DE2505301A1 - Ureidotetraline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Ureidotetraline und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2505301A1 DE19752505301 DE2505301A DE2505301A1 DE 2505301 A1 DE2505301 A1 DE 2505301A1 DE 19752505301 DE19752505301 DE 19752505301 DE 2505301 A DE2505301 A DE 2505301A DE 2505301 A1 DE2505301 A1 DE 2505301A1
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alkoxy
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tetrahydro
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Gary Michael Demkovich
Joseph Michael Pensack
Larry Dean Spicerk
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Description

American Cyanamld Company, Wayne, New Jersey/ V.St.A.
Ureidotetraline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die erfindungsgemäßen Ureidotetraline haben die Formel
(D
worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R1 Wasserstoff, C1-C2-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Allyl, Benzyloxy, CarbalkoxyiCj-c.)-methyl, Alkoxy(C1-C4)methyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, Hydroxy, Hydroxyalky1-C1-C., Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C.-C-)phenyl, 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, 2-Dihalogenpyrimidinyl, Pyridiny!methyl, Acetyl, Benzoyl, Amino, Dialkyl(C.-C4) amino, Alkyl (C1-C-)carbamoyl, Anilino, Alkyl(C1-C4)phenylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthy1 oder 2-/3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthy1)ureido/äthy1 bedeutet, R3 für
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Wasserstoff oder C--C4-Alkyl steht, R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy ist, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R5 für Wasserstoff oder Jod steht, Rg sowie R'g jeweils Wasserstoff oder jeweils Methyl bedeuten, R7 für Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C1-C.-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff, Chlor, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, Rg für Wasserstoff, Chlor, C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 steht, worin R11 Allyl, Cj-C^-Alkyl oder Wasserstoff bedeutet, und R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy oder C.-C4-Alkyl steht, mit den Maßgaben, daß
(a) die Substituenten R2 und R3 zusammen über eine C2~C4~ Alkylengruppe einen Ring bilden können, falls der Substituent R1 für Wasserstoff steht,
(b) der Substituent R1 keinen Wasserstoff bedeutet, falls die Substituenten R3 bis R10 für Wasserstoff stehen,
(c) der Substituent R1 nicht für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, falls der Substituent R3 Hydroxy bedeutet,
(d) der Substituent X für Sauerstoff steht und der Substituent R3 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, falls der Substituent R1 für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, und
(e) wenigstens vier der Substituenten R4 bis R10 Wasserstoff bedeuten.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf die optisch aktiven Formen der Verbindungen der obigen Formel. Diese Formen werden als die (R)- und (S)-Isomeren bezeichnet, wobei die (S)-Isomeren im allgemeinen bevorzugt sind, da sie biologisch wirksamer zu sein scheinen als die (R)-Formen. Die bevorzugten (S_)-Isomeren lassen sich durch folgende Formel angeben:
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(ID
worin X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, R1 für C1-C4 C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, wenigstens zwei der Substituenten R7 , R_ , Rg und R10 für Wasserstoff stehen und die restlichen Substituenten R Wasserstoff, C1 bis C.-Alkyl oder C1-C4 bedeuten.
Die den oben angegebenen (S)-Isomeren entsprechenden (R)-Isomeren haben folgende Formel
NH-C-NR1H 1 2
(III)
und
die oben bei der Defini-
worm χ, rij , K^, κ·^, *>.q , *vq «n^* ^^-trt
tiori der (S)-Isomeren angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese opitsch aktiven Harnstoffe haben die gleiche absolute Konfiguration in der Stellung 1 oder am 1,2,3,4-Tetrahydrönaphthälin wie das als Ausgangsnaterial verwendete 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin. Damit man die gewünschte (S)-Form
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des Harnstoffes erhält/ muß man von dem (S)-Isomer des 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins ausgehen, dieses mit einem Isocyanat direkt unter Bildung des (S_) -Harnstoffes oder mit Phos- . gen uner Bildung des (S)-Isomers des -Isocyanats umsetzen, das dann zur Herstellung eines identischen Produkts mit einem Amin der Formel R1R3NH zur Reaktion gebracht wird.
Die aufgetrennten 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamine entstehen der Literatur zufolge /R. Weidmann and J. P. Guette, Comptes Rendus des Seances de l'-Academie des Sciences 268: 2225 (1969J/ bei der Curtius-Reaktion mit den optisch aktiven 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalincarbonsäureaziden. Diese Arbeit legt die absolute Konfiguration der (R)- und (S)-Isomeren fest, sie schlägt die erfindunsgemäßen Tetrahydronaphthy!harnstoffe jedoch nicht vor, und es wird darin auch kein praktisches präparatives Verfahren angegeben, mit dem man die Isomeren in hochreiner Form herstellen kann.
Erfindungsgemäß wurden nun mehrere bevorzugte Herstellungswege für ausgewählte erfindunsgemäße Tetrahydronaphthylharnstoffe entwickelt. Diese bevorzugten Wege sind im folgenden als Methoden A, B, C, D, E und F bezeichnet, und Methoden zur Herstellung spezieller Verbindungen sind in den Beispielen 1 bis 111 angegeben.
Es wurde ferner gefunden, daß sich 1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylamin und ausgewählte Derivate hiervon über das entsprechende N-Benzoylglutaminsäuresalz in ihre optischen Isomeren, wie sie in Form der Formeln II und III angegeben sind, auftrennen lassen. Das (S)-(+)-1,2,3,4,-Tetrahydro-1-napthylamin bildet mit (+)-N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure ein in Wasser unlösliches Salz, das sich in hoher Ausbeute auskristallisieren läßt, während das (R)-Aminsalz in Lösung bleibt. Man muß nicht mehr als etwa 1 Mol der auftrennenden Säure auf je 2 Mol racemisches Amin verwenden, da man für den Rest der erforderlichen Säure
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eine billigere Säure, vorzugsweise Essigsäure, einsetzen kann. Auf diese Weise läßt sich eine hohe Ausbeute des gewünschten (S_)-(+)-Amins, bezogen auf die zum Trennen verwendete Säure, erreichen. Das aufgetrennte Salz, nämlich das (S_)-1 ,2 ,3 ,4-Tetrahydro-1-napthylamin-N-benzoyl-(R)-glutaminsäuresalz, wird mit Alkali behandelt, wodurch das (S_)-(+)-Amin freigesetzt wird, das sich als unlösliche Phase abscheidet. Dieses kann mechanisch von der wässrigen Schicht abgetrennt oder mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden.
Die Verfahren der Methoden A bis F lassen sich formelmäßig wie folgt darstellen:
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Methode A
+ R1NCO
Ό N-CO-NHR1
1JlO L
Methode B
NCO
NH-CO-NR1R
Methode C
RjO ?™3
R10 N-CO-HH2
R6 + HCl + KOCN —
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Methode D
250530t
N-CS-NHR1'
Methode E
+ R1R2N-CO-Cl
NH- CO-NRiR2
Methode F
NCS
+ R1R2NH >
NH-CS-NR1R2
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Verbindungen der Formel
R-
R10 N-CO-NHR1
worin R1 Wasserstoff, C. -C^-Alkyl, Allyl, Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C1-C-)phenyl, Alkyl (C1-C.)phenylsulfonyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzoyl, Alkyl (C.-C4)carbamoyl oder 2-Dihalogenpyrimidinyl bedeutet, und die Substituenten Rg, Rg, Ry Rg/ Rq sowie R10 obige Bedeutung besitzen, werden vorzugsweise nach dem Verfahren der obigen Methode A hergestellt. Nach diesem Verfahren werden etwa äquimolare Mengen des geeigneten Tetrahydronaphthylamins oder Tetrahydronaphthylhydroxylamins mit dem geeigneten Isocyanat umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von O bis 100 0C sowie in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise einem Alkyl(C1-Cg)-keton, einem Äther, wie Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Enthält das Naphthylamin eine zweite Aminogruppe und arbeitet man nach der Methode A, dann sind 2 Moläquivalent des Isocyanate pro Mol Tetrahydronaphthylamin erforderlich.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel
NH-CO-NR1R,
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worin R1 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder Benzyloxy bedeutet und R2 für Wasserstoff oder C,.-C12-Alkyl steht, erfolgt vorzugsweise nach der Methode B. Bei diesem Verfahren werden etwa 1,0 bis 2,0 Äquivalent des geeigneten Hydroxylaminhydrohalogenids oder Alkoxyaminhydrohalogenids mit Tetrahydronaphthylisocyanat umgesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C, vorzugsweise 0 und 25 0C, in Gegenv/art eines aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins durchgeführt, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen.
Das Verfahren der Methode B läßt sich ferner zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel verwenden, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet und R1 für Acetyl, C2-C4-Hydroxyalkyl, C3~C_-Cycloalkyl, Dialkyl (C1-C4) amino, Anilino, 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, Pyridinylmethyl, 1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-1-napthyl oder 2-/3-(1,2,3,4~Tetrahydro-1-naphthyl)-ureido/äthyl steht. Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylisocyanat mit dem entsprechenden Amin, Amid, Hydrazin oder Hydrazid um, und diese Umsetzungen werden im allgemeinen in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie aromatischer Lösungsmittel, Äther, Niederalkylketone, Chlorkohlenwasserstoffe und dergleichen, bei Temperaturen zwischen etv/a 0 und 100 0C unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen des Isocyanats und des Amins, Amids, Hydrazins oder Hydrazids durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel
N-CO-NH2
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worin.R3, Rg/ R'g* R7/ Rs' R9 und R1O ot>i9e Bedeutung haben, erfolgt vorzugsweise nach dem Verfahren der Methode C, Bei diesem Verfahren werden etwa äquimolare Mengen eines entsprechenden Tetrahydronaphthylamins, einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoff säure, und eines Alkaliisocyanats, vorzugsweise Kalium- oder Natriumcyanat, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa O und 80 0C in Wasser oder einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Alkohole, die sich bei solchen Lösungsmittelsystemen verwenden lassen, kommen beispielsweise niedere Alkohole in Frage, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen.
Enthält das als Ausgangsmaterial verwendete Tetrahydronaphthylamin zwei Aminogruppen, dann sollten zwei Äquivalent Isocyansäure eingesetzt werden, damit beide Aminofunktionen mit Sicherheit reagieren. Wird die Umsetzung mit dem Diaminotetrahydronaphthalin jedoch nur mit einem Äquivalent Isocyansäure durchgeführt, dann kommt es vorzugsweise nur zu einer Reaktion an der stärker basischen Aminfunktion, nämlich im allgemeinen dem an dem gesättigten Ring befindlichen Amin.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R1 für C.-C1 .-Alkyl oder Benzoyl steht, R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Cj-C.-Alkyl bedeutet und Rg für Wasserstoff oder
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14 steht, erfolgt vorzugsweise nach dem Verfahren der Methode D. Hierzu setzt man das entsprechende Tetrahydronaphthylamin oder Amino- oder (Hydroxylamino)tetrahydronaphthylamin mit einem geeigneten Alkylisothiocyanat um. Das Verfahren wird im allgemeinen mit einem Überschuß an Isothiocyanat (nämlich einem Überschuß zwischen etwa 1 oder 2 MolSquivalent Iso-. thiocyanat pro Mol Tetrahydronaphthylamin) durchgeführt, wobei man im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Äthers, eines Alkohols, eines Chlorkohlenwasserstoffs oder eines aromatischen Lösungsmittels, und bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 0C arbeitet.
