DE2645613A1 - Substituierte tetrahydroiminobenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thien-4-ylharnstoffe - Google Patents

Description

MEiNlG - LEMKE - SPOTT - /f\.

SCHLBSSHeitviERSTB. 299
8000 MÜNCHEN 40

25 918

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Tetrahydroiminobenzo/b/thien-4-y!harnstoffe

Die Erfindung bezieht sich auf neue 4,5,6,7-Tetrahydro-7-iminobenzo- oder -7-oxybenzo/b_/thien-4-ylharnstoffe, und sie betrifft insbesondere substituierte Tetrahydroiminobenzo/b/thien-4-ylharnstoffe der Formel

s 1-

"2

X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

einen Rest der Formeln -CH oder -C- bedeutet,

0-R- N-R^

Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl ist,

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Wasserstoff, Hydroxy, (C^-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, Allyl, 2-Propinyl oder Benzyl darstellt,

für (C₁-C₄J-AIkYl, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C (Cj-CgJ-Alkanoyl, halogensubstituiertes (C₁-Cg J-Alkanoyl, mono- oder dxsubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituxertes Benzoyl steht, wobei der mono- oder disubstituierte Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro, 2,4- oder 3,4-Dichlor oder eine der folgenden Gruppen

-0-R.

-NH-C-NH₂

-0-C-N

Il

-NH-C-O-R,

^r-~ A 7

oder . -^ΝΗΛ\ //

bedeutet, worin

für Sauerstoff oder Schwefel steht,

Wasserstoff, (C₁-C₄J-AIkYl oder Benzyl ist,

für

steht,

R_fi Wasserstoff oder (C₁-C₄J-AIkYl bedeutet und

R₇ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellt.

Diejenigen Verbindungen, bei denen Z für den Rest der Formel

-C-

Il

N-R₃

steht, haben in Stellung 4 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und zur Erfindung gehören daher auch die optischen

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Isomeren sowie die racemischen Gemische der substituier ten Tetrahydroiminobenzo/b/thien-4-ylharnstoffe der For mel (IA) :

N-R-

(IA)

worin X und die Substituenten R₁ bis R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind die optisch aktiven (S)-Isomeren der Formel(IB):

N-R"

(IB) ,

für Wasserstoff oder Methyl steht,

R¹ Viasserstoff oder (C.-C.) -Alkyl bedeutet und

R¹' einen Rest der Formeln

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X O

-NH-C-O-R₅,

-O-R^, · -NH-C-NH₂, -NH-C-O-R₅

-O-C-NH-R,- ^Oder-NH-

darstellt, in denen die Substituenten X, R. und R_g die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-7-iminobenzo/b/thien-4-y!harnstoffen der oben angegebenen Formel (IA), bei denen es sich um racemische Gemische oder die optischen Isomeren hiervon handeln kann.

Die 4,5,6,7-Tetrahydro-7-iminobenzo/b/thien-4-ylharnstoffe der Formel (IA), worin die Substituenten R₁ bis R₇ sowie X die oben angegebenen Bedeutungen haben (wobei es sich bei diesen Verbindungen um die racemisehen Gemische oder die optischen Isomeren hiervon handeln kann), können aus den entsprechenden 4,5,6,V-Tetrahydro-y-oxobenzo/b/thien^-ylharnstoffen der Formel (II)

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worin X₁, R₁ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einer Reihe verschiedener Verfahren hergestellt werden, die im folgenden im einzelnen näher beschrieben werden.

Zu den Tetrahydro-7-iminobenzo/b/thien-4-y!harnstoffen der Formel (IA) , bei denen der Substituent R-. für den Rest steht und die Substituenten R₁ sowie R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann man gelangen, indem man ein Moläquivalent eines Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoffes der Formel (II) mit 1 bis 1,2 Moläquivalent einer Verbindung der Formel

H₂N-OR₄,

worin R. obige Bedeutung besitzt, oder eines Säureadditionssalzes hiervon, vorzugsweise des Hydrochlorids, in wasserfreiem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 0 C bis 50 °C, vorzugsweise 20 bis 30 °C, über eine Zeitspanne von etwa 1 bis 24 Stunden oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion umsetzt. Die obige Umsetzung läßt sich formelmäßig wie. folgt darstellen:

(II)

+ H₉N-OR₄(HCl)

—. >

Pyridin

N-OR/

In ähnlicher Weise kann man auch einen Tetrahydro-7-oxobenzo-/b/thien-4-ylharnstoff der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel

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— 9 —

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für -HN-C-NH₂ steht,

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und

die Substituenten R- sowie R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz hiervon, beispielsweise das Hydrochlorid, unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen nach folgendem Reaktionsschema

Pyridin

X
Il

+ H₂N-NH-C-NH₂ (HCl)

(Ib

N-NH-C-NH.

worin X, R₁ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der Formel (Ib) umsetzen.

Nach einem analogen Verfahren lassen sich 4,5,6,7-Tetrahydro-7-iminobenzo/b/thien-4-ylharnstoffe der Formel (IA), worin R₃ für

-NH-C-O-R₅, -NH

oder -N

steht, nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

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H₂N-NH-C-OR₁- + ^{z 5}

H₂N-N

oder

Pyridin

oder Essigsäure

(IA)

N-R.

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Die Substituenten X, R.., R„ , R₃, R₅ und R₇ haben darin die oben angegebenen Bedeutungen.

Zu Verbindungen der Formel (IA) , worin R-. für

•1

-o-c-n

steht, kann man gelangen, indem man ein Moläquivalent des entsprechenden 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(hydroxyimino)benzo/b/-thien-4-ylharnstoffes der Formel (Ia) mit 1 bis 1,2 Moläquivalent eines Carbamoylhalogenids, vorzugsweise eines Carbamoylchlorids, der Formel

Cl-C-N^ ,
^Xr6

V7orin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und die Substituenten R₅ sowie Rg für C₁-C.-Alkyl steht, oder mit einem Isocyanat oder einem Isothiocyanat der Formel

R.--N=C=Z,

worin X und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer Base oder in wasserfreiem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen von
etwa 0 ⁰C bis 50 C, vorzugsweise 20 bis 30 ⁰C, über eine Zeitspanne von 1 Stunde bis zu mehreren Tagen bis zur prakttischen Beendigung der Reaktion umsetzt, wie folgendes Reaktionsschema zeigt:

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(Ia)

NOH

R₆-N=C=X

Die Substituenten R₁ , R_ , R_n, R,. und X haben darin die oben angegebenen Bedeutungen.

Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren führen zu racemischen Verbindungen der Formel (Ia). Möchte man die jeweiligen optischen Isomeren hiervon haben, dann lassen sich nach den oben angegebenen Verfahren die entsprechenden links- oder rechtsdrehenden Tetrahydro-7-iminobenzo/b/thien-4-ylharnstoffe der Formel (IA) herstellen, indem man jeweils von den entsprechenden links- oder rechtsdrehenden Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-y!harnstoffen der Formel (II) oder Tetrahydro-7-(hydroxyimino)benzo/b/thien-4-y!harnstoffen der Formel (Ia) ausgeht.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Verbindungen der Formel (IA) besteht darin, daß man ein 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b_/thiophen-4-amin der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel

^H2"^N"^R3 '

worin R~ die obige Bedeutung hat, unter den oben angegebenen Bedingungen zunächst zu 4 ,5,6,7-Tetrahydro-7-iminobenzo^b/-thiophen-4-aminen der Formel (IV) umsetzt. Die auf diese

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Weise erhaltenen Tetrahydro-7-iminobenzo/b/thiophen-4-amine der Formel (IV) werden dann durch Umsetzen mit (Thio)cyansäure oder einem Alkyliso(thio)cyanat unter üblichen Bedingungen in die entsprechenden Harnstoffe der Formel (IA) überführt. Selbstverständlich läßt sich dieses Herstellungsverfahren nicht auf Verbindungen anwenden, bei denen der Substituent R₃ eine gegenüber den angegebenen Reagenzien reaktionsfähige Gruppe enthält. Dieses Verfahren läßt sich forme!mäßig wie folgt erläutern:

NH₀

uö *■=

N-R-

(III)

und

(IV)

X ti

H-N-C-NHR

+ X=C=N-R-

N-R

N-R.

(IA)

Die Substituenten X und R₃ haben darin die oben angegebenen Bedeutungen, und der, Substituent R steht für eine Reihe ausgewählter Gruppen der bei der Definition der obigen Substituenten R₁ und R_ angegebenen Art.

Diejenigen Verbindungen, bei denen Z für den Rest

-CH
0-R₃

steht, haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in den Stellungen 4 und 7, und erfindungsgemäße Verbindungen sind

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daher auch die optischen Isomeren sowie die racemischen Gemische von Verbindungen der Formel (IC):

0 R / ^X

(IC) ,

worin die Substituenten deutungen besitzen.

bis R, die oben angegebenen Be

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen die Substituenten R₁ und R_ Wasserstoff oder (C.-C₄)-Alkyl bedeuten und der Substi tuent R₃ für (C₁-Cg)-Alkanoyl oder Methyl steht, wobei es sich bei diesen Verbindungen um racemische Gemische der cis- und trans-Isomeren sowie deren optische Isomere handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich mühelos nach einer Reihe verschiedener Verfahren herstellen/ die im folgen den näher beschrieben werden.

Die Herstellung eines Harnstoffs der Formel (IC), worin R^ für (C₁-Cg)-Alkanoyl steht, erfolgt durch Umsetzen von einem Moläquivalent eines 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo/b/~ thien-4-ylharnstoffes der Formel (IIC) mit 1 bis 1,5 Moläquivalent des entsprechenden (C₁-C,)-Alkansäureanhydrids oder -halogenids, vorzugsweise dessen entsprechenden Chlorids, oder mit einem mono- oder disubstituierten Benzoylchlorid, wobei der mono- oder disubstituierte Substituent für Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro oder 2,4- oder 3,4-Dichlor steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 0 C bis 100 C, vorzugsweise 10 bis 30 C, über eine Zeitspanne von einer Stunde bis zu mehreren Tagen oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion.

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Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aprotische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, Pyridin, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diäthylenglycoldimethyläther oder Dioxan, Ketone, wie Aceton, MethyläthyIketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon, oder Gemische hiervon.

Werden bei obiger Umsetzung Säurechloride eingesetzt, dann empfiehlt sich die gleichzeitige Verwendung eines Säureakzeptors im Reaktionsgemisch, sofern man nicht mit Pyridin als Lösungsmittel arbeitet. Beispiele geeigneter Säureakzeptoren sind Trialkylamine, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie starke basische Ionenaustauscherharze.

Die obige Reaktionsfolge läßt sich formelmäßig wie folgt darstellen:

⁰ /^Ri S

H-N-C-N^ 0(-C-R)₂

Rg oder Lösungsmittel

Cl-C-R Säureakz.eptor)

(IC)

worin die Substituenten R. und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß der Substituent R~ nicht Hydroxy bedeuten kann, R₃ für (C.-C,)-Alkanoyl oder mono- oder disubstituiertes Benzoyl steht, worin der mono-Oder disubstituierte Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro oder 2,4- oder 3,4-Dichlor ist und der Rest

It

R-C-

dem früher angegebenen Substituenten R₃ entspricht.

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Die 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4~ylharnstoffe der Formel (IC), worin R₃ (C₁-C₄) -Alkyl, (C₃-C₄) -Alkenyl ociar (C₃-C₄)-Alkinyl bedeutet, können ebenfalls nach einer Reihe verschiedener Verfahren hergestellt werden, von denen im folgenden einige Beispiele angegeben werden.

Hierzu setzt man zunächst ein 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo-/b/thiophen-4-acetamid der Formel (IIIC) mit einer Verbindung der Formel R₃ ^-X in einem inerten Lösungemittel der oben beschriebenen Art in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Silberoxid oder Natriumhydrid, über eine Zeitspanne von einer Stunde bis zu zwei Tagen oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 200 ⁰C, vorzugsweise 25 C bis zu der durch den Siedepunkt des Alkyliermittels der Formel R₃-X bei atmosphärischem Druck bedingten Maximaltemperatur, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R₃ für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl oder mono- oder disubstituiertes Benzyl steht, worin die mono- oder disubstituierten Substituenten Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro oder 2,4- oder 3,4-Dichlor bedeuten, um. Das auf diese Weise als Zwischenprodukt erhaltene Tetrahydro-7-alkoxybenzo/b/thiophen-4-acetamid der Formel (IV) hydrolysiert man anschließend mit Natrium- oder Kaliumhydroxid als anorganischer Base in einem wässrigen polaren Lösungsmittel, wodurch man das entsprechende Thiophen-4-amin der Formel (VC) erhält. Die obige Reaktionsfolge läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

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- 1-4 -

H-W-C-CH:

inc

Ag₂O

THF

und

	H-M-C-CH3-	KOH;'
I	Ii I	Äthylenglycol, Wasser
I	0-R

0-R.

IVC

VC

Das 4,5_/6,7-Tetrahydro-7-alkoxybenzo/b/thiophen-4-amin der Formel (VC), worin R₃ obige Bedeutung hat, ist ein Zwischenprodukt, das bei einer Reihe von Herstellungsverfahren für die neuen erfindungsgemäßen 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxybenzo/b/-thien-4-ylharnstoffe der Formel (IC) auftritt.

