DE2700270A1 - Imidazoisoindoldione und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey / USA

25 962

Imidazoisoindoldione und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Imidazoisoindoldione der Formel I

worin

X . für H, CH₃, NO₂,Cl, OCH₃ oder SCH₃ steht,

R₁ C₁-C. Alkyl bedeutet,

R₂ ^C1~^C6 ^ky¹' ^C3~^C6 Cycloalkyl, C₃-C₄ Alkenyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Benzyl darstellt oder

die Substituenten R* und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff-

809828/.0 20S

atom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes C_-C_g Cycloalkyl bilden,

und die optischen Isomeren hiervon.

Die Bezifferung des Imidazoisoindoldionringsystems geht aus obiger Formel I hervor.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein herbicides Mittel, das die oben angegebenen Verbindungen als Wirkstoffe enthält, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Isomeren.

Als herbicide Wirkstoffe bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin X, R₁ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß die Summe der Kohlenstoffatome der Substituenten R_-. und R_ für 2 bis 4 steht. Vor allem werden als Wirkstoffe für herbicide Mittel solche Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen X für H, CH₃ oder Cl steht, R₁ C₁-C₄ Alkyl bedeutet, R_ C.1-C3 Alkyl oder Cyclopropyl ist und die Summe der Kohlenstoff atome der Substituenten R.. und R_ für C₀-C. steht.

1 Z 2 4

Die Imidazoisoindoldione der Formel I werden zweckmäßigerweise nach mehreren voneinander verschiedenen Synthesewegen hergestellt, die im folgenden näher beschrieben werden.

Die Herstellung von Imidazoisoindoldionen der Formel I kann erfolgen durch Cyclisieren eines Phthalimidocarboxamids oder eines Dioxoisoindolinacetamids. Diese Cyclisierung läßt sich erreichen, indem man das Phthalimidoderivat oder das jeweilige Isoindolinacetamid mit einer starken Base bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt.

809828/0205

Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 150° C in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder eines Katalysators, wie einer aromatischen Sulfonsäure und eines Lösungsmittels durchgeführt, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, wobei man dieses unmittelbar nach seiner Bildung aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

Für obige Reaktion geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Benzol, Xylole oder Cyclohexan.

Beispiele für Basen, die sich bei obiger Umsetzung einsetzen lassen, sind Alkalihydroxide,"Alkalihydride, Alkalioxide, tertiäre Amine, wie Diisopropyläthylamin; 1,5-Diazobicyclo/3,4,0_/nonen-5; 1,5-Diazobicyclo/5,4,0/undecen-5; 1 ^-Diazobicyclo/Z^jlJ/octan; Tetramethylguanldin, Kaliumfluorid oder quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid,oder stark basische Ionenaustauscherharze.

Verwendbare saure Katalysatoren sind aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ß-Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

In einer Reihe von Fällen läßt sich der gewünschte Ringschluß ferner auch durch einfache Pyrolyse des Phthallmidocarboxamids oder Dioxoisoindolinacetamids bei Temperaturen zwischen 80 und 250° C erreichen.

Die obige Umsetzung kann formelmäßig wie folgt dargestellt werden:

SC2828/0205

/\ oder

Hase oder Säure

Verwendet man bei obiger Reaktion als Ausgangsmaterial Verbindungen, bei denen X nicht für Wasserstoff steht, dann erhält man als Reaktionsprodukt ein Gemisch der beiden isomeren Verbindungen, da an beiden Imidcarbonylgruppen eine Cyclisierung erfolgen kann, wie aus folgendem Reaktionsablauf hervorgeht:

CONH.

f)

Sind die Substituenten R₁ und R_ darüberhinaus jeweils verschieden, dann stellt das Kohlenstoffatom, an das die Substituenten R₁ und R- gebunden sind, ein Asymmetriezentrum dar, so daß man als Produkte (sowie als Zwischenprodukte) die jeweiligen d- und 1-Formen sowie die dl-Formen erhält.

809828/0205

Die Imidazoisoindoldione der Formel I lassen sich ferner auch herstellen, indem man das jeweilige N-(Carbamoylalkyl) phthalamat mit einem Alkalihydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Xylol oder Benzol, bei erhöhter Temperatur von etwa 80 bis 150 C cyclisiert. Unter Verwendung von Natriumhydrid als Beispiel für ein geeignetes Alkalihydrid läßt sich diese Reaktion formelmäßig wie folgt erläutern:

COO-Alkyl C₁-C₄

R₁ NaH
CO-NH-C-CONIL·

t L

^R2

Die Substituenten X, R₁ und R_ haben darin die oben angegebenen Bedeutungen. Diese Umsetzung eignet sich vor allem zur Herstellung solcher Imidazoisoindoldione, bei denen die Substituenten R₁ und R- voluminöse Gruppen bedeuten, wie Isopropyl oder tert.-Butyl.

Wie beim vorher beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Imidazoisoindoldionen der Formel I, so ist auch vorliegend, falls die Substituenten R₁ und R_ verschiedene Gruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an dem sich diese Reste befinden, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Geht man daher von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, wie OC-Aminocarbonsäure oder CX-Aminocarboxamid, aus, dann sind die hiernach als Zwischenprodukte erhaltenen N-(Carbamoylalkyl)phthalamate oder Imidazoisoindoldione ebenfalls optisch aktiv.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazoisoindoldione der Formel I als Zwischenprodukte benötigten Phthalimidocarboxamide oder Dioxoisoindolinacetamide können hergestellt werden, indem man ein entsprechend disubstituiertes Keton mit Ammoniumchlorid, Natriumcyanid oder Ammonium-

809828/0205

hydroxid umsetzt, wodurch man das α,Λ-disubstituierte CX-Aminocarbonitril erhält. Durch Umsetzen dieses 0£-Aminocarbonitrils mit einem Phthalsäureanhydrid erhält man dann die entsprechende Phthalaminsäure.

Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 20 bis 60 C in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol,durchgeführt. Die hierbei erhaltene Phthalaminsäure cyclisiert man dann zum entsprechenden Phthalimidocarbonitril, indem man sie mit einem dehydratisierenden Mittel, wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Thionylchlorid, auf Temperaturen von etwa 0° C bis 100° C bringt. Die Hydratation des hierbei erhaltenen Phthalimidocarbonitrils führt man vorzugsweise mit einer starken Säure, wie Schwefelsäure, mit oder ohne Zusatz eines nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Chloroform, bei Temperaturen von etwa -10 C bis +30 C durch. Unter Verwendung eines entsprechenden substituierten Phthalsäureanhydrids als Beispiel und unter Cyclisierung des Phthalimidocarboxamids lassen sich nach obigen Reaktionen in folgender Weise die erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen:

809828/0205

=o

Stufe 1

NH-

O ♦ NII₇-C-CN

Stufe 2

Stufe 5

Stufe4

COOII

Stufe3 O

N-C-CN

^[2 O

(I)

Hierin haben die Substituenten X, R₁ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen.

Normalerweise läßt sich das oben als Zwischenprodukt erwähnte Phthalimidocarboxamid auch herstellen, indem man ein Phthalsäureanhydrid mit einer substituierten CX. -Aminocarbonsäure zur entsprechenden Phthalimidocarbonsäure um-

setzt, die man dann unter Verwendung von Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt. Diese Reaktion wird allgemein in Gegenwart eines inerten organischen Lö sungsmittels, wie Toluol oder Benzol, bei erhöhter Tempera tur vorgenommen. Das hierbei erhaltene Säurechlorid läßt sich dann durch Umsetzen mit Ammoniak ohne weiteres in das Zwischenprodukt Phthalimidocarboxamid überführen. Diese Reak tion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen etwa -10 C und +15 C durchgeführt. Die eben beschriebene Synthese un ter Einschluß der Cyclisierung des Phthalimidocarboxamids läßt sich formelmäßig wie folgt erläutern:

O + Mk-C-COOH

NH.

N-C-COOH

R.

SOCl.

