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Wachstums fördernde Phenylethylamin-Derivate
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Die Erfindung betrifft Phenylethylamin-Derivate und deren Verwendung
als wachstumsfördernde Zusätze in der Tiernahrung.
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Die Verwendung von Futtermittelzusätzen zur Erzielung höherer Gewichtszuwächse
und verbesserter Futterausnutzung wird in der Tierernährung insbesondere bei der
Mast von Schweinen, Rindern und Geflügel bereits weitgehend praktiziert.
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Es wurde nun gefunden, daß Phenylethylamin-Derivate der allgemeinen
Formel (I)
in der
X,Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Hydroxy, Cyano oder eine COOR3-Gruppe bedeuten,
und R für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, substituiertes
oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy oder Arylthio,
oder für Acyloxy oder Silyloxy steht, und R2,R3 gleich oder verschieden sein können
und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen
oder Phenyl substituierte C1-C8-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- und Alkinyl-, C1-C8-Hydroxyalkyl-,
Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Reste, für einen aliphatischen
oder aromatischen Acylrest oder einen Silylrest oder für substituiertes oder unsubstituiertes
Aryl, wobei bevorzugte Substituenten des Arylrestes beispielsweise Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy sowie substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy
oder Arylthio sind, oder für bestimmte Heterocyclen wie für Imidazolinyl, Thiazolinyl
oder Pyrimidyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls
substituierten Pyrimidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-oder einen gesättigten
bicyclischen Rest bilden, und R4 für Wasserstoff, einen aliphatischen oder aromatischen
Acylrest oder für einen Silylrest steht, und deren physiologisch verträglichen Salze
eine ausgezeichnete wachstumsfördernde Wirkung besitzen.
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Bevorzugte Verbindungen sind Phenylethylamin-Derivate der Formel (I),
in der X,Y und Z gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl, Halogen,
Hydroxy oder Alkoxy bedeuten, R Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder substituiertes
oder unsubstituiertes C6-C10-Aryloxy oder Arylthio bedeutet, und R2,R3 gleich oder
verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy
oder Phenyl substituierte niedere Alkylreste oder für gegebenenfalls durch Halogen,
C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C6-C10-Aryloxy- oder Arylthio-substituierte Phenylreste
stehen und R4 für Wasserstoff steht.
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Besonders bevorzugte Verbindungen sind Phenylethylamin-Derivate der
Formel (I), in der X,Y und Z gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff,
Hydroxy oder C1-C4-Alkoxy stehen, R für Hydroxy oder C1-C4-Alkoxy steht und R2,R3
gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-C4-Alkylreste oder durch
gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryloxy substituiertes Phenyl bedeuten, und
R4 Wasserstoff bedeutet.
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Herstellungsverfahren für Verbindungen dieser Art sind bereits bekannt
und werden z.B. in der DE-OS 1 543 928 oder in J.Org.Chem. 12, 617-703 (1947) beschrieben.
An
pharmakologischen Wirkungen war bisher eine ausgeprägte Kreislaufwirkung
bekannt (vgl. J. Keck et al., Arzneim.Forsch. 22, 861-869 (1972)).
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Die erfindungsgemäß verwendeten Phenylethylamin-Derivate sind in der
Literatur nicht beschrieben, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden,
indem man a) Verbindungen der Formel (II)
in der X,Y,Z,R,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert oder indem
man b) Verbindungen der Formel (III)
in der X,Y,Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
(IV)
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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c) Verbindungen der Formel I, in denen R Acyloxy oder Silyloxy und/oder
R2 bzw. R3 und/oder R4 für einen aliphatischen oder aromatischen Acyl- bzw. Silylrest
stehen, werden nach bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R Hydroxy und/oder R2 bzw. R3 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, durch Umsetzung
mit geeigneten Acylierungs-bzw. Silylierungsmitteln erhalten.
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Die hier verwendeten Ausgangsstoffe (II) und (III) sind entweder bekannt
oder können nach bekannten Herstellungsverfahren dargestellt werden (vgl. Lutz et
al., J.Org.
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Chem. 12, 617-703, (1947); G.C. King und G.K. Ostrum, J.Org.Chem.
29, 3459 (1964)).
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Die Wirkstoffe können in allen Bereichen der Tierzucht als Mittel
zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung
bei gesunden und kranken Tieren verwendet werden.
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Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von
der Art und dem Geschlecht der Tiere.
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Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bei der Aufzucht und
Haltung von Jung- und Masttieren.