Das Amin der Formel (VC) läßt sich so beispielsweise mit einer äquimolaren Menge bis zu einem Überschuß von 1,5 Mol eines Carbamoylhalogenids der Formel .

rN-c-x

in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlormethan, Pyridin, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycoldimethyläther/ Dioxan, Aceton oder Methyläthy!keton oder Gemischen

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hiervon, umsetzen. Die obige Umsetzung wird, falls man als Lösungsmittel nicht Pyridin verwendet, zweckmäßigerwexse in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie (C₁-C₃)-Trialkylaminen, Pyridin oder Alkalicarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, über eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 ⁰C bis 75 ⁰C, vorzugsweise 10 bis 30 °C, durchgeführt, wobei gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, gearbeitet werden kann. Die obige Reaktion läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

NH₂(HCl)

R₁ P \

N-C-X

(VC)

für (C₁-C₄)-Alkyl steht,

Lösungsmittel, Säureakzeptor (N-)

(IC)

0-R

R₂ für (C₁-C₄)-Alkyl steht und

R₃ die oben angegebene Bedeutung hat.

Nach einem anderen Verfahren kann man ein Amin der Formel (VC) oder ein Säureadditionssalz hiervon auch mit einem Isocyanat der Formel R₁-NCO, worin R₁ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, in etwa äquimolaren Mengen zu Verbindungen der Formel (I), worin R₁ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, R_ Wasserstoff bedeutet und R₃ obige Bedeutung besitzt, umsetzen, und dieses Verfahren wird vorzugsweise im allgemeinen unter einem Isocyanatüberschuß von 5 bis 50 % durchgeführt.

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Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von 0 C bis 100 ⁰C durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch bei Temperaturen von 0 C bis
Lösungsmittels gearbeitet.

Temperaturen von 0 C bis 70 ⁰C in Gegenwart eines organischen

Hierzu geeignete organische Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dimethoxyäthan, Diäthylenglycoldimethyläther oder Dioxan, (C₁-C₄)-Alkylketone oder Gemische hiervon.

Führt man obige Reaktion unter Verwendung eines Säureadditionssalzes eines Amins der Formel (VC) durch, dann versetzt man das Reaktionsgemisch zweckmäßigerweise mit einem Säureakzeptor. Hierzu geeignete Säureakzeptoren sind Trialkylamine, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, stark basische Ionenaustauscherharze, sowie wässriges Alkali in einem Zweiphasensystem, dessen eine Phase ein nichtmischbarer Kohlenwasserstoff oder Chlorkohlenwasserstoff aus den oben beschriebenen Lösungsmitteln ist.

Die obige Umsetzung läßt sich formelmäßig wie folgt darstellen:

Ip₂(HCl)

Lösungsmittel

L^NC0 fSäureakzeptor) Fj

0-R-

0-R:

(VC)

(IC)

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Tetrahydro-7-oxybenzo/b/thien-4-y!harnstoffe der Formel (IC), worin R- und R~ Wasserstoff bedeuten, können aus den oben angegebenen Aminen der Formel (VC) oder den Säureaddxtxonssalzen hiervon hergestellt werden, indem man diese Amine mit einer etwa äguimolaren Menge Natrium- oder Kaliumisocyanat umsetzt, wobei vorzugsweise jedoch mit einem 5 bis 50-prozentigen Überschuß an Isocyanat gearbeitet wird. Die Reaktion kann unter den oben im einzelnen beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, polare Lösungsmittel, wie (C.-C-,)-Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon oder Gemische hiervon, deren pH-Bereich von 5 bis 7 reicht und vorzugsweise 6 beträgt. Die obige Umsetzung läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

(· HCl)

oder

+ (Na K) OCN

0_TR.

H-N-C-KH,

0-R-

(VC)

(IC)

Tetrahydro-7-oxybenzo/b/thien-4-ylharnstoffe der Formel (IC) lassen sich herstellen, indem man etwa äquimolare Mengen eines Tetrahydro-7-oxybenzo/b/thienylisocyanats der-Formel (VIC) und eines entsprechenden substituierten Amins der Formel

^l2

:nh

oder eines Säureadditionssalzes hiervon miteinander umsetzt.

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-w-

Das als Ausgangsmaterial benötigte Isocyanat der Formel (VIC) läßt sich herstellen, indem man ein Amin der Formel (VC) oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Phosgen unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise unter Schutzgas, wie Stickstoff, umsetzt. Die Reaktion wird zuerst bei Temperaturen zwischen etwa 0 ⁰C und 40 ⁰C, vorzugsweise 10 und 20 °C, durchgeführt, wobei man anschließend auf Temperaturen von etwa 50 bis 100 °C, vorzugsweise 60 bis 80 °C, erhitzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das auf diese Weise hergestellte Tetrahydro-7-oxybenzo/b/thienylisocyanat der Formel (VIC) setzt man dann in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise der oben beschriebenen Art, bei Temperaturen zwischen 0 C und 80 C mit einem Amin der Formel

R₂/

um. Verwendet man für diese Umsetzung ein Aminsalz der Formel

">NH ,
^R2

dann empfiehlt sich die gleichzeitige Verwendung eines Säureakzeptors der oben beschriebenen Art im Reaktionsgemisch.

Die obige Umsetzung läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

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-(VIC)

NH₂ (. HCl)

NCO

0-R„

al

Lösungsmittel

NCO

+ COCl-

(VIC). 0-R₃

Lösungsmittel (Säureakzeptor)

R-.

. HCl)

0-R.

Hierin haben die Substituenten R-, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen.

Die nach obigem Verfahren erhaltenen 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxybenzo/b_/thien-4-y !harnstoffe der Formel (IC) (eis und trans) sind racemische (dl) Gemische. Möchte man die optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel (IC) haben, dann können diese ebenfalls nach obigem Verfahren hergestellt werden, indem man von den jeweiligen aufgetrennten (optisch aktiven) Zwischenprodukten ausgeht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessante wachstumsfördernde Mittel bei Tieren, wie Geflügel, Pelztieren oder landwirtschaftlichen Nutztieren, und die Verwendung dieser Verbindungen für diesen Zweck ergibt den zusätzlichen Vorteil einer verbesserten Futterumwandlung bei diesen Tieren. Unter Futterumwandlung wird dabei das Verhältnis aus dem Einheitsgewicht des Futters und dem Einheitsgewicht der Gewichtszunahme verstanden, und eine Verbesserung der Futterumwandlung bedeutet eine erhöhte Gewichtszunahme für eine vorgegebene Einheit an verbrauchten Futter.

