DE2009222B2 - Neue Nitrofurfuryliden-methylchinolyl-harnstoff-Derivate - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Nitrofurfuryliden-methyl-chinolyl-harnstoff-Derivate zur Förderung des Wachstums von Nutztieren sowie mit parasitiziden und bakteriziden Eigenschaften.

Es ist bekannt, daß Verbindungen vom Typ

O₂N

=C- HeI-NH₂

worin Het ein heterocyclischer Rest und R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung besitzen (vgl. z. B. die belgischen Patentschriften 6 38 220 und 6 38221; ferner die

O₂N-

CH=CH

Q₁N

CH=CH

O₂N-

o·-

CH=CH

entweder
a) mit einer Verbindung der Formel IH

O = C-N-R

(III)

französische Patentschrift 13 59 503, die belgischen Patentschriften 6 30 163 und 6 39 955, die japanischen Patentpublikationen 13 740/64, 19 452/64, 19 643/64, 19 653/64, 19 654/64 und 21 527/64, sowie J. pharm. soc.

Japan81,1357[1961];83,771,778undl129[1963]).

Es wurde nun gefunden, daß der Ersatz der Aminogruppe durch eine Harnstoffgruppierung in bestimmten der genannten Verbindungen, in denen Het einen Chinolinrest und R Wasserstoff bedeutet, antiparasitär und antibakteriell wirksame Verbindungen ergibt, und darüber hinaus diese Verbindungen das Wachstum von Nutztieren fördern.

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der Formel

NH-C-N

in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Ci — C^AIkylrest, vorzugsweise Methyl, bedeuten.
Beispiele solcher Alkylreste sind: Methyl, Äthyl,

Die Verbindungen der Formel I werden beispielsweise in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

Propyl, Isopropyl oder n-, i-, sek.-, tert.-Butyl.

Besonders wertvoll in ihren biologischen Eigenschaften ist die Verbindung der Formel

C)

NH-C-NHCH₃

unter Formel I angegeben besitzt,
oder

b) mit Phosgen und anschließend mit einem Amin der Formel IV

60 HN

(IV)

in welcher R die Bedeutungen von Ri oder R2 wie in welcher Ri und R2 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,

c) mit einer Verbindung der Formel V

ci—co

R,

in welcher Ri und R? die unter Formel 1 angegebenen Bedeutungen, insbesondere die von Methyl, besitzen,

in Gegenwart eines geeigneten für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittels umsetzt.

Beispiel 1

In einem Reaktionskolben wurde 28,1 g2(-5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-amino-chinolin und 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei Raumtemperatur wurde 7,0 g Methylisocyanat in 100 ml Dimethylformamid zugetropft Es tritt eine schwach exotherme Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wurde Ober Nacht ausgerührt und hernach auf 0⁰C abgekühlt Das Reaktionsprodukt wurde aus Dimethylformamid/Methanol umkristallisiert
Man erhält

10

JL-CH=CH

O, N

CH=CH

in Kristallen vom Smp.:290⁰C (Zers).
Ferner wurde nach den vorstehend allgemein beschriebenen Verfahren folgende Verbindung hergestellt:

Fp. 225°C (Zers.)

Die Verbindungen der Formel I besitzen als 25 sind besonders als Geflügel-, Schweine- und Kälberfut-

Wirkstoffe von Futter- und Futterzusatzmitte'n wert- ter- und -futteirzusatzmittel verwendbar,

volle Eigenschaften. Vor allem bewirken sie bessere Besonders wertvoll sind die Futter- und -zusatzmittel

Futterverwertung und Gewichtszunahme der Tiere. Sie mit einem Gehalt an

O₂N-I^j-CH=CH

NH-CO-NH-CH₃

O,N-

CH=CH-

NH-CO—N

CH₃

CH₃

Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls wertvolle antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Bakterien in vitro und in vivo und sind z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative und gram-positive Bakterien wirksam. Die Verbindungen der Formel I können daher als Wirkstoffe in antiparasitären und antibakteriellen Mitteln verwendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Anwendung geeignet sind, verwendet werden. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Drag6es, Kapseln, Cremes, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Cremes oder Salben können

z. B. 0,1-2%, vorzugsweise 0,25-1%, des Wirkstoffes enthalten.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hillsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindung kann aber auch in üblicher Weise, z. B. zusammen mit den üblichen Trägerstoffen, als Desinfiziens Verwendung finden.

