DE2505301A1 - Ureidotetraline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ureidotetraline und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
American Cyanamld Company, Wayne, New Jersey/ V.St.A.
Die erfindungsgemäßen Ureidotetraline haben die Formel
(D
worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R1 Wasserstoff,
C1-C2-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Allyl, Benzyloxy, CarbalkoxyiCj-c.)-methyl,
Alkoxy(C1-C4)methyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, Hydroxy,
Hydroxyalky1-C1-C., Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C.-C-)phenyl,
2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, 2-Dihalogenpyrimidinyl,
Pyridiny!methyl, Acetyl, Benzoyl, Amino, Dialkyl(C.-C4) amino,
Alkyl (C1-C-)carbamoyl, Anilino, Alkyl(C1-C4)phenylsulfonyl,
Phenylsulfonyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthy1 oder 2-/3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthy1)ureido/äthy1
bedeutet, R3 für
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Wasserstoff oder C--C4-Alkyl steht, R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
oder Hydroxy ist, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder Jod steht, Rg sowie R'g jeweils Wasserstoff
oder jeweils Methyl bedeuten, R7 für Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C1-C.-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht,
Rg Wasserstoff, Chlor, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist,
Rg für Wasserstoff, Chlor, C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Acetamido
oder -NH-CO-NHR11 steht, worin R11 Allyl, Cj-C^-Alkyl
oder Wasserstoff bedeutet, und R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy
oder C.-C4-Alkyl steht, mit den Maßgaben, daß
(a) die Substituenten R2 und R3 zusammen über eine C2~C4~
Alkylengruppe einen Ring bilden können, falls der Substituent R1 für Wasserstoff steht,
(b) der Substituent R1 keinen Wasserstoff bedeutet, falls die
Substituenten R3 bis R10 für Wasserstoff stehen,
(c) der Substituent R1 nicht für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy
steht, falls der Substituent R3 Hydroxy bedeutet,
(d) der Substituent X für Sauerstoff steht und der Substituent R3 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, falls der Substituent
R1 für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, und
(e) wenigstens vier der Substituenten R4 bis R10 Wasserstoff
bedeuten.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf die optisch aktiven Formen
der Verbindungen der obigen Formel. Diese Formen werden als die (R)- und (S)-Isomeren bezeichnet, wobei die (S)-Isomeren
im allgemeinen bevorzugt sind, da sie biologisch wirksamer zu sein scheinen als die (R)-Formen. Die bevorzugten (S_)-Isomeren
lassen sich durch folgende Formel angeben:
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(ID
worin X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, R1 für C1-C4
C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff oder
C.-C4-Alkyl bedeutet, wenigstens zwei der Substituenten R7 ,
R_ , Rg und R10 für Wasserstoff stehen und die restlichen
Substituenten R Wasserstoff, C1 bis C.-Alkyl oder C1-C4
bedeuten.
Die den oben angegebenen (S)-Isomeren entsprechenden (R)-Isomeren haben folgende Formel
NH-C-NR1H 1 2
(III)
und
die oben bei der Defini-
worm χ, rij , K^, κ·^, *>.q , *vq «n^* ^^-trt
tiori der (S)-Isomeren angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese opitsch aktiven Harnstoffe haben die gleiche absolute Konfiguration in der Stellung 1 oder am 1,2,3,4-Tetrahydrönaphthälin
wie das als Ausgangsnaterial verwendete 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin.
Damit man die gewünschte (S)-Form
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des Harnstoffes erhält/ muß man von dem (S)-Isomer des 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins
ausgehen, dieses mit einem Isocyanat direkt unter Bildung des (S_) -Harnstoffes oder mit Phos- .
gen uner Bildung des (S)-Isomers des -Isocyanats umsetzen, das dann zur Herstellung eines identischen Produkts mit einem Amin
der Formel R1R3NH zur Reaktion gebracht wird.
Die aufgetrennten 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamine entstehen
der Literatur zufolge /R. Weidmann and J. P. Guette, Comptes
Rendus des Seances de l'-Academie des Sciences 268: 2225 (1969J/
bei der Curtius-Reaktion mit den optisch aktiven 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalincarbonsäureaziden.
Diese Arbeit legt die absolute Konfiguration der (R)- und (S)-Isomeren fest, sie schlägt
die erfindunsgemäßen Tetrahydronaphthy!harnstoffe jedoch nicht
vor, und es wird darin auch kein praktisches präparatives Verfahren angegeben, mit dem man die Isomeren in hochreiner
Form herstellen kann.
Erfindungsgemäß wurden nun mehrere bevorzugte Herstellungswege für ausgewählte erfindunsgemäße Tetrahydronaphthylharnstoffe
entwickelt. Diese bevorzugten Wege sind im folgenden als Methoden A, B, C, D, E und F bezeichnet, und Methoden zur
Herstellung spezieller Verbindungen sind in den Beispielen 1 bis 111 angegeben.
Es wurde ferner gefunden, daß sich 1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylamin
und ausgewählte Derivate hiervon über das entsprechende N-Benzoylglutaminsäuresalz in ihre optischen Isomeren, wie
sie in Form der Formeln II und III angegeben sind, auftrennen lassen. Das (S)-(+)-1,2,3,4,-Tetrahydro-1-napthylamin bildet
mit (+)-N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure ein in Wasser unlösliches Salz, das sich in hoher Ausbeute auskristallisieren läßt,
während das (R)-Aminsalz in Lösung bleibt. Man muß nicht mehr als etwa 1 Mol der auftrennenden Säure auf je 2 Mol racemisches
Amin verwenden, da man für den Rest der erforderlichen Säure
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eine billigere Säure, vorzugsweise Essigsäure, einsetzen kann. Auf diese Weise läßt sich eine hohe Ausbeute des gewünschten
(S_)-(+)-Amins, bezogen auf die zum Trennen verwendete Säure,
erreichen. Das aufgetrennte Salz, nämlich das (S_)-1 ,2 ,3 ,4-Tetrahydro-1-napthylamin-N-benzoyl-(R)-glutaminsäuresalz,
wird mit Alkali behandelt, wodurch das (S_)-(+)-Amin freigesetzt wird,
das sich als unlösliche Phase abscheidet. Dieses kann mechanisch von der wässrigen Schicht abgetrennt oder mit einem geeigneten
Lösungsmittel extrahiert werden.
Die Verfahren der Methoden A bis F lassen sich formelmäßig wie folgt darstellen:
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Methode A
+ R1NCO
Ό N-CO-NHR1
1JlO L
Methode B
NCO
NH-CO-NR1R
Methode C
RjO ?™3
R10 N-CO-HH2
R6 + HCl + KOCN —
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Methode D
250530t
N-CS-NHR1'
Methode E
+ R1R2N-CO-Cl
NH- CO-NRiR2
Methode F
NCS
+ R1R2NH >
NH-CS-NR1R2
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Verbindungen der Formel
R-
R10 N-CO-NHR1
worin R1 Wasserstoff, C. -C^-Alkyl, Allyl, Monohalogenphenyl,
Monoalkoxy(C1-C-)phenyl, Alkyl (C1-C.)phenylsulfonyl, Benzyl,
C3-C7-Cycloalkyl, Benzoyl, Alkyl (C.-C4)carbamoyl oder 2-Dihalogenpyrimidinyl
bedeutet, und die Substituenten Rg, Rg, Ry
Rg/ Rq sowie R10 obige Bedeutung besitzen, werden vorzugsweise
nach dem Verfahren der obigen Methode A hergestellt. Nach diesem Verfahren werden etwa äquimolare Mengen des geeigneten
Tetrahydronaphthylamins oder Tetrahydronaphthylhydroxylamins
mit dem geeigneten Isocyanat umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von
O bis 100 0C sowie in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels
durchgeführt, beispielsweise einem Alkyl(C1-Cg)-keton,
einem Äther, wie Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen
Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Enthält das Naphthylamin eine zweite Aminogruppe und arbeitet man nach
der Methode A, dann sind 2 Moläquivalent des Isocyanate pro Mol Tetrahydronaphthylamin erforderlich.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel
NH-CO-NR1R,
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worin R1 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder Benzyloxy bedeutet und
R2 für Wasserstoff oder C,.-C12-Alkyl steht, erfolgt vorzugsweise
nach der Methode B. Bei diesem Verfahren werden etwa 1,0 bis 2,0 Äquivalent des geeigneten Hydroxylaminhydrohalogenids
oder Alkoxyaminhydrohalogenids mit Tetrahydronaphthylisocyanat umgesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen
bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C, vorzugsweise 0 und 25 0C, in Gegenv/art eines aprotischen Lösungsmittels
sowie eines tertiären Amins durchgeführt, wie Trimethylamin,
Triäthylamin, Pyridin und dergleichen.
Das Verfahren der Methode B läßt sich ferner zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel verwenden, bei denen R2
Wasserstoff bedeutet und R1 für Acetyl, C2-C4-Hydroxyalkyl,
C3~C_-Cycloalkyl, Dialkyl (C1-C4) amino, Anilino, 2-Thiazolyl,
2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, Pyridinylmethyl, 1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-1-napthyl
oder 2-/3-(1,2,3,4~Tetrahydro-1-naphthyl)-ureido/äthyl
steht. Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylisocyanat mit dem entsprechenden
Amin, Amid, Hydrazin oder Hydrazid um, und diese Umsetzungen werden im allgemeinen in Gegenwart eines aprotischen
Lösungsmittels, wie aromatischer Lösungsmittel, Äther, Niederalkylketone, Chlorkohlenwasserstoffe und dergleichen, bei
Temperaturen zwischen etv/a 0 und 100 0C unter Verwendung
etwa äquimolarer Mengen des Isocyanats und des Amins, Amids,
Hydrazins oder Hydrazids durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel
N-CO-NH2
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worin.R3, Rg/ R'g* R7/ Rs' R9 und R1O ot>i9e Bedeutung haben,
erfolgt vorzugsweise nach dem Verfahren der Methode C, Bei
diesem Verfahren werden etwa äquimolare Mengen eines entsprechenden
Tetrahydronaphthylamins, einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoff
säure, und eines Alkaliisocyanats, vorzugsweise Kalium- oder Natriumcyanat, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung
wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa O und 80 0C in Wasser oder einem wässrigen alkoholischen
Lösungsmittel vorgenommen. Als Alkohole, die sich bei solchen Lösungsmittelsystemen verwenden lassen, kommen beispielsweise
niedere Alkohole in Frage, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen.
Enthält das als Ausgangsmaterial verwendete Tetrahydronaphthylamin
zwei Aminogruppen, dann sollten zwei Äquivalent Isocyansäure eingesetzt werden, damit beide Aminofunktionen
mit Sicherheit reagieren. Wird die Umsetzung mit dem Diaminotetrahydronaphthalin
jedoch nur mit einem Äquivalent Isocyansäure durchgeführt, dann kommt es vorzugsweise nur zu einer
Reaktion an der stärker basischen Aminfunktion, nämlich im
allgemeinen dem an dem gesättigten Ring befindlichen Amin.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R1 für C.-C1 .-Alkyl oder Benzoyl steht, R3 Wasserstoff,
Hydroxy oder Cj-C.-Alkyl bedeutet und Rg für Wasserstoff oder
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14 steht, erfolgt vorzugsweise nach dem Verfahren
der Methode D. Hierzu setzt man das entsprechende Tetrahydronaphthylamin
oder Amino- oder (Hydroxylamino)tetrahydronaphthylamin
mit einem geeigneten Alkylisothiocyanat um. Das Verfahren wird im allgemeinen mit einem Überschuß an Isothiocyanat (nämlich
einem Überschuß zwischen etwa 1 oder 2 MolSquivalent Iso-. thiocyanat pro Mol Tetrahydronaphthylamin) durchgeführt, wobei
man im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Äthers, eines Alkohols, eines Chlorkohlenwasserstoffs
oder eines aromatischen Lösungsmittels, und bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 0C arbeitet.