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In der Praxis verabreicht man eine Wachstumsfördernde Menge einer erfindungsgemaßen Verbindung oder eines optisch aktiven Isomers hiervon dem jeweiligen Tier im Gemisch, mit dem Futter oder zusammen mit diesem. Die erfindungsgemaßen Verbindungen können jedoch auch in Form eines subkutanen Implantats unter die Haut des jeweiligen Tiers oder durch parenterale Injektion verabfolgt werden. Verabreicht man diese Verbindungen beispielsweise Hühnchen, Truthähnen, Schafen, Rindern oder Ziegen zusammen mit dem Futter, dann reichen gewöhnlich Wirkstoffkonzentrationen von 0,001 bis 0,08 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,04 Gewichtsprozent, für eine Wachsturnserhöhung und eine bessere Futterumwandlung aus. Werden diese Verbindungen solchen Tieren durch parenterale Injektion oder als subkutanes Implantat verabreicht, dann ergeben gewöhnlich Mengen, die für eine Wirkstoffmenge von etwa 0,0005 bis 0,2 mg, vorzugsweise 0,001 bis 0,010 mg, pro kg Körpergewicht und pro Tag sorgen, die gewünschte Verbesserung der Gewichtszunahme und der Futterumwandlung.

Möchte man den Wirkstoff den Tieren in obiger Art im Gemisch mit dem Futter oder zusammen mit diesem verabreichen, dann formuliert man den Wirkstoff im allgemeinen in Form eines Vorgemisches und/oder Ergänzungsfutters. Vorgemische lassen sich herstellen, indem man etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent des jeweiligen Wirkstoffs oder eines optisch aktiven Isomers hiervon mit etwa 70 bis 99 Gewichtsprozent eines Trägers, wie gemahlenen Reishülsen, Reismehl oder gemahlenem Mais, vermischt.

Entsprechende Implantate haben im allgemeinen die Form einer Paste oder eines Pellets, die den Wirkstoff über eine verlängerte Zeitspanne, beispielsweise eine Zeitspanne von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten, in den Blutstrom des Tieres entlassen.

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Pelletartige Implantate können hergestellt werden, indem man etwa 50 bis 95 Gewichtsprozent Wirkstoff und etwa 50 bis 5 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers, wie Rizinuswachs (nämlich Glyceryl-12-hydroxystearat), Bienenwachs, Weißwachs, Stärke, hochmolekulares Polyäthylen (MG 4000) oder Gemische hiervon, allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch unbedenklichen Formulierungshilfsmitteln, wie Zink- oder Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon oder Dibutylphthalat, miteinander vermischt.

Pastenartige Implantate lassen sich unter Verwendung der bereits oben angegebenen prozentualen Wirkstoffmengen in Verbindung mit einem Gemisch aus hochmolekularen (Molekulargewicht 4000) und niedermolekularen (Molekulargewicht 400) Polyäthylenglycolen allein oder in Kombination mit den oben angegebenen Zusätzen herstellen.

Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz, beschränkt sein.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(hydroxyimino)benzo/b/thien-4-ylharnstoff

4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff (5g, 0,0238 Mol) und Hydroxylamxnhydrochlorid (2 g, 0,028 Mol) werden in trochenem Pyridin (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird dann eingedampft, worauf man die zurückbleibende gummiartige Masse mit Wasser (50 ml) behandelt, den hierbei anfallenden braunen Feststoff sammelt, mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet

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(5,15 g). Durch anschließendes Umkristallisieren dieses Materials aus heißem Methanol erhält man 2,9 5 g der Titelverbindung, die bei 232 bis 233 C unter Zersetzung schmilzt.

In ähnlicher Weise gelangt man durch Umsetzen des linksdrehenden 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoffs mit NH^OH.HCl zum entsprechenden optisch aktiven 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(hydroxyimino) benzo/^b/thien-4-y !harnstoff.

Beispiel 2 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b_/thien-4-ylharnstof f-7-semicarbazon

4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff (3,15 g, 0,015 Mol) und Semicarbazidhydrochlorid (2 g, 0,018 Mol) werden in trockenem Pyridin (35 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf entfernt man das Pyridin unter Vakuum und behandelt dan Rückstand mit Wasser. Der anfallende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,55 g) erhält, die bei 245 bis 247 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

In ähnlicher Weise gelangt man durch Umsetzen von Thiosemicarbazid und 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-y!harnstoff zu 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/^/thien-4-ylharnstoff-7-thiosemicarbazon.

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Beispiel 3

4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b_/thien-4-ylharnstoff-0-methyl-

carbamoyloxim

4,5,6,7-Tetrahydro-7-(hydroxyimino)benzo/b/thien-4-y!harnstoff (1,63 g, 0,00724 Mol) und Methylisocyanat (1,3 g, 0,0228 Mol) werden in trockenem Pyridin (26 ml) 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch anschließendes Entfernen des Pyridins unter Vakuum und nachfolgendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Methanol erhält man 1,35 g der Titelverbindung, die bei 194 bis 195/5 ⁰C schmilzt.

In ähnlicher Weise setzt man 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(hydroxyirnino)benzo/b/thien-4-ylharnstoff mit Dimethylcarbamoyl-Chlorid, Äthylisocyanat, Athylisothiocyanat, Propylisocyanat oder Butylisocyanat um, wodurch man folgende Verbindungen erhält.

~~" · NH-CO-NHo

N-O-CX-NR₅R₆

0	CH3	CH3
0	C2H5	H
S	C2H5	H
0	C3H7	H
0	C4H9	H

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Beispiel 4

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

NH-CO-NH₀

R Schmelzpunkt ⁰C

OCH₃ 262 - 267 (Zersetzung)

OC₆H₅ 228 - 229,5 (Zersetzung)

OCH₂C₅H₅ 195 - 198 (Zersetzung) OC₄H₉-n

OC₃H₇-I

Beispiel 5

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 1,1-Dimethyl-, 1-Methyl-, 1-(η-Butyl)-, 1-Benzyl-, I-Allyl-, oder 1- (2-Propinyl) -3- (4 ,5 ,6 ,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b_/thien-4-ylharnstoff mit NH₃OH.HCl um, wodurch man die entsprechenden Oximderivate erhält, nämlich die 1,1-Dimethyl-, 1-Methyl-, 1-(n-Butyl)-, 1-Benzyl-, 1-Allyl- oder 1-(2-Propinyl)-3- /ß ,5,6,7-tetrahydro-7-(hydroxyimino)benzo/b/thien-4-ylharnstoffe.

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- 2-5 -

Beispiel 6 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstof fmethylcarbazat

4,5 ,6 ,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien'="4-ylharnstof f (420 mg, 0,002 Mol) wird bei Raumtemperatur über Nacht mit Methylhydrazinocarboxylat (200 mg, 0,0022 Mol) in Eisessig gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (0,5 g) erhält, die bei 241 bis 244 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzen von linksdrehendem 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff mit Methylhydrazinocarboxylat das optisch aktive 4 ,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoffmethylcarbazat.

