DE2739673A1 - 1-benzoyl-3-naphthylharnstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PFENNING-MAA8 MEINIQ - LEMKE - 8POTT

SCHIXISSHEIMERSTR 299 βΟΟΟ MÜNCHEN 40

26 252

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

1-Benzoyl-3-naphthy!harnstoffverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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— ^t* —

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Forniel

HOHO

I-C-H-C

(D

X Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe und

Y Wasserstoff, Chlor oder eine Nitrogruppe

bedeuten, in Form ihrer racemisehen Gemische und ihrer optisch aktiven Isomeren.

Die optisch aktiven Formen der durch die Formel I bezeichneten Harnstoffverbindungen werden als (1R)- und (1S)-Isomere bezeichnet. Die (1S)-Isomeren sind im allgemeinen bevorzugt, weil der daraus erhältliche 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff (und manche seiner Derivate) biologisch wirksamer erscheint als das (1R)-Isomere. Das bevorzugte (1S)-Isomere kann folgendermaßen

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und das entsprechende (1R)-Isomere kann folgendermaßen

HOHO

«HIM

dargestellt werden. Die im folgenden verwendeten Bezeichnungen (R) und (S) beziehen sich auf die absolute Konfiguration in 1-Stellung.

Die optisch aktiven Harnstoffverbindungen der Formeln II und III haben die gleiche absolute Konfiguration in der !-Stellung des 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-naphthalins wie die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamine. Um zu dem (S)-Isomeren der Formel II bzw. zu dem (R)-Isomeren der Formel III zu gelangen, ist es erforderlich, von den entsprechenden (S)- bzw. (R)-Isomeren des 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamine oder eines entsprechenden Derivats davon auszugehen.

Die optisch aktiven 1,2,3,4-Tetrahydro- 1-naphthylamine können nach den Angaben von R. Weidmann und J. P. Guette in Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences Bd. 268 S. 2225 (1969) als Produkte der Curtius-Reaktionen mit dem optisch aktiven 1,2,3,4-TetrahydronaphthalincarbonsMureaziden erhalten werden. In dieser Veröffentlichung ist die absolute Konfiguration der (R)- und (S)-Isomeren bewiesen worden, doch findet sich darin keinerlei Hinweis auf die 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoffe und keine Vorschrift für ein praktisch durchführbares Herstellungsverfahren zur Erzielung der Isomeren in einem Zustand hoher Reinheit.

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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Harnstoffverbindungen der Formel I.

Das Ausgangsmaterial der Formel V, 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin, kann auf folgendem Weg hergestellt werden:

(IV)

1. [0]

Hydrolyse

In der Formel IV bedeutet R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein Äquivalent eines Amids der Formel IV wird mit 2 bis 8 Äquivalenten, vorzugsweise mit 2 bis 5 Äquivalenten Ceriammoniumnitrat, Cerisulfat, Chromsäureanhydrid, Natrium- oder Kaliumbichromat als Oxidationsmittel bei einer Temperatur von etwa O bis 100 ⁰C, vorzugsweise 20 bis 60 ⁰C, in einer wäßrigen Lösung von Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether, Disalpetersäure. Phosphorsäure oder Perchlorsäure enthalten kann, wobei das Oxidationsmittel Chromsäureanhydrid auch in Essigsäureanhydrid verwendet werden kann, umgesetzt, worauf zum 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin der Formel V bzw. einem Säureadditionssalz davon, wenn eine Säure, zum Beispiel Salzsäure, als Verseifungsmittel verwendet wird, hydrolysiert wird.

Die Oxidation eines Amids der Formel IV zu dem entsprechenden Oxoamin der Formel V ist nicht vorbeschrieben und daher neu.

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-Jt-

Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung des Amins der Formel V oder eines Säureaddationssalzes davon mit einem gegebenenfalls substituierten Benzoylisocyanat nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

H.

CHA)

Lösungsmittel

-N=C-O

HOHO ι ti t ti N-C-N-C

CD

(Base) Δ

In diesem Formelschema bedeutet X Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro, Y Wasserstoff, Chlor oder Nitro und HA eine Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, und η hat den Wert 0 oder 1.

Die Reaktion kann unter Verwendung von ungefähr äquimolaren Mengen des Isocyanats und des Amins oder eines Säureadditionssalzes davon durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es jedoch zu bevorzugen, das Isocyanat in einem Überschuß von etwa 5 bis 50 % zu verwenden. Die Umsetzung kann bei Atmosphärendruck oder unter Oberdruck und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100 ⁰C durchgeführt werden, doch wird sie vorzugsweise bei Atmosphärendruck bei etwa O bis 70 ⁰C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.

Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören aprotische aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichloretn^n, Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan, Alkylketone mit 1 bis 4

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Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylgruppen, wie Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon und Methylisobutylketon, oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Wird die Umsetzung unter Verwendung eines Säureadditionssalzes des Amins der Formel V durchgeführt, ist es zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch einen Säureakzeptor zuzusetzen. Zu geeigneten Säureakzeptoren gehören Trialkylamine, wie Triäthylamin, Trimethylamin und Pyridin, Alkalicarbonate, wie Natrium oder Kaliumcarbonat, Erdalkal!carbonate, wie Calciumcarbonat, stark basische Ionenaustauscherharze und wäßriges Alkali in einem Zweiphasensystem unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform oder Dichlorethan.

Stattdessen kann aber auch das 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin der Formel VI mit gegebenenfalls substituiertem Benzoylisocyanat nach der oben beschriebenen Arbeitsweise zu einem 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthy1)-harnstoff der Formel VII umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird durch die folgenden Formelgleichung veranschaulicht:

(HA)

Lösungsmittel

C-M-C-O

(Base)

CVD

HOHO ι η t η N-C-N-C

CVII)

worin X, Y, HA und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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-jr-

Der Benzoylharnstoff der Formel VII, worin X eine andere Bedeutung als die einer Methylgruppe hat, wird dann nach einer Arbeitsweise, die der bei der oben beschriebenen Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphtbylamin der Formel V angewandten analog ist, zu den neuen 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoffen der Formel I wie im folgenden veranschaulicht, oxidiert:

HOHO

f η ι η N-C-N-C I

(VII)

CO]

Π 0 H 0

f M I H N-C-N-C

Die Oxidation der 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-harnstoffverbindungen der Formel VII zu den entsprechenden Oxoderivaten der Formel I ist neu. Anstelle der Benzoylgruppe können auch andere Schutzgruppen verwendet werden, die sich durch Hydrolyse entfernen lassen, und wenn auch die eine oder andere zu einer höheren Ausbeute und/oder einer leichteren Aufarbeitung führt, so ist doch der eigentliche Effekt in allen Fällen der gleiche, nämlich der, daß die Harnstoffgruppe während der Oxidation zur überführung der Verbindungen der Formel VII in die entsprechenden Oxoharnstoffverbindungen der Formel I geschützt ist.

Saure oder alkalische Hydrolyse der neuen Verbindungen der Formel I führt zu dem 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff der Formel VIII, was durch folgendes Formelschema veranschaulicht wird:

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HOHO

f ti ι

-C-N-C

(ΟΗ^Θ)

Lösungsmittel Δ

H O • η

N-C-NH,

(VIII)⁰

Der substituierte Harnstoff der Formel VJiII ist ein sehr gutes Mittel für die Förderung des Wachstums von Tieren.

Zur Hydrolyse wird 1 Äquivalent einer Verbindung der Formel I mit 1 bis 1O Äquivalenten einer wäßrigen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure oder einer wäßrigen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid und gegebenenfalls einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem niederen aliphatischen Keton, Dioxan und Tetrahydrofuran, vermischt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 1OO °C, vorzugsweise 40 bis 80 "C, etwa 1 bis 8 Stunden bzw. bis zur Vollständigkeit der Hydrolyse der Verbindung der Formel I gerührt.

Die bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhaltenen Verbindungen der Formel I und VIII sind racemische Mischungen. Zur Erzielung der optisch aktiven Formen der neuen 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoffe der Formel I und des Harnstoffs der Formel VIII wird von den entsprechenden optisch aktiven (S)- oder (R)-Isomeren von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin oder einem Derivat desselben ausgegangen.

Im folgenden wird eine Arbeitsweise beschrieben, durch welche die gewünschten optischen Isomeren dieses Amins oder bestimmte Derivate davon in hohen Ausbeuten erhalten werden können.