Verbindungen der Formel
NH-CO-NR1R2
worin R^ und R2 jeweils für C.-Cj2-Alkyl stehen, lassen
sich nach dem Verfahren der Methode E herstellen. Nach diesem Verfahren setzt man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin mit einer
äquimolaren Menge oder einem leichten Überschuß, nämlich einem Überschuß von bis zu 20 %, eines entsprechenden Dialkylcarbamylhalogenids,
vorzugsweise eines Dialkylcarbamylchlorids, um. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels
, beispielsweise eines Lösungsmittels der bei der Methode A beschriebenen Art, sowie bei Tempraturen zwischen
etwa 0 und 100 0C durchgeführt. Im Reaktionsgemisch sollte man
ferner für eine Menge an tertiärem Amin sorgen, die dem verwendeten Carbamy!halogenid etwa äquivalent ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
NH-CS-NR1R2 ,
worin R1 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy- oder Benzyloxy bedeutet und
R, für Wasserstoff oder C.-Cj2-Alkyl steht, können nach dem
Verfahren der Methode F hergestellt werden. Bei diesem Verfahren werden 1,0 bis 2,0 Äquivalent des entsprechenden
Hydroxylaminhydrohalogenids oder Alkoxyaminhydrohalogenids mit 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisothiocyanat umgesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperturen zwischen O und 60 0C, vorzugsweise 20 und 40 0C, in Gegenwart eines
protischen oder aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin
und dergleichen, vorgenommen. Das Verfahren gemäß Methode F eignet sich ferner zur Herstellung von Verbindungen der
obigen Formel, bei denen R3 Wasserstoff oder C.-C.--Alkyl
bedeutet und R1 für Cj-C^-Alkyl, Allyl, Carbalkoxy (C1-C4)-methyl,
C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, C3-C4-Hydroxyalkyl, Monohalogenphenyl,
Monoalkoxy(C1-C4)phenyl, Pyridinylmethyl,
Dialkyl(C1-C4)amino, Alkyl(C1-C4)carbamoyl, Anilino,
1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl oder 2-/3-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-1■
naphthyUureido/äthyl steht.
Bei diesem Verfahren werden etwa äquimolare Mengen von
1,2,3,4,-Tetrahydro-i-naphthylisothiocyanat und einer Verbindung
der Formel R1R3NH in Gegenwart eines protischen oder
aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa
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O und 80 0C umgesetzt. Durch Umsetzung von zwei Moläquivalenten
Tetrahydronaphthylisothiocyanat mit einem Diamin erhält man als Produkt den Bisthioharnstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als herbicide
Mittel zur Steuerung einer breiten Vielfalt unerwünschter breitblättriger Unkräuter und Grasunkräuter. Bestimmte Verbindungen
hieraus lassen sich ferner zur Erhöhung der Wachsturnsgeschwindigkeit
bei Tieren sowie zur Verbesserung der Putterausbeute bei der Tieraufzucht zu verwenden.
Als herbicide Mittel können die wirksamen Verbindungen auf das Blattwerk unerwünschter Pflanzen oder auf den Boden aufgebracht
werden, der Samen unerwünschter Pflanzen enthält. Die Anwendung kann in fester oder flüssiger Form erfolgen, wobei
die Anwendung als Flüssigspray bevorzugt ist. So kann man beispielsweise ein benetzbares Pulver, ein emulgierbares Konzentrat
oder eine fließfähige Zusammensetzung in Wasser oder einem sonstigen wohlfeilen Verdünnungsmittel dispergieren und
das Ganze auf das Blattwerk oder den Boden in verdünnter Lösung auftragen. In der Praxis sorgen im allgemeinen etwa
O,15 bis 11,3 kg pro Hektar Wirkstoff für eine entsprechende
Steuerung unerwünschter Pflanzen.
Benetzbare Pulver lassen sich herstellen, indem man etwa 25 bis 75 Gewichtsprozent Wirkstoff und etwa 20 bis 71 ,5 Gewichtsprozent
eines feinverteilten Trägers, wie Attapulgit,
Kaolin, Siliciumdioxid und dergleichen, miteinander vermahlt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird dann mit etwa 1,5
bis 3,0 Gewichtsprozent eines oberflächenaktiven Mittels, wie Natrium-N-methyl-N-oleyllauratester von Natriumisothionat,
einem Alkylphenoxypolyoxyäthylenäthanol und dergleichen, und mit etwa 2 bis 3 Gewichtsprozent eines Dispergiermittels,
wie hochgereinigtem Natriumlignosulfonat, Naphthalinsulfonsäurekondensat
und dergleichen, versetzt.
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Die Herstellung emulgierbarer Konzentrate kann erfolgen, indem man den Wirkstoff (etwa 25 bis etwa 75 Gewichtsprozent)
in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylisobutylketon, Xylol, Toluol oder Gemischen hiervon, löst und das Ganze
mit etwa 1 bis 5 Gewichtsprozent eines Emulgiermittels und wahlweise ferner mit etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent eines
Dispergiermittels, wie Natriumligninsulfonat, versetzt..
Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich insbesondere als Vorauf lauf herbicide eignen, haben die oben angegebene allgemeine
Formel I, worin R< Wasserstoff, C1-C12-AIkVl, C1-C4-AIkOXy,
Anilino, Alkoxy(C1-C4)methyl oder Allyl bedeutet, R- für Wasserstoff
oder C.-C4-Alkyl steht, X Schwefel oder Sauerstoff
(vorzugsweise Sauerstoff) bedeutet, R3 für Wasserstoff oder
Methyl (vorzugsweise Wasserstoff) steht, R- und R^ jeweils
getrennt Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Rg für Wasserstoff
oder C1-C4-AIkOXy steht und die Substituenten R4,
R5, Rg, R*6 sowie R10 Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe,
daß wenigstens einer der Substituenten R1, R- # R7/ Rg und R-keinen
Wasserstoff bedeutet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich besonders als wachstumsfördernde
Mittel bei Tieren eignen, haben die oben angegebene allgemeine Formel I, worin X Schwefel oder Sauerstoff
(vorzugsweise Sauerstoff) bedeutet, R1 für C1-C4-Alkyl,
C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R3 Wasserstoff
oder Cj-C^-Alkyl bedeutet, die Substituenten R-, R4, R5, Rg,
R1- und R1rt Wasserstoff sind, der Substituent R-, für Wasserstoff,
Cj-C.-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff,
C.~C4-Alkyl oder C1-C4 Alkoxy bedeutet und der Substituent
Rq Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist.
Als Wachstumsfördernde Mittel für Tiere können die Wirkstoffe
diesen Tieren entweder zusammen mit dem Futter, als Implantat in Form eines oder mehrerer Pellets unter die Haut des Tieres
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oder als subkutane oder intramuskuläre Injektion in Form einer Paste, einer Lösung oder einer Suspension verabreicht werden.
Erfolgt die Verabreichung zusammen mit dem Tierfutter, dann
reichen zur Wachstumserhöhung der behandelten Tiere im allgemeinen etwa 25 bis 800 ppm, und vorzugsweise 50 bis 2OO ppm,
Wirkstoff aus. Selbstverständlich kann der Wirkstoff auch in Form eines Vorgemisches, eines Ergänzungsfutters oder eines
Konzentrats zusammen mit anderen eßbaren Trägern, wie gemahlenem Mais, Sojabohnenmehl, Fischmehl und dergleichen, formuliert
und dann mit dem Tierfutter vermischt oder diesem an Ort und Stelle zugesetzt werden. Bei derartigen konzentrierten Formulierungen
kann der Wirkstoff etwa 1 bis etwa 30 Gewichtsprozent der Formulierung ausmachen.
Das Arzneimittel läßt sich ferner in Form eines Pellets formulieren,
das unter die Haut des Tieres implatiert werden kann. Normalerweise werden hierzu Heilmittel und pharmazeutische
Träger, wie Castorwachs (hydriertes Rizinusöl), in einem Verhältnis
von etwa 1 : 1 oder darüber miteinander vermischt. Das vermischte Material wird dann zu Pellets verpreßt, und
diese werden einzeln oder als Mehrfachdosen mit einem Pelletinjektor unter die Haut des Tieres gebracht. Das
Pellet enthält im allgemeinen etwa 5 bis'100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, des üreidotetralins, und dieser Wirkstoff
wird nach der Implantation langsam in das System des Tiers freigesetzt. Mit dieser Anwendungsmethode kann
man den Wirkstoff in periodischen Invervallen während der Fütterungszeit der Tiere verabreichen. Formulierungen und
Intervalle zwischen den Implantationen können derart variiert werden, daß man eine tägliche Wirkstofffreisetzung von im
allgemeinen etwa 0,005 bis 0,5 mg pro Kilogramm Tierkörpergewicht, und vorzugsweise von 0,01 bis 0,2 mg pro Kilogramm
Tierkörpergewicht, erhält.
509833/107 1
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele 1 -49 1-Äthyl-3-d,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
NHa HN-CO-NHC2H5
+ C2H5NCO-?
Eine Lösung aus 7,4 g (0,05 Mol) 1 ,2,3 ,4-Tetrahydro-i-naphthylamin
in 150 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren
mit 3,6 g (0,05 Mol) Äthylisocyanat in 10 ml Äther versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch drei Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf man abkühlt und den ausgefallenen Feststoff
abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus wässrigem Methanol erhält man analytisch reinen 1-Äthyl-3-(1
,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff, der bei 178 bis
179 C schmilzt. Als Lösungsmittel für obige Umsetzung lassen sich auch andere aprotische Lösungsmittel verwenden,
wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Benzol. Man kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C arbeiten.
Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten N'-substituierten
Harnstoffe werden im allgemeinen in ähnlicher Weise hergestellt, indem man das geeignete Tetrahydronaphthylamin oder Tetrahydronaphthy!hydroxylamin
und ein entsprechendes Isocyanat verwendet. Enthält das Naphthylamin eine zweite Aminogruppe, dann werden
normalerweise zwei Äquivalente Isocyanat eingesetzt, damit es an beiden Aminfunktionen zu einer Umsetzung kommt. Es ist jedoch
ebenfalls eine selektive Reaktion der stärker basischen Aminfunktion des Diaminotetrahydronaphthalins unter Verwendung
von nur einem Äquivalent Isocyanat möglich.
509833/1071
Tabelle I
Strukturformel:
-CO-NHR
cn
ο
to
co
ο
to
co
Beispiel Nr. Schmelzpunkt
2 3 4 5 6 7 8 9 10
| C2H5 | (CH3) |
| C2H5 | H |
| CH2=CHCH2 | H |
| CH3 | (CH3) |
| C12H25 | H |
| CH3 | H |
| C2H5 | H |
| C12H25 | H |
| CH ~ | H |
,CH
| H | H | CH3CONH | 238,5-240 |
| H | H | C2H5NHCONH | 255-256,5 |
| H | H | CH2=CHCH2NHCONh | 234-234,5 ' |
| H ■ | H | CH3CONH | 252-254 (Zers.) |
| H | H | C12H25NHCONH | 180-182 |
| H | H | CH3CONH | 243-243,5 |
| H | H | CH3CONH | 232,5-233 |
| H | H | CH3CONH | 206-207 |
| H | H | CH3NHCONH | 242,5-244 cn CD cn CO CD 17 - _> |
Tabelle I (Ports.)
Strukturformel:
N-CO-NHR1
CD CO CO CO
Nr.
R,
Schmelzpunkt
11
12
Cl
189-190
234-235
| 13 | CH3 |
| 14 | H-C3H7- |
| 15 | (C2H5) (CH3)CH |
| 16 | H |
| 17 | C2H5 |
| 18 | C6H5CH2 |
| H | H | H |
| H | H | H |
| H | H | H |
| H | CH3O | H |
| H | CH3O | H |
| H | H | H |
H H H H
H H
173-175 141-143 171-172 225-226 ^ 190-191 Oi
179-182
Strukturformel:
Tabelle I (Forts.)
Beispiel Nr.
R.
Rr
Schmelzpunkt
00
OO
CO
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CH.
C2H5
CH.
C2H5 CH,
C2H5 CH,
C6H11
-C6H4OCH3
CH,
C12H25
| H | H | CH3 | CH |
| H | H | CH3 | CH |
| H | CH3 | H | CH |
| H | NH2 | H | H |
| H | NH2 | H | H |
| H | Cl | H | H |
| H | Cl | H | H |
| H | CN | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | CH3O | H | H |
| H | CH3° | H | H |
215-216
204-205,5
196-198
195-198
190-191
208-209
210-211
209-210
202-204
215-216,5
198-199
132-134
cn co CD
Strukturformel:
Tabelle I (Forts.)