Die Futtermittel der vorliegenden Erfindung enthalten ungefähr 2—200 Gramm, insbesondere 5—100 Gramm an Wirkstoff pro Tonne. Der Gehalt an den aktiven Verbindungen in Futterzusatzmitteln kann in weiten Grenzen variiert sein, so daß sich genauere Angaben hierfür erübrigen. Außer den vorher genannten aktiven Verbindungen enthalten die Geflügelfuttermittel die üblichen Bestandteile, wie Körner, Proteinzusätze, Mineralsalze, Grünfutter, Vitaminzusätze, antimikrobische Mittel, insbesondere Antibiotika und andere Substanzen, in den für die einzelnen Futterstoffe als optimal bekannten Mengenverhältnissen. Beispiele für geeignete Futterbestandteile sind: Gerste, Gerstenmehl, Buchweizen, Mais, Maismehl, Mohrenhirse, Hafer,

b5 Hafergrütze, Hafermehl, Haferflocken, Roggen, Weizen, Weizenkleie, Ausschußweizen, Milch, Knochenmehl, Fleischmehl, Fleischabfälle, Maisklebermehl, Ölkuchenmehl, Sojabohnenmehl, Molkenrückstände,

Fischmehl, Destillationsrückstände aus der Alkoholherstellung, Luzerne, getrocknetes Luzernenmehl, Klee, Gras, Kohl, Wirsing. Lebertran und ähnliche Nährstoffe, aber auch Mineralzusätze, wie Dicalcium-phosphat, Calcium-carbonat, jodiertes Salz, Man&ansulfat, Zinksalze, Cobaltsalze, Eisensalze oder Kupfersalze, Vitamine, z. ß. Vitamin A, Niacin, Calcium-pantothenat, Thiamin, Riboflavin, Vitamin B12, Ascorbinsäure, Vitamin D oder Vitamin E, andere wesentliche Zusätze, z. B. Butyl-oxy-toiuol, oder Methionin, antimikrobische Mittel, insberondere Antibiotika, z. B. Bacitracin, Penicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin oder Erythromycin.

Es wird vorzugsweise eine Vormischung vorbereitet, welche die aktive Substanz zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff enthält. Trägerstoffe sind z. B. Ausschußweizen, Stärke, Rohrzucker, Milchzucker, Mannit, Natriumgluconat, mit Lösungsmitteln extrahiertes Sojabohnen-Futter oder andere geeignete Mischer; andere Zusätze, wie Puffer oder Pufftr'systeme, z. B. Citronensäure-Natriumcitrat, Natriumacetat, Dikaiiumphthalat-Phthalsäure, Natriumbenzoat-Benzoesäure, Natriumlactat-Milchsäure oder Natrium-fumarat-Fumarsäure, Netzmittel, wie Salze der Äthylendiamin-tetraessigsäure, z. B. das Tetranatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure, welches auch Mononatriumsalze des N,N-Bis-(2-hydroxy-äthyl)-glycins enthalten kann, oder andere geeignete Mittel, wie Antioxyda itien oder Stabilisatoren. Eine Vormischung enthält ungefähr 0,1 bis ungefähr 20%, insbesondere 0,5 bis ungefähr 10% des aktiven Stoffes zusammen mit einem geeigneten Gemisch von Trägersubstanzen und Hilfsstoffen.