Ersetzt man bei obiger Umsetzung das MethyIhydrazinocarboxylat durch Äthyl-, Propyl- oder ButyIhydrazinocarboxylat, dann erhält man jeweils die Äthyl-, Propyl- oder Butylcarbazate von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-y!harnstoff.

Beispiel 7 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoffphenylhydrazon

4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff rührt man in einem 20-molprozentigen Überschuß von Phenylhydrazin in Methanol, das einen Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, und auf diese Weise gelangt man zum Phenylhydrazon von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff, das man nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches sammelt.

709817/1099

Durch Umsetzen der entsprechenden Ketone mit Phenylhydrazin stellt man in der gleichen Weise auch die 1-Methyl-, 1,1-Dimethyl-, 1-(n-Butyl)-, 1-Benzyl,- 1-Allyl- oder 1-(2-Propinyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo/b/thien-4-ylharnstoffe her.

Verwendet man bei obiger Umsetzung andere substituierte Phenylhydrazine, dann gelangt man zu den folgenden 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoffhydrazonen: o-Chlorphenylhydrazon, m-Chlorphenylhydrazon, p-Chlorphenylhydrazon, o-Tolylhydrazon, m-ToIylhydrazon, o-Methoxyphenylhydrazon, m-Methoxyphenylhydrazon oder p-Methoxyphenylhydrazon.

Beispiel 8

4,5,6,7-Tetrahydro~7-oxobenzo/b_/thien-4-ylharnstof f-1 ,1 -dimethy1-

hydrazon

Durch Umsetzen von 4,5,6 ,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff mit 1,1-Dimethylhydrazin nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren gelangt man zum 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff-1,1-dimethylhydrazon.

In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzen von linksdrehendem 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff mit 1,1-Dimethylhydrazin das optisch aktive 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo- _/b/thien-4-ylharnstof f-1 ,1 -dimethy lhydrazon.

709817/10 9 9

-JW-

Beispiel 9

Durch Umsetzen von 1-Hydroxy-, 1-Methoxy- oder 1-Methyl-imethoxy-3-(4/5 _f6_/7-tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-y!harnstoff mit NH₂OH.HCl nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man jeweils 1-Hydroxy-, 1-Methoxy- oder 1-Methyl-1-methoxy-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-y1)harnstoffe,

Beispiel 10 4,5,6,7-Tetrahydro-7-acetoxybenzo/b/thien-4-y!harnstoff

2 g (0,43 mMol) 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo/b/thien-4-ylharnstoff werden 2 Tage bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid (5 ml) und Pyridin (10 ml) gerührt. Im Anschluß daran entfernt man die überschüssigen Reagenzien unter Vakuum, löst die erhaltene gummiartige Masse in Methylenchlorid (50 ml) wäscht die Lösung mit Wasser (50 ml), unterzieht das Waschwasser einer Gegenextraktion mit Methylenchlorid (25 ml) , trocknet die vereinigten Methylenchloridschichten mit Natriumsulfat und dampft diese anschließend ein. Durch Behandeln der dabei erhaltenen gummiartigen Masse mit Äthylacetat (etwa 5 ml) erhält man eine erste Ernte (1,15 g, 48 %) der Titelverbindung, die bei 168 bis 170 ⁰C unter Zersetzung schmilzt, und dann eine zweite Ernte (0,58 g, 24 %) mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 172 ⁰C unter Zersetzung. Eine durch Umkristallisieren aus Äthylacetat hergestellte analytische Probe weist einen Schmelzpunkt von 165 bis 168 ⁰C unter Zersetzung auf. Die in der gleichen Weise hergestellte isomere Verbindung schmilzt bei 182 bis 184 ⁰C.

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- 2J3- -

In ähnlicher Weise gelangt man durch Behandeln von linksdrehendem 4 ,5 ,6 /7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo/b_/thien-4-ylharnstoff mit Essigsäureanhydrid zum optisch aktiven 4,5,6,7-Tetrahydro-7-acetoxybenzo/b/thien-4-ylharnstoff.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 5 ml Pyridin und 0,53 g 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo/b/thien-4-ylharnstoff wird unter Rühren sowie unter Stickstoffatmosphäre mit 0,39 g Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird zunächst bei Raumtemperatur gerührt und dann nach einer Stunde mit weiteren 0,2 g Benzoylchlorid versetzt. Nach weiteren 0,75 Stunden gießt man das Gemisch in Wasser und sammelt den dabei anfallenden weißen Niederschlag. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Aceton-Hexan gelöst, worauf man das Ganze zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Anschließend dampft man das Filtrat zur Trockne ein und wiederholt die Behandlung mit Aceton-Hexan zweimal, um auf diese Weise weiteres Nebenprodukt zu entfernen. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des aus dem Filtrat erhaltenen Feststoffs aus Sthylacetat gelangt man zu einem Feststoff, der bei 199 bis 205 ⁰C schmilzt.

Die verbleibende Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, und den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat um, wodurch man zur Titelverbindung gelangt. Durch Waschen dieses Materials mit Äthylacetat und anschließend mit Äthylacetat-Hexan erhält man Kristalle, die bei 169 bis 171 °C unter Zersetzung schmelzen.

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Beispiele 12 bis 24 "^^{0 tu}

Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der entsprechenden Säureanhydride und 7-Hydroxybenzothien-4-ylharnstoffe werden folgende Verbindungen hergestellt:

'Β Λ

, Beispiel R₁ R₂ R₃

12 .:· H CH₃ CH3-CO

13 ' CH₃ · CH₃ -' CH3-CO

14 H C2H5 CH3-CO

■ 15 -H . H C₃H₇-CO

16 H CH₃ C2H5-CO

17 ''."H H HCCl₂-CO

18 H H CF3-CO .19 H ^:- CH₃ Cl-CH₂-CO

20 H i.-C₃-H7 CH₃-CO

21 . H' C₂H₅ ' C₅H₁₁-CO

22 C₄H₉ C₄H₉ CH₃-CO

23 H CH₂-C=CH CH₃-CO

24 ' Η' CH₂-CH=CH₂ CH3-CO ·

Beispiele 25 bis 40

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen.Verfahren und unter Verwendung der entsprechenden substituierten Benzoy!chloride und 7-Hydroxybenzothien-4-ylharnstoffe werden folgende Benzoyloxyverbindungen hergestellt:

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Beispiel „

*_^ ^Rl

0-R

R-

25

27

29

31 32 33 34 35

• H

CII-

CH-

CH₃

C₄H₉ ·

CH-

Cl

H - H

CH₃

•H · : H

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-co

CO

co

O₀N J/ \\_ CO

CO

{ OCH-

OCH

-CO

CO

CH

CH

3
CO

- 34 -

Beispiel ^i ^i ül

36 HH

37 ,HH

³⁸ C₄Hg C₄H₉

³⁹ H .' CH₂-C=CH // \\_C0

40 H. CH₃-CH=CHo // VV-CO

Beispiel 41 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thien-4-ylacetamid

8 g (37,86 mMol) 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo/b/thien-4-ylacetamid und Methyljodid (28 ml, 0,45 Mol) werden in Tetrahydrofuran (160 ml) gerührt. Die Suspension wird dann mit Silberoxid (60 g, 0,259 Mol) versetzt, das man über eine Zeitspanne von 5 Stunden portionsweise zugibt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und durch Celite filtriert, worauf man den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (2 χ 100 ml) und Dichlormethan (100 ml) wäscht und das Filtrat eindampft. Auf diese Weise erhält man die rohe Titelverbindung in Form eines gelborangen Feststoffs (8,1 g, 95 %), der bei 108 bis 113 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses Materials aus Aceton-Hexan gelangt man zu einer analytischen Probe mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126 ⁰C unter Zersetzung.