N-CO-NHR
Beispiel Nr.
| R3 | R7 |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | H |
| H | .H |
| H | H |
| H | H |
| H | CH3 |
| H | CH3 |
| H | H |
Schmelzpunkt
cn
σ
to oo
σ
to oo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
C2H5 CH.,
C2H5
C12H25 C(CH3J3
C12H25~n
C2H5
C12H25
CH3O CH3O
H H H H H H H H
H
H
(CH3)
(CH3J2CH
(CH3),
CH.
CH.
CH,
199,5-203 165-170 179-180 156-158
90-93 176-178 101-105 186-187 103-105
93-98
- 20 -
Tabelle I (Ports.)
Strukturformel:
N-CO-NHR
Nr.
Rr
Schmelzpunkt
41 42 43
47.
48
CH2=CH-CH2
CH3O-(CgH4)-CH2
C2H5
-CH2-CO2-C2H5
C2H5
-CH2-CO2-C2H5
| H | H | H | H |
| H | H | CH3 | CH |
| H | H | CH3 | CH |
| H | H | H | H |
| CH3 | H | H | H |
| CH3 | H | H | H |
| OH | H | H | H |
| H | H | H | H |
158-161 136-137 195-197
156-158 110-113
öl
140-143 138-140
206-213
- 21 -
Beispiel 5O
i-Methyl-3- (1
,
2
,3 ,4-tetrahydro-3 ,3,6 ,8-tetramethyl-i -naphthyl) -
harnstoff
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter
Ersatz von 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin und Äthvlisocyanat
durch das entsprechende Naphthylamin und Isocyanat erhält man
die Titelverbindung folgender Formel:
CH3 NH-CO-NHCIL
I I **
CH3
die bei 195,5 bis 197 0C schmilzt.
Beispiele 51 - 56
1-Methoxy-3-(1
,2,3
,4-tetrahydro-i-naphthyl)harnstoff
N=C=O
H Il
N-C-NH-OCH
N(C2Ii5)
5 0 9 B 3 J / I U / 1
Ein eiskaltes Gemisch aus 6,7 g (0,080 Mol) Methoxyaminhydrochlorid
in 80 ml Äthylenchlorid wird unter Rühren mit einer Lösung von 8,1 g (0,080 Mol) Triäthylamin in 20 ml
Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 15 0C gerührt, und man läßt es dann auf 15 bis 25 0C erwärmen,
während tropfenweise eine Lösung von 6,94 g (0,04 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisocyanat
in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt wird. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das FiI-fcrat
wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck
erhält man einen Feststoff. Die Umkristallisation dieses Feststoffes aus Aceton/Hexan ergibt 6,75 g Produkt, das bei 122
bis 125 0C schmilzt. Die erneute Umkristallisation dieses
Produkts aus Aceton/Hexan führt zur analytischen Probe, die bei 123,5 bis 125 0C schmilzt.
Analyse für C12H16N3O2:
berechnet: C 65,43; H 7,32; N 12,72; gefunden: C 65,32; H 7,33; N 12,64.
Die in der folgenden Tabelle I beschriebenen Alkoxy- und Hydroxyharnstoffe werden in ähnlicher Weise hergestellt,
indem man vom entsprechenden Hydroxyl- oder Alkoxyamin (1,0 bis 2,0 Äquivalente) und von Tetrahydronaphthylisocyanat
ausgeht. Bei diesem Verfahren lassen sich auch andere aprotische Lösungsmittel verwenden. Die Umwandlung der Alkoxy-
und Hydroxylaminsalze zu den entsprechenden freien Basen kann auch mit anderen Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
und ferner auch mit anderen Trialkylaminen erreicht werden.
509833/107 1
Tabelle II
Strukturformel:
Nr. Schmelzpunkt
52 53 54 55 56
OCH.
| OH | 5 | |
| OH | 6H5 | |
| OC | 2H | |
| OCH | 2C | |
CH. H
CH. H H
62-64,5 154-157 105,5-108,5
82-88
90-93
- 24 -
CD cn co O
Beispiele 57-68 1-Hethyl-1-(1,2,3,4-tetrahvdro-i-naphthyl)harnstoff
+ HCl + KOCN
CH3
Eine Lösung von 8,05 g (0,05 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin
in 10 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,2 ml 12 η Chlorwasserstoffsäure (0,05 Mol) in
35 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und dabei tropfenweise mit einer Lösung von 4 ,46 g
(O,055 Mol) Kaliumcyanat in 15 ml Wasser versetzt. Nach
beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 70 bis
75 0C gerührt. Das Gemisch wird anschließend auf 25 0C gekühlt,
worauf man das Festprodukt abfiltriert und mit Wasser sowie anschließend mit kaltem Äthylacetat wäscht. Das auf diese Weise
erhaltene getrocknete Produkt wiegt 7,1 g und hat einen Schmelzpunkt von 160 bis 163 0C. Durch Umkristallisation aus Aceton/
Hexan erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163 0C.
Analyse für C12H16N3O:
berechnet: C 70,56; H 7,90; N 13,72; gefunden: C 70,60; H 7,94; N 13,75.
509833/ 1071
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung eines anderen Amins erhält man die in Tabelle III angeführten
Harnstoffe. Für die in-situ-Herstellung des Aminsalzes kann man auch ein vorgeformtes Aminsalz verwenden, wie ein Hydrochlorid
oder ein Bisulfat. Die Umsetzung läßt sich ohne weiteres
in Wasser oder einem System aus Wasser und Alkohol als Lösungsmittel durchführen.
Falls das als Ausgangsmaterial verwendete Amin über zwei Aminogruppen
verfügt, dann kann man in Gegenwart von zwei Äquivalenten Isocyansäure arbeiten, wodurch es an beiden Aminofunktionen
zu einer Umsetzung kommt. Die stärker basische Aminfunktion des Diaminotetrahydronaphthalins läßt sich natürlich auch
selektiv umsetzen, wenn man ein Äquivalent Isocyansäure verwendet .
509833/ 1071
Tabelle III
Herstellung von Verbindungen der Formel R3.
Beispiel No.
R. Schmelzpunkt
CO
CO
CO
58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68
| H | H | H |
| H | H | H |
| H | CH3O | H |
| H | CH3 | H |
| H | NH2 | H |
| H | Cl | H |
| H | CN | H |
| H | , H | OCH |
| H | H | H |
| H | H | CH |
| H | H | Cl |
H2NCONH
CH3CONH
CH3CONH
CH3
H
H
H
H
H
H
H
H
(CH3) 2CH
CH3
Cl
CH3
Cl
247-248 (Zers.)
237 (Zers.) 225-226
231-232
231-232
227-228 (Zers.)
241-242 (Zers.)
248-249 (Zers.) 199,5-203
200-201 (Zers.) Κ3
cn 240-241
194-196 CO
- 27 -
Beispiel 69 1,2,3,4-Tetrahydro-3 ,3,6 , 8-tetramethyl-i -naphthyl) harnstoff
Nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren und bei Verwendung
des entsprechenden Amins anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin
erhält man die Titelverbindung mit folgender Formel:
CH, NH-CO-NH
>
ί
die bei 183,5 bis 185 0C schmutzt.
Beispiele 70 -
1 - (2-HydroxyäthyI) -3- (1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-1 -naphthyl) harnstoff
N=C=O
NHCONHCH2
CH2OH
509833/ 1071
Eine Lösung von 2,42 g (0,04 Mol) Äthanolamin in 200 ml Äther,
wird unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit einer Lösung von 6,95 g (0,04 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisocyanat
in 150 ml Äther versetzt. Da das Produkt ausfällt, wird zur Erleichterung des Rührens weiterer Äther zugegeben.
Eine Stunde nach beendeter Isocyanataddition wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet,
wodurch man 8,61 g eines weißen Feststoffes erhält, der bei 146 bis 149 0C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus
Nitromethan erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149 0C.
Analyse für ci3H-j8N2°2:
berechnet: C 66,64; H 7,74; N 11,96; gefunden: C 66,35; H 7,78; N 11,90.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren und bei Ersatz des Äthanolamins
durch das entsprechende Amin, Amid, Hydrazin oder Hydrazid gelangt man zu den in Tabelle IV angegebenen substituierten
Harnstoffen. Bei diesem Verfahren lassen sich auch andere aprotische
Lösungsmittel verwenden, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton.
Die Arbeitstemperaturen dieses Verfahrens liegen zwischen 0 und 100 0C. Durch Umsetzung von zwei Äquivalenten des Tetrahydronaphthylisocyanats
mit einem Diamin, beispielsweise einem Diamin der Formel NH2CH2CH2NH2, erhält man als Produkt einen
Bisharnstoff.
509833/1071
IV
| cn | 71 |
| ο | |
| CD | 72 |
| CO | |
| CJ | 73 |
| CJ | |
| σ | 74 |
| -j | |
75
76 77 78
Strukturformel;
JO
-CH2CH2NH-CO-IiH
NH-CO-NR1R2
-CH2CH2-
110-114,5
183-188
179-182
258-259 (Zers.) 72-74
258-259 (Zers.) 72-74
- 30 -
er co ο
Tabelle IV (Forts.)
Strukturformel:
NH-CO-NR1R2
Nr. Schmelzpunkt
CO
CO
CjO
CO
79 80
82 83
84
-CH.
-CH0CH0-N-CH0CH0-
CO-NH
-COCH
-Q
-NH-C-NH2.P-CH3-CgH4SO3H
170-173,5
141-143
290,5-293 (Zers.)
176,5-180,5
290-292
193-197,5
cn
cn co
CD
Beispiele 85-86 1,1-Dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-T-naphtyl)harnstoff
+ (CH, JpN-CO-Cl >
NH-CO-N (CHj)2
Ein Gemisch aus 7,1 g (0,05 Mol) 1 ,2 ,3 ,4~Tetrahydro-1-naphthylamin,
7 ml (0,05 Mol) Triäthylamin und 100 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 5,5 g (0,05 Mol) Dimethylcarbamylchlorid
versetzt. Das Gemisch wird einen Tag bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid
filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats bei vermindertem Druck erhält man einen
weißen Feststoff. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Toluol erhält man ein bei 139 bis 140 0C schmelzendes Produkt.
Analyse für C13H18N3O:
berechnet: C 71,53; H 8,31; N 12,83; gefundeni C 71,82; H 8,33; N 12,29.
Durch Verwendung von Diäthylcarbamylchlorid anstelle von Dimethylcarbamylchlorid
gelangt man nach obigem Verfahren zum 1,1-Diäthyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff, der
bei 86 bis 87 0C schmilzt.
509833/1071
Beispiele 87 - 91 1 -Äthyl-3- (1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-i -naphthyl·) thioharnstoff
+ C2H5N=C=S
NH-CS-NH-C,
Eine Lösung von 8,84 g (O#O6O Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-inaphthylarain
in 100 ml Aceton wird unter Stickstoff und unter Rühren mit einer Lösung von 6,27 g (0,072 Mol) Äthylisothiocyanat
in 50 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf man das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abzieht. Den erhaltenen Rückstand versetzt man mit Toluol, und dieses Gemisch wird dann wiederum unter vermindertem
Druck abgedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Nitromethan erhält man 7,08 g der bei 120 bis
122 0C schmelzenden Titelverbindung.
Analyse für C13H18N3S:
berechnet: C 66,62; H 7,74; N 11,96; gefunden: C 66,38; H 7,74; N 11 ,86.
Durch Umsetzen des entsprechenden Amino- (oder Hydroxylamino) tetrahydronaphthylamins und Alkylisothiocyanats erhält
man die in der folgenden Tabelle V angegebenen Thioharnstoffe.
Hierbei können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie Äther, Methylenchlorid, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran,
Benzol oder Toluol.
509833/1071
Tabelle V
Strukturformel:
Beispiel Nr.
Schmelzpunkt
0C
0C
88 89 90 91
| CH3 | H |
| COC6H5 | H |
| C2H5 | H |
| CH„ | H |
CH.
H
H
OH
H
H
OH
H
H
H
OCH.