Verbindungen der Formel
NH-CO-NR1R2
worin R^ und R2 jeweils für C.-Cj2-Alkyl stehen, lassen sich nach dem Verfahren der Methode E herstellen. Nach diesem Verfahren setzt man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin mit einer äquimolaren Menge oder einem leichten Überschuß, nämlich einem Überschuß von bis zu 20 %, eines entsprechenden Dialkylcarbamylhalogenids, vorzugsweise eines Dialkylcarbamylchlorids, um. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels , beispielsweise eines Lösungsmittels der bei der Methode A beschriebenen Art, sowie bei Tempraturen zwischen etwa 0 und 100 0C durchgeführt. Im Reaktionsgemisch sollte man ferner für eine Menge an tertiärem Amin sorgen, die dem verwendeten Carbamy!halogenid etwa äquivalent ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
NH-CS-NR1R2 ,
worin R1 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy- oder Benzyloxy bedeutet und R, für Wasserstoff oder C.-Cj2-Alkyl steht, können nach dem Verfahren der Methode F hergestellt werden. Bei diesem Verfahren werden 1,0 bis 2,0 Äquivalent des entsprechenden Hydroxylaminhydrohalogenids oder Alkoxyaminhydrohalogenids mit 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisothiocyanat umgesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperturen zwischen O und 60 0C, vorzugsweise 20 und 40 0C, in Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen, vorgenommen. Das Verfahren gemäß Methode F eignet sich ferner zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel, bei denen R3 Wasserstoff oder C.-C.--Alkyl bedeutet und R1 für Cj-C^-Alkyl, Allyl, Carbalkoxy (C1-C4)-methyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, C3-C4-Hydroxyalkyl, Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C1-C4)phenyl, Pyridinylmethyl, Dialkyl(C1-C4)amino, Alkyl(C1-C4)carbamoyl, Anilino, 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl oder 2-/3-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-1■ naphthyUureido/äthyl steht.
Bei diesem Verfahren werden etwa äquimolare Mengen von 1,2,3,4,-Tetrahydro-i-naphthylisothiocyanat und einer Verbindung der Formel R1R3NH in Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa
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O und 80 0C umgesetzt. Durch Umsetzung von zwei Moläquivalenten Tetrahydronaphthylisothiocyanat mit einem Diamin erhält man als Produkt den Bisthioharnstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als herbicide Mittel zur Steuerung einer breiten Vielfalt unerwünschter breitblättriger Unkräuter und Grasunkräuter. Bestimmte Verbindungen hieraus lassen sich ferner zur Erhöhung der Wachsturnsgeschwindigkeit bei Tieren sowie zur Verbesserung der Putterausbeute bei der Tieraufzucht zu verwenden.
Als herbicide Mittel können die wirksamen Verbindungen auf das Blattwerk unerwünschter Pflanzen oder auf den Boden aufgebracht werden, der Samen unerwünschter Pflanzen enthält. Die Anwendung kann in fester oder flüssiger Form erfolgen, wobei die Anwendung als Flüssigspray bevorzugt ist. So kann man beispielsweise ein benetzbares Pulver, ein emulgierbares Konzentrat oder eine fließfähige Zusammensetzung in Wasser oder einem sonstigen wohlfeilen Verdünnungsmittel dispergieren und das Ganze auf das Blattwerk oder den Boden in verdünnter Lösung auftragen. In der Praxis sorgen im allgemeinen etwa O,15 bis 11,3 kg pro Hektar Wirkstoff für eine entsprechende Steuerung unerwünschter Pflanzen.
Benetzbare Pulver lassen sich herstellen, indem man etwa 25 bis 75 Gewichtsprozent Wirkstoff und etwa 20 bis 71 ,5 Gewichtsprozent eines feinverteilten Trägers, wie Attapulgit, Kaolin, Siliciumdioxid und dergleichen, miteinander vermahlt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird dann mit etwa 1,5 bis 3,0 Gewichtsprozent eines oberflächenaktiven Mittels, wie Natrium-N-methyl-N-oleyllauratester von Natriumisothionat, einem Alkylphenoxypolyoxyäthylenäthanol und dergleichen, und mit etwa 2 bis 3 Gewichtsprozent eines Dispergiermittels, wie hochgereinigtem Natriumlignosulfonat, Naphthalinsulfonsäurekondensat und dergleichen, versetzt.
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Die Herstellung emulgierbarer Konzentrate kann erfolgen, indem man den Wirkstoff (etwa 25 bis etwa 75 Gewichtsprozent) in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylisobutylketon, Xylol, Toluol oder Gemischen hiervon, löst und das Ganze mit etwa 1 bis 5 Gewichtsprozent eines Emulgiermittels und wahlweise ferner mit etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent eines Dispergiermittels, wie Natriumligninsulfonat, versetzt..
Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich insbesondere als Vorauf lauf herbicide eignen, haben die oben angegebene allgemeine Formel I, worin R< Wasserstoff, C1-C12-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, Anilino, Alkoxy(C1-C4)methyl oder Allyl bedeutet, R- für Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl steht, X Schwefel oder Sauerstoff (vorzugsweise Sauerstoff) bedeutet, R3 für Wasserstoff oder Methyl (vorzugsweise Wasserstoff) steht, R- und R^ jeweils getrennt Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Rg für Wasserstoff oder C1-C4-AIkOXy steht und die Substituenten R4, R5, Rg, R*6 sowie R10 Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R1, R- # R7/ Rg und R-keinen Wasserstoff bedeutet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich besonders als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren eignen, haben die oben angegebene allgemeine Formel I, worin X Schwefel oder Sauerstoff (vorzugsweise Sauerstoff) bedeutet, R1 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R3 Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl bedeutet, die Substituenten R-, R4, R5, Rg, R1- und R1rt Wasserstoff sind, der Substituent R-, für Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff, C.~C4-Alkyl oder C1-C4 Alkoxy bedeutet und der Substituent Rq Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist.
Als Wachstumsfördernde Mittel für Tiere können die Wirkstoffe diesen Tieren entweder zusammen mit dem Futter, als Implantat in Form eines oder mehrerer Pellets unter die Haut des Tieres
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oder als subkutane oder intramuskuläre Injektion in Form einer Paste, einer Lösung oder einer Suspension verabreicht werden.
Erfolgt die Verabreichung zusammen mit dem Tierfutter, dann reichen zur Wachstumserhöhung der behandelten Tiere im allgemeinen etwa 25 bis 800 ppm, und vorzugsweise 50 bis 2OO ppm, Wirkstoff aus. Selbstverständlich kann der Wirkstoff auch in Form eines Vorgemisches, eines Ergänzungsfutters oder eines Konzentrats zusammen mit anderen eßbaren Trägern, wie gemahlenem Mais, Sojabohnenmehl, Fischmehl und dergleichen, formuliert und dann mit dem Tierfutter vermischt oder diesem an Ort und Stelle zugesetzt werden. Bei derartigen konzentrierten Formulierungen kann der Wirkstoff etwa 1 bis etwa 30 Gewichtsprozent der Formulierung ausmachen.
Das Arzneimittel läßt sich ferner in Form eines Pellets formulieren, das unter die Haut des Tieres implatiert werden kann. Normalerweise werden hierzu Heilmittel und pharmazeutische Träger, wie Castorwachs (hydriertes Rizinusöl), in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 oder darüber miteinander vermischt. Das vermischte Material wird dann zu Pellets verpreßt, und diese werden einzeln oder als Mehrfachdosen mit einem Pelletinjektor unter die Haut des Tieres gebracht. Das Pellet enthält im allgemeinen etwa 5 bis'100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, des üreidotetralins, und dieser Wirkstoff wird nach der Implantation langsam in das System des Tiers freigesetzt. Mit dieser Anwendungsmethode kann man den Wirkstoff in periodischen Invervallen während der Fütterungszeit der Tiere verabreichen. Formulierungen und Intervalle zwischen den Implantationen können derart variiert werden, daß man eine tägliche Wirkstofffreisetzung von im allgemeinen etwa 0,005 bis 0,5 mg pro Kilogramm Tierkörpergewicht, und vorzugsweise von 0,01 bis 0,2 mg pro Kilogramm Tierkörpergewicht, erhält.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele 1 -49 1-Äthyl-3-d,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
NHa HN-CO-NHC2H5
+ C2H5NCO-?
Eine Lösung aus 7,4 g (0,05 Mol) 1 ,2,3 ,4-Tetrahydro-i-naphthylamin in 150 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren mit 3,6 g (0,05 Mol) Äthylisocyanat in 10 ml Äther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch drei Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf man abkühlt und den ausgefallenen Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus wässrigem Methanol erhält man analytisch reinen 1-Äthyl-3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff, der bei 178 bis 179 C schmilzt. Als Lösungsmittel für obige Umsetzung lassen sich auch andere aprotische Lösungsmittel verwenden, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Benzol. Man kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C arbeiten.
Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten N'-substituierten Harnstoffe werden im allgemeinen in ähnlicher Weise hergestellt, indem man das geeignete Tetrahydronaphthylamin oder Tetrahydronaphthy!hydroxylamin und ein entsprechendes Isocyanat verwendet. Enthält das Naphthylamin eine zweite Aminogruppe, dann werden normalerweise zwei Äquivalente Isocyanat eingesetzt, damit es an beiden Aminfunktionen zu einer Umsetzung kommt. Es ist jedoch ebenfalls eine selektive Reaktion der stärker basischen Aminfunktion des Diaminotetrahydronaphthalins unter Verwendung von nur einem Äquivalent Isocyanat möglich.
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Tabelle I
Strukturformel:
-CO-NHR
cn
ο
to
co
Beispiel Nr. Schmelzpunkt
2 3 4 5 6 7 8 9 10
C2H5 (CH3)
C2H5 H
CH2=CHCH2 H
CH3 (CH3)
C12H25 H
CH3 H
C2H5 H
C12H25 H
CH ~ H
,CH
H H CH3CONH 238,5-240
H H C2H5NHCONH 255-256,5
H H CH2=CHCH2NHCONh 234-234,5 '
H ■ H CH3CONH 252-254 (Zers.)
H H C12H25NHCONH 180-182
H H CH3CONH 243-243,5
H H CH3CONH 232,5-233
H H CH3CONH 206-207
H H CH3NHCONH 242,5-244 cn
CD
cn
CO
CD
17 - _>
Tabelle I (Ports.)
Strukturformel:
N-CO-NHR1
CD CO CO CO
Beispiel
Nr.
R,
Schmelzpunkt
11
12
Cl
189-190
234-235
13 CH3
14 H-C3H7-
15 (C2H5) (CH3)CH
16 H
17 C2H5
18 C6H5CH2
H H H
H H H
H H H
H CH3O H
H CH3O H
H H H
H H H H
H H
173-175 141-143 171-172 225-226 ^ 190-191 Oi
179-182
Strukturformel:
Tabelle I (Forts.)
Beispiel Nr.