809828/0205

IS

Hierin haben die Substituenten X, gebenen Bedeutungen.

und R_ die oben ange

Die Imidazoisoindoldione der Formel I lassen sich, wie bereits angegeben, ferner auch durch Cyclisieren eines N-(Carbamoylalkyl)phthalamats mit einem Alkalihydrid herstellen. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte N-(Carbamoylalkyl) phthalamat , das die Formel

'CONH-C-CONH, I

^R2

hat, worin R₁ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann hergestellt werden, indem man ein (X -Aminocarbonitril mit Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur in das entsprechende CK-Aminocarboxamid überführt. Durch nachfolaende Umsetzung dieses Carboxamids mit einem 2-Carboalkoxybenzoylchlorid erhält man das oben angegebene N-(Carbamoylalkyl)phthalamat. Diese Umsetzungen lassen sich formelmäßig wie folgt darstellen:

NH₉-C-CN

ϊΐ

NH₇-C-CONH, ♦

H₂SO₄

NH₇-C-CONH-

COO-Alkyl C₁-C₄

COCl

NaH

COO-Alkyl C₁-C₄

? CONH-C-CONH

R-

8C3828/0205

Die vorliegenden Imidazoisoindoldione sind äußerst wirksame herbicide Mittel. Sie lassen sich zur Bekämpfung einkeimblättriger und zweikeimblättriger Pflanzen verwenden/ indem man sie auf das Blattwerk solcher Pflanzen oder auf den Boden aufträgt, der Samen oder Fortpflanzungsorgane solcher Pflanzen enthält. Die Verbindungen eignen sich als Vorauflaufherbicide und als Nachauflaufherbicide. Da sie nur äußerst gering in Wasser löslich sind, formuliert man sie zur Behandlung von Blattwerk im allgemeinen zu benetzbaren Pulvern, emulgierbaren Konzentraten oder fließfähigen Flüssigkeiten, die man zum Auftragen auf das Blattwerk als flüssige Besprühung in Wasser oder einem sonstigen wohlfeilen flüssigen Verdünnungsmittel dispergiert. Sollten diese Verbindungen jedoch durch Einarbeiten in den Boden als Vorauflaufherbicide verwendet werden, dann lassen sie sich auch als granulatartige Produkte formulieren.

Die Herstellung eines typischen benetzbaren Pulvers erfolgt durch Vermählen von etwa 46 Gew.-% eines fein verteilten Trägers, wie Attapulgit, 50 Gew.-% des jeweiligen Imidazoisoindoldions, 3 Gew.-% des Natriumsalzes kondensierter Naphthalinsulfonsäuren und 1 Gew.-% Natrium-N-methyl-N-oleoyltaurat.

Zur Herstellung einer typischen fließfähigen Flüssigkeit vermischt man etwa 42 Gew.-% des jeweiligen Imldazoisoindoldions mit etwa 3 Gew.-% des Natriumsalzes kondensierter Naphthalinsulfonsäuren, 2 Gew.-% fein verteiltem Bentonit und 53 Gew.-% Wasser.

Ein granulatartiges Produkt läßt sich herstellen, indem man das jeweilige Imldazoisoindoldion in Methylenchlorid löst und die auf diese Weise erhaltene Lösung dann auf einen granulatartigen Träger sprüht, wie Sand, Siliciumdioxid, Kaolin, Maiskolbenschrot oder Attapulgit.

809828/0205

Die vorliegenden Imidazoisoindoldione der Formel I sind wirksame Nachauflaufherbicide, wenn man sie auf das Blattwerk unerwünschter breitblättriger oder grasartiger Pflanzen in Mengen aufträgt, die für Wirkstoffmengen von 0,07 bis 11,2 kg/ha, vorzugsweise 0,3 bis 4,5 kg/ha, sorgen. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich ferner auch als Vorauf laufherbicide zur Bekämpfung unerwünschter breitblättriger Pflanzen und Graspflanzen verwenden, wenn man sie auf den Boden, der Samen oder sonstige Fortpflanzungsorgane der unerwünschten Pflanzen enthält, in Wirkstoffmengen von 0,15 bis 11,2 kg/ha, vorzugsweise 0,56 bis 4,5 kg/ha, aufbringt.

Die Bekämpfung bestimmter perennialer unerwünschter Pflanzenarten läßt sich mit Wirkstoffmengen von 18 bis 27 kg/ha, vorzugsweise 18 bis 22 kg/ha, erreichen. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur Bekämpfung von Riedgräsern (Cyperaceae), insbesondere Cypergräsern, wenn, man sie auf den Boden, in dem Riedgraskerne und/oder Riedgraspflanzen vorhanden sind und/oder wachsen, aufträgt.Zu Cyperaceae, die sich mit den vorliegenden Verbindungen bekämpfen lassen, gehören Purpurcypergras (Cyperus rotundus L.), gelbes Cypergras (Cyperus esculentus L.), falsches Cypergras (Cyperus strigosus) sowie Flachcypergräser, Schirmpflanzen und Kyllinga.

Die vorliegenden Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine besonders gute Wirksamkeit, insbesondere eine Vorauf lauf Wirksamkeit, gegenüber perennialen Pflanzen aus, wie Alligatorkraut, Winde, Seidenpflanzengewächse, Ackerdistel, Sudangras oder Ackerquecke, sowie gegen holzartige perenniale Unkräuter, wie wilde Rosen, Schwarzbeeren, Himbeeren oder Geißblattreben*aus.

Aus den später folgenden Untersuchungen über die jeweilige herbicide Wirkung läßt sich entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch äußerst wirksame Vorauflaufherbicide

809828/0205

zur Bekämpfung holzartiger Pflanzen, Senf, Ackerfuchsschwanz, Ackerquecke, Cypergräsern, Geißblattreben, wilden Rosen und indianischer Malve sind. Als Nachauflaufherbicide wirken diese Verbindungen insbesondere zur Bekämpfung von Senf, Ackerfuchsschwanz, Purpurwinde, Hühnerhirse, Blutfingerhirse, grüner Borstenhirse, Windhafer und indianischer Malve. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als solche insbesondere zum Sauberhalten von Straßenrändern, Bahnkörper rändern, Kraftstationen, Holzplätzen, Umzäunungen und unter Energieleitungen liegenden Flächen.

In geringeren Anwendungsmengen sind die vorliegenden Verbindungen ferner auch pflanzenwachstumsregulierend wirksam, wobei sie insbesondere eine Zwergwuchs- oder wachstumsstimulierende Wirksamkeit besitzen. Diese Wirksamkeit ist natürlich abhängig von der jeweils verwendeten Verbindung und der jeweiligen Pflanze, wobei diejenigen Verbindungen über eine besonders ausgeprägte pflanzenwachstumsregulierende Wirksamkeit verfügen, bei denen die Summe der Kohlenstoffatome der Substituenten R₁ und R₂ für 4 bis 7 steht.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo/2,1-a/isoindol-2(3H),5-dion

Eine Lösung von 130,1 g (0,5 Mol) OC-Isopropyl- α-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid in 650 ml Toluol erhitzt man unter kräftigem Rühren unter einem Dean-Stark-Wasserseparator, um auf diese Weise Wasserspuren zu entfernen. Die Lösung kühlt man dann auf 100° C ab und versetzt sie anschließend

809828/0205

mit 2,0g pelletförmigem Natriumhydroxid, worauf man das Gemisch rasch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Im Wasserseparator sammelt sich Wasser an. 0,5 Stunden nach der ersten Zugabe von Natriumhydroxid gibt man weitere 2 g Natriumhydroxid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 1,25 Stunden solange weiter, bis hieraus kein Wasser mehr entweicht und das Infrarotspektrum einer Probe hiervon die Beendigung der Reaktion anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, worauf man die erhaltenen Feststoffe mit Toluol wäscht und das Toluol unter Vakuum eindampft. Den hierbei erhaltenen weißen Feststoff überträgt man dann mit Hexan auf einen Filtriertrichter und trocknet ihn an der Luft, wodurch man zu 98,7 g 3-Isopropyl-3-methyl-3H-imidazo/2,1-a_/isoindol-2,5-dion gelangt, das bei 96 bis 98° C schmilzt. Das hierbei erhaltene Produkt läßt sich durch Umkristallisieren aus Hexan reinigen, wodurch man eine bei '
Probe erhält.

man eine bei 98 bis 100,5 C schmelzende analytisch reine

Wahlweise läßt sich das Produkt auch isolieren, indem man das Toluolreaktionsgemisch mit einer gegenüber der verwendeten Menge an Natriumhydroxid leicht überschüssigen Menge Eisessig versetzt, anschließend Wasser zugibt, die organische Phase abtrennt, die organische Phase mit Wasser wäscht, die organische Phase erneut abtrennt, die organische Phase dann trocknet und schließlich von ihr das Lösungsmittel entfernt, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt.