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- 32" -

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung der beiden linkdrehenden Diastereomeren von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxy benzo/b_/thien-4-y !acetamid anstelle des dl-Acetamids die jeweiligen optisch aktiven Titelverbindungen.

Beispiel 42 4,5_y6 ^-Tetrahydro-?-methoxybenzo/b/thien-4-y!harnstoff

4 g (17,78 mMol) 4 ,5 ,6,7-Tetrahydro-7-iaethoxybenzo/b/thien-4-ylacetamid, Äthylenglycol (42 ml) und eine Lösung von Kaliumhydroxid (18 g, 0,28 Mol) in Wasser (18 ml) werden unter Stickstoffatmosphäre über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Die kalte Lösung wird dann mit Wasser (2OO ml) behandelt und dreimal mit Methylenchlorid (Gesamtvolumen 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung (50 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man das Amin in Form eines braunen Öls (3,4 g) erhält.

Das Amin wird in Wasser suspendiert (20 ml) , und die kalte Suspension versetzt man tropfenweise mit verdünnter Chlorwasserstoff säure bis zu einem pH-Wert von etwa 6. Anschliessend filtriert man das Ganze durch Glaswolle, behandelt das dabei erhaltene Filtrat mit einer Lösung von Kaliumcyanat (3,5 g, etwa 43 mMol) in Wasser (10 ml) und rührt das Gemisch über Nacht. Der dabei erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,32 g, 83 %) erhält, die bei 198 bis 200,5 C unter Zersetzung schmilzt. Die aus Aceton umkristallisierte analytische Probe hat einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C unter Zersetzung.

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Durch Umsetzen von optisch aktivem 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thien-4-ylacetamid gelangt man in ähnlicher Weise zu optisch aktivem 4 ,5 ,6 ,T-Tetrahydro-T-methoxybenzo-/b/thien-4-y!harnstoff.

Beispiel 43

3-(4,5/6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thien-4-yl)-1 -methyl-

harnstoff

Rohes 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thiophen-4-amin (2,3 g, 12,57 mMol) wird in Äther (50 ml) gerührt, worauf man die Lösung unter Rühren mit einer Lösung von Methylisocyanat (2,9 ml) in Äther (10 ml) über eine Zeitspanne von 20 Minuten behandelt. Das nach Rühren über Nacht erhaltene Produkt wird abfiltriert, zweimal mit Äther (insgesamt 50 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet, wodurch man zur Titelverbindung (2,25 g, 75 %) gelangt, die bei 152 bis 159 ⁰C schmilzt. Die nach Umkristallisieren aus Aceton erhaltene analytische Probe hat einen Schmelzpunkt von 164 bis 166 ⁰C.

Beispiel 44

Durch Alkylieren von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo/b/thien-4-ylacetamid mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen der Formel R-X, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, nach dem in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden 4,5,6,7-Tetrahydro-7-alkoxybenzo/b/thien-4-y!acetamide.

709817/1099

RX

n-C₃H₇J

C₆H₅CH₂-J C₆H₅CH₂Cl H₂C=CH-CH₂Br HC=C-CH₂Br

C₄H₉
C₆H₅CH₂ C₆H₅CH₂ .H₂C=CH-CH₂ H-CSC-CH₂

Beispiel 45

WH-CO-NH,

Die in Beispiel 44 angegebenen Verbindungen werden nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren in Verbindungen der obigen Formel überführt, bei denen R₃ für C₃H₅, n-C₃H_?, n-C₄H_g, CgH₅CH₂, H₂C=CH-CH₂ oder HC=C-CH₂ steht.

Beispiel 46

Durch Umsetzen von 4,5,6,T-Tetrahydro-T-methoxybenzo/b/thiophen-4-amin mit den im folgenden genannten Isocyanaten nach dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren erhält man folgende substituierte Harnstoffe:

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is- -

R_nNCO

Isocyanat
C2H5NCO

. H₂C=CH-CH₂-NCO

ο Ii

NH-C-NHR₂

OCH

R₂ (Harnstoff)

H₂C=CH-CH₂

Beispiel 47 4,5,6,7-Tetrahydro-7-raethoxybenzo/b_/thien-4-y lisocyanat

1 g 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thiophen-4-amin werden unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 20 ⁰C zu 18 ml 12,5-prozentiger Phosgenlösung (Benzol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es auf 60 ⁰C erhitzt und 7 Stunden auf dieser Temperatur hält. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft, wodurch man das rohe 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thien-4-ylisocyanat erhält.

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Beispiel 48

1,1-Dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-methoxybenzo^b/thien-4-yl)-

harnstoff

1 g 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo₎/b/thien-4-ylisocyanat in
10 ml trockenem Dichlormethan werden unter Stickstoffatmosphäre bei Eisbadtemperatur mit 2 ml 40-prozentigem wässrigem Dimethylamin behandelt. Das Gemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, worauf man die Titelverbindung sammelt und mit Wasser wäscht.

Ein identisches Produkt erhält man auch durch Umsetzen von
4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo^b/thiophen-4-amin mit Dimethylcarbamoy!chlorid in Dichlormethan in Gegenwart von Triäthylamin.

Durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo/b/thien-4-ylisocyanat mit Propargylamin, Methoxyamin, Hydroxylamin, n-Butoxyamin oder Methylmethoxyamin gelangt man in ähnlicher Weise zu 1-Propinyl-, 1-Methoxy-, 1-Hydroxy-, 1-(n-Butoxy)- oder 1-Methyl-1-methoxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo^b/thien-4-yl)harnstoffen.