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Das racemische Gemisch wird mit einer optisch aktiven N-Benzoylglutaminsäure umgesetzt. Das (S) -(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin bildet mit (+)-N~Benzoyl-(R)-glutaminsäure ein in Wasser unlösliches Salz, das auskristallxsiert und in hoher Ausbeute erhalten wird, während das entsprechende (R)-Aminsalz in Lösung bleibt. Es ist nicht notwendig, für die optische Spaltung mehr als etwa 1 Mol der Säure auf jeweils 2 Mol des racemischen Amins zu verwenden, da eine einfachere und wohlfeilere Säure, vorzugsweise Essigsäure, den übrigen Teil der erforderlichen Säuremenge ersetzen kann. Auf diese Weise ist es möglich, eine hohe Ausbeute des gewünschten (S)-(+)-Amins, bezogen auf die zur Spaltung verwendete Säure, zu erzielen. Das Salz des (S)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -naphthylamins mit der (+)-N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure wird mit Alkali behandelt, wodurch das (S) -( + )-Amin freigesetzt wird, das sich als eine unlösliche Phase abscheidet. Es kann von der wäßrigen Phase durch rein mechanische Maßnahmen abgetrennt oder mit einem Lösungsmittel daraus extrahiert werden.

1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff ist, wie bereits erwähnt, ein sehr gutes wachstumsförderndes Mittel für Nutzvieh, wie Rinder, Schafe, Pferde und Schweine, für Pelztiere, wie Füchse, Kaninchen und Chinchilla, und für Haustiere, wie Hunde und Katzen.

Es kann diesen Tieren mit ihrem Futter verabreicht werden, wobei im allgemeinen etwa 0,0001 bis 0,08 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,001 bis 0,04 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Futters, verwendet werden. Die Verbindung der Formel VIII kann in Form einer oder mehrerer Pastillen unter die Haut des Tiers eingepflanzt oder in Form einer Paste, Lösung oder Suspension subkutan oder intramuskulär injiziert werden.

Implantate und Injektionen werden so bemessen, daß sie eine Freisetzung des Mittels von etwa 0,0005 bis 0,5 mg, vorzugsweise von etwa 0,001 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht und Tag er- *eben. 809810/0941

-Jr-

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 1-Benzoyl-3-(1 ,2, 3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-harnstoff

Eine Mischung aus 10,01 g 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylamin und 1OO ml Ether wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 9,99 g Benzoylisocyanat in 90 ml Ether versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung noch 0,5 Stunden gerührt und in Eis gekühlt. Das Produkt wird abgetrennt und mit 50 ml kaltem Ether gewaschen, wodurch 15,7 g der in der Oberschrift genannten Verbindung vom F. = 166 bis 169 ⁰C erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton werden 13,61 g Substanz vom F. = 171 bis 173 °C erhalten.

Durch Verwendung von substituierten Benzoylxsocyanaten anstelle von Benzoylisocyanat werden die entsprechend substituierten 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-harnstoffe erhalten:

8 OTTF

3-Cl 4-Cl

U/U9U

2-Cl 4 -NO.

2-Cl 5-NO.

5-NO,

Diese substituierten Benzoylisocyanate lassen sich leicht durch Umsetzung der entsprechend substituierten Benzamide mit Oxalylchlorid in Ethylendichlorid nach der Methode von Speziale und Smith /JS. Org. ehem., 28, 1805 (19632./ herstellen.

Beispie.i 2 Herstellung von 1,2,3_f^Tetrahydro-1-naphthylharnstoff

Eine Mischung aus 2,0 g 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy1) harnstoff und 20 ml 1n Natronlauge wird 2,75 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Kühlen der Mischung in Eis wird das Produkt gewonnen und mit Wasser gewaschen, wodurch 1,15 g der in der Oberschrift genannten Verbindung vom F. = 204 bis 2O7 ⁰C erhalten werden.

In gleicher Weise wird die in der Oberschrift genannte Verbindung durch Behandlung von1-(2-Chlorbenzoyl)-, 1-(3-Chlorbenzoyl)-, !-(4-Chlorbenzoyl)-, 1-(2-Methylbenzoyl)-, 1-(3-Methylbenzoyl)-, 1-(4-Methylbenzoyl)-, 1-(2-Nitrobenzoyl)-, 1-(3-Nitrobenzoyl)-, 1-(4-Nitrobenzoyl)-, 1-(2-Methoxybenzoyl)-, 1-(3-Methoxybenzoyl)-, 1-(4-Methoxybenzoyl)-, 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-, 1-(3,4-Dichlorbenzoyl)-, 1-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-, 1-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)- und 1- (3,5-Dinitrobenzoyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy1) ■ harnstoff mit Natronlauge erhalten.