Das obige_;Verfahren wird in allen Einzelheiten wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch eine andere starke Base verwendet. Anstelle von Natriumhydroxid arbeitet man bei jeweils getrennten Versuchen mit Natriumhydrid, Kaliumhydroxid .., Bariumoxid, Diisopropyläthylamin, 1,5-Diazablcyclo-/5,4,O_/undecen-5, Tetramethylguanidin, Tetramethylbenzylammoniumhydroxid, einem stark basischen Ionenaustauscher-

0 9 8 2 8/0205

harz (Amberlite A21 Rohm & Haas) oder p-Toluolsulfonsäure, wodurch man das jeweils gewünschte 3-Isopropyl-3-methyl-5H-imldazo/2,1-a_/isoindol-2(3H),5-dion erhält. Vorzugsweise wird obiges Verfahren unter Verwendung von Natriumhydroxid oder Natriumhydrid in rückfließendem Toluol durchgeführt.

Unter Verwendung des oben angeführten Verfahrens und Einsatz des jeweiligen Phthalimidocarboxamids oder Dioxoisoindolinacetamids anstelle von OC -Isopropyl-tx-methyl- -1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid und der jeweiligen starken Base sowie des jeweiligen Lösungsmittels anstelle von Natriumhydroxid und Toluol stellt man die aus der später folgenden Tabelle I hervorgehenden Imidazoisoindolindione her. In dieser Tabelle I sind ferner auch die jeweils eingesetzten Lösungsmittel und Basen sowie die Schmelzpunkte der hiernach erhaltenen Verbindungen angeführt. Handelt es sich bei den in Tabelle I angegebenen Verbindungen um solche, bei denen X^H ist, dann ist das jeweilige Reaktionsprodukt ein Gemisch aus zwei isomeren Verbindungen, da es an beiden Imidocarbonylgruppen zu einer Cyclisierung kommt, was folgendes Formelschema zeigt:

Γ ?1

N C CONH

Cl

Cl 0

808828/0205

In einigen Fällen werden derartige Verbindungen, wie aus Tabelle I hervorgeht, entweder durch fraktionierte Kristallisation oder säulenchromatographisch voneinander getrennt. In den anderen Fällen untersucht man direkt das jeweilige Verbindungsgemisch hinsichtlich seiner biologischen Wirksamkeit, und in diesem Fall sind in der folgenden Tabelle I unter der Spalte X dann vor dem jeweiligen Substituenten jeweils zwei Zahlen angegeben.

8C9S28/0205

2%

fs)

I

LO

r-4

to

OO

to

cn

to

rH

to

LO

to

I

oi

co

O

UI

X

cn

X

■—I

X

O

X

X

N

Hi i-l

r-1

f-t

U

I

U

rH

U

i-H

U

C (U

I

I

I

I

I

I

I

I

OO

I

(U -P u

3 -P

LO

(Ti

X

cn

X

vO

X

cn

X

I

X

ε ^ ο

CO -P

rH

cn

LO

Xi C

:O -H

(V)

rH

r—I

·.

O 3

A E

vO

r-4

rH

rH

LO

r-\

co Ou

-<Mr« Λ) (docu j;

r~*

r-i

to

O

O

O

oo

O

Oi

+J-PO (Q ΌΌΟ CQ

O

X

3

3

3

LO

3

«CD **"

r-i

M

rH

r-i

,—,

rH

X

X

LO

>,

rs)

O

O

O

fs)

O

X

X

X

\ /

X

Cj

to

X

U

X

\/

X

rs)

X

X

X

U

_C0

fsi

CO

Y

co

U

co

r~\

υ

I

X

I

to

U

X

X

I

U

U

I

»—■·

X

I

to

X

U

I

X

rl

O

t*i

tt

X

CO

809828/0205

TABELLE I (Fortsetzung)

co σ oo co ro oo "^ ο ro

Kataly sator oder Base	Lösungs mittel	X	Rl	R2	-CH(CHj)7	Schmelz punkt 0C	•	153,5-154
NaH	Toluol	H	-CHj	^yCi	-CH(CHj)2	112,5-113
NaH	Toluol	H	-CHj	"CH-.C ,Hr L ο b	-CH(CHj)2	133,5-135
NaH	Toluol	H	■C2H5	-C2H5	-CH(CHj)2	139-142
NaH	Toluol	H	-CH-CH7-CH2-CH2-CH2- CHj	99-102
NaH	Toluol	6/9-CHj	-CHj	124-127
NaH	Toluol	7/8-CHj	-CHj	151-183
NaH	Toluol	7/8-Cl	-CHj
NaH	Toluol	6/9-NO2	-CHj

TABELLE I (Fortsetzung)

Kataly sator oder Base	Lösungs mittel	X	Rl	R2	-CH3	-CH(CH3)2	-CH3	-CH2CH(CH3)2	-CH3	-CH2CH(CH3J2	Schmelz- J punkt 0C
NaH	Toluol	7/8-OCH3	-CH3	-CH(CH3)2	-CH3	-CH(CH3)2	-CH3	-CH2CH(CH3)2	151,5-153 .
NaH	Toluol	H	(CH2}5	CCH2)5	(CH2)4	158-162
NaH	Toluol	6/9-Cl	127,5-129,5
NaH	Toluol	H	98-100.5
NaH	Toluol	6/9-SCH3	263;5-264
NaH	Toluol	6-Cl	122-124
NaH	Toluol	9-Cl	152-154
NaH	Toluol	6/9-Cl	278-280
NaH	Toluol	H	98;5-99

TABELLE I (Fortsetzung)

co cn ro co

Kataly sator* oder Base	Lösungs mittel	X	Rl	R2	(CH2)5	Schmelz punkt °C
NaH	Toluol	7/8-CH3	(CH2)4	183-187 -
NaH	Toluol	H	(CH2)5	185-187
NaH	Toluol ,	9-Cl	(CH2)5	251-252
NaH	Toluol	6-C1	156,5-157,5

- 2 '-■' G O 2 7

Beispiel 2

3-tert.-Butyl-3-methyl-5H-imidazo/2,1-a_/isoindolin-2-

(3H),5-dion

Eine Suspension von Natriumhydrid (aus 1,92 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl) in 150 ml Toluol erhitzt man auf Rückflußtemperatur. über eine Zeitspanne von 20 Minuten versetzt man diese Suspension dann portionsweise unter Rühren und Rückflußsieden des Gemisches mit 6,13 g (0,02 Mol) Methyl-N-O-carbamoyl-1,2,2-trimethylpropyl)-phthalamat. Nach beendeter Zugabe wird das Ganze weitere 30 Minuten erhitzt, worauf man das Gemisch durch Diatomenerde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Den hierbei auskristallisierenden Rückstand kristallisiert man anschließend aus einem Genisch aus Aceton und Hexan um, wodurch man zu 3-tert.-Butyl-3-methyl-3H-imidazo/2,1-a_/-2,5-dion gelangt, das bei 136,5 bis 137,5° C schmilzt.

In der gleichen Weise wie oben beschrieben stellt man auch 3,3-Diisopropyl-5H-im.idazo/2,1-a_/isoindol-2(3H) ,5-dion (Schmelzpunkt 146 bis 148 C) her, indem man abweichend davon statt Methyl-N-(1-carbamoyl-1,2,2-trimethylpropyl)phthalamat hierzu M-(1-Carbamoyl-1-isopropyl-2-methylpropyl)-phthalaminsäure verwendet.