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Als Tiere, bei denen die Wirkstoffe zur Förderung und Beschleunigung
des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung eingesetzt werden können,
seien beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt:
Warmblüter
wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere,
z.B. Nerze, und Chinchilla, Geflügel, z.B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben,
Papageien und Kanarienvögel und Kaltblüter wie Fische, z.B. Karpfen und Reptilien>
z.B. Schlangen.
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Die Mengen der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten
Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe
weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,01 bis 50, insbesondere
0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen
Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen.
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Die passende Menge des Wirkstoffs sowie die passende Dauer der Verabreichung
hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand
und der Art der Haltung und Fütterung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann
leicht zu ermitteln.
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Die Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht.
Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem
Gesundheitszustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals
täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen oral oder parenteral erfolgen.
Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere
im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
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Die Wirkstoffe können als reine Stoffmischung oder in formulierter
Form, also in Mischung mit nichttoxischen
ine-rten Trägerstoffen
beliebiger Art, z.B. mit Trägerstoffen und in Formulierungen, wie sie bei nutritiven
Zubereitungen üblich sind, verabreicht werden.
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Die Wirkstoffe werden gegebenenfalls in formulierter Form zusammen
mit pharmazeutischen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen,
Fetten, Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen in geeigneter Form verabreicht.
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Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter
und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf der Wirkstoff der Gesamtmenge oder nur
Teilen des Futters und/oder des Trinkwassers zugegeben wird.
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Die Wirkstoffe werden nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen
als reine Stoffmischung, vorzugsweise in feinverteilter Form oder in formulierter
Form in Mischung mit eßbaren nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls in Form
eines Praemix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder Trinkwasser beigefügt.
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Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die Wirkstoffe
in einer Gewichtskonzentration von etwa 0,01 bis 50, insbesondere 0,1 bis 10 ppm,
enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration der Wirkstoffe in dem Futter und/oder
Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme
der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
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Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang.
Es können alle gebräuchlichen oder
speziellen Futterzusammensetzungen
verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige
Gleichgewicht aus Energie- und Aufbaustoffen einschließlich Vitaminen und Mineralstoffen
enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen,
z.B. Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukten, tierischen Stoffen, z.B. Fleisch,
Fetten, Knochenmehl, Fischprodukten, Vitaminen, z.B. Vitamin A, D-Komplex und B-Komplex,
Proteinen, Aminosäuren, z.B. DL-Methionin und anorganischen Stoffen, z.B. Kalk und
Kochsalz.
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Futterkonzentrate enthalten die Wirkstoffe neben eßbaren Stoffen,
z.B. Roggenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Kalk, gegebenenfalls mit weiteren
Nähr- und Aufbaustoffen sowie Proteinen, Mineralsalzen und Vitaminen. Sie können
nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
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Vorzugsweise in Praemixen und Futterkonzentraten können die Wirkstoffe
gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende geeignete Mittel, z.B. mit
nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt
werden.
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Beispiel für die Zusammensetzung eines Kükenaufzuchtfutters, das einen
erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält: 200 g Weizen, 340 g Mais, 361 g Sojaschrot,
60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 q Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz,
7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung
und 2,5 g Wirkstoff-Praemix ergeben
nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
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In einem kg Futtermischung sind enthalten: 600 I.E. Vitamin A, 100
I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin,
20 mcg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid,
200 mg Mn SO4 x H2O, 140 mg Zn SO4 x 7 H2O, 100 mg Fe SO4 x 7 H20 und 20 mg Cu SO4
x 5 H2O.
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Der Wirkstoff-Praemix enthält die Wirkstoffe in der gewünschten Menge,
z.B. 10 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 2,5
g Praemix entstehen.
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Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweineaufzuchtfutters, das
einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält: 630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt
aus 200 g Mais, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl,
60 g Sojaschrot, 60 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung
für Schweine (Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter), 30 g Leinkuchenmehl, 30
g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Praemix
(Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1
kg Futter.
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Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und
Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher
Zusammensetzung auf zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
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Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen wurden mehrere Fütterungs- und
Stoffwechseluntersuchungen durchgeführt. Die verwendeten Wirkstoffe sind die der
Herstellungsbeispiele 1 und 2.