Beispiel 49
4,5,6,7-Tetrahydro-7-benzyloxybenzo^b/thien-4-ylacetamid

0,5 g 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxybenzo^b/thien-4-ylacetamid
suspendiert man unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran, worauf man das erhaltene Gemisch in einem
Eisbad kühlt und mit 2,1 Äquivalent oder 120 mg 57-prozentigem Natriumhydrid in öldispersion versetzt. Das Gemisch
wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Erleichterung der Auflösung des Natriumhydrids mit 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid versetzt. Nach einstündigem Rühren

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- yr -

kühlt man das Gemisch in einem Eisbad und versetzt es tropfenweise mit 330 mg Benzylchlorid in 5 ml trockenem Tetrahdrofuran. Hierauf wird das Eisbad entfernt und das Gemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß daran erwärmt man das Reaktionsgemisch (unter dem Siedepunkt) über Nacht. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch sorgfältig mit Wasser (25 ml) und streift die Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand (gelblicher Halbfeststoff) wird in Dichlorraethan gelöst und mit Wasser versetzt. Die Dichlormethanschicht wird gesammelt, und die wässrige Schicht extrahiert man weiter mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Eindampfen dieser Lösung unter Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Diäthyloxid behandelt. Die dabei anfallende Titelverbindung wird gesammelt und mit Diäthyloxid gewaschen, wodurch man 320 mg der Titelverbindung erhält, die bei 139 bis 143 ⁰C schmilzt.

In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung der entsprechenden substituierten Benzylbromide oder Benzylchloride zu folgenden in Stellung 7 substituierten Benzyloxyverbindungen:

H-CO-CH₃

worin Y für 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-CH₃, 3-CH₃, 4-CH₃, 2-CH₃O,

3-CH₃O, 4-CH₃O, 2-Nitro, 3-Nitro, 4-Nitro, 2,4-Dichlor- oder 3,4-Dichlor steht.

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Beispiel

50

Aus den in Beispiel 40 beschriebenen entsprechenden Acetamiden werden nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren folgende 4,5,6,V-Tetrahydro-V-substituierte-benzyloxybenzo- ^b/thien-4-y!harnstoffe hergestellt:

H-CO-NH,

worin Y für 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-CH₃, 3-CH₃, 4-CH₃, 2-CH₃O, 3-CH₃O, 4-CH₃O, 2-Nitro, 3-Nitro, 4-Nitro, 2,4-Dichlor- oder 3,4-Dichlor steht.

Beispiel 51

Untersuchung der wachstuitisregulierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus

Weibliche CFI-Mäuse von der Carworth-Farm, die bei ihrem Empfang 6 Wochen alt sind, werden jeweils in Mengen von 10 Tieren in Käfigen untergebracht, die in klimatisierten Räumen (22 bis 24 ⁰C) mit automatisch gesteuerter Beleuchtung (das Licht ist 14 Stunden an und 10 Stunden aus) untergebracht sind. Die Mäuse erhalten als Grundfutter bei diesen Untersuchungen Purina-Laborfutter der im folgenden beschriebenen Art, das sie ad libitum bekommen. Ferner gibt man ihnen auch Wasser ad libitum.

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13 Tage nach ihrem Eintreffen werden die Mäuse in Gruppen von jeweils 10 Tieren gewogen und willkürlich den verschiedenen Behandlungen zugeordnet. Die jeweils von den verschiedenen Verbindungen im Futter enthaltene Konzentration geht aus den folgenden Tabellen hervor. 12 Tage später wiegt man die Mäuse erneut und beendet die Untersuchungen. Bei jedem Versuch arbeitet man ferner auch mit wenigstens drei Käfigen (30 Mäusen) als unbehandelten Kontrollen. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor, und sie sind darin in Form der prozentualen Gewichtszunahme gegenüber den Kontrollen angegeben. Das für die Untersuchung verwendete Futter, das man jeweils mit den eingesetzten wachstumsfördernden Verbindungen versetzt, ist wie folgt zusammengesetzt:

Futter

Garantierte Analyse

Rohprotein nicht weniger als 23,0 %

Rohfett nicht weniger als 4,5 %

Rohfaser nicht mehr als 6,0 %

Asche nicht mehr als 9,0 %

Fleisch und Knochenmehl, getrocknete entrahmte Milch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenpulpe, gemahlener extrudierter Mais, gemahlene Hafergrütze, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernemehl, Rohrzuckermelasse, mit BHA konserviertes Tierfett, Vitamin-B..₂-Zusatz, Calciumpantothenat; Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavin-Zusatz, getrocknete Brauereihefe, Thiamin, Niacin, Vitamin-A-Zusatz, D-aktiviertes Pflanzenstearin, Vitamin-Ε-Zusatz, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, jodiertes Salz, Eisen(III)ammoniumcitrat, Eisenoxid, Manganoxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid, Zinkoxid.

?09817/1099

Tabelle I

Wirkung von 4,5,6_f7-Tetrahydro-7-iminobenzo^b/thien-4-ylharnstoffen als wachsturnsfördernde Mittel bei Tieren unter Verwendung von Mäusen als Versuchstieren, ausgedrückt in Form der jeweiligen prozentualen Gewichtszunahme gegenüber ent-

sprechenden Kontrollen

Il

HN-C-NH,

N-R-

Konzentration im Futter (ppm)

■■ ■ ....

400 4oo 4oo 400 400 4oo

-OCH

-OCH

Prozentuale Gewichts zunähme gegenüber den Kontrollen

113 91 84

93

47-

65,5

H-N-C-NH₂

709817/1099

Tabelle I (Fortsetzung)

Konzentration im Futter (ppm	R3	Prozentuale Ge wichtszunahme gegen über den Kontrollen	CH3-CO	64,6
400	CH3-CO (geometrisches Isomer)	69,7
400	11-C5H11CO	89.2 ;
400	CH3	70,8
200

HN-C-NHCHo

UU

OCH-

Konzentration im Futter (ppm)	R3	Prozentuale Ge wichtszunahme gegen über den Kontrollen
400	—	80

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Claims (19)

2640613 Patentanspr ü c h e

1. Substituierte Tetrahydroiminobenzo_j/b/thien-4-ylharn-

stoffe der Formel

X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

einen Rest der Formeln -CH- oder -C- bedeutet,

I Il

0-R₃ N-R₃

Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl ist,

Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄J (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, Allyl, 2-Propinyl oder Benzyl darstellt,

R₃ für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, (C.-C₆)-Alkanoyl, halogensubstituiertes (C₁-Cg)-Alkanoyl, mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzoyl steht, wobei der raono- oder disubstituierte Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro, 2,4- oder 3,4-Dichlor oder eine der folgenden Gruppen

7Ö9817/1G99

ORIGINAL INSPECTED

-0-R

'R

Il

4 / -NH-C-NH,

Ii /

-O-C-N

264bb13

-NH-C-O-R

oder

5 '

bedeutet, worin

für Sauerstoff oder Schwefel steht,

. Wasserstoff, (C₁-C₄J-AIlCyI oder Benzyl ist,

₅ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, g Wasserstoff oder (C₁-C₄J-AIlCyI bedeutet und

Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellt,

und die optischen Isomeren sowie racemischen Gemische hiervon.