Beispiel 3 Herstellung von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-formamid

Eine Lösung von 31,4 g Chromsäureanhydrid in 140 ml Essigsäureanhydrid wird tropfenweise innerhalb von 80 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 20 g N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy1-

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amin in 120 ml Essigsäureanhydrid gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen -8 und 4 ⁰C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere 35 Minuten bei 3 ⁰C gerührt, in eine Eiswassermischung gegossen und über Nacht gerührt. Die Mischung wird abfiltriert, wodurch 1,5 g Feststoff erhalten werden. Das Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit je 1CX)O ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1000 ml Salzlösung gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft« Der ölige Rückstand wird mit 200 ml Ether verrieben, wodurch eine lederfarbene feste Substanz gebildet wird. Die Mischung wird noch eine Zeitlang gerührt und dann filtriert. Die isolierte lederfarbene feste Substanz wird zweimal mit je 5 ml Ether gewaschen, wodurch 13g Produkt vom F. = 103 bis 106 ⁰C erhalten werden.

Bei Verwendung von Natrium- oder Kaliumbichromat anstelle von Chromsäureanhydrid bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung wird gleichfalls die in der Oberschrift genannte Verbindung erhalten.

Diese Verbindung kann auch durch Umsetzung von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl) -formamid mit 4 Äquivalenten Cerisulfat oder Ceriairanoniumnitrat in 50-prozentiger wäßriger Säure bei Zimmertemperatur während 10 Minuten hergestellt werden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch die in der Oberschrift genannte Verbindung als Rückstand erhalten wird.

Bei der Oxidation der (+)- und (-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-formamide nach der oben beschriebenen Arbeitsweise werden die (+)- und (-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-formamide erhalten.

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Beispiel 4

Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylaminhydrochlorid

Eine Lösung von 19,6 g N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin in 214 ml 95-prozentigem Ethanol und 214 ml 2n Salzsäure wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert _t und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch ein dunkler Rückstand hinterbleibt. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von Ethanol zur Entfernung des Wassers im Vakuum getrocknet, wodurch 20,2 g der in der Oberschrift genannten Verbindung vom F. = 200 bis 216 ⁰C (Zers.) erhalten werden.

Eine Mischung des Aminhydrochlorids mit 10-prozentiger wäßriger Natronlauge wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen des Chloroformextrakts im Vakuum zur Trockne wird 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin erhalten.

Beispiel 5

Herstellung von 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff

Eine Lösung von 5,23 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin in 75 ml trockenem Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,77 g Benzoylisocyanat in 35 ml Ether versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung noch eine Stunde gerührt und dann in Eis abgekühlt. Das Produkt wird gewonnen und gewaschen.

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Beim Ersatz des Benzoylisocyanats durch substituierte Benzoylisocyanate werden die folgenden substituierten 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoffe erhalten:

HOHO

ι κ ι η

-C-N-C

X

2-Cl

3-Cl

4-Cl

2-NOj

3-CH

3

H

4-CH3

2-CH3O

3-NOj

4-NOj

3-CH3O

4-CH

2-CH3

3°

H

2-Cl

Y

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

3-Cl

X

γ

X	3-Cl	2-Cl	2-Cl 3-NOj
Y	4-Cl	4-NO2	5-NOj 5-NOj

Beispiel 6 Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff

Eine Mischung aus 3,8 g 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff und 38 ml 2n Natronlauge wird unter Rühren 70 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird dann in Eis abgekühlt, und das Produkt wird gewonnen und mit Hasser gewaschen, wodurch 1,83 g der in der Oberschrift genannten Verbindung vom F. = 212 bis 215 °C erhalten werden.

Die Verwendung von 1-(2-Chlorbenzoyl)-, 1-(3-Chlorbenzoyl)-, !-(4-Chlorbenzoyl)-, 1-(2-Nitrobenzoyl)-, 1-(3-Nitrobenzoyl)-,

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1-(4-Nitrobenzoyl)-, 1-(2-Methylbenzoyl)~, 1-(3-Methylbenzoyl)-, 1-(4-Methylbenzoyl)-, 1-(2-Methoxybenzoyl)-, 1-(3-Methoxybenzoyl)-, 1-(4-Methoxybenzoyl)-, 1-(2,4~Dichlorbenzoyl)-, 1-(3,4-Dichlorbenzoyl)-, 1-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-, 1-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)- und 1- (3,5-Dinitrobenzoyl) -3-( 1,2, a^-tetrahydro-^-oxo-inaphthyl) -harnstoff bei der oben beschriebenen Arbeitsweise führt gleichfalls zu der in der Überschrift genannten Verbindung.

