittelwert)
Beispiel
2 - Broiler a. Versuchsbeschreibung Die in Käfigen gehaltenen Tiere wurden im Alter
von 3 bis 5 Tagen für den Versuch herangezogen, der sich insgesamt über einen Zeitraum
von 14 Tagen erstreckte.-Die Tiere erhielten während dieser Zeit Futter, welchem
die beanspruchten Verbindungen 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-/ -methyl-2- (3, 4-methylendioxyphenyl)
-ethylamino/e thanolhydrochlorid (= Verbindung 1), 2-Amino-1-(3-hydroxyphenyl)ethanolhydrochlorid
(= Verbindung 2), 2-Amino-1-(3-hydroxyphenyl)propanolhydrogentartråt (= Verbindung
-3), 1- (4-Hydroxyphenyl) -2- (1-methyl-3-phenylpropylamino) -propanolhydrochlorid
(= Verbindung 4), 2-Ethylamino-1 - (3-hydroxyphenyl) ethanolhydrochlorid (= Verbindung
5), -1 - (3, 5-Dihydroxyphenyl-2- (3-phenylpropylamino) propanol als Salz der 4-
Aminobenzoesäure (= Verbindung 6), 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-phenylethylamino)-ethanol
als Salz der 4-Aminobenzoesäure (= Verbindung 7.
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in einer Dosis von 5 bzw. 25 ppm beigemischt worden waren. Eine Megativkontrolle
(unsupclementiertes Futter wurde mitgeführt. Bei Versuchsbeginn hatten alle Tiere
einer Versuchsgruppe das gleiche Ausgangsgewicht.
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Als Beurteilung-skriterien wurden die Gewichtszuwachsraten, der Futterverbrauch
und die Futterverwertung herangezogen.
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Die Ergebnisse sind in einer Tabelle dargestellt.
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b. Tier-Charakteristik und Futter Sortierte Masthybriden, männlich
24 Tiere/Versuch (4 x 6) Gewicht 50 bis 65 g Futter: Höveler Kükenalleinfutter KA
57 ohne Zusätze von Antibiotika und Coccidiostatika folgender Zusammensetzung: Wertbestimmende
Bestandteile: 18 % Rohprotein 7 % Rohfaser 8 % Asche 1 % Kalzium 0,7 % Phosphor
Zusammensetzung: 54 % uttergetreidescrot (40 % Mais, 12 % Weizen) 17,5 % Sojaschrot
5,2
% Maiskleberfutter 5,2 % Weizenvollmehl 3,1 % Fischmehl 3,1 % Tapiokamehl 3,1 %
Luzernegrasgrünmehl 2,1 % Weizenkeime (zerkleinert) 1,7 % Fleischknochenmehl 1,6
% Molkenpulver 1,4 % kohlensaurer Futterkalk 1,0 % phosphorsaurer Futterkalk -1,0
% Melasse Ergebnisse (Wachstum, Futteraufnahme, Futterverwertung) a. Ratten Substanz
ppm Zuwachs Futterauf- Futtervernahme werdung Kontrolle -- 100 Cc 100 % 100 % Verbindung
1 25 112 % 104 % 92,9 % Verbindung 2 25 107 % 98 % 91,6 % Verbindung 3 25 103 %
99 % 96,1 % Verbindung 4 25 105 % 101,7 % 96,9 % Verbindung 5 25 115 104 % 90,4
%
b. Küken Substanz ppm Zuwachs Futterauf- Futtervernahme wertung
kontrolle -- 100 % 100 % 100 % Verbindung 6 5 101,8 % 96,2 % 94,4 % Verbindung 5
5 102,0 % 99,0 % 97,5 % Verbindung 7 25 102,0 % 100,0 % 98,1 % Verbindung -2 25
105,0 % 103,3 % 98,8 %