Beispiel 3

Vierstufenverfahren zur Herstellung der zur Bildung der Imidazoisoindoldione der Formel I als Ausgangsmaterialien benötigten Phthalimidocarboxamidderivate

Stufe 1 Herstellung des QC-Amlnocarbonitrils

Ein Gemisch aus 79 g (1,477 Mol) Ammoniumchlorid und 61,36 g

8C3323/0205

(1,25 Mol) Natriumcyanid in 400 ml 28 %-iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt man unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 86,1 g (1 Mol) Diäthylketon. Das Ganze wird über Nacht gerührt, worauf man die organische Phase abtrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Organische Phase und Extrakte v/erden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließendes Entfernen des Trockenmittels und nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man praktisch reines 2-Amino-2-äthylbuttersäurenitril, wie sich anhand des Fehlens einer Carbonylbande (1700-1720 cm ) im Infrarotspektrum zeigt. Falls die dabei erhaltenen Aminonitrile durch Ausgangsketone verunreinigt sind, dann lassen sie sich reinigen, indem man das Rohprodukt in Kther löst, die Ätherlösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt und das hierbei erhaltene Hydrochlorid sammelt. Das freie Aminonitril läßt sich aus dem Salz rückbilden, indem man das Salz zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, die organische Phase mit Wasser wäscht, die organische Phase trocknet und von ihr schließlich das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens werden die folgenden aus Tabelle II hervorgehenden Aminonitrile hergestellt, bei denen es sich um öle handelt, so daß sie lediglich durch ihre Infrarotspektren charakterisiert wurden.

B η £ B 2 8 / O

Ausgangsketon

TABELLE II

R₁/

Aminoni tr i 1

NH, CN

R	Rl
-CHj -CHj -CHj -CHj -CH-CH,- I *· CHj -CHj -CHj -CHj -CH3 -C2H5 -CH(CHj)2 -CHj ( (	-CHj -C2H5 -CjH?-n -CH(CHj)2 CII2-CII2-CH2- -C(CIIj)3 -CH(CHj)(C2H5) -CH9C,!!,. L 0 b -C2H5 -CH(CHj)2

8C9823/0205

Stufe 2

Herstellung der Phthalaminsäuren

Die Herstellung der Phthalaminsäuren läuft wie folgt ab:

(CII.)-CII'

'CN

^^\ΧΌΟΝ

Ll

CO-NII-C-CN t

Ein Gemisch aus 28,1 g (0,189 Mol) Phthalsäureanhydrid in 28 ml Methylenchlorid versetzt man unter Sieden und Rühren tropfenweise mit 23,6 g (0,21 Mol) 2-Amino-2,3-dimethylbutyronitril in 57 ml Methylenchlorid. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden erhitzt. Im Anschluß daran kühlt man das Gemisch ab, entfernt den dabei angefallenen Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn dann mit Methylenchlorid und trocknet ihn schließlich an der Luft, wodurch man zu 44,2 g (90 %) N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)phthalaminsäure gelangt, die bei 154 - 155 ° C schmilzt.

Anstelle von Methylenchlorid läßt sich obiges Verfahren auch unter Einsatz anderer Lösungsmittel durchführen, wie Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol oder Toluol. Die Umsetzung kann allgemein bei Temperaturen von 0-100⁰C durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise jedoch bei Temperaturen von 20-50⁰C arbeitet.

Nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren stellt man unter Verwendung des entsprechenden Phthalsäureanhydrids sowie des jeweiligen Aminonitrils die in der folgenden Tabelle III angeführten Phthalaminsäuren her.

h0 2323/0205

270G270

X O O U

CJ

t-H I CM

Οί -U -Di ι

•y.

O U

\Jr, LO

LO

rsi

LO

ro

O

ro

.—I

ro

LO

ro

oo

V

ro

·.

rf

-

X

•3-

X

X

—

X

sO

X

vO

rH

1—I

(J

r-4

I

Tt

CJ

υ

ro

I

rO

I

I

I

109

I

LO

t

I

I

r-l

138

i—l

138

r-4

166

N (j

I

131-

X

I

chmel unkt ο

LO LO ro

X

X

153,5

X

cn (X

X

I—(

X

X

U

ro

to

ro

I

X

X

X

JL

LO

U

Y

π

U

X

I

U

>—'

ro

X

N—/

X

U

U

X

LO

U

U

I

U

X

I

X

I

U

CJ

I

X

ro

U

X

I

ro

υ

ι—<

X

I

U

U

I

809328/0205

TABELLE III (Fortsetzung)

Iv) CO

Rl	R2	-CH(CHj)2	X	Schmelz punkt °C
-CHj	-CH,C,HC	-CH(CHj)2	H	153-154
-C2H5	-C2H5	-CH(CH5),	H	141,5-142,5
-CH(CHj),	-CH(CHj)2	-CH(CH3),	H	175-176,5
-CH-CH,-CH,-CH,-CH,- , <- i. _ Z CHj	-CH(CH3),	H	158-162
-CHj	3 und/oder 6-CH3	109-112
-CHj	4 und/oder 5-CH,	123-127
-CHj	4 und/oder 5-Cl	97-100
-CHj	3 und/oder' 6-NO7	175-177
-CHj	4 und/oder 5-OCH3	89-92

O O NJ

-j«-- 270C270

Stufe 3 Herstellung der Phthalimidnitrile

Eine Suspension von 26 g (0,1 Mol) N-(1-Cyano-1,2-dimethylpropyl)phthalaminsäure in 130 ml Methylenchlorid erhitzt man unter Rühren auf Rückflußtenperatur. Anschließend versetzt man das Ganze tropfenweise mit Thionylchlorid (8,7 ml, 0,12 Mol) und erhitzt das Gemisch dann weitere 3 Stunden. Sodann gibt man weitere 5,8 ml (0,08 Mol) Thionylchlorid zu und erhitzt das Ganze weitere 2,5 Stunden. Das Gemisch wird sodann abgekühlt, filtriert und unter Vakuum von Lösungsmittel befreit, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines fahl-gelben Öls erhält, das nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan zu einem bei 48 bis 51 C schmelzenden Produkt führt.

Anstelle von Methylenchlorid läßt sich obiges Verfahren auch unter Verwendung anderer Lösungsmittel durchführen, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder Äthylendichlorid. Anstelle von Thionylchlorid können ferner auch andere Verbindungen verwendet werden, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid. Die Reaktionstemperatur läßt sich zwischen etwa 10 und 130° C variieren.

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens stellt man die aus der folgenden Tabelle IV hervorgehenden Phthalimidocarbonitrile her.

803828/0205

TABELLE IV

270C270

χ	Rl	R2	-CH(CHj)2	Schmelz punkt 0C
Il	-CH3	-CHj	-CiI(CHj)2	113-114,5
II	-CHj	-C2H5	-CH(CH^)7	öl
H	-CHj	-CH2CH2CHj	-CH(CHj)2	64-65,5
H	-CH3	<	-CH(CHj)2	57-59
H	-CIIj		öl
H	-CHj	-CH(C2H5)2	öl
H	-CIIj	-CH(CH3)(C2H5)	öl
H	-CHj		107,5-109
H	-C2H5	-CH2C6H5	88,5-89
H	-C2H5	86-87,5
3-CHj	-CII-CH2-CH2-CH2-CH2- CHj	88-92
4-CHj	-CHj	53-56
4-Cl	-CHj	76-79
3-NO2	-CHj	116-118
4-OCHj	-CHj	60,5-64
-CHj

b C 2 3 2 8 / 0 2 0 5

2 " O O 2 7

Stufe 4 Herstellung der Phthalimidocarboxamide

404 ml 85 %-iger Schwefelsäure versetzt man unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von 14 bis 16° C mit 242,3 g CX -Isopropyl- Oi -methyl-1, 3-dioxo~2-isoindolinacetonitril in 67 ml Methylenchlorid. Nach beendeter Zugabe (2 Stunden) entfernt man das Kühlbad und rührt das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man anschließend in ein gerührtes Gemisch aus 2 1 Wasser und 300 ml Toluol. Nach 1 Stunde filtriert man den erhaltenen kristallinen Feststoff ab, wäscht ihn gründlich mit Wasser, suspendiert ihn in wässriger Natriumbicarbonatlösung und filtriert erneut. Nach Waschen des Feststoffs mit Wasser trocknet man das dabei als Produkt erhaltene CX -Isopropyl- -ot-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamidan der Luft, wodurch sich ei:
ergibt.

sich ein Material mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166,5 C

Die Konzentration der Schwefelsäure läßt sich von etwa 70 bis 100 % variieren, und es kann bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis 50° C gearbeitet werden. Gleichzeitig kann man auch Co-Lösungsmittel verwenden, wie Chloroform oder Äthylendichlorid.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man die aus der folgenden Tabelle V hervorgehenden weiteren Verbindungen her.