H
H
104-109
108-112
127,5-131,5 157-160,5
108-112
127,5-131,5 157-160,5
- 34 -
O cn co CD
Beispiel 92 -(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)-2-imidäzolidinon
NH-CO-NHCH2Ch2CI
Eine Lösung von 3,8 g (0,15 Mol) 1-{2-Chloräthyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von
2,25 g (0,02 KoI) Kalium-tert.-butoxid in 50 ml trockenem
Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt die Umsetzung dann bei Umgebungstemperatur über Nacht weiterlaufen. Hierauf wird
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Äther/Hexan erhält man O,70 g eines bei 134 bis 139,5 0C schmelzenden
Produkts. Durch erneute Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von
138 bis 141,5 0C.
Analyse für C13H16N2O:
berechnet: C 72,19; H 7,46; N 12,95; gefunden: C 72,04; H 7,43; N 12 ,89.
509833/1071
Beispiel 93
1-Methyl-4-(/3- (1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-1 -napthyl) ureido/methyl) -
pyridinium-perchlorat
NH-CO-NH-CH2
NH- CO-NH- CH2
ClO4
Eine Lösung von 4,0 g (0,014 Mol) 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)harnstoff
in 50 ml Chloroform wird unter Rühren mit 2,3 g (0,018 Mol) Dimethylsulfat in 25 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden
zum Rückfluß erhitzt, worauf man es abkühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit
Äther behandelt, worauf man die Ätherlösung dekantiert. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, und das Ganze
behandelt man dann mit wässrigem Natriumperchlorat. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet, wodurch man 4,2 g eines bei 165 bis 169 0C schmelzenden
Produkts erhält. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von
166,5 bis 169 0C.
Analyse für C18H22N3ClO5:
berechnet: C 54,62; H 5,60; N 10,62; gefunden: C 54,62; H 5,45; N 10,66.
509833/ 1071
Beispiel 94
i-Cyano-3-Π,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
N=C=O
+ NH2CN + NaOH >
NH-CO-NHCN
Eine Lösung von 3,36 g (OfO8 Mol) Cyanamid und 1,2 g Natriumhydroxid
in 20 ml Wasser wird auf 15 0C gehalten und unter Rühren tropfenweise mit etwa der Hälfte von 6,94 g (0,04 Mol)
Tetrahydronaphthylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird hierauf der Reihe nach mit einer Lösung von 1,2g Natriumhydroxid
in 10 ml Wasser und dann mit dem Rest des Isocyanats behandelt. Das dabei erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei
15 bis 20 C gerührt und dann mit 10 ml Wasser verdünnt, worauf man die Lösung vom unlöslichen Material dekantiert.
Die so erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 12 η Chlorwasserstoffsäure bis zum Kongorot-Endpunkt angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 8,2 g eines bei 128 bis
131 0C schmelzenden Produkts erhält. Die nach Umkristallisieren
aus Aceton/Hexan erhaltene analytische Probe schmilzt bei 123 bis 127 0C.
Analyse für C13H13N3O:
berechnet: C 66,95; H 6,09; N 19,52; gefunden: C 66,67; H 6,31; N 19,73.
5 0 S fa 3 5 / Ί ü 7 1
Beispiel 95
1-(Me thoxyme thy 1)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)harnstoff
NH-CO-ΝΗλ
+ CH3OH >
NH-CO-NH-CH2OCH
Eine Lösung aus 7,6 g (0,04 Mol) (1,2,3,4-Tetrahydro-inapthyl)
harnstof f , 2,0 g Natriumhydroxid und 2,2 g Paraformaldehyd in 150 ml Methanol wird 10 Stunden unter Rückflußtemperatur
gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Trockeneis neutralisiert. Hierauf
zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Behandeln des Rückstands mit Wasser, Filtrieren des
Gemisches, Waschen des Filterkuchens mit Wasser und entsprechendem Trocknen erhält man 8,2 g eines bei 124,5 bis
127,5 0C schmelzenden Produkts. Durch Ümkristallisation
aus Methylisobutylketon gelangt man zur analytischen Probe, die bei 136 bis 138,5 0C schmilzt.
S09833/ 1071
Beispiel 96
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)semicarbazld-hydrochlorid
NH-CO-NH-KH-CO2Ch3
NH-CO-NH-NH0
HCl
8,13 g (0,031 Mol) Methyl-3-/(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)-'
carbamoyl/carbaz at v/erden in Portionen unter Rühren zu auf
75 bis 80 0C gehaltenem 4n Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch
wird bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit 12n Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und dann mit kaltem Wasser sowie anschließend mit 2-Propanol gewaschen.
Das getrocknete Produkt wiegt 1,88 g und schmilzt bei 189 bis 191 0C. Das oben erhaltene Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft, worauf man den Rückstand in Äthanol kocht und heiß filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Xthanol erhält man weitere 1,30 g Produkt, das bei 191 bis 193 0C
schmilzt. Die ümkristallisation aus Wasser führt zur analytischen Probe, die einen Schmelzpunkt von 196 bis 198 0C hat.
Analyse für
berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 54,66; H 6,67; N 17,30; C 54,57; H 6,69; N 17,46.
509833/1071
hydrochlorid
CH,CONH
* ^ (1) CH3COCH3/H^Pd
(2) HCl
HN -( CH^CONH
HCl
Ein Gemisch aus 9,0 g (44 mMol) Amin in 100 ml trockenem
Aceton wird in einer Wasserstoffatmosphäre .bei einem Druck
von 3 Atmosphären in Gegenwart von 1 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle
7,5 Stunden geschüttelt. Im Anschluß daran wird der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Der praktisch aus reinem alkyliertem Amin bestehende Niederschlag wird zum Hydrochlorid umgewandelt, indem
man zu einer Ätherlösung des Amins einen Überschuß an 6 η isopropanolischem
Chlorwasserstoff zusetzt. Das dabei erhaltene kristalline Produkt, nämlich N-(5,6r7,e-Tetrahydro-8-isopropylamino-2-naphthyl)acetamid-hydrochlorid,
wird aus 95-proζentigem
Äthanol umkristallisiert, wodurch man das bei 252 bis 253 0C
schmelzende analytisch reine Produkt erhält.
509833/1071
(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin-N-benzoyl-(R)-glutamin
säure sal ζ
(R/S)
(racemisch)
(racemisch)
CO2H
+ CH-NH-CO (CH2)2-C
+ CH-NH-CO (CH2)2-C
+ CH,COoH —>
CO2H • CH-NH (CH2)2
-CO CO2H
(S)
B . HOC-CH3
509833/ 1071
Ein Gemisch aus 284 g (1,13 Mol) (R)-(+)-N-Benzoylglutaminsäure,
136 g (2,26 Mol) Essigsäure und 2 Liter Wasser wird zur Bildung einer Lösung unter Rühren auf 55 °C erhitzt.
Die so erhaltene Lösung wird unter weiterem Rühren mit 333 g (2,26 Mol) racemischem 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin
versetzt.
Nach einem anfänglichen leichten Temperaturanstieg fällt das kristalline Salz aus. Sodann läßt man das Gemisch unter
Rühren über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde abkühlen. Das Gemisch wird hierauf auf 25 0C gekühlt, filtriert, mit
kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 396,3 g (S_) -1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthylamin-N-benzoyl- (R) -glutaminsäuresalz
mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 210 0C erhält. Das Produkt verfügt über folgende Drehwerte:
/alpha/;?8 -10,0° (c 3, HOAc)
/alpha/;:8 -30,1° (c 3, HOAc) /p8 -58,4° (c 3, HOAc)
(R) -1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthylamino-N-benzoyl- (S) -glutaminsäuresalz
Nach dem in Beispiel 98 beschriebenen Verfahren, wobei man anstelle
von N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure jedoch N-Benzoyl-(53) glutaminsäure
verwendet, erhält man das (R)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin-N-benzoyl-(S)-glutaminsäuresalz.
Schmelzpunkt und Ausbeute dieses Produkts sind gleich wie bei Beispiel 6,
das Salz hat allerdings einen gleichen, jedoch entgegengesetzten optischen Drehwert.
509833/1071
Beispiel 100 (S)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin
Ein Brei aus 130,3 g (0,36 Mol) (S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-napthylamin-N-benzoyl-(R)-glutaroinsäuresalz
in Eis und Wasser wird durch Zugabe einer kalten Lösung von 34,0 g (0,847 Mol)
Natriumhydroxid in Wasser basisch gestellt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über
einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Natriumhydroxidplätzchen getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das erhaltene
Amin destilliert, wodurch man ein Produkt erhält, das einen Siedepunkt von 72 bis 77 0C bei 0,6 mm hat und über einen
Drehwert ^alpha/D von + 54,9° (c 5,2, Benzol) verfügt.
Beispiel 101 (R)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin
Die Herstellung des obigen (R)-Amins erfolgt genauso wie bei
Beispiel 1OO, jedoch aus dem Salz der N-Benzoyl-(S)-glutaminsäure.
Die dabei erhaltene Titelverbindung hat einen Drehwert /jj von -54,0° (c 5,1, Benzol).
509833/1071
Beispiele 102 und 103 (S)-(-)-1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)harnstoff
+ CH3NCO.
NH-CO-NHCH*
-H y
Eine Lösung von 17,7 g (0,12 Mol) (S)-(+)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin
in 500 ml Äther wird unter Stickstoff und Rühren über eine Zeitspanne von 20 Minuten mit einer Lösung von 8,0 ml
(O,135 Mol) Methylisocvanat in 250 ml Äther versetzt. Nach Zugabe
von weiteren 200 ml Äther rührt man das Gemisch v/eitere 30 Minuten. Nach Filtrieren des dabei erhaltenen Gemisches,
Waschen des Rückstandes mit Äther und Trocknen erhält man 23,3 g eines bei 193 bis 195 0C schmelzenden Produkts. Dieses
Produkt hat folgende optische Drehwerte:
/alpha/p5 -30,0° (c 5, HOAc);
/alpha/^36-73,O° (£ 5, HOAc) und
136° (c 5, HOAc).
In der gleichen Weise stellt man das dem obigen (§_)-(-)-Isomer
entsprechende (R)-(+)-Isomer her, indem man von (R)-(-)-1,2,3 ,4-Tetrahydro-1-naphthylamin
ausgeht.
509833/ 1071
Beispiel 1O4
(£0 - (-) -1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-i -naphthylharnstoff
COOH
CHNCO0 + NaOH (CHg)2COOH
(S)
COONa I
+ CHNHCO0
+ CHNHCO0
(CHg)2COONa
(R)
+ HCl + KOCN NHCONHg
b 0 3 δ 3 3 / Ί Ü 7 1
(S)-Arriin-(R)-säuresalz (1149 g, 2,88 Mol) wird in einen
12 Liter-Scheidetrichter gegeben. Das Ganze versetzt man dann
mit Eis (300 g) und anschließend mit 346 g (8,65 Mol, 3 Äquivalent)
Natriumhydroxid in 870 ml Wasser. Das Gemisch wird geschüttelt, worauf man das freigesetzte Amin mit 4 Liter Äther
extrahiert. Die wässrige Phase wird mit weiteren 2 Liter Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird dann mit Eis gekühlt, worauf man das Amin mit 288 ml Chlorwasserstoffsäure
in 2 Liter Wasser (3,46 Mol HCl, 20 % Oberschuß) extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 800 ml Wasser gewaschen. Die das
Aminhydrochlorid enthaltenden vereinigten wässrigen Phasen werden in einen 1 Liter-Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird auf 5 0C gekühlt und dann über einen Tropftrichter mit
einer Lösung von 280 g (3,46 Mol, 20 % Überschuß) Kaliumcyanat in 1,5 Liter Wasser versetzt. Nach Entfernen des Kühlbades wird
das Reaktionsgemisch auf 70 bis 80 0C erwärmt. Man läßt das
Reaktionsgemisch anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Der dabei erhaltene Harnstoff wird abfiltriert und
anschließend mit Wasser sowie mit kaltem Isopropanol gewaschen. Die Produktausbeute beträgt 457 g (2,40 Mol, 83 %) bei einem
Schmelzpunkt von 197 bis 204 0C und einem Drehwert
/alpha/*5 von -35,2° (c 5, HOAc) und ^ von -85,4° (c 5, HOAc).