R.
Rr
Schmelzpunkt
00 OO CO
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CH.
C2H5
CH.
C2H5 CH,
C2H5 CH,
C6H11 -C6H4OCH3
CH,
C12H25
H H CH3 CH
H H CH3 CH
H CH3 H CH
H NH2 H H
H NH2 H H
H Cl H H
H Cl H H
H CN H H
H H H H
H H H H
H CH3O H H
H CH3° H H
215-216
204-205,5
196-198
195-198
190-191
208-209
210-211
209-210
202-204
215-216,5
198-199
132-134
cn co CD
Strukturformel:
Tabelle I (Forts.)
N-CO-NHR
Beispiel Nr.
R3 R7
H H
H H
H H
H H
H .H
H H
H H
H CH3
H CH3
H H
Schmelzpunkt
cn
σ
to oo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
C2H5 CH.,
C2H5
C12H25 C(CH3J3
C12H25~n C2H5
C12H25
CH3O CH3O
H H H H H H H H
H H
(CH3)
(CH3J2CH
(CH3),
CH.
CH. CH,
199,5-203 165-170 179-180 156-158
90-93 176-178 101-105 186-187 103-105
93-98
- 20 -
Tabelle I (Ports.)
Strukturformel:
N-CO-NHR
Beispiel
Nr.
Rr
Schmelzpunkt
41 42 43
47.
48
CH2=CH-CH2
CH3O-(CgH4)-CH2
C2H5 -CH2-CO2-C2H5
C2H5 -CH2-CO2-C2H5
H H H H
H H CH3 CH
H H CH3 CH
H H H H
CH3 H H H
CH3 H H H
OH H H H
H H H H
158-161 136-137 195-197
156-158 110-113
öl
140-143 138-140
206-213
- 21 -
Beispiel 5O
i-Methyl-3- (1 , 2 ,3 ,4-tetrahydro-3 ,3,6 ,8-tetramethyl-i -naphthyl) -
harnstoff
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz von 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin und Äthvlisocyanat durch das entsprechende Naphthylamin und Isocyanat erhält man die Titelverbindung folgender Formel:
CH3 NH-CO-NHCIL
I I **
CH3
die bei 195,5 bis 197 0C schmilzt.
Beispiele 51 - 56
1-Methoxy-3-(1 ,2,3 ,4-tetrahydro-i-naphthyl)harnstoff
N=C=O
H Il
N-C-NH-OCH
N(C2Ii5)
5 0 9 B 3 J / I U / 1
Ein eiskaltes Gemisch aus 6,7 g (0,080 Mol) Methoxyaminhydrochlorid in 80 ml Äthylenchlorid wird unter Rühren mit einer Lösung von 8,1 g (0,080 Mol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 15 0C gerührt, und man läßt es dann auf 15 bis 25 0C erwärmen, während tropfenweise eine Lösung von 6,94 g (0,04 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisocyanat in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt wird. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das FiI-fcrat wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Feststoff. Die Umkristallisation dieses Feststoffes aus Aceton/Hexan ergibt 6,75 g Produkt, das bei 122 bis 125 0C schmilzt. Die erneute Umkristallisation dieses Produkts aus Aceton/Hexan führt zur analytischen Probe, die bei 123,5 bis 125 0C schmilzt.
Analyse für C12H16N3O2:
berechnet: C 65,43; H 7,32; N 12,72; gefunden: C 65,32; H 7,33; N 12,64.
Die in der folgenden Tabelle I beschriebenen Alkoxy- und Hydroxyharnstoffe werden in ähnlicher Weise hergestellt, indem man vom entsprechenden Hydroxyl- oder Alkoxyamin (1,0 bis 2,0 Äquivalente) und von Tetrahydronaphthylisocyanat ausgeht. Bei diesem Verfahren lassen sich auch andere aprotische Lösungsmittel verwenden. Die Umwandlung der Alkoxy- und Hydroxylaminsalze zu den entsprechenden freien Basen kann auch mit anderen Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, und ferner auch mit anderen Trialkylaminen erreicht werden.
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Tabelle II
Strukturformel:
Beispiel
Nr. Schmelzpunkt
52 53 54 55 56
OCH.
OH 5
OH 6H5
OC 2H
OCH 2C
CH. H
CH. H H
62-64,5 154-157 105,5-108,5
82-88
90-93
- 24 -
CD cn co O
Beispiele 57-68 1-Hethyl-1-(1,2,3,4-tetrahvdro-i-naphthyl)harnstoff
+ HCl + KOCN
CH3
Eine Lösung von 8,05 g (0,05 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin in 10 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,2 ml 12 η Chlorwasserstoffsäure (0,05 Mol) in 35 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und dabei tropfenweise mit einer Lösung von 4 ,46 g (O,055 Mol) Kaliumcyanat in 15 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 70 bis 75 0C gerührt. Das Gemisch wird anschließend auf 25 0C gekühlt, worauf man das Festprodukt abfiltriert und mit Wasser sowie anschließend mit kaltem Äthylacetat wäscht. Das auf diese Weise erhaltene getrocknete Produkt wiegt 7,1 g und hat einen Schmelzpunkt von 160 bis 163 0C. Durch Umkristallisation aus Aceton/ Hexan erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163 0C.
Analyse für C12H16N3O:
berechnet: C 70,56; H 7,90; N 13,72; gefunden: C 70,60; H 7,94; N 13,75.
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Nach dem oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung eines anderen Amins erhält man die in Tabelle III angeführten Harnstoffe. Für die in-situ-Herstellung des Aminsalzes kann man auch ein vorgeformtes Aminsalz verwenden, wie ein Hydrochlorid oder ein Bisulfat. Die Umsetzung läßt sich ohne weiteres in Wasser oder einem System aus Wasser und Alkohol als Lösungsmittel durchführen.
Falls das als Ausgangsmaterial verwendete Amin über zwei Aminogruppen verfügt, dann kann man in Gegenwart von zwei Äquivalenten Isocyansäure arbeiten, wodurch es an beiden Aminofunktionen zu einer Umsetzung kommt. Die stärker basische Aminfunktion des Diaminotetrahydronaphthalins läßt sich natürlich auch selektiv umsetzen, wenn man ein Äquivalent Isocyansäure verwendet .
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Tabelle III
Herstellung von Verbindungen der Formel R3.
Beispiel No.
R. Schmelzpunkt
CO CO CO
58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68
H H H
H H H
H CH3O H
H CH3 H
H NH2 H
H Cl H
H CN H
H , H OCH
H H H
H H CH
H H Cl
H2NCONH
CH3CONH
CH3
H
H
H
H
(CH3) 2CH
CH3
Cl
247-248 (Zers.)
237 (Zers.) 225-226
231-232
227-228 (Zers.)
241-242 (Zers.)
248-249 (Zers.) 199,5-203
200-201 (Zers.) Κ3
cn 240-241
194-196 CO
- 27 -
Beispiel 69 1,2,3,4-Tetrahydro-3 ,3,6 , 8-tetramethyl-i -naphthyl) harnstoff
Nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren und bei Verwendung des entsprechenden Amins anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin erhält man die Titelverbindung mit folgender Formel:
CH, NH-CO-NH
> ί
die bei 183,5 bis 185 0C schmutzt.
Beispiele 70 -
1 - (2-HydroxyäthyI) -3- (1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-1 -naphthyl) harnstoff
N=C=O
NHCONHCH2
CH2OH
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Eine Lösung von 2,42 g (0,04 Mol) Äthanolamin in 200 ml Äther, wird unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit einer Lösung von 6,95 g (0,04 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisocyanat in 150 ml Äther versetzt. Da das Produkt ausfällt, wird zur Erleichterung des Rührens weiterer Äther zugegeben. Eine Stunde nach beendeter Isocyanataddition wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch man 8,61 g eines weißen Feststoffes erhält, der bei 146 bis 149 0C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Nitromethan erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149 0C.
Analyse für ci3H-j8N2°2:
berechnet: C 66,64; H 7,74; N 11,96; gefunden: C 66,35; H 7,78; N 11,90.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und bei Ersatz des Äthanolamins durch das entsprechende Amin, Amid, Hydrazin oder Hydrazid gelangt man zu den in Tabelle IV angegebenen substituierten Harnstoffen. Bei diesem Verfahren lassen sich auch andere aprotische Lösungsmittel verwenden, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton. Die Arbeitstemperaturen dieses Verfahrens liegen zwischen 0 und 100 0C. Durch Umsetzung von zwei Äquivalenten des Tetrahydronaphthylisocyanats mit einem Diamin, beispielsweise einem Diamin der Formel NH2CH2CH2NH2, erhält man als Produkt einen Bisharnstoff.
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Tabelle
IV
cn 71
ο
CD 72
CO
CJ 73
CJ
σ 74
-j
75
76 77 78
Strukturformel;
JO
-CH2CH2NH-CO-IiH
NH-CO-NR1R2
-CH2CH2-
110-114,5
183-188
179-182
258-259 (Zers.) 72-74
- 30 -
er co ο
Tabelle IV (Forts.)
Strukturformel:
NH-CO-NR1R2
Beispiel
Nr. Schmelzpunkt
CO CO CjO CO
79 80
82 83
84
-CH.
-CH0CH0-N-CH0CH0-
CO-NH
-COCH
-Q
-NH-C-NH2.P-CH3-CgH4SO3H
170-173,5
141-143
290,5-293 (Zers.)
176,5-180,5
290-292
193-197,5
cn
cn co
CD
Beispiele 85-86 1,1-Dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-T-naphtyl)harnstoff
+ (CH, JpN-CO-Cl >
NH-CO-N (CHj)2
Ein Gemisch aus 7,1 g (0,05 Mol) 1 ,2 ,3 ,4~Tetrahydro-1-naphthylamin, 7 ml (0,05 Mol) Triäthylamin und 100 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 5,5 g (0,05 Mol) Dimethylcarbamylchlorid versetzt. Das Gemisch wird einen Tag bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats bei vermindertem Druck erhält man einen weißen Feststoff. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Toluol erhält man ein bei 139 bis 140 0C schmelzendes Produkt.
Analyse für C13H18N3O:
berechnet: C 71,53; H 8,31; N 12,83; gefundeni C 71,82; H 8,33; N 12,29.
Durch Verwendung von Diäthylcarbamylchlorid anstelle von Dimethylcarbamylchlorid gelangt man nach obigem Verfahren zum 1,1-Diäthyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff, der bei 86 bis 87 0C schmilzt.
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Beispiele 87 - 91 1 -Äthyl-3- (1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-i -naphthyl·) thioharnstoff
+ C2H5N=C=S
NH-CS-NH-C,
Eine Lösung von 8,84 g (O#O6O Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-inaphthylarain in 100 ml Aceton wird unter Stickstoff und unter Rühren mit einer Lösung von 6,27 g (0,072 Mol) Äthylisothiocyanat in 50 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abzieht. Den erhaltenen Rückstand versetzt man mit Toluol, und dieses Gemisch wird dann wiederum unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Nitromethan erhält man 7,08 g der bei 120 bis 122 0C schmelzenden Titelverbindung.
Analyse für C13H18N3S:
berechnet: C 66,62; H 7,74; N 11,96; gefunden: C 66,38; H 7,74; N 11 ,86.