Diese Futtermittel werden nach an sich bekannten Methoden, durch Zugabe der Vormischung zum Futtermittel in solchen Mengen, daß man im Endprodukt die gewünschten Konzentrationen des aktiven Bestandteils erreicht, hergestellt. Man kann die aktiven Verbindungen aber auch in Lösung oder Dispersion, z. B. mit Trinkwasser oder in beliebigen anderen Formen verabreichen.

Beispiel 2

Herstellung von Geflügelfutter aus folgenden Bestandteilen:

Hauptbestandteile (Vormischung):

Wirkstoff der Formel I	44,0 g
Weizen, mittlerer Standard
(30-80 mesh)	10 956,0 g
Gesamtgewicht	11 000,0 g
Zusatzstoffe:
Maismehl	1 052,875 g
Fett	80,000 g
Fischmehl, 60% Protein	100,000 g
Sojabohnenmehl, 50% Protein	500,000 g
Klebermehl	100,000 g
Alfalfamehl, getrocknet	50,000 g
Corn Distiller Solubles	40,000 g
Dicalciumphosphat	28,000 g
Calciumcarbonat	20,000 g
Jodiertes Salz	10,000 g
Vitamine A und D
(2,18 ■ 10&E./A./kg
und 54,47 · WE.D./kg)	4,000 g
Calciumpantothenat	0,250 g
Butyl-oxy-toluol	0,250 g

Cholinchlorid 25%ig
Riboflavin (523 g/kg)
Vitamin B12 (0,04 g/kg)
Methionin
Mangansulfat

Gesamtgewicht

2,500 g 0,125 g 1,000 g 0,500 g 0,500 g

2 000,000 g

Die Zusatzstoffe werden wie folgt gemischt:

Etwa die Hälfte des Maismehls füllt man in die Mischmaschine, fügt den Rest davon, versetzt mit dem erwärmten, verflüssigten Fett, zu und mischt bis zur gleichmäßigen Verteilung des Fettes. Hierauf setzt man Mangansulfat, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, und jodiertes Salz zu, während des Mischens weiter das Fisch-. Sojabohnen-, Kleber- und Alfalfamehl und die Corn Destiller Solubles. Nach gründlicher Mischung fügt man die Vitamine A und D, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Riboflavin, Vitamin Bi₂, Methionin und Butyloxy-toluol in dieser Reihenfolge zu und mischt bis zur gleichmäßigen Verteilung aller Bestandteile weiter. Ist dieses erreicht, setzt man die gut gemischten Hauptbestandteile in aer Menge zu, um eine Konzentration von 50 g an aktiver Verbindung pro Tonne Futterkomposition in gleichmäßiger Verteilung zu erzielen.

Beispiel 3 Futterzusatzmittel

Bestandteile:

Wirkstoff der Formel I
Rohrzucker
Sojabohnenrückstände
(nach Extraktion)

Gesamtgewicht

23,00 g 100,00 g

877,0Og 1 000,00 g

Die Bestandteile werden gründlich gemischt, worauf die Mischung beliebigen Futtermitteln in der gewünschten Menge zugesetzt werden kann. Beispielsweise sei hierfür folgende Futtermischung angegeben:

Bestandteile:

Alfalfamehl

gelber Mais

Klebermehl

tierisches Fett

getrocknete Malztreber

Fischmehl

Austernschalen

Geflügel-Zusatzstoff

Sojabohnenmehl

Kochsalz

Spurenelementmischung

Dicalciumphosphat

Vitaminmischung

50,00 g

1 215,0Og

50,00 g

40,00 g

25,00 g

100,00 g

15,00 g

100,00 g

380,00 g

5,00 g

0,50 g

15,00 g

5,00 g

2 000,50 g

Das obige Futterzusatzmittel fügt man den gut gemischten Futterbestandteilen zu.