509833/ I071
Beispiel 1O5
OH ?H-°H
+ NaBH3CN
Eine Lösung von 16,12 g (Or1O Mol) 1-Tetralonoxim in 180 ml
Methanol wird unter Rühren mit 4,4 g (0,07 Mol) Natriumcyanoborhydrid
(NaBH3CN) und 20 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff in üthanol eingestellt und auf einem
pH-Wert von etwa 3 bis 4 gehalten. Man läßt die Umsetzung bei Raumtemperatur. 4 Stunden weiterlaufen, worauf man weitere
2,2 g NaBH3CN zugibt und das Gemisch 3 Stunden auf 45 0C
hält. Sodann werden 1 g NaBH3CN zugegeben, worauf man die Lösung über Nacht ohne Erwärmen stehen läßt. Hierauf wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man den Rückstand mit Eis vermischt und mit konzentriertem
Natriumhydroxid basisch stellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wird mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man einen weißen Feststoff erhält.
Die ümkristallisation des Rückstands aus Chloroform ergibt 9,89 g weiße Kristalle, die bei 140 bis 143 0C schmelzen.
Die aus 2'-Propanol erhaltene analytische Probe verfügt über einen Schmelzpunkt von 140 bis 143 0C.
Analyse für C10H13NO:
berechnet: C 73,59; H 8,03; N 8,58; gefunden: C 73,47; H 7,94; N 8,96.
509833/1071
Beispiel 106
(CH3CO)2O >
Il
CH, CHN1
Ein Gemisch aus 1,6 g (10 mMol) des Amins in 1O ml Essigsäureanhydrid
und 5 ml Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert,
mit Essigsäureanhydrid gewaschen.und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisieren des Produktes aus 95-prozentigem
Äthanol erhält man analytisch reines N-(5,6,7,8-Tetrahydro-8-oxo-2-naphthyl)acetamid
mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166 °C.
509833/1071
Beispiel 107
N-/5,6,7,8-Tetrahydro-8-(hydroxyimino)-2-naphthy1/acetamid
CH3CONH
+ NH2OH
CH3CONH
NOH
Ein Gemisch aus 50 g (0,0246 Mol) Keton, 48,4 g (0,59 Mol)
Natriumacetat und 34,2 g (0,492 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser und 100 ml 95-prozentigem Äthanol wird unter
Rühren 1,5 Stunden auf 75 0C erhitzt. Nach Stehenlassen
über Nacht gießt man das Gemisch in Wasser, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Wasser wäscht und
an der Luft trocknet und so 50,7 g Oxim mit einem Schmelzpunkt von 209,5 bis 21Ο 0C (Zersetzung) erhält. Durch Umkristallisieren
einer entsprechenden Probe aus Essigsäure
erhält man analytisch reines Oxim mit einem Schmelzpunkt
von 205 bis 206 0C (Zersetzung).
erhält man analytisch reines Oxim mit einem Schmelzpunkt
von 205 bis 206 0C (Zersetzung).
509833/ 1071
Beispiel 108
NOH
CONH
(1) H2/Pd/C
(2) HCl
CONH
NH2'HCl
Eine Suspension von 45 g (0,206 Mol) Oxim und 3,5 g 5-prozentigem
Palladium-auf-Kohle in 180 ml 95-prozentigem Äthanol
wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von
3 Atmosphären geschüttelt. Nach 4,5 Stunden ist die Reduktion beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man praktisch reines N-(8-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)acetamid mit
einem Schmelzpunkt von 124 bis 129 0C.
Zur weiteren Charakterisierung wird eine Teilmenge des obigen Amins in Acetonitril gelöst, und die erhaltene Lösung säuert
man mit 6n Chlorwasserstoff in 2-Propanol an. Der dabei erhaltene Niederschlag wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert,
wodurch man analytisch reines N-(8-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)acetamid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 268 bis 269 °C erhält.
509833/107 1
Beispiel 109
1,2,3,4-Tetrahydro-*1 ,7-naphthalindiamin-dihydrochlorid
NOH
(1) H2/Pd/C
(2) HCl
2HCl
Eine Lösung aus 20,6 g (0,1 Mol) Oxim in 150 ml 95-prozentigem
Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3 Atmosphären Druck in Gegenwart von 1 ,0 g 5 % Pallcidiumauf-Kohle
geschüttelt. Die theoretische Wasserstoffmenge ist innerhalb von etwa 3 Stunden absorbiert. Sodann wird
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 6n Chlorwasserstoff in 2'-Propanol angesäuert. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels auf ein kleines Volumen und Zugabe von Äther fällt das Diamindihydrochlorid aus; es wird abfiltriert,
mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet und hat dann einen Schmelzpunkt von 203 bis 208 0C (Zersetzung)
.
509833/107 1
Beispiel 110
i-Methyl^-3-(1 ,2alpha,3 ,4-tetrahydro-2ß-jod-1 ß-methyl-1 -naphthyl)
harnstoff
+ AgNCO +'I2 Et 0
JiH-CO-NHCHj I
Ein Gemisch aus 29,75 g (0,206 Mol) Olefin und 40,2 g
(0,268 Mol) AgNCO wird in 500 ml trockenem Diäthyläther bei -7 0C gerührt und mit 52,5 g (0,206 Mol) Jod versetzt. Der
dabei erhaltene Ansatz wird 1,25 Stunden bei 0 bis -10 0C
und anschließend 1,5 Stunden bei 10 bis 15 0C gerührt. Sodann v/ird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, worauf man den Filterkuchen gründlich mit Kthyläther wäscht. Das
Filtrat wird in einem Eisbad gerührt und mit 20 ml 40-prozentigem wässrigem Methylamin behandelt, wodurch sich der Jodharnstoff bildet, den man anschließend gründlich mit Äthyläther und Wasser wäscht. Auf diese Weise erhält man 50,03 g (70,8 %) Produkt, das bei 122 bis 123 0C schmilzt.
(0,268 Mol) AgNCO wird in 500 ml trockenem Diäthyläther bei -7 0C gerührt und mit 52,5 g (0,206 Mol) Jod versetzt. Der
dabei erhaltene Ansatz wird 1,25 Stunden bei 0 bis -10 0C
und anschließend 1,5 Stunden bei 10 bis 15 0C gerührt. Sodann v/ird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, worauf man den Filterkuchen gründlich mit Kthyläther wäscht. Das
Filtrat wird in einem Eisbad gerührt und mit 20 ml 40-prozentigem wässrigem Methylamin behandelt, wodurch sich der Jodharnstoff bildet, den man anschließend gründlich mit Äthyläther und Wasser wäscht. Auf diese Weise erhält man 50,03 g (70,8 %) Produkt, das bei 122 bis 123 0C schmilzt.
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Beispiel 111 2505301 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-1-naphthyl·)harnstoff
CH-
^JiH-CO-NHCH7
H2, Pd/C
MeOH MgO
NH-CO-NHCH,
3,73 kg/cm'
Ein Gemisch aus 34,42 g (0,1 Mol·) Jodharnstoff, 5 g Magnesiumoxid,
7,52 g 5-prozentigem Pa^adium-auf— Kohie in 500 mi Methanol·
wird 52 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt,
2 und die Wasserstoffaufnähme beträgt nach dieser Zeit 0,457 kg/cm
Das Gemisch wird sodann unter Stickstoff durch Diatomeenerde filtriert, worauf man den Filterkuchen gründiich mit Methanol
wäscht und das Filtrat zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Äthanol· geiöst, und die erhaitene Lösung versetzt man bis zur
beginnenden Krista^isation mit Eis. Das Gemisch wird in Eis gekühit, worauf man den Feststoff samme^ und mit kaitem
40-prozentigera Äthanol· gründMch wäscht. Auf diese Weise erhält
man 15,0 g Rohprodukt (in einem Vakuumschrank bei 70 bis 90 0C zwei Stunden getrocknet), das bei 178 bis 181 0C schmiizt.
Durch Einengen der Mutteriauge erhäit man eine zweite Ernte
von 1,92 g Produkt, das von 160 0C an schmiizt. Durch UmkrisaiMsieren
der ersten Ernte aus Aceton/Hexan erhäit man 11,52 g eines bei 185 bis 187,5 0C schmeizenden Produkts.
Hieraus erhäit man 1,58 g einer bei 183 bis 186 0C schmeizenden
zweiten Ernte. Durch zweimaiiges UmkristaMisieren der
509833/ 1071
ursprünglichen zweiten Ernte erhält man 1,13 g eines bei
183 bis 186 0C schmelzenden Produkts. Die vereinigte Ausbeute
beträgt. 14,23 g (65,5 %) , und dieses Produkt schmilzt bei
184 bis 187 0C.
Beispiel 112 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl-isothiocyanat
Methode A
NH2
Eine Lösung von 0,01 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin in
Äthylacetat wird unter Rühren mit 0,01 Mol Triäthylamin und 0,011 Mol Schwefe!kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird etwa
eine Stunde gerührt und dann mit 0,01 Mol Dicyclohexylcarbodiiraid
versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf man den festen Dicyclohexylthioharnstoff vom Gemisch abfiltriert.
Nach Eindampfen des Filtrats und trockensäulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat.
Methode B
(D
j, CS2
(2) C2H5O-CO-Cl
CS
509833/107 1
Eine Lösung von 0,01 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin
und O,O1 Mol Triethylamin in Chloroform wird unter Rühren
tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol Schwefelkohlenstoff in Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine
Stunde gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol Xthylchlorformiat in Chloroform versetzt. Nach etwa
einer Stunde werden tropfenweise 0,01 Mol Triäthylamin zugegeben. Man läßt die Umsetzung über etwa eine Stunde laufen,
worauf man die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäurelösung, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser wäscht. Die
organische Phase wird getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt.
Beispiele 113 - 132 1-Äthyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)thioharnstoff
NCS
+ Cr
NH -CS-NHC2H5
Eine Lösung von 0,01 Mol 1,2 ,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat
in Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,011 Mol Xthylamin in Tetrahydrofuran versetzt,
509833/ 1071
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man ein zu Beispiel 87 identisches Material.
In analoger Weise werden die in Tabelle VI angeführten Thioharnstoffe hergestellt, indem man das entsprechende
Amin der allgemeinen Formel R-R2NH und Tetrahydronaphthylisothiocyanat
miteinander umsetzt. Die Arbeitstemperaturen liegen dabei zwischen O und 100 0C.
Man kann auch andere aprotische Lösungsmittel, wie Äther,
Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol, sowie protische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergleichen,
verwenden. Die Umsetzung von zwei Äquivalenten des Tetrahydronaphthylisothiocyanats
mit einem Diamin, wie ergibt als Produkt Bisthioharnstoff.
509833/107 1
Tabelle VI
Struckturformel:
Beispiel Nr.
R,
2
114 115 116 117 118 119 120
121
122
123 124
CH.
| C2 | H5 | 9 | 2H5 |
| n-C | 4H | 9 | |
| n-C | 4H | H25 | |
| n-C | 12 | CH=CH2 | |
| CH2 | CO-OC |
CH2C6H5
CH2CH2OH CH-
C2H5
H H H H
H H
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Tabelle VI (Forts.)
Nr.
125
-Cl
126
-OCH.
127
128 129
N (CH3)
NH-CO-OCH.
130
131
NH-C^-H-o ο
132
-CH2CH2NH-CO-NH
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Beispiele 133 - 138 1-Methoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)thioharnstoff
NCS
,-HCl +
NH -CS-NH-OCH,
Ein eiskaltes Gemisch aus 0,02 Mol Methoxvaminhydrochlorid und Methylenchlorid wird unter Rühren mit 0,02 Mol Triäthylamin
versetzt. Das Gemisch läßt man dann auf etwa 15
bis 25 0C erwärmen und gibt tropfenweise eine Lösung von 0,01 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat
in Methylenchlorid zu. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdampft und so zur Titelverbindung gelangt.
Die in der folgenden Tabelle VII beschriebenen Alkoxy- und Hydroxythioharnstoffe werden in ähnlicher Weise hergestellt,
indem man vom entsprechenden Hydroxyl- oder Alkoxyamin
(1,0 bis 2,0 Äquivalente) und Tetrahydronaphthylisothiocyanat ausgeht. Es können dabei auch andere aprotische und
protische Lösungsmittel verwendet werden, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Methanol und dergleichen. Die Umwandlung
der Alkoxy- und Hydroxylaminsalze in die entsprechenden freien Basen kann auch mit anderen Basen, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, sowie anderen Trialkylaminen
vorgenommen werden.