Durch Umsetzen des entsprechenden Amino- (oder Hydroxylamino) tetrahydronaphthylamins und Alkylisothiocyanats erhält man die in der folgenden Tabelle V angegebenen Thioharnstoffe. Hierbei können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie Äther, Methylenchlorid, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol.
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Tabelle V
Strukturformel:
Beispiel Nr.
Schmelzpunkt
0C
88 89 90 91
CH3 H
COC6H5 H
C2H5 H
CH„ H
CH.
H
H
OH
H
H
OCH.
H
104-109
108-112
127,5-131,5 157-160,5
- 34 -
O cn co CD
Beispiel 92 -(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)-2-imidäzolidinon
NH-CO-NHCH2Ch2CI
Eine Lösung von 3,8 g (0,15 Mol) 1-{2-Chloräthyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 2,25 g (0,02 KoI) Kalium-tert.-butoxid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt die Umsetzung dann bei Umgebungstemperatur über Nacht weiterlaufen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Äther/Hexan erhält man O,70 g eines bei 134 bis 139,5 0C schmelzenden Produkts. Durch erneute Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 141,5 0C.
Analyse für C13H16N2O:
berechnet: C 72,19; H 7,46; N 12,95; gefunden: C 72,04; H 7,43; N 12 ,89.
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Beispiel 93
1-Methyl-4-(/3- (1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-1 -napthyl) ureido/methyl) -
pyridinium-perchlorat
NH-CO-NH-CH2
NH- CO-NH- CH2
ClO4
Eine Lösung von 4,0 g (0,014 Mol) 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)harnstoff in 50 ml Chloroform wird unter Rühren mit 2,3 g (0,018 Mol) Dimethylsulfat in 25 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf man es abkühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, worauf man die Ätherlösung dekantiert. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, und das Ganze behandelt man dann mit wässrigem Natriumperchlorat. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,2 g eines bei 165 bis 169 0C schmelzenden Produkts erhält. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 166,5 bis 169 0C.
Analyse für C18H22N3ClO5:
berechnet: C 54,62; H 5,60; N 10,62; gefunden: C 54,62; H 5,45; N 10,66.
509833/ 1071
Beispiel 94
i-Cyano-3-Π,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
N=C=O
+ NH2CN + NaOH >
NH-CO-NHCN
Eine Lösung von 3,36 g (OfO8 Mol) Cyanamid und 1,2 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wird auf 15 0C gehalten und unter Rühren tropfenweise mit etwa der Hälfte von 6,94 g (0,04 Mol) Tetrahydronaphthylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird hierauf der Reihe nach mit einer Lösung von 1,2g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und dann mit dem Rest des Isocyanats behandelt. Das dabei erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 15 bis 20 C gerührt und dann mit 10 ml Wasser verdünnt, worauf man die Lösung vom unlöslichen Material dekantiert. Die so erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 12 η Chlorwasserstoffsäure bis zum Kongorot-Endpunkt angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 8,2 g eines bei 128 bis 131 0C schmelzenden Produkts erhält. Die nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhaltene analytische Probe schmilzt bei 123 bis 127 0C.
Analyse für C13H13N3O:
berechnet: C 66,95; H 6,09; N 19,52; gefunden: C 66,67; H 6,31; N 19,73.
5 0 S fa 3 5 / Ί ü 7 1
Beispiel 95
1-(Me thoxyme thy 1)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
NH-CO-ΝΗλ
+ CH3OH >
NH-CO-NH-CH2OCH
Eine Lösung aus 7,6 g (0,04 Mol) (1,2,3,4-Tetrahydro-inapthyl) harnstof f , 2,0 g Natriumhydroxid und 2,2 g Paraformaldehyd in 150 ml Methanol wird 10 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Trockeneis neutralisiert. Hierauf zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Behandeln des Rückstands mit Wasser, Filtrieren des Gemisches, Waschen des Filterkuchens mit Wasser und entsprechendem Trocknen erhält man 8,2 g eines bei 124,5 bis 127,5 0C schmelzenden Produkts. Durch Ümkristallisation aus Methylisobutylketon gelangt man zur analytischen Probe, die bei 136 bis 138,5 0C schmilzt.
S09833/ 1071
Beispiel 96
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)semicarbazld-hydrochlorid
NH-CO-NH-KH-CO2Ch3
NH-CO-NH-NH0
HCl
8,13 g (0,031 Mol) Methyl-3-/(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)-' carbamoyl/carbaz at v/erden in Portionen unter Rühren zu auf 75 bis 80 0C gehaltenem 4n Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit 12n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und dann mit kaltem Wasser sowie anschließend mit 2-Propanol gewaschen. Das getrocknete Produkt wiegt 1,88 g und schmilzt bei 189 bis 191 0C. Das oben erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den Rückstand in Äthanol kocht und heiß filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Xthanol erhält man weitere 1,30 g Produkt, das bei 191 bis 193 0C schmilzt. Die ümkristallisation aus Wasser führt zur analytischen Probe, die einen Schmelzpunkt von 196 bis 198 0C hat.
Analyse für
berechnet:
gefunden:
C 54,66; H 6,67; N 17,30; C 54,57; H 6,69; N 17,46.
509833/1071
N-(5 ,6 ,7,S-Tetrahydro-S-lsopropylamino^-naphthyl)acetamid-
hydrochlorid
CH,CONH
* ^ (1) CH3COCH3/H^Pd
(2) HCl
HN -( CH^CONH
HCl
Ein Gemisch aus 9,0 g (44 mMol) Amin in 100 ml trockenem Aceton wird in einer Wasserstoffatmosphäre .bei einem Druck von 3 Atmosphären in Gegenwart von 1 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle 7,5 Stunden geschüttelt. Im Anschluß daran wird der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der praktisch aus reinem alkyliertem Amin bestehende Niederschlag wird zum Hydrochlorid umgewandelt, indem man zu einer Ätherlösung des Amins einen Überschuß an 6 η isopropanolischem Chlorwasserstoff zusetzt. Das dabei erhaltene kristalline Produkt, nämlich N-(5,6r7,e-Tetrahydro-8-isopropylamino-2-naphthyl)acetamid-hydrochlorid, wird aus 95-proζentigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man das bei 252 bis 253 0C schmelzende analytisch reine Produkt erhält.
509833/1071
Beispiel
(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin-N-benzoyl-(R)-glutamin
säure sal ζ
(R/S)
(racemisch)
CO2H
+ CH-NH-CO (CH2)2-C
+ CH,COoH —>
CO2H • CH-NH (CH2)2
-CO CO2H
(S)
B . HOC-CH3
509833/ 1071
Ein Gemisch aus 284 g (1,13 Mol) (R)-(+)-N-Benzoylglutaminsäure, 136 g (2,26 Mol) Essigsäure und 2 Liter Wasser wird zur Bildung einer Lösung unter Rühren auf 55 °C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird unter weiterem Rühren mit 333 g (2,26 Mol) racemischem 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin versetzt.
Nach einem anfänglichen leichten Temperaturanstieg fällt das kristalline Salz aus. Sodann läßt man das Gemisch unter Rühren über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde abkühlen. Das Gemisch wird hierauf auf 25 0C gekühlt, filtriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 396,3 g (S_) -1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthylamin-N-benzoyl- (R) -glutaminsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 210 0C erhält. Das Produkt verfügt über folgende Drehwerte:
/alpha/;?8 -10,0° (c 3, HOAc) /alpha/;:8 -30,1° (c 3, HOAc) /p8 -58,4° (c 3, HOAc)
Beispiel 99
(R) -1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthylamino-N-benzoyl- (S) -glutaminsäuresalz
Nach dem in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren, wobei man anstelle von N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure jedoch N-Benzoyl-(53) glutaminsäure verwendet, erhält man das (R)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin-N-benzoyl-(S)-glutaminsäuresalz. Schmelzpunkt und Ausbeute dieses Produkts sind gleich wie bei Beispiel 6, das Salz hat allerdings einen gleichen, jedoch entgegengesetzten optischen Drehwert.
509833/1071
Beispiel 100 (S)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin
Ein Brei aus 130,3 g (0,36 Mol) (S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylamin-N-benzoyl-(R)-glutaroinsäuresalz in Eis und Wasser wird durch Zugabe einer kalten Lösung von 34,0 g (0,847 Mol) Natriumhydroxid in Wasser basisch gestellt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Natriumhydroxidplätzchen getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das erhaltene Amin destilliert, wodurch man ein Produkt erhält, das einen Siedepunkt von 72 bis 77 0C bei 0,6 mm hat und über einen Drehwert ^alpha/D von + 54,9° (c 5,2, Benzol) verfügt.
Beispiel 101 (R)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin
Die Herstellung des obigen (R)-Amins erfolgt genauso wie bei Beispiel 1OO, jedoch aus dem Salz der N-Benzoyl-(S)-glutaminsäure. Die dabei erhaltene Titelverbindung hat einen Drehwert /jj von -54,0° (c 5,1, Benzol).
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Beispiele 102 und 103 (S)-(-)-1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)harnstoff
+ CH3NCO.
NH-CO-NHCH*
-H y
Eine Lösung von 17,7 g (0,12 Mol) (S)-(+)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin in 500 ml Äther wird unter Stickstoff und Rühren über eine Zeitspanne von 20 Minuten mit einer Lösung von 8,0 ml (O,135 Mol) Methylisocvanat in 250 ml Äther versetzt. Nach Zugabe von weiteren 200 ml Äther rührt man das Gemisch v/eitere 30 Minuten. Nach Filtrieren des dabei erhaltenen Gemisches, Waschen des Rückstandes mit Äther und Trocknen erhält man 23,3 g eines bei 193 bis 195 0C schmelzenden Produkts. Dieses Produkt hat folgende optische Drehwerte:
/alpha/p5 -30,0° (c 5, HOAc); /alpha/^36-73,O° (£ 5, HOAc) und 136° (c 5, HOAc).
In der gleichen Weise stellt man das dem obigen (§_)-(-)-Isomer entsprechende (R)-(+)-Isomer her, indem man von (R)-(-)-1,2,3 ,4-Tetrahydro-1-naphthylamin ausgeht.
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Beispiel 1O4
(£0 - (-) -1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-i -naphthylharnstoff
COOH
CHNCO0 + NaOH (CHg)2COOH
(S)
COONa I
+ CHNHCO0
(CHg)2COONa
(R)
+ HCl + KOCN NHCONHg
b 0 3 δ 3 3 / Ί Ü 7 1
(S)-Arriin-(R)-säuresalz (1149 g, 2,88 Mol) wird in einen 12 Liter-Scheidetrichter gegeben. Das Ganze versetzt man dann mit Eis (300 g) und anschließend mit 346 g (8,65 Mol, 3 Äquivalent) Natriumhydroxid in 870 ml Wasser. Das Gemisch wird geschüttelt, worauf man das freigesetzte Amin mit 4 Liter Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit weiteren 2 Liter Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird dann mit Eis gekühlt, worauf man das Amin mit 288 ml Chlorwasserstoffsäure in 2 Liter Wasser (3,46 Mol HCl, 20 % Oberschuß) extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 800 ml Wasser gewaschen. Die das Aminhydrochlorid enthaltenden vereinigten wässrigen Phasen werden in einen 1 Liter-Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 0C gekühlt und dann über einen Tropftrichter mit einer Lösung von 280 g (3,46 Mol, 20 % Überschuß) Kaliumcyanat in 1,5 Liter Wasser versetzt. Nach Entfernen des Kühlbades wird das Reaktionsgemisch auf 70 bis 80 0C erwärmt. Man läßt das Reaktionsgemisch anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Der dabei erhaltene Harnstoff wird abfiltriert und anschließend mit Wasser sowie mit kaltem Isopropanol gewaschen. Die Produktausbeute beträgt 457 g (2,40 Mol, 83 %) bei einem Schmelzpunkt von 197 bis 204 0C und einem Drehwert
/alpha/*5 von -35,2° (c 5, HOAc) und ^ von -85,4° (c 5, HOAc).