Beispiel 4

Kükenfutter wird in folgender Zusammensetzung hergestellt:

Wirkstoff der Formel I

50 g

	kg
Maismehl	550,00
Sojabohnenmehl, 44% Protein	306,00
Luzernenmehl	20,00
Dicalciumphosphat	20,00
Kalkmehl	6,00
Kochsalz	2,00
Fischmehl, 60% Protein	25,00
Stabilisiertes Fett	40,00
Getrocknete Molke	25,00
Mangansulfat	0,20
Zinkoxyd	0,10
d,l-Methionin	0,70
Vitaminmischung	5,00

15

1 000,00

5,00 kg der Vitaminmischung enthalten 16 000,000 I. E. Vit. A, 1 000,000 I.E. Vit. D₃, 5,000 I.E. Vit. E-Acetat, 6 g Vit. K₃, 6 mg Vit. B,₂, 3 g Riboflavin, 30 g Niacin, 5 g Calcium-Pantothenat, 100 g l,2-Dihydro-6-äthoxy-2,2,4-trimethyl-chinolin und Maismehl bis zum Gesamtgewicht von 5,00 kg.

Die aktive Verbindung wird zuerst mit ca. 1 kg der Futtermischung, die fertig erhältlich, ist, vorgemischt. Die Vormischung wird mit einer weiteren Menge Futtermischung verrührt, so daß ca. 25 kg Mischung

O₂N

O₂N

"O'

CH=CH

erhalten werden. Diese Mischung wird sodann mit der Hauptmenge der Futtermischung in einem Horizontalmischer vermischt.

In ähnlicher Weise können Futter- bzw. Futterzusatzmittel für andere Nutztiere z. B. für Kälber und Schweine zubereitet werden.

Versuchsbericht:
Vergleichende Wachstumsförderung

In einem Tierversuch unter Standardbedingungen wurden die erfindungsgemäße Verbindung (A) und die zur Förderung des Wachstums von Hühnern bekannte Substanz PAYZONe geprüft.

Die Prüfsubstanzen wurden in Dosierungen von 10 und 50 ppm enthalten in Standardfutter verabreicht, je Substanz und Dosierung wurden 8 Gruppen von je 10 Eintagsküken (Hubbard) 5$ und 5 d" eingesetzt. Die Versuchsdauer betrug 28 Tage. Eine Registrierung des Gewichts der einzelnen Tiere fand 14 Tage nach Versuchsbeginn und am Ende des Versuches statt. Parallel dazu wurde eine gleichartige Kontrollgruppe mit dem gleichen Futter, jedoch ohne Wirksubstanz gefüttert.

Zur Auswertung der einzelnen Prüfungen wurde sowohl der Gesamtgewichtszuwachs als auch die Futterverwertung (g Futter/g Gewichtszunahme) der behandelten Tiergruppen mit denjenigen der Kontrollgruppe verglichen (Resultate s. Tabelle).

NH-C —NHCH,

CH=C-C-CH = CH-J[^]I-NO,

HN NH, \ / " Verbindung (A)

Verbindung (B)

Tabelle

NH

Substanz

Dosis Gewichtszuwachs in %

in ppm Diff. g. Kontr.

14 Tage 28 Tage

Futterverwertung in %
Di(T. g. Kontr.

14 Tage 28 Tage

Verbindung A
Verbindung B

10 50

10 50

+8,6 +8,6

+2,5 +4,6

+8,7
+6,4

+2,9
+4,2

+5,4
+5,2

+2,1
+3.2

+5,0
+5,9

+4,4
+4.5

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel

in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁—Q-Alkylrest bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 der Formel

NH-C-NHCH₃

3. Futter- bzw. Futterzusatzmittel für Nutztiere,

4. Futter- bzw. Futterzusatzmittel für Nutztiere, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aktivkomponen- 20 dadurch gekennzeichnet, daß es als Aktivkomponente einen Wirkstoff der Formel I gemäß Anspruch 1 te einen Wirkstoff gemäß Anspruch 2 enthält, enthält.