2. Substituierte Tetrahydroiminobenzo^b/thien-4-y!harnstoffe der Formel

N-R.

worin die Substituenten R₁ bis R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

709817/1099

.₃. 2845613

3. Substituierte Tetrahydroiminobenzo^b/thien-4-ylharnstoffe der Formel

0 R₁

• H-N-C-N_n

worin die Substituenten R- bis R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

4. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(hydroxyimino)benzo^b/thien-4-ylharnstoff und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.

5. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-/_ (methoxy)imino/benzo^b/thien-4-ylharnstoff und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.

6. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-/(benzyloxy)imino/benzo^b/thien-4-ylharnstoff und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1,

7. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-/(äthoxy)imino/benzo/b/thien-4-ylharnstoff und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1

8. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo^b/thien-4-ylharnstoffsemicarbazon und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.

.709817/1099

2846613

9. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-ylharnstoff-O-methylcarbamoyloxim und die optischen Isomeren hiervon nach Anspruch 1.

10. eis- und trans-4,5 ,6 ,T-Tetrahydro-T-acetoxybenzo^lb/-thien-4-ylharnstoff in Form des racemischen Gemisches nach Anspruch 1.

11. eis- und trans-4,5,6,7-Tetrahydro-7-acetoxybenzo^b/-thien-4-ylharnstoff in Form der optischen Isomeren nach Anspruch 1.

12. eis- und trans-4,5 ,6 ,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo^b_/-thien-4-ylharnstoff in Form des racemischen Gemisches nach Anspruch 1.

13. eis- und trans-4,5,6,7-Tetrahydro-7-methoxybenzo^b/-thien-4-ylharnstoff in Form der optischen Isomeren nach Anspruch 1.

14. eis- und trans-1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-acetoxybenzo/b/thien-4-yl)harnstoff in Form des racemischen Gemisches nach Anspruch 1.

15. eis- und trans-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-acetoxybenzo/b/thien-4-y!.harnstoff in Form der optischen Iosmeren nach Anspruch 1.

709817/1099

- 46- -

. ■_ 2845613

16. Tierfuttermittel, insbesondere zur Verbesserung der Futterausbeute und Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren, bestehend aus einem ernährungstechnisch ausgewogenen Futter und einem Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,08 Gewichtsprozent, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt eines substituierten Tetrahydroiminobenzo^b/-thien-4-ylharnstoffs der Formel

X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

einen Rest der Formeln -CH- oder -C- bedeutet,

°-^R3 N-R₃

Wasserstoff oder (C₁-C.)-Alkyl ist,

R₂ Wasserstoff, Hydroxy, (Cj-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, Allyl, 2-Propinyl oder Benzyl darstellt,

R₃ für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, (C₁-Cg)-Alkanoyl, halogensubstituiertes (C₁-Cg)-Alkanoyl, mono- oder disubstituiertes Benzyl oder morio- oder disubstituiertes Benzoyl steht, wobei der monb- oder disubstituierte Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro, 2,4- oder 3,4-Dichlor oder eine der folgenden Gruppen

709817/1099

II Il

-0-R₄ , -NH-C-NH₂ , -NH-C-O-R₅ ,

X
-N^ ⁵ , -0-C-/ oder . -ΝΗ-Λ, /)

^r₅ Nr₆ v_y

bedeutet, worin

X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R. Wasserstoff, (C₁-C.)-Alkyl oder Benzyl ist, R₅ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,

Rg Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet und R₇ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellt, oder eines optischen Isomeren oder racemischen Geraisches hiervon.

17. Verfahren zur Verbesserung der Futterausbeute und Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit veterinärhomothermischer Tiere, dadurch gekennzeichnet, daß man solchen Tieren eine wirksame Menge eines substituierten Tetrahydroiminobenzo^b/thien-4-ylharnstoffs der Formel

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für Sauerstoff oder Schwefel steht,

einen Rest der Formeln -CH-

0-R,

oder -C-

Il

N-R-

bedeutet,

Wasserstoff oder

ist,

Wasserstoff, Hydroxy, (C.-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄J (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, Allyl, 2-Propinyl oder Benzyl darstellt,

für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, (C.-C_fi)-Alkanoyl, halogensubstituiertes (C₁-C₆)-Alkanoyl, mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzoyl steht, wobei der mono- oder disubstituierte Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro, 2,4- oder 3,4-Dichlor oder eine der folgenden Gruppen

-0-R/

-N

bedeutet, worin

-NH-C-NH₂ X

Il /^:

-O-C-N

ö., Il

oder · ·..· ;-ΝΗΛ\ /.

für Sauerstoff oder Schwefel steht,

R₄ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Benzyl ist,

für (C₁-C₄)-Alkyl steht,

Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet und

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R_ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellt,

oder eines optischen Isomers oder racemischen Gemischen hiervon verabreicht.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn zeichnet , daß man die Verbindung den Tieren oral in einer Menge von 0,0001 bis 0,08 Gewichtsprozent, bezogen auf das Tierfutter, verabreicht.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn zeichnet , daß man die Verbindung parenteral in Form eines oder mehrerer subkutaner Implantate unter die Haut
der Tiere derart verabreicht, daß diese Implantate für eine
täglich freigesetzte Wirkstoffmenge von etwa 0,0005 bis 0,2 mg pro kg Tierkörpergewicht sorgen.

2O. Tierfuttervorgemisch, insbesondere zur Verbesserung
der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und
landwirtschaftlichen Nutztieren, aus etwa 70 bis 99 Gewichtsprozent eines verdaubaren Trägers und etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent eines Wirkstoffs, gekennzeichnet
durch einen Wirkstoffgehalt eines substituierten Tetrahydroiminobenzo^b/thien-4-ylharnstoffs der Formel

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worxn

-S-

für Sauerstoff oder Schwefel steht,

einen Rest der Formeln -CH-

0-R,

oder -C-

Il

N-R,

bedeutet,

Wasserstoff oder (C..-C₄)-Alkyl ist,

ί₂ Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄) (C₁-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, Allyl, 2-Propinyl oder Benzyl darstellt, ·

für (C₁-C₄)-Alkyl, (C.,-C₄) -Alkenyl, (C₃-C₄)-Alkinyl, (C₁-Cg)-Alkanoyl, halogensubstituiertes (C₁-Cg)-Alkanoyl, mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzoyl steht, wobei der mono- oder disubstituierte Substituent Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro, 2,4- oder 3,4-Dichlor oder eine der folgenden Gruppen

-0-R₄ ,

-N

Il

-NH-C-NH₂

Il , -O-C-N

oder "^ΝΗΛ\ /J

bedeutet, worin

für Sauerstoff oder Schwefel steht,

. Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Benzyl ist, für (C₁-C₄)-Alkyl steht,

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Rg Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet und

R- Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellt,

oder eines optischen Isomeren oder racemxschen Gemisches hiervon.

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