509833/ I071
Beispiel 1O5
N-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)hydroxylamin
OH ?H-°H
+ NaBH3CN
Eine Lösung von 16,12 g (Or1O Mol) 1-Tetralonoxim in 180 ml Methanol wird unter Rühren mit 4,4 g (0,07 Mol) Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) und 20 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff in üthanol eingestellt und auf einem pH-Wert von etwa 3 bis 4 gehalten. Man läßt die Umsetzung bei Raumtemperatur. 4 Stunden weiterlaufen, worauf man weitere 2,2 g NaBH3CN zugibt und das Gemisch 3 Stunden auf 45 0C hält. Sodann werden 1 g NaBH3CN zugegeben, worauf man die Lösung über Nacht ohne Erwärmen stehen läßt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man den Rückstand mit Eis vermischt und mit konzentriertem Natriumhydroxid basisch stellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man einen weißen Feststoff erhält. Die ümkristallisation des Rückstands aus Chloroform ergibt 9,89 g weiße Kristalle, die bei 140 bis 143 0C schmelzen. Die aus 2'-Propanol erhaltene analytische Probe verfügt über einen Schmelzpunkt von 140 bis 143 0C.
Analyse für C10H13NO:
berechnet: C 73,59; H 8,03; N 8,58; gefunden: C 73,47; H 7,94; N 8,96.
509833/1071
Beispiel 106
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-8-oxo-2-naphthyl)acetamid
(CH3CO)2O >
Il
CH, CHN1
Ein Gemisch aus 1,6 g (10 mMol) des Amins in 1O ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäureanhydrid gewaschen.und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisieren des Produktes aus 95-prozentigem Äthanol erhält man analytisch reines N-(5,6,7,8-Tetrahydro-8-oxo-2-naphthyl)acetamid mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166 °C.
509833/1071
Beispiel 107
N-/5,6,7,8-Tetrahydro-8-(hydroxyimino)-2-naphthy1/acetamid
CH3CONH
+ NH2OH
CH3CONH
NOH
Ein Gemisch aus 50 g (0,0246 Mol) Keton, 48,4 g (0,59 Mol) Natriumacetat und 34,2 g (0,492 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser und 100 ml 95-prozentigem Äthanol wird unter Rühren 1,5 Stunden auf 75 0C erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht gießt man das Gemisch in Wasser, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet und so 50,7 g Oxim mit einem Schmelzpunkt von 209,5 bis 21Ο 0C (Zersetzung) erhält. Durch Umkristallisieren einer entsprechenden Probe aus Essigsäure
erhält man analytisch reines Oxim mit einem Schmelzpunkt
von 205 bis 206 0C (Zersetzung).
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Beispiel 108
N-(8-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)acetamid-hydrochlorid
NOH
CONH
(1) H2/Pd/C
(2) HCl
CONH
NH2'HCl
Eine Suspension von 45 g (0,206 Mol) Oxim und 3,5 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle in 180 ml 95-prozentigem Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3 Atmosphären geschüttelt. Nach 4,5 Stunden ist die Reduktion beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man praktisch reines N-(8-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)acetamid mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 129 0C.
Zur weiteren Charakterisierung wird eine Teilmenge des obigen Amins in Acetonitril gelöst, und die erhaltene Lösung säuert man mit 6n Chlorwasserstoff in 2-Propanol an. Der dabei erhaltene Niederschlag wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man analytisch reines N-(8-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)acetamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 268 bis 269 °C erhält.
509833/107 1
Beispiel 109
1,2,3,4-Tetrahydro-*1 ,7-naphthalindiamin-dihydrochlorid
NOH
(1) H2/Pd/C
(2) HCl
2HCl
Eine Lösung aus 20,6 g (0,1 Mol) Oxim in 150 ml 95-prozentigem Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3 Atmosphären Druck in Gegenwart von 1 ,0 g 5 % Pallcidiumauf-Kohle geschüttelt. Die theoretische Wasserstoffmenge ist innerhalb von etwa 3 Stunden absorbiert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 6n Chlorwasserstoff in 2'-Propanol angesäuert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen und Zugabe von Äther fällt das Diamindihydrochlorid aus; es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet und hat dann einen Schmelzpunkt von 203 bis 208 0C (Zersetzung) .
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Beispiel 110
i-Methyl^-3-(1 ,2alpha,3 ,4-tetrahydro-2ß-jod-1 ß-methyl-1 -naphthyl)
harnstoff
+ AgNCO +'I2 Et 0
JiH-CO-NHCHj I
Ein Gemisch aus 29,75 g (0,206 Mol) Olefin und 40,2 g
(0,268 Mol) AgNCO wird in 500 ml trockenem Diäthyläther bei -7 0C gerührt und mit 52,5 g (0,206 Mol) Jod versetzt. Der
dabei erhaltene Ansatz wird 1,25 Stunden bei 0 bis -10 0C
und anschließend 1,5 Stunden bei 10 bis 15 0C gerührt. Sodann v/ird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, worauf man den Filterkuchen gründlich mit Kthyläther wäscht. Das
Filtrat wird in einem Eisbad gerührt und mit 20 ml 40-prozentigem wässrigem Methylamin behandelt, wodurch sich der Jodharnstoff bildet, den man anschließend gründlich mit Äthyläther und Wasser wäscht. Auf diese Weise erhält man 50,03 g (70,8 %) Produkt, das bei 122 bis 123 0C schmilzt.
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Beispiel 111 2505301 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-1-naphthyl·)harnstoff
CH-
^JiH-CO-NHCH7
H2, Pd/C
MeOH MgO
NH-CO-NHCH,
3,73 kg/cm'
Ein Gemisch aus 34,42 g (0,1 Mol·) Jodharnstoff, 5 g Magnesiumoxid, 7,52 g 5-prozentigem Pa^adium-auf— Kohie in 500 mi Methanol· wird 52 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt,
2 und die Wasserstoffaufnähme beträgt nach dieser Zeit 0,457 kg/cm Das Gemisch wird sodann unter Stickstoff durch Diatomeenerde filtriert, worauf man den Filterkuchen gründiich mit Methanol wäscht und das Filtrat zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Äthanol· geiöst, und die erhaitene Lösung versetzt man bis zur beginnenden Krista^isation mit Eis. Das Gemisch wird in Eis gekühit, worauf man den Feststoff samme^ und mit kaitem 40-prozentigera Äthanol· gründMch wäscht. Auf diese Weise erhält man 15,0 g Rohprodukt (in einem Vakuumschrank bei 70 bis 90 0C zwei Stunden getrocknet), das bei 178 bis 181 0C schmiizt. Durch Einengen der Mutteriauge erhäit man eine zweite Ernte von 1,92 g Produkt, das von 160 0C an schmiizt. Durch UmkrisaiMsieren der ersten Ernte aus Aceton/Hexan erhäit man 11,52 g eines bei 185 bis 187,5 0C schmeizenden Produkts. Hieraus erhäit man 1,58 g einer bei 183 bis 186 0C schmeizenden zweiten Ernte. Durch zweimaiiges UmkristaMisieren der
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ursprünglichen zweiten Ernte erhält man 1,13 g eines bei
183 bis 186 0C schmelzenden Produkts. Die vereinigte Ausbeute beträgt. 14,23 g (65,5 %) , und dieses Produkt schmilzt bei
184 bis 187 0C.
Beispiel 112 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl-isothiocyanat
Methode A
NH2
Eine Lösung von 0,01 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin in Äthylacetat wird unter Rühren mit 0,01 Mol Triäthylamin und 0,011 Mol Schwefe!kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird etwa eine Stunde gerührt und dann mit 0,01 Mol Dicyclohexylcarbodiiraid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf man den festen Dicyclohexylthioharnstoff vom Gemisch abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrats und trockensäulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat.
Methode B
(D
j, CS2
(2) C2H5O-CO-Cl
CS
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Eine Lösung von 0,01 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin und O,O1 Mol Triethylamin in Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol Schwefelkohlenstoff in Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol Xthylchlorformiat in Chloroform versetzt. Nach etwa einer Stunde werden tropfenweise 0,01 Mol Triäthylamin zugegeben. Man läßt die Umsetzung über etwa eine Stunde laufen, worauf man die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäurelösung, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser wäscht. Die organische Phase wird getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt.
Beispiele 113 - 132 1-Äthyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)thioharnstoff
NCS
+ Cr
NH -CS-NHC2H5
Eine Lösung von 0,01 Mol 1,2 ,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat in Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,011 Mol Xthylamin in Tetrahydrofuran versetzt,
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Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man ein zu Beispiel 87 identisches Material.
In analoger Weise werden die in Tabelle VI angeführten Thioharnstoffe hergestellt, indem man das entsprechende Amin der allgemeinen Formel R-R2NH und Tetrahydronaphthylisothiocyanat miteinander umsetzt. Die Arbeitstemperaturen liegen dabei zwischen O und 100 0C.
Man kann auch andere aprotische Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol, sowie protische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, verwenden. Die Umsetzung von zwei Äquivalenten des Tetrahydronaphthylisothiocyanats mit einem Diamin, wie ergibt als Produkt Bisthioharnstoff.
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Tabelle VI
Struckturformel:
Beispiel Nr.
R,
2
114 115 116 117 118 119 120
121
122
123 124
CH.
C2 H5 9 2H5
n-C 4H 9
n-C 4H H25
n-C 12 CH=CH2
CH2 CO-OC
CH2C6H5
CH2CH2OH CH-
C2H5
H H H H
H H
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Tabelle VI (Forts.)
Beispiel
Nr.
125
-Cl
126
-OCH.
127
128 129
N (CH3)
NH-CO-OCH.
130
131
NH-C^-H-o ο
132
-CH2CH2NH-CO-NH
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Beispiele 133 - 138 1-Methoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)thioharnstoff
NCS
,-HCl +
NH -CS-NH-OCH,
Ein eiskaltes Gemisch aus 0,02 Mol Methoxvaminhydrochlorid und Methylenchlorid wird unter Rühren mit 0,02 Mol Triäthylamin versetzt. Das Gemisch läßt man dann auf etwa 15 bis 25 0C erwärmen und gibt tropfenweise eine Lösung von 0,01 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat in Methylenchlorid zu. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft und so zur Titelverbindung gelangt.