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Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Beispiel
1 a) Tier-Charakteristik und Futter a 1) Ratten, weiblich a 2) Anzahl 18 a 3) Zucht
SPF Wistar, Züchtung Hagemann a 4) Gewicht 90-150 g a 5) Zustand gut a 6) Futter
Rohnährstoffe * Rohprotein 19,0 Rohfett 4,0 Rohfaser 6,0 Asche 7,0 Wasser 13,5 N-freie
Extraktst. 50,5 Umsetzbare Energie: Kcal/kg 3100 KJ/kg 13000 Mineralstoffe * Calcium
0,9 Phosphor 0,7 Magnesium 0,2 Natrium 0,2
Vitamine ** Standard-Diät
Vitamin A 15000 IE Vitamin D3 600 IE Vitamin E 75 mg Vitamin K3 3 mg Vitamin B1
18 mg Vitamin B2 12 mg Vitamin B6 9 mg Vitamin B12 24 mcg Nikotinsäure 36 mg Pantothensäure
21 mg Folsäure 2 mg Biotin 60 mg Cholin 600 mg Vitamin C 36 mg Aminosäuren * Lysin
0,9 Methionin + Cystin 0,6 Phenylalanin+Tyrosin 1,4 Arginin 1,1 Histidin 0,4 Tryptophan
0,2 Threonin 0,6 Isoleucin 0,9 Leucin 1,3 Valin 0,9
Spurenelemente
** Magnan 75,0 Eisen 135,0 Kupfer 13,0 Zink 70,0 Jod 0,9 Fluor 9,0 * % in der Diät
(Mittelwert) ** mg in 1 kg Diät (Mittelwert) b) Behandlung der Tiere Die Tiere wurden
2 Tage an die neuen Haltungsbedingungen adaptiert, wobei generell das Versuchsfutter
ohne Wirkstoff zusatz verabreicht wurde. Am dritten Versuchstag wurden die Tiere
randomisiert und anschließend die Versuchsgruppen so gebildet, daß sowohl die Mittelwerte
als auch die Streuungen in den Körpergewichten zwischen den Gruppen gleich waren.
Nach einer 5-tägigen Vorperiode wurde eine 8-tägige Hauptperiode durchgeführt, in
denen Futteraufnahme, Zuwachs und Futterverwertung bestimmt wurden.
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Es wurden folgende Behandlungen geprüft:
b 1) Negativkontrolle
(n = 12) b 2) 25 ppm (Wirkstoff Beispiel 1) (n = 6) c) Ergebnis (Futteraufnahme,
Wachstum, Futterverwertung) während der gesamten Versuchsperiode (13 Tage) Futter-
Zuwachs Futteraufnahme verwer-(g) (g) tung (g/g) c 1) Negativkontrolle 153 27,9
5,62 c 2) 25 ppm 175 43,7 4,03 (Wirkstoff Bsp. 1) Beispiel 2 a) Tier-Charakteristik
und Futter a 1) Ratten, weiblich a 2) Anzahl 30 a 3) Zucht SPF Wistar, Züchtung
Hagemann a 4) Gewicht 90-150 g a 5) Zustand gut a 6) Futter wie in Beispiel 1 b)
Behandlung der Tiere Die Tiere wurden 2 Tage an die neuen Haltungsbedingungen adaptiert,
wobei generell das Versuchsfutter
ohne Wirkstoff zusatz verabreicht
wurde. Am dritten Versuchstag wurden die Tiere randomisiert und anschließend die
Versuchsgruppen so gebildet, daß sowohl die Mittelwerte als auch die Streuungen
in den Körpergewichten zwischen den Gruppen gleich waren.
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Nach einer 5-tägigen Vorperiode wurde eine 7-tägige Hauptperiode
durchgeführt, in denen Futteraufnahme, Zuwachs und Futterverwertung bestimmt wurden.
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Es wurden folgende Behandlungen geprüft: b 1) Negativkontrolle (n
= 24) b 2) 0,2 ppm (Wirkstoff Beispiel 1) c) Ergebnis (Futteraufnahme, Wachstum,
Futterverwertung) während der gesamten Versuchsperiode (12 Tage) Futter- Zuwachs
Futteraufnahme (g) verwer-(g) tung (g/g) c 1) Negativkontrolle 200 41,0 4,88 c 2)
0,2 ppm 213 50,5 4,21 (Wirkstoff Bsp. 1)
Beispiel 3 a) Tier-Charakteristik
und Futter a 1) Ratten, weiblich a 2) Anzahl 18 a 3) Zucht SPF Wistar, Züchtung
Hagemann a 4) Gewicht 90-150 g a 5) Zustand gut a 6) Futter wie in Beispiel 1 b)
Behandlung der Tiere Die Tiere wurden 2 Tage an die neuen Haltungsbedingungen adaptiert,
wobei generell das Versuchsfutter ohne Wirkstoff zusatz verabreicht wurde. Am dritten
Versuchstag wurden die Tiere randomisiert und anschließend die Versuchsgruppen so
gebildet, daß sowohl die Mittelwerte als auch die Streuungen in den Körpergewichten
zwischen den Gruppen gleich waren.