80cS23/0205

3S

TABELLE V

•Λ -~i ,-λ Γ· "~· ^ Γ\

11 υ υ L ι O

N-C-CONH.

ι '

R-,

X	Rl	R2	-CH(CH3)2	Schmelz punkt 0C
H	-CH3	-CH3	-CH(CH3)2	271-272
H	-CII3	-C21!5	-CH(CHj)2	212-215
H	-CH3	-CH2CH2UI3	-CH(CIIj)2	175-176,5
H	-CH3	<	-CH(CHj)2	188-189
H	-CH3	-CH(C2II5)2	122,5-124,5
H	-CH3	-CH(CH3)(C2H5)	129-135
H	-CH3	"O"ci	170-173
H	-CH3	-CH2C6II5	189-190,5
H	-C2H5	-C2H5	189-190
H	-CIi-CH2-CH2-CII2-UI2- CH3	204,5-205,5
3-CII3	-CH3	111-114
4-αιΛ	-CHj	181-184
4-Cl	-CHj	172-174
3-NO2	-CHj	157-159
4-0CH1	-CHj	151-153

8 / 0 2 0

270Q270

Beispiel 4

Anderes Dreistufenverfahren zur Herstellung der für die Bildung der Imidazoisoindoldione der Formel I als Ausgangsmaterialien benötigten Phthalimidocarboxamide

Stufe 1 Herstellung der Phthaliinidocarbonsäuren

Ein Gemisch aus 444 g (3 Mol) Phthalsäureanhydrid, 430 g (3,0 Mol) 1-Aminocyclohexancarbonsaure und 39 ml Triäthylamin in 4,5 1 Toluol erhitzt man unter Rühren sowie unter einem Dean-Stark-Wasserseparator 21 Stunden auf Rückflußtemperatur. Während dieser Zeit werden 5 4 ml Wasser aufgefangen. Das Gemisch kühlt man dann langsam auf Raumtemperatur ab, wobei das gewünschte Produkt aus der Lösung auskristallisiert. Die auf diese Weise als Produkt erhaltene 1-Phthalimidocyclohexancarbonsäure (576,4 g) schmilzt nach Waschen mit Toluol und Trocknen an der Luft bei 176 bis 178° C.

Die obige Umsetzung läßt sich auch unter Verwendung anderer Lösungsmittel, wie Essigsäure, Benzol, Dimethylformamid oder Xylol, und auch durch direktes Zusammenschmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer unter Temperaturen von etwa 50 bis 250° C durchführen.

Unter Anwendung des obigen Verfahrens und Einsatz der jeweiligen Aminosäure und des jeweiligen Phthalsäureanhydrids stellt man die aus der folgenden Tabelle VI hervorgehenden weiteren Verbindungen her.

809828/0205

TABELLE VI

X	Rl	R2	-CHj	-C6M5	Schmelz punkt 0C
H	-CHj	-CH(CHj)2	159-161
H	-CHj	-CH2CH(CHj)2	133-13S
3-Cl	(CH2)5	193-194
U	188-191

Stufe 2

Herstellung der Phthallmidocarbonylchloride

Eine Aufschlämmung von 300 g (1,1 Mol) 1-Phthalimidocyclohexancarbonsäure in 2,5 1 Benzol, die 96 ml (157 g, 1,32 Mol) Thionylchlorid enthält, erhitzt man unter Rühren 3,25 Stunden auf Rückflußtemperatur. Die Lösung wird dann abgekühlt, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch 1-Phthalimidocyclohexancarbonylchlorid als öl zurückbleibt, das man lediglich durch das Infrarotspektrum charakterisiert und dann direkt für die sich daran anschließende Stufe 3 einsetzt.

Die obige Reaktion wird auch unter Einsatz anderer Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthylen, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 20 bis 100 C durchgeführt. Ferner lassen sich zur Herstellung des jeweiligen reaktionsfähigen Acylhalogenids auch andere Halogenierungsmittel verwenden, wie Thionylbromid oder Phosphoroxychlorid.

HG3328/0205

2'^; 0 0 2 7

Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man die aus der folgenden Tabelle VII hervorgehenden weiteren Verbin dungen her, die lediglich durch ihre Infrarotspektren charakterisiert werden.

TABELLE VII

χ	Rl	R2	-CII3	-C6ll5
H	-CIL·	-CH(CiI3J2
H	-CH3	-CH2CH(CHj)2
3-Cl	(CIUJ5
H

Stufe 3

Herstellung der Phthalimidocarboxamide

Das nach obiger Verfahrensstufe 2 hergestellte rohe 1-Phthalimidocyclohexancarbonylchlorid löst man in 3,5 1 Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung auf 5° C . Im Anschluß daran leitet man unter Rühren solange Ammoniak in die \ Lösung ein, bis eine Infrarotanalyse der flüssigen Phase ergibt, daß das gesamte Säurechlorid in das Amid überführt ist. Im Anschluß daran gießt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in 8 1 Wasser, filtriert das Produkt ab, wäscht es

6^^828/0205

mit Wasser und trocknet es an der Luft, wodurch man 259,1 g I-Phthalimidocyclohexancarboxamid erhält, das bei 224 bis 226° C schmilzt.

Anstelle von Tetrahydrofuran lassen sich auch andere Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol oder Äther,bei obiger Umsetzung verwenden, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen O und 25° C arbeitet. Werden mit Wasser mischbare Lösungsmittel eingesetzt, dann muß man die organische Phase abtrennen, trocknen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernen, und ferner auch das Produkt aus einem entsprechenden Lösungsmittel kristallisieren.

Nach obigem Verfahren stellt man die in der Tabelle VIII angegebenen weiteren Verbindungen her.

TABELLE VIII

N-C-CONH.

R-,

X	Rl	R2	-CHj	Schmelz punkt 0C
H	-CHj	-CH(CHj)2		1(18-169
H	-CHj	-CH2CH(CHj)2	170-171
H	(CH2I4	218r 5-220
3-C.l	(CH2),	193-194
H	159-163

28/0205

Beispiel 5

Herstellung der zur Bildung der Imidazoisoindoldione der Formel I als Zwischenprodukte benötigten Phthalaminsäureester

Stufe 1 Herstellung von (X -Amlnocarboxamiden

20 g konzentrierte Schwefelsäure versetzt man bei einer Temperatur von 5 C unter Rühren mit 10 g 1-Aminocyclohexancarbonitril. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Die heiße Lösung gießt man dann auf Eis, worauf man das Ganze mit 50 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch stellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch das als Produkt gewünschte 1-Aminocyclohexancarboxamid als kristalliner Rückstand verbleibt, der bei 99 bis 102° C schmilzt. Durch Umkristallisieren dieses Rückstands aus Benzol oder Äther erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102° C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man die in

der Tabelle IX angegebenen weiteren Ot-Aminocarboxamide her.

809823/0206

TABELLE IX

Rl	R2	Schmelz punkt OC
-CHj	-C(CHj)J	185-186
-CH(CHj)2	-CH(CHj)2	92-93,5
-CHj	-CHj	124,5-125,5
-CH3	-CH(OK)7	74,5-7h

Stufe 2

Herstellung der Phthalaminsäureester

Eine Suspension von 16,3 g (0,113 Mol) 2-Amino-2,3,3-trimethylbutyramid in 226 ml trockenem Tetrahydrofuran, die 16,4 ml trockenes Triethylamin enthält, versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von 5° C tropfenweise mit einer Lösung von 22,4 g (0,133 Mol) 2-Carbomethoxybenzoylchlorid /Rec. Trav. Chem. 92, 824 (1973)_/ in 56 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird dann in Äthylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt über Natriumsulfat trocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das hierbei zurückbleibende öl kristallisiert zu dem als Produkt gewünschten Methy1-N-(1-carbamoy1-1,2,2-trimethylpropyl)phthalamat, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bei 146 bis 147°C schmilzt.

809828/0 205

2 7' C C 2 7

Anstelle von Tetrahydrofuran lassen sich auch andere Lösungsmittel verwenden, wie Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, wobei man obige Reaktion bei Temperaturen von etwa 0 bis 50° C, vorzugsweise 5 bis 25° C, durchführt.