Die in der folgenden Tabelle VII beschriebenen Alkoxy- und Hydroxythioharnstoffe werden in ähnlicher Weise hergestellt, indem man vom entsprechenden Hydroxyl- oder Alkoxyamin (1,0 bis 2,0 Äquivalente) und Tetrahydronaphthylisothiocyanat ausgeht. Es können dabei auch andere aprotische und protische Lösungsmittel verwendet werden, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Methanol und dergleichen. Die Umwandlung der Alkoxy- und Hydroxylaminsalze in die entsprechenden freien Basen kann auch mit anderen Basen, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, sowie anderen Trialkylaminen vorgenommen werden.
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Tabelle VII
Strukturformel:
H-N-CS-NR R
Beispiel Nr.
134
OCH. CH.
135
OH
136
OH CH.
137 138
OC2H5
OCH2C6H5
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Beispiel 139 Untersuchung der wachstumsregulierenden Wirkung an der Maus
Von den Carworth Farms werden 6 Wochen alte weibliche CFI-Mäuse gekauft. Sie werden zu jeweils 10 Stück in Käfigen in klimatisierten Räumen (22,2 bis 24,4 0C) mit automatisch gesteuerter Beleuchtung, die 14 Stunden angeschaltet und 10 Stunden abgeschaltet ist, untergebracht. Als Grundfutter wird für diese Untersuchungen Purina Laboratory Chow (dessen Beschreibung im folgenden angegeben ist) verwendet, das man ad libitum gibt. Wasser wird ebenfalls ad libitum gegeben.
13 Tage nach Ankunft werden die Mäuse in Gruppen aus 10 Tieren gewogen und willkürlich für die verschiedenen Behandlungen eingeteilt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse erneut gewogen, und der Versuch gilt dann als beendet. Bei jedem Versuch werden gleichzeitig wenigstens 3 Käfige (30 Mäuse) als unbehandelte Vergleiche verwendet. Die bei obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen VIII und IX zusammengefaßt. Die aus Tabelle VIII hervorgehenden Werte beziehen sich auf erfindungsgemäße Verbindungen, die als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren bevorzugt sind. Die Werte für andere erfindungsgemäße Verbindungen, die ebenfalls wachsturnsfördernde Mittel bei Tieren sind, sind in Tabelle IX angegeben.
Futter Garantierte Analyse
Rohprotein nicht weniger als 23,0 %
Rohfett nicht weniger als 4,5 %
Rohfaser nicht mehr als 6,0 %
Asche nicht mehr als 9,0 %
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Bestandteile
Fleisch- und Knochenmehl getrocknete entrahmte Milch Weizenkeinunehl Fischmehl tierisches Lebermehl getrocknete Rübenpulpe gemahlener extrudierter Mais gemahlene Hafergrütze Sojabohnenmehl entwässertes Luzernenmehl Rohrzuckermelasse mit BHA konserviertes Tierfett Vitamin B12 Zusatz
Calciumpantothenat Cholinchlorid Folsäure
Riboflavinzusatz getrocknete Brauereihefe Thiamin
Niacin
Vitamin A Zusatz desaktiviertes Pflanzensterin Vitamin E Zusatz Calciumcarbonat Dicalciumphosphat jodiertes Salz Eisenammoniumcitrat Eisenoxid Manganoxid Kobaltcarbonat Kupferoxid Zinkoxid
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•Tabelle VIII
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
HN-C-NR1R2
Konzentration im Putter ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
C2H5
100 200 400
21,4 43,0 64,6
CH.
50 100 200 400
20,2 87,1 66,8 87,1
0 . -OCH.
CH.
200
51,6
n-CJHL··
100 200 400
65,3 49,5 80,4
cn ο cn co ο
Tabelle VIII (Forts.)
Wachsturnsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
HN-C-NR.R
R1
Konzentration im Futter ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
C2H5
100 200 400
45rO 30,0 84,9
CH,
CH.
100 200 400
22,5 47,3 66,1
-CH-C2H5
100 200 400
37,5 46,0 92,4
0 C2H5
C2B5
200
0,6
T a b e 1 1 e VIII (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
cn ο co
Konzentration
im Futter
ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
O C2H5 . H •
H		 -OCH3 H 200 20,9
O H H -OCH3 H H 200 82,4
O C2H5 H -OCH3 H H 200 21,7
O H -CH2-//
CH.
-CH.
-CIL
200
200
48,7
20,9
cn CD cn co
a b e 1 1 e VIII (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
CD CO CO CO
C2H5
OCH.
R8 R9
Konzentration im Futter ppm
100 200 400
H -CH(CH3)
200
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
O H C2H5 H -CH3 -CH3 200 1,4
O H H -CH3 H -CH3 200 112,2
O CH3 H -CH3 H -CH3 200 95,9
39 ,6 ro
cn
61 ,6 cn
107 ,9 CO
CD
92 /0
Tabelle VIII (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
CD CO CO CaJ
. X R.
R7 Rg Rg
Konzentration
im Futter
ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
CH
2)
200
129,5
400
71,7
D 2)
Mittel aus zwei Versuchen (S) - optisches Isomeres - 67 -
cn
CaJ CD
Tabelle IX
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
R3-CX-NR1R
CO OO GO CjO
R4 R5 R6 R7
prozentuale GeKonzentration wichtszunähme geim Futter genüber dem Verppm gleich
0 C6H11
HH HHHHH
C2H5
O H H HHHHH CH3-C-NH- H
100
200
16,4
O -C6H4-OCH3-P H H H H H H H H H 200 26 ,5 to
cn
O 0
-CH2-S-O-C2H5 		H CH3 H H H H H H H 200 60 ,3
O CH3 H H H H H H H 0
CH3-C-NH-		 H 200 15 ,7
62,6
σ cn co ο
Tabelle IX (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
NR3-CX-NR1R2
C2H5
R.
RI6
R6 R7
10
Kon zentration
im Futter
ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
O H H H H H H H H O
CH3-C-NH-		 H 200 27, Ce 4
0 C6H13"n H H H H H H H H H 200 6, 6
0 C12H25"n H H H H H CH3O- H H H 200 0, 7
O -CH2CH2OH H H H H H H H H H 200 13,
H -CH (CH3) 2 H
HHHH
CH3-C-NH- H
200
92,6
- 69 -
ro
cn
CD
cn co
CD
T a b e 1 le IX (Ports.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
NR3-CX-NR1R3
OO LO CO
OH
R\
prozentuale GeKonzentration wichtszunähme geim Futter genüber dem Ver-
X 1 R2 R3 I H R5 R6 R7 R8 LJ "D
R9 R		 10 ppm gleich
O CH3 H -CH(CH3J2 H H H H H O
CH3-C-NH-		 H 200 23,1 η;
O C2H5 H H H H H H H O
C2H5-NH-C-NH-		 H 200 87,0
O CH3 H H H H H H H O
CH3-NH-C-NH-		 H 400 23,0
O H H H H - H H H H 200 67,0
HH H HH
400
0,9
O cn
CO O
Tabelle IX (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
NR3-CX-NR1R2
CD CO CO CO
R,
R,
R1 R.- R/ R7 Rg
R,
prozentuale GeKonzentration wichtszunähme geim Futter genüber dem Ver-
10
ppm
gleich
O -C12H25-Ii
H H
HHHHH -CH (CH3) 2 H
400
2,2
O ' -CH2-CH=CH2 H
HHHHH
400
38,0
0 -CH2-r NNH H
H H H HH
400
27,4
0 -CH,
2 \—/
H H HHHHH
400
cn 42,4 ο
- 71 -
T a b e lie IX (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
4 ^NR3-CX-NR1R2
R2 R
R4 R5 R6 R7
prozentuale GeKonzentration Wichtszunahme geim Futter genüber dem Ver-
ppm
gleich
ο Ο -CH0 -J
-CH3 HH HH HHH
ClO
H H
400
17,0
HHHHHHH H H
ci
0 H
HH HH H Cl H H H
200
400
58,4
5,6
INJ
cn
CD
cn
CO CD
- 72
Tabelle IX (Forts.)
Wachstumsrecfullerversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
NR3-CX-NR1R2
O CO OO CaJ Ca)
R.
RI6 R4 R5 R6 R7 R8
prozentuale GeKonzentration wichtszunahme geim Futter genüber dem Ver-
10
ppm
gleich
/Ί
HHHHH
NH
CH.
H CH3 JHHH
400
400
23,0
0 -CH2OCH3 H H H H H H H H H 400 30 ,0 IN. Λ
0 C2H5 H OH H H H H H H H 400 18 cn
CD
cn
0 CH3 H H CH3 H H H H H H 400 16 ,9
CO 11,0
Tabelle IX (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
NR3-CX-NR1R2
X R-
tn ο co 00 co co
ο S CH.
R2 R3 R4 R5
R„ R
prozentuale GeKonzentration wichtszunahme geim Futter genüber dem Ver-
10
ppm
gleich
H OH H H HHH HH
400
0,9
O OH CH3 H H H H H H H H 400 43 ,3
O -OC2H5 H H H H H H H H H 400 84 ,4
Beispiel 140
Die folgenden Untersuchungen dienen der Ermittlung des Einflusses der Testverbindungen auf das Wachstum und die Futterverwertung von Zuchtlämmern nach 8 Wochen langer Fütterung des Wirkstoffes in einer Konzentration von 50 ppm im Futter. Zuchtlämmer mit weißem Kopf werden in im Freien befindlichen Pferchen untergebracht und vor den Versuchen mit Heu und Wasser ad libitum gefüttert. Nach einer Anpassung an eine Konzentratfütterung werden die Schafe willkürlich in Gruppen aus 5 Tieren auf Boxen verteilt und gewogen. In jeden Futtertrog werden dann an jedem Morgen und wiederum an jedem Abend 3 kg Versuchsfutter oder 3 kg Vergleichsfutter gegeben. Am darauffolgenden Morgen wiegt man das in jedem Futtertrog noch vorhandene Restfutter, hebt dieses für jeden Pferch in einem getrennten Sack auf und gibt in jeden Futtertrog wiederum frisches Futter. In wöchentlichen Intervallen wird das in den Abfallsäcken befindliche Futter gewogen, worauf man die Menge an pro Pferch von den Schafen verbrauchtem Futter berechnet. Am Ende der 8 Wochen langen Versuchsdauer werden die Schafe gewogen, worauf man die Gewichtszunahme und Futterausbeute für jede Tiergruppe bestimmt. Für jede Behandlung werden 4 oder 5 Pferche mit 5 Lämmern verwendet. Die Zusammensetzung des verwendeten Futters und die dabei mit typischen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse können den folgenden Aufstellungen entnommen werden.
/1071
Futter (Schafration) Bestandteile %
gemahlener Maiskolben 35,0
Melasse, Zuckerrübe 12,0
entwässertes Luzernenmehl (17 %) 20,0
gemahlener gelber Mais 19,0"
Sojabohnenöl (44 %) 12,0
Jodiertes Salz 0,5
Dicalciumphosphat ' 1.0
Vorgemisch 0,5
100,0
Vorgemisch für 1 Tonne
Spurenmineralien + Zink 908 g
Vitamin A (30 000 E/g) 133 g
Vitamin D3 (200 000 E/g) 5 g
Maisöl 100 g
gemahlener Mais 3394 g
insgesamt 4540 g
5Π9833/ 1 071
Tabelle X
Gewichtszunahme in 8 Wochen (kg/Lamm)
Behandlung
Konzentration ppm Versuche
Mittelwert
Vergleich
HN-C-NHCH.