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Nach einer 5-tägigen Vorperiode wurde eine 8-tägige Hauptperiode
durchgeführt, in denen Futteraufnahme, Zuwachs und Futterverwertung bestimmt wurden.
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Es wurden folgende Behandlungen geprüft: b 1) Negativkontrolle (n
= 12) b 2) 25 ppm (Wirkstoff Beispiel 1) (n = 6)
c) Ergebnis (Futteraufnahme,
Wachstum, Futterverwertung) während der gesamten Versuchsperiode (13 Tage) Futter-
Zuwachs Futteraufnahme (g) verwer-(g) tung (ging) c 1) Negativkontrolle 182 37,0
5,04 c 2) 25 ppm 187 42,4 4,41 (Wirkstoff Bsp. 1) Beispiel 4 a) Tier-Charakteristik
und Futter a 1) Ratten, weiblich a 2) Anzahl 18 a 3) Zucht SPF Wistar, Züchtung
Hagemann a 4) Gewicht 90-150 g a 5) Zustand gut a 6) Futter wie in Beispiel 1 b)
Behandlung der Tiere Die Tiere wurden 2 Tage an die neuen Haltungsbedingungen adaptiert,
wobei generell das Versuchsfutter ohne Wirkstoff zusatz verabreicht wurde. Am dritten
Versuchstag wurden die Tiere randomisiert und anschließend die Versuchsgruppen so
gebildet, daß sowohl die Mittelwerte als auch die Streuungen in den
Körpergewichten
zwischen den Gruppen gleich waren.
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Nach einer 5-tägigen Vorperiode wurde eine 8-tägige Hauptperiode
durchgeführt, in denen Futteraufnahme, Zuwachs und Futterverwertung bestimmt wurden.
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Es wurden folgende Behandlungen geprüft: b 1) Negativkontrolle (n
= 12) b 2) 25 ppm (Wirkstoff Beispiel 2) (n = 6) c) Ergebnis (Futteraufnahme, Wachstum,
Futterverwertung) während der gesamten Versuchsperiode (13 Tage) Futter- Zuwachs
Futteraufnahme (g) verwer-(g) tung (g/g) c 1) Negativkontrolle 196 41,3 4,75 c 2)
25 ppm 199 45,1 4,41 (Wirkstoff Bsp. 2) Beispiel 5 a) Tier-Charakteristik und Futter
a 1) Ratten, weiblich a 2) Anzahl 18 a 3) Zucht SPF Wistar, Züchtung Hagemann a
4) Gewicht 90-150 g a 5) Zustand gut a 6) Futter wie in Beispiel 1
b)
Behandlung der Tiere Die Tiere wurden 2 Tage an die neuen Haltungsbedingungen adåptiert,
wobei generell das Versuchsfutter ohne Wirkstoff zusatz verabreicht wurde. Am dritten
Versuchstag wurden die Tiere randomisiert und anschließend die Versuchsgruppen so
gebildet, daß sowohl die Mittelwerte als auch die Streuungen in den Körpergewichten
zwischen den Gruppen gleich waren.
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Nach einer 5-tägigen Vorperiode wurde eine 8-tägige Hauptperiode
durchgeführt, in denen Futteraufnahme, Zuwachs und Futterverwertung bestimmt wurden.
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Es wurden folgende Behandlungen geprüft: b 1) Negativkontrolle (n
= 12) b 2) 25 ppm (Wirkstoff Beispiel 2) (n = 6) c) Ergebnis (Futteraufnahme, Wachstum,
Futterverwertung) während der gesamten Versuchsperiode (13 Tage) Futter- Zuwachs
Futteraufnahme (g) verwer-(g) tung (g/g) c 1) Negativkontrolle 152 27,9 5,62 c 2)
25 ppm 171 43,4 3,96 (Wirkstoff Bsp. 2)
Beispiel 6 a) Tier-Charakteristik
und Futter a 1) Ratten, weiblich a 2) Anzahl 18 a 3) Zucht SPF Wistar, Züchtung
Hagemann a 4) Gewicht 90-150 g a 5) Zustand gut a 6) Futter wie in Beispiel 1 b)
Behandlung der Tiere Die Tiere wurden 2 Tage an die neuen Haltungsbedingungen adaptiert,
wobei generell das Versuchsfutter ohne Wirkstoff zusatz verabreicht wurde. Am dritten
Versuchstag wurden die Tiere randomisiert und anschließend die Versuchsgruppen so
gebildet, daß sowohl die Mittelwerte als auch die Streuungen in den Körpergewichten
zwischen den Gruppen gleich waren.