Nach obigem Verfahren werden die aus folgender Tabelle X hervorgehenden weiteren Phthalaminsäureester hergestellt.

TABELLE X

COOCHj

CONH—C — CONH₂ R,

	R2	Schmelz punkt o(;
-CH(CHj)2	-CH(CHj)2	172-173,5

Beispiel 6 (-)-2-Acetylamino-2,3-dimethylbuttersäure

Eine Lösung von 2-Amino-2,3-dimethylbuttersäure (13,1 g) in 55 ml zweinormaler Natriumhydroxidlösung versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von 5° C tropfenweise gleichzeitig jedoch voneinander getrennt derart mit 17 ml Essigsäureanhydrid und 95 ml zweinormaler Natriumhydroxidlösung, daß der pH-Wert der Lösung bei etwa 8,5 bleibt. Nach weiterem 0,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man das Reak-

809828/0205

tionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, worauf man die dabei als Produkt erhaltene (-)-2-Acetylamino-2,3-dimethy!buttersäure abfiltriert, mit kaltem Wasser wäscht und an der Luft trocknet. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe hiervon schmilzt bei 189 bis 190° C.

Beispiel 7 2-Amino-2,3-dimethy!buttersäure

Eine Suspension von 60,6 g (-)-2-Acetylamino-2,3-dimethy1-buttersäure in 1,5 1 Wasser, die 600 mg Kobaltacetattetrahydrat enthält, stellt man durch Zusatz von wässrigem Lithiumhydroxid auf pH 8 ein. Durch Zugabe von Wasser stellt man anschließend das Volumen der dabei erhaltenen Lösung auf 2,4 ein und versetzt das Ganze dann mit 4,0 g einer handelsüblichen Zubereitung aus Schweinenierenacylasepulver. Das Gemisch wird hierauf 24 Stunden bei einer Temperatur von 37 C inkubiert. Im Anschluß daran stellt man den pH-Wert durch Zugabe von wässrigem Lithiumhydroxid erneut auf 8 ein, setzt ein weiteres Gramm Enzym zu und inkubiert das Ganze dann weitere 4 Tage.

Hierauf beendet man den Wachstumsprozeß durch Zugabe von 120 ml Eisessig. Das Gemisch wird sodann auf 80° C erhitzt und mit 15 g Aktivkohle versetzt. Nach 1 Stunde filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 1 1 ein und filtriert die Lösung erneut. Das hierbei erhaltene Filtrat wird dann auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Durch Abfiltrieren des hierbei erhaltenen kristallinen Niederschlags, Waschen mit eiskaltem Wasser und Trocknen an der Luft erhält man 23,6 g (-)-2-Acetylamino- -2,3-dimethy!buttersäure, die bei 207 bis 208° C schmilzt.

8/0205

_/q⁵= -1,33° (CH₃OH, c = 0,06).

Das Filtrat konzentriert man dann auf ein Volumen von etwa 100 ml, versetzt das Ganze mit etwa 500 ml absolutem Äthanol, kühlt anschließend auf O° C und filtriert nach 16 Stunden den dabei erhaltenen kristallinen Niederschlag der (-)-Aminosäure ab, den man dann mit Äthanol wäscht und an der Luft trocknet, wodurch man zu 3,7 g (- )-2-Amino-2,3-dimethylbuttersäure gelangt.

Das Filtrat konzentriert man zu einem dicken Sirup. Den Sirup versetzt man mit Wasser (100 bis 150 ml) und gibt das Ganze dann in eine Säule ein, die 800 ml Dowex 5OW-X8 Ionenaustauscherharz in der Säureform enthält. Im Anschluß daran wird die Säule mit 3 1 Wasser eluiert,worauf man das Wasser unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen entfernt, das Gemisch in einem Eisbad kühlt, den kristallinen Feststoff durch Filtrieren abtrennt, mit kaltem Wasser wäscht, an der Luft trocknet und so zu 10,3 g vorwiegend razemischem Ausgangsmaterial gelangt.

Durch Elution der Säule mit 4 1 zweinormaler Ammoniumhydroxidlösung und nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man weitere 14,95 g (-)-2-Amino- -2,3-dimethylbuttersäure. Eine aus Wasser umkristallisierte Probe dieser Verl
(H₂O, c = 0,06).

Probe dieser Verbindung hat einen Brechungsindex /_&_/_ο = -3,6°

Zur Herstellung der (+)-2-Amino-2,3-dimethy!buttersäure erhitzt man 8,65 g (-)-2-Acetylamino-2,3-dimethylbuttersäure unter Rückfluß 15 Stunden mit 240 ml Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand in 150 ml Wasser löst und die Lösung erneut zur Trockne eindampft. Dieser Vorgang wird wiederhit. Im Anschluß daran löst man den Rückstand in einem minimalen Volumen

8 C8328/0205

270C270

(etwa 35 ml) Wasser, kühlt das Ganze in einem Eis-Wasser-Bad und gibt dann unter Rühren zuerst 9,5 ml Triäthylamin und
anschließend 175 ml Aceton zu. Der dabei erhaltene Rückstand wird abfiltriert, der Reihe nach mit 125 ml Aceton, 3 χ je 75 ml Chloroform sowie mit 100 ml Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 6,4 5 g (+)-2-Amino- -2,3-dimethy!buttersäure, die durch eine kleine Menge an Hydrochloridsalz verunreinigt ist, jedoch über eine für weitere Umsetzungen ausreichende Reinheit verfügt.

Beispiel 8
(+J-OC-Isopropyl-Ot-methyl-i, 3-dioxo-2-isoindolinessigsäure

Nach dem in Beispiel 4 (Stufe 1) beschriebenen Verfahren,
jedoch unter Verwendung von (-)-2-Amino-2,3-dimethylbuttersäure anstelle von 1-Aminocyclohexancarbonsäure, wird (+)-0t- -Isopropyl-CX-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinessigsäure hergestellt, die bei 151 bis 152° C schmilzt.
/a_/p⁵= +10,91° (CH₃OH, c = 0,0976).

Beispiel 9
(-)-CX-Isopropyl- Ot-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinessigsäure

Nach dem in Beispiel 4 (Stufe 1) beschriebenen Verfahren,
jedoch unter Verwendung von (+)-2-Amino-2,3-dimethylbuttersäure anstelle von 1-Aminocyclohexancarbonsäure, stellt man (-) - Ot -Isopropyl- CX -methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinessigsäure her, die bei 151-153° C schmilzt.

'£⁵= -10,87° (CH₃OH, c = 0,0994).

803823/0205

2 ⁷ α O 2 7 ü

Beispiel 10 (-)-Q. -Isopropyl- CX -methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinessigsäure

Nach dem in Beispiel 4 (Stufe 2) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von (+}-CX-Isopropyl-Ct-methyl- -1_/3-dioxo-2-isoindolinessigsäure anstelle von 1-Phthalimidocyclohexancarbonsäure, stellt man das optisch aktive Ct-Isopropyl-Oc-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetylchlorid her, das lediglich durch sein Infrarotspektrum charakterisiert wird.

Das obige Säurechlorid setzt man dann anstelle von 1-Phthalimidocyclohexancarbonylchlorid nach dem in Beispiel 4 (Stufe 3) beschriebenen Verfahren um, wodurch man zu (-) -CX -Isopropyl- -OC-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid gelangt, das bei 118 bis 119° C schmilzt. £O_/q⁵= -7,80° (THF, c = 0,1013).

Beispiel 11 (+)-α-Isopropyl-Q-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid

Nach dem in Beispiel 4 (Stufe 2) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von (-)-oc-Isopropyl-Ct-methyl-1, 3- -dioxo-2-isoindolinessigsäure anstelle von 1-Phthalimidocyclohexancarbonsäure, stellt man das optisch aktive Oc- -Isopropyl- Ct-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetylchlorid her, das lediglich durch sein Infrarotspektrum charakterisiert wird.

Unter Verwendung des oben beschriebenen Säurechlorids anstelle von 1-Phthalimidocyclohexancarbonylchlorid stellt man nach dem in Beispiel 4 (Stufe 3) beschriebenen Verfahren (+)- CX-Isopropyl- Ot-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolin-

809828/0205

2 7 O C 2 7

acetamid her, das bei 124 bis 127° C schmilzt. ⁵= +7,19° (THF, c = 0,0988).