50
11#60 12,65 9,00 11,45
12,50 11,60 9,20 13,10
11,175 11,60
Vergleich
HN-C-NH.
50
14,02 11,64 11,54 11,80 13,90 12,58
12,66 13,08 12,94 13,74 12,42
12,97
- 77 -
cn ο cn co
Tabelle XI
Futterverwertunq innerhalb von 8 Wochen (Futter/Gewichtszunahme)
Behandlung
Konzentration ppm Versuche
Mittelwert
Vergleich
HN-C-NHCH.
CD CO CO CO
50
6,866 6,874 7,724 7,881
7,357 7,187 7,946 6,365
7,336 7,214
Vergleich
HN-C-NH,
50
7,48 8,68
8,07 7,81
7,84 7,65 7,67 7,86
7,59 8,10 7,53 7,82
- 78 -
TXl CD
Beispiel 141
Mit den folgenden Versuchen soll der Einfluß von Testverbindungen auf das Wachstum von Schafen über eine Zeitspanne von 8 Wochen untersucht werden, denen man die Testverbindung parenteral als Implantat verabreicht.
Für diese Untersuchungen werden zwei Gruppen aus 8 Lämmern verwendet, wobei jede Gruppe aus 4 weiblichen und 4 kastrierten männlichen Tieren besteht. Die Lämmer sind einzeln untergebracht und werden ad libitum gefüttert. Es wird das im folgenden angegebene Futter und ferner auch Wasser ad libitum gegeben. Die jeweilige Testverbindung ist in Pellets eingearbeitet, die 18 mg Wirkstoff und 2 mg Carbowachs 4000 als Bindemittel enthalten, und den Vergleichstieren wird ein Pellet, das nur Stärke und ein Bindemittel enthält, implantiert. Alle Implantate werden am ersten Versuchstag am Ohransatz angebracht, und diejenigen Lämmer, denen man die Testverbindung gibt, erhalten alle zwei Wochen eine Reimplantierung mit etwa 54 mg Testverbindung. Auf diese Weise erhält man über eine Versuchsdauer von 56 Tagen eine Gesamtdosis an Wachstumsfaktor von 226 mg oder von etwa 4 mg pro Lamm und Tag. Falls das Soll-Lamm etwa 40 kg wiegt, dann ergibt sich eine Tagesdosis von 0,1 mg pro Kilogramm Tierkörpergewicht. Fütterung und Wägung werden in der in Beispiel 140 beschriebenen Weise vorgenommen. Die bei diesem Versuch mit repräsentativen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt.
509833/1071
Futter (Lammendfutter)
Bestandteile
gemahlene Maiskolben gemahlener gelber Mais Sojabohnenölmeh1 (49 %) entwässertes Luzernenmehl Melasse
jodiertes Salz
Dicalciumphosphat Vorgemisch '
15,0 48,0 10,0 15,0 10,0 0,5
1,0 0,5
100,0
Vorgemisch für 1 Tonne:
Spurenmineralien Vitamin A (30 000 E/g) Vitamin D3 (200 000 E/g) Maisöl
gemahlener Mais insgesamt
g
g
g
g
q
g
509833/1071
Tabelle XII
Gewichtszunahme in 8 Wochen (kg/Lamm) Behandlung
Konzentration
(mg) Versuch
Mittelwert
σ co oo co co
Vergleich
NH-C-NH.
L-- H
54
14,5 13,4 12,9 8,7 11,1 15,3 13,0 9,2
12,26
14,6 10,9 12,5 13,3 16,9 12,7 15,2 14,1 13,78
- 81 -
Tabelle XII (Forts.) Gewichtszunahme in 8 Wochen (kg/Lamm)
Konzen
tration		 1 2 3 Versuch 6 7 8 Mittel
Behandlung (mg) 4 5 wert
CO CO GJ GJ
Vergleich
NH-G-NH, -H '
6,16 6,21 6,86 8,90 7,99 6,20 6,34 7,38
54 6,14 6,84 6,30 6,53 5,63 7,44 6,20 6,59
- 82 -
Beispiel 142
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Vorauflaufherbicid wird anhand der folgenden Untersuchungen gezeigt, bei denen die Samen einer Reihe einkeimblättriger und zweikeimblättriger Pflanzen getrennt mit Tropferde vermischt und auf die Oberseite einer etwa 2,5 cm starken Erdschicht in getrennte Halblitertöpfe gepflanzt werden. Nach dem Bepflanzen werden die Töpfe mit einer ausgewählten wässrigen Acetonlösung besprüht, die so viel der jeweiligen Testverbindung enthält, daß man eine Menge von etwa 1,13 bis 11,3 kg pro ha Testverbindung pro Topf erhält. Die behandelten Töpfe werden dann auf Treibhausbänke gestellt und in üblicher Weise gepflegt. Drei Wochen nach der Behandlung werden die Versuche beendet, und es wird dann jeder Topf untersucht und nach folgendem Bewertungssystem beurteilt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der ebenfalls folgenden Tabelle XIII zusammengefaßt.
509833/ 107 1
Pflanzenabkürzungen: LA
MU PI BA CR GRF WO RW MG weißer Gänsefuß
Senf Fuchsschwanz Hühnerhirse Fingergras grünes Fuchsschwanzgras wilder Hafer Ambrosienpflanze Purpurwinde
prozentualer Unterschied im -. Wachstum bei der Beurteilung '
Beurteilungssystem
0 - kein Effekt
1 - möglicher Effekt
2 - schwacher Effekt
3 - mittelmäßiger Effekt
5 - deutliche Schädigung
6 - herbicider Effekt
7 - guter herbicider Effekt
8 - nahezu vollständige Abtötung
9 - vollständige Abtötung
4 - abnormales Wachstum, d.h. es gibt eine definierte physiologische Mißbildung, wobei die Gesamtwirkung in obigem Beurteilungssystem jedoch bei unter 5 liegt.
O 10
1 - 25
11 - 40
26 - 60
41 - 75
61 - 90
76 - 99
91 -
100
Bezogen auf eine visuelle Bestimmung des Standes, der Größe, der Stärke, der Chlorose, der Wachstumsmißbildung und des gesamten Pflanzenaussehens.
509833/ 1071
T a b e 1 1 e XIII
Wirksamkeit als Vorauflaufherbicid
Verbindung von Beispiel Nr.
Behandlung kg/ha
LA
PI
jährliche Unkräuter
RW
MG
BA
CR
GRF
WO
10,17 3,39
δ 7
6
9
3 O
9 3
3 1
9 7
2 1
CD Co CO CO
14
11,3 4,52
δ 7
δ 2
6 0
0 2
7 3
δ δ
7 6
15
11,3 4,52 1,13
δ 7 2
2
O
O 2 O
9 9 9
7 7 2
9 9
9 δ 2
2 3 O
δ5 11,3 7 9 δ δ 7 6 7 7 2 9 ' cn
4,52 δ 9 7 3 9 2 δ 0 2 9 7 Ο
' cn
1,13 6 δ 3 0 2 0 1 0 1 5 co
13 11,3 δ 7 7 δ 5 5 6 7 6 7
4,52 5 5 7 2 δ 5 δ 6 1 7
67 11,3 9 δ 6 6 δ 3 δ 3 0 7
86 11,3 9 9 9 9 9 δ 9 9 5 9
3,39 7 9 2 7 0 3 . 7 6 0
65 11,3 3 0 0 0 0 δ δ 9 0
10,17 2 0 0 0 1 9 7 δ 2
Tab eile XIII (Forts.)
Verbindung Behandlung LA Wirksamkeit als PI Vorauflaufherbicid RW MG Unkräuter CR GRF WO VL
von Beispiel kq/ha 9 8 3 7 BA 2 0 2 9
Nr. 11,3 9 8 8 6 0 7 5 3 9
71 10,17 8 5 2 1 3 0 0 0 2
3,39 9 MU 9 9 9 0 9 5 5 9
11,3 9 8 9 iährliche 3 8 7 7 1 3 9
37 4,52 9 8 5 0 0 5 0 0 0 3
1,13 8 6 5 5 2 0 5 5 1 2
11,3 9 9 6 8 9 1 6 5 0 8
CD 41 11,3 9 9 5 7 7 7 2 2 5 9
CD 100 10,17 9 5 0 9 0 6 0 0 1 0
CO
CO		 3,39 9 5 5 0 0 0 7 5 0 5
ι
O		 11,3 2 8 0 0 1 5 7 8 2 7
•-J 45 10,17 0 2 0 0 0 9 5 6 1 0
31 3,39 0 5 K)
8 cn
0 CD
0 cn
- 86 - CO
CD
Tabelle XIII (Forts.)
Wirksamkeit als Vorauflaufherbicid
CD CO GO CO
102
Verbindung Behandlung LA MU PI RW iährliche Unkräuter CR GRF WO VL
von Beispiel kq/ha 9 9 9 7 MG BA 7 6 1 9
Nr. 10,17 3 0 0 5 2 5 2 2 O 9
55 3,39 7 8 2 2 1 0 8 6 1 3
11,3 9 8 9 3 1 7 3 0 O 9
36 11,3 9 9 8 0 0 0 4 4 1 9
73 4,52 9 9 9 9 0 0 9 5 5 9
11,3 9 9 9 3 9 7 7 1 3 9
21 4,52 9 5 5 0 8 5 0 0 O 3 .
1,13 9 6 0 8 0 0 5 5 2 9
11,3 9 8 0 0 7 3 9 8 O 7
52 11,3 9 8 6 9 3 7 9 9 5 9
101 10,17 9 9 0 9 3 7 7 7 1 7
3,39 1
11,3 9 8 6 8 9 7 6 5 O 8
10,17 9 2 5 7 7 6 2 2 5 9
3,39 9 O O 9 O O , O O 1 O
95 11,3 8 2 3 2 0 8 8 6 0 0 O
10,17 3 0 0 0 1 4 4 7 2 4 on
OO
Beispiel 143
Die Wirksamkeit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen als Nachauflaufherbicide wird anhand der folgenden Untersuchungen gezeigt, bei denen eine Reihe einkeimblättriger und zweikeimblättriger Pflanzen mit den jeweiligen Testverbindungen behandelt werden, die in wässrigen Acetongemischen dispergiert sind. Für die Unersuchungen läßt man die Pflanzensetzlinge etwa 2 Wochen in entsprechenden flachen Behältnissen· wachsen. Die Testverbindungen werden in solcher Menge in 5O:5O-Gemischen aus Aceton und Wasser dispergiert, daß man etwa 1,13 kg Wirkstoff pro Hektar erhält, wenn man den Wirkstoff auf die Pflan-
2 zen mittels einer bei einem Druck von 2,81 kg/cm betriebenen Sprühdüse über eine vorbestimmte Zeit aufbringt. Nach dem Besprühen werden die Pflanzen auf entsprechende Bänke von Gewächshäusern gestellt und in üblicher Weise im Gewächshaus weiter behandelt. Zwei Wochen nach der Behandlung werden die Pflanzensetzlinge untersucht und nach dem im vorhergehenden Beispiel angegebenen Beurteilungssystem bewertet. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
509833/1071
Tabelle XIV Wirksamkeit als Nachauflaufherbicid
Verbindung von Beispiel Nr.