509833/1071
Tabelle VII
Strukturformel:
H-N-CS-NR R
Beispiel Nr.
134
OCH. CH.
135
OH
136
OH CH.
137 138
OC2H5
OCH2C6H5
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Beispiel 139 Untersuchung der wachstumsregulierenden Wirkung an der Maus
Von den Carworth Farms werden 6 Wochen alte weibliche CFI-Mäuse
gekauft. Sie werden zu jeweils 10 Stück in Käfigen in klimatisierten Räumen (22,2 bis 24,4 0C) mit automatisch gesteuerter
Beleuchtung, die 14 Stunden angeschaltet und 10 Stunden abgeschaltet ist, untergebracht. Als Grundfutter wird für diese
Untersuchungen Purina Laboratory Chow (dessen Beschreibung im folgenden angegeben ist) verwendet, das man ad libitum gibt.
Wasser wird ebenfalls ad libitum gegeben.
13 Tage nach Ankunft werden die Mäuse in Gruppen aus 10 Tieren
gewogen und willkürlich für die verschiedenen Behandlungen eingeteilt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen
im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse erneut gewogen, und der
Versuch gilt dann als beendet. Bei jedem Versuch werden gleichzeitig wenigstens 3 Käfige (30 Mäuse) als unbehandelte
Vergleiche verwendet. Die bei obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen VIII und
IX zusammengefaßt. Die aus Tabelle VIII hervorgehenden Werte beziehen sich auf erfindungsgemäße Verbindungen, die
als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren bevorzugt sind. Die Werte für andere erfindungsgemäße Verbindungen, die
ebenfalls wachsturnsfördernde Mittel bei Tieren sind, sind
in Tabelle IX angegeben.
Futter
Garantierte Analyse
Rohprotein nicht weniger als 23,0 %
Rohfett nicht weniger als 4,5 %
Rohfaser nicht mehr als 6,0 %
Asche nicht mehr als 9,0 %
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Bestandteile
Fleisch- und Knochenmehl getrocknete entrahmte Milch Weizenkeinunehl
Fischmehl tierisches Lebermehl getrocknete Rübenpulpe gemahlener extrudierter Mais
gemahlene Hafergrütze Sojabohnenmehl entwässertes Luzernenmehl
Rohrzuckermelasse mit BHA konserviertes Tierfett Vitamin B12 Zusatz
Calciumpantothenat Cholinchlorid Folsäure
Riboflavinzusatz getrocknete Brauereihefe
Thiamin
Niacin
Vitamin A Zusatz desaktiviertes Pflanzensterin Vitamin E Zusatz Calciumcarbonat
Dicalciumphosphat jodiertes Salz Eisenammoniumcitrat Eisenoxid Manganoxid Kobaltcarbonat
Kupferoxid Zinkoxid
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•Tabelle VIII
HN-C-NR1R2
Konzentration im Putter ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
C2H5
100 200 400
21,4 43,0 64,6
CH.
50 100 200 400
20,2 87,1 66,8 87,1
0 . -OCH.
CH.
200
51,6
n-CJHL··
100 200 400
65,3 49,5 80,4
cn ο cn co ο
Tabelle VIII (Forts.)
HN-C-NR.R
R1
Konzentration im Futter ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
C2H5
100 200 400
45rO 30,0 84,9
CH,
CH.
100 200 400
22,5 47,3 66,1
-CH-C2H5
100 200 400
37,5 46,0 92,4
0 C2H5
C2B5
200
0,6
T a b e 1 1 e VIII (Forts.)
cn ο co
Konzentration
im Futter
ppm
im Futter
ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
| O | C2H5 . | H | • H |
-OCH3 | H | 200 | 20,9 |
| O | H | H | -OCH3 | H | H | 200 | 82,4 |
| O | C2H5 | H | -OCH3 | H | H | 200 | 21,7 |
O H -CH2-//
CH.
-CH.
-CIL
200
200
48,7
20,9
cn CD cn co
a b e 1 1 e VIII (Forts.)
CD CO CO CO
C2H5
OCH.
R8 R9
Konzentration im Futter ppm
100 200 400
H -CH(CH3)
200
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
| O | H | C2H5 | H | -CH3 | -CH3 | 200 | 1,4 |
| O | H | H | -CH3 | H | -CH3 | 200 | 112,2 |
| O | CH3 | H | -CH3 | H | -CH3 | 200 | 95,9 |
| 39 | ,6 |
ro
cn |
| 61 | ,6 | cn |
| 107 | ,9 | CO |
| CD | ||
| 92 | /0 | |
Tabelle VIII (Forts.)
CD CO CO CaJ
. X R.
R7 Rg Rg
Konzentration
im Futter
ppm
im Futter
ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
CH
2)
200
129,5
400
71,7
D 2)
Mittel aus zwei Versuchen (S) - optisches Isomeres - 67 -
cn
CaJ CD
Tabelle IX
R3-CX-NR1R
CO OO GO CjO
R4 R5 R6 R7
prozentuale GeKonzentration wichtszunähme geim
Futter genüber dem Verppm gleich
0 C6H11
HH HHHHH
C2H5
O H H HHHHH CH3-C-NH- H
100
200
16,4
| O | -C6H4-OCH3-P | H | H | H | H | H | H | H | H | H | 200 | 26 | ,5 | to cn |
| O | 0 -CH2-S-O-C2H5 |
H | CH3 | H | H | H | H | H | H | H | 200 | 60 | ,3 | |
| O | CH3 | H | H | H | H | H | H | H | 0 CH3-C-NH- |
H | 200 | 15 | ,7 | |
62,6
σ cn co ο
Tabelle IX (Forts.)
NR3-CX-NR1R2
C2H5
R.
RI6
R6 R7
10
Kon zentration
im Futter
ppm
im Futter
ppm
prozentuale Gewichtszunahme gegenüber dem Vergleich
| O | H | H | H | H | H | H | H | H | O CH3-C-NH- |
H | 200 | 27, | Ce | 4 |
| 0 | C6H13"n | H | H | H | H | H | H | H | H | H | 200 | 6, | 6 | |
| 0 | C12H25"n | H | H | H | H | H | CH3O- | H | H | H | 200 | 0, | 7 | |
| O | -CH2CH2OH | H | H | H | H | H | H | H | H | H | 200 | 13, |
H -CH (CH3) 2 H
HHHH
CH3-C-NH- H
200
92,6
- 69 -
ro
cn
CD
cn co
CD
T a b e 1 le IX (Ports.)
NR3-CX-NR1R3
OO LO CO
OH
R\
prozentuale GeKonzentration wichtszunähme geim
Futter genüber dem Ver-
| X | 1 | R2 | R3 I | H | R5 | R6 | R7 | R8 | LJ "D R9 R |
10 | ppm | gleich |
| O | CH3 | H | -CH(CH3J2 | H | H | H | H | H | O CH3-C-NH- |
H | 200 | 23,1 η; |
| O | C2H5 | H | H | H | H | H | H | H | O C2H5-NH-C-NH- |
H | 200 | 87,0 |
| O | CH3 | H | H | H | H | H | H | H | O CH3-NH-C-NH- |
H | 400 | 23,0 |
| O | H | H | H | H - | H | H | H | H | 200 | 67,0 | ||
HH H HH
400
0,9
O cn
CO O
Tabelle IX (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
NR3-CX-NR1R2
CD CO CO CO
R,
R,
R1 R.- R/
R7 Rg
R,
prozentuale GeKonzentration wichtszunähme geim
Futter genüber dem Ver-
10
ppm
gleich
O -C12H25-Ii
H H
400
2,2
O ' -CH2-CH=CH2 H
HHHHH
400
38,0
0 -CH2-r NNH H
H H H HH
400
27,4
0 -CH,
2 \—/
H H HHHHH
400
cn 42,4 ο
- 71 -
T a b e lie IX (Forts.)
Wachstumsregulierversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel:
4 ^NR3-CX-NR1R2
R2 R
R4 R5 R6 R7
prozentuale GeKonzentration Wichtszunahme geim Futter genüber dem Ver-
ppm
gleich
ο Ο -CH0
-J
-CH3 HH HH HHH
ClO
H H
400
17,0
HHHHHHH H H
ci
0 H
200
400
58,4
5,6
INJ
cn
CD
cn
CO CD
- 72
Tabelle IX (Forts.)
Wachstumsrecfullerversuch an der Maus mit Verbindungen der Formel;
NR3-CX-NR1R2
O CO OO CaJ Ca)
R.
RI6 R4 R5 R6 R7 R8
prozentuale GeKonzentration wichtszunahme geim
Futter genüber dem Ver-
10
ppm
gleich
/Ί
HHHHH
NH
CH.
H CH3 JHHH
400
400
23,0
| 0 | -CH2OCH3 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | 400 | 30 | ,0 | IN. Λ |
| 0 | C2H5 | H | OH | H | H | H | H | H | H | H | 400 | 18 | cn CD cn |
|
| 0 | CH3 | H | H | CH3 | H | H | H | H | H | H | 400 | 16 | ,9 | |
CO 11,0
Tabelle IX (Forts.)
NR3-CX-NR1R2
X R-
tn ο co 00 co co
ο S CH.
R2 R3 R4 R5
R„ R
prozentuale GeKonzentration wichtszunahme geim Futter genüber dem Ver-
10
ppm
gleich
H OH H H HHH HH
400
0,9
| O | OH | CH3 | H | H | H | H | H | H | H | H | 400 | 43 | ,3 |
| O | -OC2H5 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | 400 | 84 | ,4 |
Beispiel 140
Die folgenden Untersuchungen dienen der Ermittlung des Einflusses der Testverbindungen auf das Wachstum und die Futterverwertung
von Zuchtlämmern nach 8 Wochen langer Fütterung des Wirkstoffes in einer Konzentration von 50 ppm im Futter. Zuchtlämmer
mit weißem Kopf werden in im Freien befindlichen Pferchen untergebracht und vor den Versuchen mit Heu und Wasser
ad libitum gefüttert. Nach einer Anpassung an eine Konzentratfütterung werden die Schafe willkürlich in Gruppen aus
5 Tieren auf Boxen verteilt und gewogen. In jeden Futtertrog werden dann an jedem Morgen und wiederum an jedem Abend
3 kg Versuchsfutter oder 3 kg Vergleichsfutter gegeben. Am
darauffolgenden Morgen wiegt man das in jedem Futtertrog noch vorhandene Restfutter, hebt dieses für jeden Pferch
in einem getrennten Sack auf und gibt in jeden Futtertrog wiederum frisches Futter. In wöchentlichen Intervallen wird
das in den Abfallsäcken befindliche Futter gewogen, worauf
man die Menge an pro Pferch von den Schafen verbrauchtem
Futter berechnet. Am Ende der 8 Wochen langen Versuchsdauer werden die Schafe gewogen, worauf man die Gewichtszunahme
und Futterausbeute für jede Tiergruppe bestimmt. Für jede Behandlung werden 4 oder 5 Pferche mit 5 Lämmern verwendet.
Die Zusammensetzung des verwendeten Futters und die dabei mit typischen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse können
den folgenden Aufstellungen entnommen werden.
/1071
gemahlener Maiskolben 35,0
Melasse, Zuckerrübe 12,0
entwässertes Luzernenmehl (17 %) 20,0
gemahlener gelber Mais 19,0"
Sojabohnenöl (44 %) 12,0
Jodiertes Salz 0,5
Dicalciumphosphat ' 1.0
Vorgemisch 0,5
100,0
Spurenmineralien + Zink 908 g
Vitamin A (30 000 E/g) 133 g
Vitamin D3 (200 000 E/g) 5 g
Maisöl 100 g
gemahlener Mais 3394 g
insgesamt 4540 g
5Π9833/ 1 071
Gewichtszunahme in 8 Wochen (kg/Lamm)
Behandlung
Konzentration ppm Versuche
Mittelwert
Vergleich
HN-C-NHCH.
50
11#60 12,65 9,00 11,45
12,50 11,60 9,20 13,10
11,175 11,60
Vergleich
HN-C-NH.