Beispiel 12 (+)-3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo/2,1-a_/isoindol-2(3H),5-dion

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man unter Verwendung von Natriumhydrid als Base sowie unter Einsatz von (-)- α-Isopropyl- (X-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid als racemischerVerbindung (+) -O-Isopropyl-S-methyl-SH-imidazo-/2,1-a_/isoindol-2(3H),5-dion her, das bei 137,5 bis 139° C schmilzt, /«./ρ⁵= +64,54 (THF, c = 0,097).

Beispiel 13 (-)-3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo/2,1-a_/isoindol-2(3H),5-dion

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man unter Verwendung von Natriumhydrid als Base sowie unter Einsatz von (+) - O: -Isopropyl- Ot -methyl- 1,3-dioxo-2-isoindolacetamid als racemischer Verbindung (-)-S-

imidazo/2,1-a_/isoindol-2(3H),5-dion her, das bei 137,5 bis 139° C schmilzt. /«V*⁵= -64,74° (THF, c = 0,097).

Beispiel 14

Die folgenden Untersuchungen zeigen die besondere Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Nachauflaufherbicide. Hierzu behandelt man eine Reihe einkeimblättriger und zweikeimblättriger Pflanzen mit Gemischen aus Wasser und Aceton, in denen die jeweils zu untersuchenden Verbindungen disper-

i:3£28/0205

giert sind. Für die Untersuchungen läßt man Pflanzensetzlinge etwa 2 Wochen in Pikierkästchen wachsen. Die zu untersuchenden Verbindungen sind in 50:50 Gemischen aus Wasser und Aceton dispergiert, die 0,5 % Polyoxyäthylensorbitan-

monolaurat als oberflächenaktives Mittel enthalten (TWEEN¹ ' 20 von Atlas Chemical Industries), wobei die Wirkstoffmenge so gewählt ist, daß sich nach Auftrag der Wirkstoffdispersionen auf die Pflanzen mittels einer bei einem Druck von

2,81 kg/cm über eine vorbestimmte Zeit betriebenen Sprühdüse eine Wirkstoffmenge von etwa 0,14 bis 11,2 kg/ha ergibt. Nach dem Besprühen stellt man die Pflanzen auf Treibhausbänke und hegt sie in üblicher Weise. 4 bis 13 Wochen nach erfolgter Behandlung untersucht man die Pflanzen und beurteilt sie nach folgendem Bewertungssystem. Die hierbei erhaltenen Daten gehen aus der folgenden Tabelle XI hervor.

809828/0205

prozentualer Unterschied im Wachstum gegenüber den Bewertung s sy s tem Kontrollen +

0 - keine Wirkung O

1 - mögliche Wirkung 1-10

2 - leichte Wirkung 11-25

3 - mittlere Wirkung 26-40

5 - eindeutige Schädigung 41-60

6 - herbicide Wirkung 61-75

7 - gute herbicide Wirkung 76-90

8 - nahezu vollständige Abtötung 91-99

9 - vollständige Abtötung 100

4 - abnormales Wachstum, nämlich eindeutige physiologische

Mißbildung, wobei der Gesamteffekt im obigen Bewertungs system jedoch bei unter 5 liegt.

Bezogen auf eine visuelle Bestimmung von Stand, Größe, Stärke, Chlorose, Wachstumsmißbildung und Gesamtaussehen der Pflanze.

Abkürzungen der Pflanzen:

SE - Sesbania (Sesbania exaltata) MU - Wilder Senf (Brassica kaber) PI - Ackerfuchsschwanz (Amaranthus retroflexus) RW - Ambrosienkraut (Ambrosia artemisiifolia) MG - Purpurwinde (Ipomoea purpurea) BA - Hühnerhirse (Echinochloa crusgalli) CR - Blutfingerhirse (Digitaria sangulnalis) FO - Grüne Borstenhirse (Setaria viridis) WO - Windhafer (Avena fatua)

TW - Teekraut (Sida spinosa)

VL - Indianische Malve (Abutilon theophrasti)

803328/0205

TABELLE XI Wirkung als Nachauflaufherblcid

OO ο co co NJ oo

CD N) O tn

X	Rl	R2	CHj	-CH(CHj)2	Auftragmenge kg/ha	Pflanzenart	SE	MU	PI	RK	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO
H	CCH2)-	CHj		10,1 4,5 0,56	-	9 9	α 8 1	3 0 4	Ln VO vo	-	6 6 4	7 5 4	9 3 ■>	9 7 4	9 9 4
H	CHj	CHj	4,5 1,1 0,28 0,14	9 9 5 2	vo VO VO VO	9 9 9 9	9 9 5 0	9 9 9 4	8 7 7 6	9 9 8 8	8 9 7 4	8 9 6 2	9 8 5 4	9 8 7 4
H	CHj	-CH(CHj)2	11,1	0	9	9	0	4	7	7	0	0	5	1
H	CHj	-CH(CHj)2	11,1	1	6	1	0	0	1	4	7	7	6	4
CHj	11,1	6	9	7	4	4	8	9	8	8	6	9
6/9-Cl	11,1	0	8	7	4	4	4	4	0	0	4	4

cn 3ζ

Beispiel 15

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Vorauflauf herbicide wird anhand der folgenden Untersuchungen gezeigt. Hierzu vermischt man Samen einer Reihe einkeimblättriger und zweikeimblattriger Pflanzen mit Pflanzenerde und pflanzt sie auf eine etwa 2,5 cm hohe Erdschicht in getrennte Töpfe. Nach dem Pflanzen besprüht man die Töpfe mit der jeweiligen wirkstoffhaltigen Lösung aus Wasser und Aceton, die ein° solche Wirkstoffmenge enthält, daß sich pro Topf etwa 0,14 bis 11,2 kg Wirkstoff pro ha ergeben. Die behandelten Töpfe werden dann auf Treibhausbänke gestellt, gewässert und in üblicher Weise gehegt. 4 bis 13 Wochen nach erfolgter Behandlung beendet man die Untersuchungen und beurteilt jeden Topf nach dem in Beispiel 1 4 angegebenen Bewertungssystem. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle XII hervor.

G 2 S / 0 2 0 5

ro ro oo

TABELLE XII Wirkung als Vorauflaufherbicld

»0

X	Rl	R2	CH3	CH(CHj)2	CH3	CH(CHj)2	Auftragmenge	Pflanzenart	SE	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO
Cl	(CH2).	(CH2)5	CH3	CHj	kg/ha	-	4	O	O	4	4	4	4	4	4	4
H	(CH2)5	11,2	-	8	5	1	4	1	2	4	4	4	4
H	11,2	8 8 6 0	OO OO VD VO	9 9 9 8	9 9 4	8 8 7 Λ	9 9 8 3	9 9 8 ά.	9 7 9 7	8 7 8 3	9 8 8 5	8 8 4 O
CH3	11,2 4,5 o',14	0	5	5	O	4	5	4	5	O	O	7
Cl	11,2	4 0	9 8	9 8	O	5	5	4	4	4	5	4
H	11,2 4,5	0	8	8	O	5	6	5	7	8	8	4
11,2

TABELLE XII (Fortsetzung)

X	Rl	R2	Auftragmenge kg/ha	Pflanzenart	SE	MU	PI	RW	MG	TW	VL	BA	CR	FO	WO
H	C2H5	C2H5	11,2	O	7	8	O	4	5	2	O	O	O	O
H	CHj	C2H5	11,2	O	8	8	O	8	8	7	7	7	7	2
H	CHj	_Δ	11,2	O	9	9	O	4	7	7	O	O	S	1
7/8-CH,	CH-	CH(CH,),	11,2	7	9	9	9	8	8	9	9	8	8	8
6/9-CHj	CHj	CH(CHj)2	11,2	8	9	9

5Ψ

Beispiel 16

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen zur Bekämpfung unerwünschter perennialer Pflanzen, wie holzartiger Pflanzen, Riedgräser, Kletterpflanzen, perennialer breitblättriger Pflanzen sowie perennialer Gräser wird anhand der folgenden Untersuchungen gezeigt.