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Nach einer 5-tägigen Vorperiode wurde eine 8-tägige Hauptperiode
durchgeführt, in denen Futteraufnahme, Zuwachs und Futterverwertung bestimmt wurden.
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Es wurden folgende Behandlungen geprüft: b 1) Negativkontrolle (n
= 12) b 2) 25 ppm (Wirkstoff Beispiel 2) (n = 6)
c) Ergebnis (Futteraufnahme,
Wachstum, Futterverwertung) während der gesamten Versuchsperiode (13 Tage) Futter-
Zuwachs Futteraufnahme (g) verwer-(g) tung (g/g) c 1) Negativkontrolle 182 37,0
5,04 c 2) 25 ppm 183 43,2 4,36 (Wirkstoff Bsp. 2)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 2-t-Butylamino-1 - (4-methoxyphenyl) -ethanol
24,1 g (92,2 mmol) tw -tert.-Butylamino-4-methoxy-acetophenon-hydrochlorid werden
in 125 ml Methanol und 80 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von
4,25 g (112 mmol) Natriumborhydrid in 8,5 ml Wasser versetzt, wobei die Lösung durch
gleichzeitige Zugabe von ca. 15 %iger Salzsäure zwischen pH 3 und pH 7 gehalten
wird. Es wird 30 Minuten nachgerührt, mit Salzsäure auf pH 1 gestellt und filtriert.
Es wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt, das ausgefallene Produkt
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 15 g farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 1040C.
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Analog wurden hergestellt:
| - |
| Beispiel Strukturformel Schmelzpunkt |
| Nr. |
| .1 3 |
| 2 H <| -CR2-M1 zuCH l90 |
| St 3 |
| 3 CH3~S CH-CH2-NH-ICH CH HC1 240 |
| 1 3 HCl |
| 3 |
| CH3 |
| 4 o g 3 |
| 011 |
| 3 |
| 133c-o CM |
| 3 |
| 5 B + U-CUz-NU-C - CN3 107 |
| OH CM3 |
| Beispiel Strukturformel Schmelzpunkt |
| Nr. ec |
| C1 CM3 |
| 6 HO k H2-H.c: -CM3 218 |
| OH CH3 |
| OH zuHCr CM |
| L |
| 7 0 O 0~ zuCH-CU2-HU-C - CM |
| 2 3 252 |
| CH3 |
| 112 1.5-HaphCaindisulfonsaute |
| 08 . lIcl |
| 8 O CH~CH2~SH~CH2~CH2 e zu llC1 215 |
| OH C1H3 |
| 9 t > CH-CU2-NU-CI - CUZ | 139 |
| OH |
| 10 c1ctH.cHz?m<CH2)2 e FC1 208 |
Analog wurden hergestellt:
| Beispiel Btrukturormel Schmelzpunkt |
| Nr. CH, |
| 11 /\cHcH2NHcc:Hc3H . HCl 218-220 |
| CH3 |
| 12 f , NH IC-CH 8 HCl 195-197 |
| I HCl |
| OH CH |
| 13 CH3O e OCH-CHI-NH-CH-CH1 e 107-109 |
| OH |
| 14 CH3-O e -ICH-CH2-NH -NH 75-76 |
| OH |
| 15 e § CH -CH-CH,-NH-CH1-CH=CH 82-83 |
| OH |
| CH3 |
| 16 CH,-O 4 -C1H-CH2 -NH-CH2 -CH 82-83 |
| OH |
| CH3 |
Beispiel 17 1 - (4-Methoxyphenyl) -2-/3-methyl-4- (4-trifluormethylthiophenoxy)-phenylamino7-ethanol-1/2-naphthalin-disulfonat
3,1 g 4-Methoxy-'. -/3-methyl-4-(4-trifluormethylthiophenyl)-phenylamino7-acetophenon
werden in einer Mischung von 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol
gelöst und unter Rühren mit 0,3 g Natriumborhydrid versetzt. Es wird 1 h gerührt,
mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Essigester/Natriumhydrogencarbonatlösung
aufgenommen und getrennt. Die Essigesterphase wird 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Da das Produkt nicht kristallisiert, wird das Naphthalin-1,5-disulfonat
hergestellt. Man erhält 3,4 g des Salzes vom Schmelzpunkt 266-2690C.
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Analog wurden erhalten: Beispiel 18 1-Phenyl-2-/3-methyl-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenylamino7-ethanol,
kristallisiert mit 1/2 Naphthalin-115-disulfonsäure, Schmelzpunkt 2100C
Beispiel 19 2-[4-(4-Chlorphenylthio) -3, 5-dimethyl-phenylamino7-1-phenylethanol-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 175-1 800C unter Zersetzung