50
14,02 11,64 11,54 11,80 13,90 12,58
12,66 13,08 12,94 13,74 12,42
12,97
- 77 -
cn ο cn co
Futterverwertunq innerhalb von 8 Wochen (Futter/Gewichtszunahme)
Behandlung
Konzentration ppm Versuche
Mittelwert
Vergleich
HN-C-NHCH.
CD CO CO CO
50
6,866 6,874 7,724 7,881
7,357 7,187 7,946 6,365
7,336 7,214
Vergleich
HN-C-NH,
50
7,48 8,68
8,07 7,81
7,84 7,65 7,67 7,86
7,59 8,10 7,53 7,82
- 78 -
TXl CD
Beispiel 141
Mit den folgenden Versuchen soll der Einfluß von Testverbindungen auf das Wachstum von Schafen über eine Zeitspanne von
8 Wochen untersucht werden, denen man die Testverbindung parenteral als Implantat verabreicht.
Für diese Untersuchungen werden zwei Gruppen aus 8 Lämmern verwendet, wobei jede Gruppe aus 4 weiblichen und 4 kastrierten
männlichen Tieren besteht. Die Lämmer sind einzeln untergebracht und werden ad libitum gefüttert. Es wird das im folgenden
angegebene Futter und ferner auch Wasser ad libitum gegeben. Die jeweilige Testverbindung ist in Pellets eingearbeitet,
die 18 mg Wirkstoff und 2 mg Carbowachs 4000 als Bindemittel enthalten, und den Vergleichstieren wird ein
Pellet, das nur Stärke und ein Bindemittel enthält, implantiert. Alle Implantate werden am ersten Versuchstag
am Ohransatz angebracht, und diejenigen Lämmer, denen man die Testverbindung gibt, erhalten alle zwei Wochen
eine Reimplantierung mit etwa 54 mg Testverbindung. Auf
diese Weise erhält man über eine Versuchsdauer von 56 Tagen eine Gesamtdosis an Wachstumsfaktor von 226 mg oder von
etwa 4 mg pro Lamm und Tag. Falls das Soll-Lamm etwa 40 kg wiegt, dann ergibt sich eine Tagesdosis von 0,1 mg pro Kilogramm
Tierkörpergewicht. Fütterung und Wägung werden in der in Beispiel 140 beschriebenen Weise vorgenommen. Die bei diesem
Versuch mit repräsentativen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt.
509833/1071
Futter (Lammendfutter)
gemahlene Maiskolben gemahlener gelber Mais Sojabohnenölmeh1 (49 %)
entwässertes Luzernenmehl Melasse
jodiertes Salz
jodiertes Salz
Dicalciumphosphat Vorgemisch '
15,0 48,0 10,0 15,0 10,0
0,5
1,0 0,5
100,0
Vorgemisch für 1 Tonne:
Spurenmineralien Vitamin A (30 000 E/g) Vitamin D3 (200 000 E/g)
Maisöl
gemahlener Mais insgesamt
g
g
g
g
g
q
g
509833/1071
Tabelle XII
Konzentration
(mg) Versuch
Mittelwert
σ co oo co co
Vergleich
NH-C-NH.
L-- H
54
14,5 13,4 12,9 8,7 11,1 15,3 13,0 9,2
12,26
14,6 10,9 12,5 13,3 16,9 12,7 15,2 14,1 13,78
- 81 -
| Konzen tration |
1 | 2 | 3 | Versuch | 6 | 7 | 8 | Mittel | |
| Behandlung | (mg) | 4 5 | wert | ||||||
CO CO GJ GJ
Vergleich
NH-G-NH, -H '
6,16 6,21 6,86 8,90 7,99 6,20 6,34 7,38
54 6,14 6,84 6,30 6,53 5,63 7,44 6,20 6,59
- 82 -
Beispiel 142
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Vorauflaufherbicid wird anhand der folgenden Untersuchungen gezeigt, bei denen die Samen einer Reihe einkeimblättriger
und zweikeimblättriger Pflanzen getrennt mit Tropferde vermischt und auf die Oberseite einer etwa 2,5 cm starken
Erdschicht in getrennte Halblitertöpfe gepflanzt werden. Nach dem Bepflanzen werden die Töpfe mit einer ausgewählten
wässrigen Acetonlösung besprüht, die so viel der jeweiligen Testverbindung enthält, daß man eine Menge von etwa 1,13 bis
11,3 kg pro ha Testverbindung pro Topf erhält. Die behandelten Töpfe werden dann auf Treibhausbänke gestellt und in
üblicher Weise gepflegt. Drei Wochen nach der Behandlung werden die Versuche beendet, und es wird dann jeder Topf
untersucht und nach folgendem Bewertungssystem beurteilt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der ebenfalls
folgenden Tabelle XIII zusammengefaßt.
509833/ 107 1
Pflanzenabkürzungen: LA
MU PI BA CR GRF WO RW MG weißer Gänsefuß
Senf Fuchsschwanz Hühnerhirse Fingergras grünes Fuchsschwanzgras wilder Hafer
Ambrosienpflanze Purpurwinde
prozentualer Unterschied im -. Wachstum bei der Beurteilung '
0 - kein Effekt
1 - möglicher Effekt
2 - schwacher Effekt
3 - mittelmäßiger Effekt
5 - deutliche Schädigung
6 - herbicider Effekt
7 - guter herbicider Effekt
8 - nahezu vollständige Abtötung
9 - vollständige Abtötung
4 - abnormales Wachstum, d.h. es gibt eine definierte physiologische
Mißbildung, wobei die Gesamtwirkung in obigem Beurteilungssystem jedoch bei unter 5 liegt.
| O | 10 |
| 1 - | 25 |
| 11 - | 40 |
| 26 - | 60 |
| 41 - | 75 |
| 61 - | 90 |
| 76 - | 99 |
| 91 - | |
| 100 | |
Bezogen auf eine visuelle Bestimmung des Standes, der
Größe, der Stärke, der Chlorose, der Wachstumsmißbildung und des gesamten Pflanzenaussehens.
509833/ 1071
T a b e 1 1 e XIII
Wirksamkeit als Vorauflaufherbicid
Verbindung von Beispiel Nr.
Behandlung kg/ha
LA
PI
jährliche Unkräuter
RW
MG
BA
CR
GRF
WO
10,17 3,39
δ 7
6
9
9
3 O
9 3
3 1
9 7
2 1
CD Co CO CO
14
11,3 4,52
δ 7
δ
2
6 0
0 2
7 3
δ δ
7 6
15
11,3 4,52 1,13
δ 7 2
2
O
O
O 2 O
9 9 9
7 7 2
9 9
9 δ 2
2 3 O
| δ5 | 11,3 | 7 | 9 | δ | δ | 7 | 6 | 7 | 7 | 2 | 9 ' | cn |
| 4,52 | δ | 9 | 7 | 3 | 9 | 2 | δ | 0 | 2 | 9 |
7 Ο
' cn |
|
| 1,13 | 6 | δ | 3 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 | 5 | co | |
| 13 | 11,3 | δ | 7 | 7 | δ | 5 | 5 | 6 | 7 | 6 | 7 | |
| 4,52 | 5 | 5 | 7 | 2 | δ | 5 | δ | 6 | 1 | 7 | ||
| 67 | 11,3 | 9 | δ | 6 | 6 | δ | 3 | δ | 3 | 0 | 7 | |
| 86 | 11,3 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | δ | 9 | 9 | 5 | 9 | |
| 3,39 | 7 | 9 | 2 | 7 | 0 | 3 | . 7 | 6 | 0 | |||
| 65 | 11,3 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | δ | δ | 9 | 0 | ||
| 10,17 | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 9 | 7 | δ | 2 | |||
Tab eile XIII (Forts.)
| Verbindung | Behandlung | LA | Wirksamkeit als | PI | Vorauflaufherbicid | RW | MG | Unkräuter | CR | GRF | WO | VL | |
| von Beispiel | kq/ha | 9 | 8 | 3 | 7 | BA | 2 | 0 | 2 | 9 | |||
| Nr. | 11,3 | 9 | 8 | 8 | 6 | 0 | 7 | 5 | 3 | 9 | |||
| 71 | 10,17 | 8 | 5 | 2 | 1 | 3 | 0 | 0 | 0 | 2 | |||
| 3,39 | 9 | MU | 9 | 9 | 9 | 0 | 9 | 5 | 5 | 9 | |||
| 11,3 | 9 | 8 | 9 | iährliche | 3 | 8 | 7 | 7 | 1 | 3 | 9 | ||
| 37 | 4,52 | 9 | 8 | 5 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 | 0 | 3 | ||
| 1,13 | 8 | 6 | 5 | 5 | 2 | 0 | 5 | 5 | 1 | 2 | |||
| 11,3 | 9 | 9 | 6 | 8 | 9 | 1 | 6 | 5 | 0 | 8 | |||
| CD | 41 | 11,3 | 9 | 9 | 5 | 7 | 7 | 7 | 2 | 2 | 5 | 9 | |
| CD | 100 | 10,17 | 9 | 5 | 0 | 9 | 0 | 6 | 0 | 0 | 1 | 0 | |
| CO CO |
3,39 | 9 | 5 | 5 | 0 | 0 | 0 | 7 | 5 | 0 | 5 | ||
| ι O |
11,3 | 2 | 8 | 0 | 0 | 1 | 5 | 7 | 8 | 2 | 7 | ||
| •-J | 45 | 10,17 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 9 | 5 | 6 | 1 | 0 | |
| 31 | 3,39 | 0 | 5 | K) | |||||||||
| 8 | cn | ||||||||||||
| 0 | CD | ||||||||||||
| 0 | cn | ||||||||||||
| - 86 - | CO CD |
||||||||||||
Tabelle XIII (Forts.)
Wirksamkeit als Vorauflaufherbicid
CD CO GO CO
102
| Verbindung | Behandlung | LA | MU | PI | RW | iährliche | Unkräuter | CR | GRF | WO | VL |
| von Beispiel | kq/ha | 9 | 9 | 9 | 7 | MG | BA | 7 | 6 | 1 | 9 |
| Nr. | 10,17 | 3 | 0 | 0 | 5 | 2 | 5 | 2 | 2 | O | 9 |
| 55 | 3,39 | 7 | 8 | 2 | 2 | 1 | 0 | 8 | 6 | 1 | 3 |
| 11,3 | 9 | 8 | 9 | 3 | 1 | 7 | 3 | 0 | O | 9 | |
| 36 | 11,3 | 9 | 9 | 8 | 0 | 0 | 0 | 4 | 4 | 1 | 9 |
| 73 | 4,52 | 9 | 9 | 9 | 9 | 0 | 0 | 9 | 5 | 5 | 9 |
| 11,3 | 9 | 9 | 9 | 3 | 9 | 7 | 7 | 1 | 3 | 9 | |
| 21 | 4,52 | 9 | 5 | 5 | 0 | 8 | 5 | 0 | 0 | O | 3 . |
| 1,13 | 9 | 6 | 0 | 8 | 0 | 0 | 5 | 5 | 2 | 9 | |
| 11,3 | 9 | 8 | 0 | 0 | 7 | 3 | 9 | 8 | O | 7 | |
| 52 | 11,3 | 9 | 8 | 6 | 9 | 3 | 7 | 9 | 9 | 5 | 9 |
| 101 | 10,17 | 9 | 9 | 0 | 9 | 3 | 7 | 7 | 7 | 1 | 7 |
| 3,39 | 1 | ||||||||||
| 11,3 | 9 | 8 | 6 | 8 | 9 | 7 | 6 | 5 | O | 8 |
| 10,17 | 9 | 2 | 5 | 7 | 7 | 6 | 2 | 2 | 5 | 9 |
| 3,39 | 9 | O | O | 9 | O | O | , O | O | 1 | O |
| 95 | 11,3 | 8 | 2 | 3 | 2 | 0 | 8 | 8 | 6 | 0 | 0 O |
| 10,17 | 3 | 0 | 0 | 0 | 1 | 4 | 4 | 7 | 2 | 4 on | |
| OO |
Beispiel 143
Die Wirksamkeit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
als Nachauflaufherbicide wird anhand der folgenden Untersuchungen gezeigt, bei denen eine Reihe einkeimblättriger und zweikeimblättriger
Pflanzen mit den jeweiligen Testverbindungen behandelt werden, die in wässrigen Acetongemischen dispergiert
sind. Für die Unersuchungen läßt man die Pflanzensetzlinge etwa 2 Wochen in entsprechenden flachen Behältnissen· wachsen.