Für diese Untersuchungen nimmt man Beerensträucher direkt vom Feld und pflanzt sie in 15 cm große Töpfe, wobei man die Pflanzen solange aus Rhizomen wachsen läßt, bis das Wurzelsystem gut entwickelt ist. Sobald sich die Pflanzen voll entwickelt haben, besprüht man die Erde, in der sie wachsen, jeweils mit 50:50 Gemischen aus Wasser und Aceton, die soviel des jeweiligen Wirkstoffs enthalten, daß sich etwa 0,56 bis 4,5 kg Wirkstoff pro ha ergeben. Die behandelten Pflanzen werden dann ins Treibhaus gegeben und in üblicher V/eise gehegt. Nach 4 Wochen untersucht man die Pflanzen entweder nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Bewertungssystem oder man beläßt sie noch länger im Treibhaus und untersucht sie dann zu irgendeiner Zeit bis zu 13 Wochen nach erfolgter Behandlung. Die Versuchswerte für holzartige Pflanzen entsprechen einer 13-wöchigen Versuchsdauer. Folgende Pflanzenarten werden für die vorliegenden Untersuchungen verwendet:

AW - Alligatorkraut (Altermanthera philoxeroides) BW - Winde (Convolvulus arvensis L.) CT - Ackerdistel (Cirsium arvense L.) JG - Sudangras (Sorghum halepense L.) QG - Ackerquecke (Agropyron repens L.) PN - Purpurcypergras (Cyperus rotundus L.) BB - Brombeere (Rubus allegheniensis) HS - Geißblattreben (Diervilla lonicera) MW - Seidenpflanzengewächs (Asclepias syriaca L.)

809828/0205

RR - Himbeere (Rubus idaeus L.) WR - Wilde Rose (Rosa multiflora)

Die bei den vorliegenden Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle XIII hervor.

£0^328/0205

TABELLE XIII

Wirkung als Vorauflaufherbicid

ISJ OO

X

Rl

R2

Auftragmenge kg/ha

Jahrespflanzen

AW

BW

CT

JG

OG

PN

HS

MW

RR

WR

BB

H

CH3

CH(CH3),

4,5 1,1 0,56

9 7 6

9 8 3

8 S 5

•j 2

OO VO VD

9 8 7

CX) VO VO

9 4 4

0 0 0

7 9 8

Claims (19)

1. Patentansprüche

   R₂ ^C1~^C6 ^Alk^¹' ^C3~^C6 Cycloalkyl, C₃-C₄ Alkenyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Benzyl darstellt oder

   die Substituenten R₁ und R„ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes C₃-C₅ Cycloalkyl bilden,

   und die optischen Isomeren hiervon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß die Summe der Kohlenstoffatome der Substituenten R₁ und R„ für 2 bis 4 steht, und die optischen Isomeren hiervon.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß X Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet, R₁ C₁-C- Alkyl ist, R- C₁-C, Alkyl oder

   o -> ρ / η 0 Π

   ORlGiNAL INSPECTED

   Cyclopropyl darstellt und die Surrune der Kohlenstoff atome der Substituenten R₁ und R- für 2 bis 4 steht, sowie die optischen Isomeren hiervon.
4. 4. 3-Isopropyl-3-methyl-5H-im.idazo/2,1 -a_/isoindol- -2(3H),5-dion nach Anspruch 1.
5. 5. S-Isopropyl-T/S-dimethyl-SH-imidazo^, 1-a_/isoindol- -2(3H),5-dion nach Anspruch 1.
6. isoindol-2(3H),5-dion nach Anspruch 1.
7. 7. 6'/9'-Chlorspiro/cyclohexan-1,3'-(3H)_/imidazo/2,1-a_/-isoindol-2¹,5'-dion nach Anspruch 1.
8. 8. 7'/8'-Methylspiro/cyclohexan-1,3'-(3H)_/imidazo-/2,1-a_/isoindol-2',5'-dion nach Anspruch 1.
9. 9. (+)-3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo/2,1-a_/isoindol- -2(3H),5-dion nach Anspruch 1.
10. 10. (-) -S-Isopropyl-S-methyl-SH-imidazo^, 1-a_/isoindol- -2(3H),5-dion nach Anspruch 1 .

    3 0^828/0206

    L 7 U O
11. 11. Herbicides Mittel aus einem üblichen Hilfs- und Trägermittel sowie einem Wirkstoff in herbicid wirksamer Menge, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Imidazoisoindoldion der Formel

    Γη Ι T_n

    worin

    X für H, CH,, NO-, Cl, OCH₃ oder SCH₃ steht,

    ^C1"^C4 ^Alkvl bedeutet,

    R₂ ^C1~^C6 ^ΛΙΚ^¹' ^C3"^C6 ^cy^cl°alkyl, ^C2~^C4

    Phenyl, ilalogenphenyJ oder Benzyl darstellt oder

    die Substituenten R₁ und R„ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes C₃-C₆ Cycloalkyl bilden,

    oder ein optisches Isomer hiervon enthält.
12. 12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch g e konnzeichnot, daß es eine Verbindung der Formel 1, bei der din Summe der Kohlenstoffatome der Substituenten R₁ und R- für 2 bis 4 steht, oder ein optisches Isomer hiervon air, Wirkstoff enthält.
13. 13. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekenn zeichnet , daß es eine Verbindung der Formel I, worin X Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet, R₁ C₁-C₄ Alkyl ist, R_ C₁-C₃ Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, oder ein optisches Isomer hiervon als Wirkstoff enthält und in einer Menge von O,14 bis 11,2 kg/ha angewandt wird.
14. 14. Verfahren zur Herstellung von Imidazoisoindoldionen der Formel I

    für H, CH₃, NO₂, Cl, OCH₃ oder SCH₃ steht,

    Alkyl bedeutet,

    R, ^ci~^C6 ^A^y^·' ^C3~^C6 Cycloalkyl, C₃-C₄ Alkenyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Benzyl darstellt oder

    die Substituenten R₁ und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes C₃-Cg Cycloalkyl bilden,

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

    809828/0205

    worin X, R₁ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels sowie in Gegenwart von Alkalihydrid, Alkalihydroxid, Alkalioxid, tertiärem Amin, 1,5-Diazobicyclo/3,4,0_/nonen-5; 1,5-Diazobicyclo /5,4,O_/undecen-5; 1,4-Diazobicyclo/2,2,2_/octan; Tetramethylguanidin, Kaliumfluorid, quaternärem Ammoniumhydroxid, stark basischem Ionenaustauscherharz und/oder aromatischer Sulfonsäure auf eine Temperatur von etwa 80 bis 150° C erhitzt und das während der Cyclisierung des Phthalimidocarbox amids entstandene Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
15. 15. Verfahren zur Herstellung von Imidazoisoindoldionen der Formel I

    X für H, CH₃, NO₂, Cl, OCH₃ oder SCH₃ steht, R₁ ^C1~^C4 ^Alkvl bedeutet.

    R₂ ^C1~^C6 ^Alkv1' ^C3~^C6 ^cy^cloalkv1' ^C2~^C4

    Phenyl, Halogenphenyl oder Benzyl darstellt

    oder

    die Substituenten R₁ und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes C₃-C₆ Cycloalkyl bilden,

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

    809828/0205

    COO-Alkyl C₁-C₄ CO-NH-C-CONH.

    ₉ ^R2

    worin X, R₁ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalihydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bis zur Bildung des gewünschten Imidazoisoindoldions auf eine Temperatur von 80 bis 150° C erhitzt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 14,- dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkalihydrid Natriumhydrid verwendet und als Lösungsmittel Toluol, Benzol oder Xylol einsetzt.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 14,dadurch g e -ken nzeichnet, daß man als Alkalihydroxid Natriumhydroxid verwendet und als Lösungsmittel Toluol, Benzol oder Xylol einsetzt.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkalihydrid Natriumhydrid verwendet und als Lösungsmittel Toluol, Benzol oder Xylol einsetzt.
19. 19. Mittel nach Anspruch 11 zur Bekämpfung perennialer Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I, worin X Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet, R₁ C₁-C₄ Alkyl ist und R für C₁-C₃ Alkyl oder Cyclopropyl steht, als Wirkstoff enthält und in einer Menge von 18 bis 27 kg/ha angewandt wird.

    303828/0205