Behandlung kg/ha
LA
MU
jährliche Unkräuter
RW
MG
BA
CR
GRF
WO
86
cn ο co oo co
10,17 9 9 9
3,39 9 9 6
1,13 7 2 1
8 6 9 9 9
2 1 7 8 8
1 O 3 1 O
2
1
O
73 11,3
4,52		 8
8		 5
7		 9
5		 3
O 		3
1		 1
O 		2
O 		2
O 		O
O 		8
1
21 11,3 9 3 3 O 7 O O O O 5.
52 11,3 8 1 1 O 3 2 1 1 1 6
55 11,3 8 2 6 O 5 2 1 1 O 6
- 89 -

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R1 Wasserstoff, C1-C -Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Allyl, Benzyloxy, Carbalkoxy(Cj-C4) methyl, Alkoxy(C.-C.)methyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl-C1-C4, Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C1-C4)phenyl, 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, 2-Dihalogenpyrimidinyl, Pyridinylmethyl, Acetyl, Benzoyl, Amino, Dialkyl(Cj-C4) amino, Alkyl(C1-C4)carbamoyl, Anilino, Alkyl (C.-C4)phenylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 2-/3-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)ureido/äthyl bedeutet, R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R3 Wasserstoff, Cj-C4-Alkyl oder Hydroxy ist, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R5 für Wasserstoff oder Jod steht, Rß sowie R'g jeweils Wasserstoff oder jeweils Methyl bedeuten, R7 für Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, R8 Wasserstoff, Chlor, Cj-C4~Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, R9 für Wasserstoff, Chlor, Cj-^-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 steht, worin R11 Allyl, C^C^-Alkyl oder Wasserstoff bedeutet, und R10 für Wasserstoff, Cj-C4-Alkoxy oder C1-C4-Al]CyI steht, mit den Maßgaben, daß
    (a) die Substituenten R2 und R3 zusammen über eine C2"(-a~
    Alkylengruppe einen Ring bilden können, falls der Substituent R1 für Wasserstoff steht.
    509833/1071
    (b) der Substituent R- keinen Wasserstoff bedeutet, falls die Substituenten R2 bis R10 für Wasserstoff stehen,
    (c) der Substituent R1 nicht für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, falls der Substituent R3 Hydroxy bedeutet,
    (d) der Substituent X für Sauerstoff steht und der Substituent R3 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, falls der Substituent R1 für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, und
    (e) wenigstens vier der Substituenten R4 bis R10 Wasserstoff bedeuten.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, die Substituenten R3, R4, R5, Rg, R'g und R1 für Wasserstoff stehen, R-Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, Rg für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, der Substituent Rq Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet und X für Schwefel oder Sauerstoff steht.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, C1-C12-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, Anilino, Alkoxy(C1-C4)methyl oder Allyl steht, R3 Wasserstoff oder C1-C4-AIkVl bedeutet, X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R3 Wasserstoff oder Methyl ist, R- und Rg jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, RQ für Wasserstoff oder Cj-C4-Alkoxy steht und die Substituenten R4, R5, Rg, R', sowie R10 Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R1, R2, R-, R„ und Rg eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.
    5098 3 3/1071
    4. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 für C1-C6-AIlCyI steht, die Substituenten R2 bis R10 Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff ist.
    5. 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthylharnstoff nach Anspruch 1.
    6. 1-n-Propyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthyl)harnstoff nach Anspruch 1 .
    7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R1 für 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, 2-Dihalogenpyrimidinyl oder Pyr id iny Irrte thy I steht, der Substituent R2 Wasserstoff bedeutet, X für Schwefel oder Sauerstoff steht und die Substituenten R3 bis R10 jeweils Wasserstoff bedeuten.
    8. 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,7-dimethyl-1-naphthyl}harnstoff nach Anspruch 1.
    9. 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-5,7-dimethyl-1-naphthyl) harnstoff nach Ansoruch 1.
    10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Benzyl steht, R2- Wasserstoff bedeutet und das Symbol X sowie die Substituenten R3 bis R10 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    50983 3/1071
    11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff bedeutet und das Symbol X sowie die Substituenten R3 bis R-o die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    Optisch aktives Ureidotetralin der Formel
    worin X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, R1 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl ist, wenigstens zwei der Substituenten R-, Rg, Rg oder R10 für Wasserstoff stehen und der Rest dieser Substituenten Cj-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy bedeutet.
    13. Verfahren zur Herstellung eines Üreidotetralins der Formel
    509833/1071
    worin R1 für Wasserstoff, C1 -C.--Alkyl, Allyl, Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C1-C-)phenyl, Alkyl (C1-C-)phenylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzoyl, Alkyl-(C1-C4)carbamoyl oder 2-Dihalogenpyrimidinyl steht, R3 Wasserstoff, C1-C--Alkyl oder Hydroxy bedeutet, die Substituenten R- und R'g jeweils für Wasserstoff oder jeweils für Methyl stehen, R7 Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, der Substituent Rg für Wasserstoff, Chlor, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff, Chlor, C1-C4-Alkyl, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 bedeutet, worin R11 für Allyl, C1-C12-AIkVl oder Wasserstoff steht, und R1- Wasserstoff, C1-C4-AIkOXy oder C--C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß der Substituent R1 nicht für Wasserstoff steht, falls die Substituenten R3 bis R10 Wasserstoff bedeuten, und daß ferner wenigstens einer der Substituenten Rg, R7, Rg, Rg und R1_ Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Moläquivalent einer Verbindung der Formel R1MCO, worin R1 obige· Bedeutung hat, mit einem Moläquivalent einer Verbindung der Formel
    worin R3, R-,
    R'
    g#
    Rg und
    obige Bedeutung haben,
    in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen
    zwischen etwa 0 und 100 Verbindung gewinnt.
    C umsetzt, und die dabei erhaltene
    509833/1071
    14. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel
    NH-CO-NR1R2
    worin R1 für Hydroxy, C.-C2,-Alkoxy oder Benzyloxy steht und R2 Wasserstoff oder C1-C13-AIlCyI bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man etwa 1 bis 12 Moläquivalent eines Hydrohalogenidsalzes einer Verbindung der Formel R1R3NH, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit etwa einem Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisocyanat in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen etwa O und 50 0C umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.
    15. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel
    worin R1 für C1-C4-Hydroxyalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Dialkyl-(C1-C4)amino, Anilino, 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, Pyridinylmethyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 3-/3-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)ureido/äthyl steht und R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    50S833/1071
    etVa äquimolare Mengen von 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisocyanat und einer Verbindung der Formel R1R3NH, worin R1 und R_ obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen O und 100 C umsetzt, und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.
    16. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel
    v/orin R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy steht, die Substituenten Rg und R'g jeweils Wasserstoff oder jeweils Methyl bedeuten, R~ Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, Rg für Wasserstoff, Chlor, C1~C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff, Chlor, C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 ist, worin R11 für Allyl, Cj-C^-Alkyl oder Wasserstoff steht, und R10 Wasserstoff, C1-C4-AIkOXy oder Cj-C^-Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R- ,
    , R-, Rq,
    7' "8
    und
    eine andere Bedeutung besitzt als
    Wasserstoff, und daß ferner höchstens vier der Substituenten
    Rg und
    0 eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Moläquivalent einer in situ durch Umsetzung von Chlorwasserstoffsäure und Kaliumcyanat hergestellten Isocyansäure mit etwa 1 MoI-
    50983 3/1071
    äquivalent einer Verbindung der Formel
    NHR.
    worin R3,
    Rg, R.,, R
    Rg und
    obige Bedeutung besitzen,
    in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem C1.-C^- Alkohol bei Temperaturen zwischen etwa O und 80 C umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.
    17. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel
    worin R1 für Cj-C^-Alkyl oder Benzoyl steht, R3 Wasserstpff, Hydroxy oder Cj-C^-Alkyl bedeutet und Rg Wasserstoff oder C1-C4-AIkOXy ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Moläquivalent einer Verbindung der Formel R1NCS, worin R1 obige Bedeutung hat, mit einem Moläquivalent einer Verbindung der Formel
    NHR.
    509833/1071
    worin R3 und Rg obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa O und 100 0C umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.
    18. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel
    NH-CO-N-R1R
    worin R1 und R3 jeweils für C1-C13-AIlCyI stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin und einer Verbindung der Formel R1R2N-CO-Cl, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C umsetzt und dabei die erhaltene Verbindung isoliert.
    19. Verfahren zur Herstellung eines üreidotetralins der Formel
    509833/1071
    worin R1 für C. -C12~Alkyl, Allyl, Carbalkoxy(C1-C4)methyl, C,-C--Cycloalkyl, Benzyl, Hydroxyalkyl-Cj-C^, Monohalogenphenyl, MOnOaIkOXy(C1-C4)phenyl, Pyrldinylmethyl, Dialkyl-(C.-C4)amino, Alkyl (C1 -C4) carbamoyl, Anilino, 1 ,2,3 ,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 2-/3-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)-ureido/äthyl steht und R2 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisothiocanat und etwa 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel R1R3NH in
    Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und
    dabei erhaltene Verbindung isoliert.
    bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80 0C umsetzt und die
    20. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel S
    NH-C-NR.Κι 1 ^
    worin R1 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder Benzyloxy bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Cj-Cj2-AIkVl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Moläquivalent eines Hydrohalogenidsalzes einer Verbindung der Formel R1R3NH, worin R1 und R3 obige Bedeutung haben, mit einem Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat in Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 60 0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 40 0C, umsetzt und die dabei
    erhaltene Verbindung isoliert.
    509833/107
    21. Verfahren zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Säugetieren, Geflügel und Pelztieren, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen Tieren eine wachstumserhöhende Menge eines racemischen Gemisches oder eines optisch aktiven Isomers einer Verbindung der Formel
    worin das Symbol X und die Substituenten R- bis R10 obige Bedeutung besitzen, verabreicht.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung den obigen Tieren derart parenteral verabreicht, daß sich eine Tagesdosis von etwa 0,001 bis 0,2 mg Wirkstoff pro kg Tierkörpergewicht ergibt.
    23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in Form eines subkutanen Implantats, in fester Form oder in Pastenform verabreicht.
    24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff den Tieren oral in einer Menge von 25 bis 800 ppm Wirkstoff pro Gewicht des Tierfutters verabreicht.
    509833/1071
    25. Tierfutter zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Säugetieren, Geflügel und Pelztieren, gekennzeichnet durch ein ernährungstechnisch ausgewogenes Futter mit einem Gehalt von etwa 25 bis 800 ppm einer Verbindung der Formel
    worin das Symbol X und die Substituenten R1 bis R-Q obige Bedeutung besitzen.
    26. Tierfutter nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Wirkstoffkonzentration von 50 bis 200 ppm aufweist,
    509833/ 1 67 1
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