Beispiel 7 Prüfungen der Wachstumsregulierung bei Mäusen

Weibliche CFI-Mäuse von der Carworth Farm werden erhalten, wenn sie 6 Wochen alt sind. Sie werden zu jeweils 10 in einem Käfig in einem klimatisierten Raum (22 bis 24 ⁰C) mit automatisch gesteuerter Beleuchtung (14 Stunden an und 10 Stunden ab) gehalten. Das bei diesen Untersuchungen verwendete Grundfutter ist Purina Laboratory Chow (vergleiche die weiter unten folgende Beschreibung), das genauso wie Wasser ad libitum zur Verfügung gestellt wird.

13 Tage nach ihrem Eintreffen werden die Mäuse in Gruppen von je 10 gewogen und willkürlich den verschiedenen Behandlungen zugewiesen. Die Konzentration der einzelnen Verbindungen im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse wieder gewogen, und der Versuch wird beendet. Für jeden Test werden wenigstens 3 Käfige (30 Mäuse) als unbehandelte Blindproben mitverwendet. Die bei der Prüfung erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengestellt. Darin sind die Ergebnisse als Erhöhung der Gewichtszunahme, verglichen mit der der Blindproben, in Prozent angegeben. Im folgenden wird eine Beschreibung des Futters gegeben, dem die wachstumsfördernden Verbindungen zugesetzt werden.

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Futter

Garantierte Analyse

Rohprotein nicht weniger als 23,0 %

Rohfett nicht weniger als 4,5 %

Rohfaser nicht mehr als 6,0 %

Asche nicht mehr als 9,0 %.

Bestandteile

Fleisch- und Knochenmehl, Trockenmagermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenmaische, Maisextrudatmehl, Hafergrützemehl, Soj abohnenmehl, Mehl von entwässerter Alfalfa, Rohzuckermelasse, mit BHA konserviertes Tierfett, Vitamin B.,₂-Ergänzung, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Folsäure,

Riboflavin-Ergänzung, getrocknete Brauereihefe, Thiamin,

Niacin,

Vitamin A-Ergänzung, D-aktiviertes Pflanzensterin, Vitamin E-Ergänzung, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, iodiertes Salz, Ferri-ammoniumcitrat, Eisenoxid, Manganooxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid,

zinkoxid. 809810/0941

Tabelle

Wirkung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff als wachstumsförderndes Mittel, angegeben als prozentuale Erhöhung der Gewichtszunahme gegenüber den Kontrollen unter Verwendung von Mäusen

als Testtiere

prozentuale Erhöhung der Gewichtszunahme T/M im Futter im Vergleich zu Kontrollen

50 35,71

100 97,40

200 93,51

50 53,2

(linksdrehend)

Beispiel 8
Herstellung von (-)-1,2,3,4-Tetrahydro- 4 -oxo- I-naphthy!harnstoff

Durch saure Hydrolyse (Rückflußsieden in HCl) von (-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy1)-formamid und anschließende Neutralisation hergestelltes (+)-1,2,3,4-Tetrahyüro-4-oxo-1-naphthylantin wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise mit Benzoylisocyanat umgesetzt. Der erhaltene 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthy1)-harnstoff wird dann wie in Beispiel 6 beschrieben mit Alkali zum (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy1-harnstoff hydrolysiert.

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(-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro~4-oxo~1-naphthyl)-formamid wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von (-)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthyl)-formamid erhalten, das durch Azeotropieren des Stamm-(+)-amins mit 98 % HCOOH/Toluol erhalten wird.

Beispiel 9

Herstellung von
1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff

Eine Probe von 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-harnstoff wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise mit Ceriammoniumnitrat oxidiert, wodurch 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff erhalten wird.

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Claims (8)

1. Patent a η s ρ r ü c h e

   Verbindung der Formel

   HOHO t ι» ι «

   N-C-N-C

   X Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe und

   Y Wasserstoff, Chlor oder eine Nitrogruppe

   bedeuten, in Form ihres Racemats und ihrer optisch aktiven Isomeren.
2. 2. Als Verbindung nach Anspruch 1 racemischer 1-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff.
3. 3. Als Verbindung nach Anspruch 1 optisch aktiver (1S) Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff.
4. 4. Als Verbindung nach Anspruch 1 optisch aktiver (1R)-Benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-harnstoff.

   809810/0941 ORIGINAL INSPECTED
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1,

   dadurch gekennzeichnet, daß ein Arain der Formel

   (V) 0

   worin HA eine anorganische Säure und η den Wert 0 oder 1 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   ««orin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung mit einem Überschuß von 5 bis 50 % des Isocyanats und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 70 °C durchgeführt wird.

   809810/0941
8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

   H 0

   in Form ihres Racemats oder ihrer optisch aktiven Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ver bindung nach Anspruch 1 hydrolysiert wird.

   809810/0941