Die Testverbindungen werden in solcher Menge in 5O:5O-Gemischen
aus Aceton und Wasser dispergiert, daß man etwa 1,13 kg Wirkstoff pro Hektar erhält, wenn man den Wirkstoff auf die Pflan-
2 zen mittels einer bei einem Druck von 2,81 kg/cm betriebenen
Sprühdüse über eine vorbestimmte Zeit aufbringt. Nach dem Besprühen werden die Pflanzen auf entsprechende Bänke von
Gewächshäusern gestellt und in üblicher Weise im Gewächshaus weiter behandelt. Zwei Wochen nach der Behandlung werden die
Pflanzensetzlinge untersucht und nach dem im vorhergehenden Beispiel angegebenen Beurteilungssystem bewertet. Die dabei
erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
509833/1071
Verbindung von Beispiel Nr.
Behandlung kg/ha
LA
MU
jährliche Unkräuter
RW
MG
BA
CR
GRF
WO
86
cn ο co oo co
| 10,17 | 9 | 9 | 9 |
| 3,39 | 9 | 9 | 6 |
| 1,13 | 7 | 2 | 1 |
| 8 | 6 | 9 | 9 | 9 |
| 2 | 1 | 7 | 8 | 8 |
| 1 | O | 3 | 1 | O |
2
1
O
1
O
| 73 | 11,3 4,52 |
8 8 |
5 7 |
9 5 |
3
O |
3 1 |
1
O |
2 O |
2
O |
O
O |
8 1 |
| 21 | 11,3 | 9 | 3 | 3 | O | 7 | O | O | O | O | 5. |
| 52 | 11,3 | 8 | 1 | 1 | O | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 6 |
| 55 | 11,3 | 8 | 2 | 6 | O | 5 | 2 | 1 | 1 | O | 6 |
- 89 -
Claims (1)
- Patentansprücheworin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R1 Wasserstoff, C1-C -Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Allyl, Benzyloxy, Carbalkoxy(Cj-C4) methyl, Alkoxy(C.-C.)methyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl-C1-C4, Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C1-C4)phenyl, 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, 2-Dihalogenpyrimidinyl, Pyridinylmethyl, Acetyl, Benzoyl, Amino, Dialkyl(Cj-C4) amino, Alkyl(C1-C4)carbamoyl, Anilino, Alkyl (C.-C4)phenylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 2-/3-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)ureido/äthyl bedeutet, R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R3 Wasserstoff, Cj-C4-Alkyl oder Hydroxy ist, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R5 für Wasserstoff oder Jod steht, Rß sowie R'g jeweils Wasserstoff oder jeweils Methyl bedeuten, R7 für Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, R8 Wasserstoff, Chlor, Cj-C4~Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, R9 für Wasserstoff, Chlor, Cj-^-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 steht, worin R11 Allyl, C^C^-Alkyl oder Wasserstoff bedeutet, und R10 für Wasserstoff, Cj-C4-Alkoxy oder C1-C4-Al]CyI steht, mit den Maßgaben, daß(a) die Substituenten R2 und R3 zusammen über eine C2"(-a~Alkylengruppe einen Ring bilden können, falls der Substituent R1 für Wasserstoff steht.509833/1071(b) der Substituent R- keinen Wasserstoff bedeutet, falls die Substituenten R2 bis R10 für Wasserstoff stehen,(c) der Substituent R1 nicht für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, falls der Substituent R3 Hydroxy bedeutet,(d) der Substituent X für Sauerstoff steht und der Substituent R3 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, falls der Substituent R1 für Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy steht, und(e) wenigstens vier der Substituenten R4 bis R10 Wasserstoff bedeuten.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, die Substituenten R3, R4, R5, Rg, R'g und R1 für Wasserstoff stehen, R-Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, Rg für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, der Substituent Rq Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet und X für Schwefel oder Sauerstoff steht.3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, C1-C12-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, Anilino, Alkoxy(C1-C4)methyl oder Allyl steht, R3 Wasserstoff oder C1-C4-AIkVl bedeutet, X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R3 Wasserstoff oder Methyl ist, R- und Rg jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, RQ für Wasserstoff oder Cj-C4-Alkoxy steht und die Substituenten R4, R5, Rg, R', sowie R10 Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R1, R2, R-, R„ und Rg eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.5098 3 3/10714. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 für C1-C6-AIlCyI steht, die Substituenten R2 bis R10 Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff ist.5. 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthylharnstoff nach Anspruch 1.6. 1-n-Propyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthyl)harnstoff nach Anspruch 1 .7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R1 für 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, 2-Dihalogenpyrimidinyl oder Pyr id iny Irrte thy I steht, der Substituent R2 Wasserstoff bedeutet, X für Schwefel oder Sauerstoff steht und die Substituenten R3 bis R10 jeweils Wasserstoff bedeuten.8. 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,7-dimethyl-1-naphthyl}harnstoff nach Anspruch 1.9. 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-5,7-dimethyl-1-naphthyl) harnstoff nach Ansoruch 1.10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Benzyl steht, R2- Wasserstoff bedeutet und das Symbol X sowie die Substituenten R3 bis R10 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.50983 3/107111. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff bedeutet und das Symbol X sowie die Substituenten R3 bis R-o die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.Optisch aktives Ureidotetralin der Formelworin X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, R1 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R2 Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl ist, wenigstens zwei der Substituenten R-, Rg, Rg oder R10 für Wasserstoff stehen und der Rest dieser Substituenten Cj-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy bedeutet.13. Verfahren zur Herstellung eines Üreidotetralins der Formel509833/1071worin R1 für Wasserstoff, C1 -C.--Alkyl, Allyl, Monohalogenphenyl, Monoalkoxy(C1-C-)phenyl, Alkyl (C1-C-)phenylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzoyl, Alkyl-(C1-C4)carbamoyl oder 2-Dihalogenpyrimidinyl steht, R3 Wasserstoff, C1-C--Alkyl oder Hydroxy bedeutet, die Substituenten R- und R'g jeweils für Wasserstoff oder jeweils für Methyl stehen, R7 Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, der Substituent Rg für Wasserstoff, Chlor, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff, Chlor, C1-C4-Alkyl, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 bedeutet, worin R11 für Allyl, C1-C12-AIkVl oder Wasserstoff steht, und R1- Wasserstoff, C1-C4-AIkOXy oder C--C4-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß der Substituent R1 nicht für Wasserstoff steht, falls die Substituenten R3 bis R10 Wasserstoff bedeuten, und daß ferner wenigstens einer der Substituenten Rg, R7, Rg, Rg und R1_ Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Moläquivalent einer Verbindung der Formel R1MCO, worin R1 obige· Bedeutung hat, mit einem Moläquivalent einer Verbindung der Formelworin R3, R-,R'g#Rg undobige Bedeutung haben,in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturenzwischen etwa 0 und 100 Verbindung gewinnt.C umsetzt, und die dabei erhaltene509833/107114. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der FormelNH-CO-NR1R2worin R1 für Hydroxy, C.-C2,-Alkoxy oder Benzyloxy steht und R2 Wasserstoff oder C1-C13-AIlCyI bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man etwa 1 bis 12 Moläquivalent eines Hydrohalogenidsalzes einer Verbindung der Formel R1R3NH, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit etwa einem Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisocyanat in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen etwa O und 50 0C umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.15. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formelworin R1 für C1-C4-Hydroxyalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Dialkyl-(C1-C4)amino, Anilino, 2-Thiazolyl, 2-Thiazolinyl, 2-Pyridinyl, Pyridinylmethyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 3-/3-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)ureido/äthyl steht und R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man50S833/1071etVa äquimolare Mengen von 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisocyanat und einer Verbindung der Formel R1R3NH, worin R1 und R_ obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen O und 100 C umsetzt, und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.16. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formelv/orin R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy steht, die Substituenten Rg und R'g jeweils Wasserstoff oder jeweils Methyl bedeuten, R~ Wasserstoff, Amino, Chlor, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, Rg für Wasserstoff, Chlor, C1~C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht, Rg Wasserstoff, Chlor, C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, Acetamido oder -NH-CO-NHR11 ist, worin R11 für Allyl, Cj-C^-Alkyl oder Wasserstoff steht, und R10 Wasserstoff, C1-C4-AIkOXy oder Cj-C^-Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R- ,, R-, Rq,7' "8undeine andere Bedeutung besitzt alsWasserstoff, und daß ferner höchstens vier der SubstituentenRg und0 eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Moläquivalent einer in situ durch Umsetzung von Chlorwasserstoffsäure und Kaliumcyanat hergestellten Isocyansäure mit etwa 1 MoI-50983 3/1071äquivalent einer Verbindung der FormelNHR.worin R3,Rg, R.,, RRg undobige Bedeutung besitzen,in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem C1.-C^- Alkohol bei Temperaturen zwischen etwa O und 80 C umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.17. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formelworin R1 für Cj-C^-Alkyl oder Benzoyl steht, R3 Wasserstpff, Hydroxy oder Cj-C^-Alkyl bedeutet und Rg Wasserstoff oder C1-C4-AIkOXy ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Moläquivalent einer Verbindung der Formel R1NCS, worin R1 obige Bedeutung hat, mit einem Moläquivalent einer Verbindung der FormelNHR.509833/1071worin R3 und Rg obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa O und 100 0C umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung isoliert.18. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der FormelNH-CO-N-R1Rworin R1 und R3 jeweils für C1-C13-AIlCyI stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin und einer Verbindung der Formel R1R2N-CO-Cl, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C umsetzt und dabei die erhaltene Verbindung isoliert.19. Verfahren zur Herstellung eines üreidotetralins der Formel509833/1071worin R1 für C. -C12~Alkyl, Allyl, Carbalkoxy(C1-C4)methyl, C,-C--Cycloalkyl, Benzyl, Hydroxyalkyl-Cj-C^, Monohalogenphenyl, MOnOaIkOXy(C1-C4)phenyl, Pyrldinylmethyl, Dialkyl-(C.-C4)amino, Alkyl (C1 -C4) carbamoyl, Anilino, 1 ,2,3 ,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 2-/3-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)-ureido/äthyl steht und R2 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis 2 Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylisothiocanat und etwa 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel R1R3NH inGegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und
dabei erhaltene Verbindung isoliert.bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80 0C umsetzt und die20. Verfahren zur Herstellung eines Ureidotetralins der Formel SNH-C-NR.Κι 1 ^worin R1 Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder Benzyloxy bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Cj-Cj2-AIkVl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Moläquivalent eines Hydrohalogenidsalzes einer Verbindung der Formel R1R3NH, worin R1 und R3 obige Bedeutung haben, mit einem Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylisothiocyanat in Gegenwart eines protischen oder aprotischen Lösungsmittels sowie eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 60 0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 40 0C, umsetzt und die dabei
erhaltene Verbindung isoliert.509833/10721. Verfahren zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Säugetieren, Geflügel und Pelztieren, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen Tieren eine wachstumserhöhende Menge eines racemischen Gemisches oder eines optisch aktiven Isomers einer Verbindung der Formelworin das Symbol X und die Substituenten R- bis R10 obige Bedeutung besitzen, verabreicht.22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung den obigen Tieren derart parenteral verabreicht, daß sich eine Tagesdosis von etwa 0,001 bis 0,2 mg Wirkstoff pro kg Tierkörpergewicht ergibt.23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in Form eines subkutanen Implantats, in fester Form oder in Pastenform verabreicht.24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff den Tieren oral in einer Menge von 25 bis 800 ppm Wirkstoff pro Gewicht des Tierfutters verabreicht.509833/107125. Tierfutter zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Säugetieren, Geflügel und Pelztieren, gekennzeichnet durch ein ernährungstechnisch ausgewogenes Futter mit einem Gehalt von etwa 25 bis 800 ppm einer Verbindung der Formelworin das Symbol X und die Substituenten R1 bis R-Q obige Bedeutung besitzen.26. Tierfutter nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Wirkstoffkonzentration von 50 bis 200 ppm aufweist,509833/ 1 67 1
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