DE2623417A1 - 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2623417A1
DE2623417A1 DE19762623417 DE2623417A DE2623417A1 DE 2623417 A1 DE2623417 A1 DE 2623417A1 DE 19762623417 DE19762623417 DE 19762623417 DE 2623417 A DE2623417 A DE 2623417A DE 2623417 A1 DE2623417 A1 DE 2623417A1
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tetrahydro
hydrogen
oxo
alkyl
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DE19762623417
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Goro Asato
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/111—Aromatic compounds

Description

PFENNING - MAAS - SCILER MEINIQ - LEwiKE - SPOTT
8000 MÖNCHEN 40 6GHLEISSt-IElMERSTa 299
25 820
American Cyanamid Company/ Wayne, New Jersey/ V.St.A.
1/2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthy!harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthy!harnstoffe der Formel
worxn
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
U ein zweiwertiges Segment des an den Benzolring kondensierten Cyclohexanrings bedeutet und für Reste der Formeln "^C=O oder CHORg steht,
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und R- Wasserstoff oder C1-C4-Al]CyI bedeuten,
R3 Wasserstoff, C1-C4-AIkYl7 C3-C5~Alkenyl,
C3~C5-Alkinyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy ist,
R4 für Wasserstoff, C1-C4-AIkYl oder C1-C4
steht,
R5 Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl darstellt und
Rg Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-ACyI be
deutet ,
und die raceitiischen Gemische, die eis sowie trans-Isomeren, falls ü für ~~pCHORc steht, sowie die optischen Isomeren hi'er von.
Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I werden als (IR)- und (IS)-Isomere bezeichnet, wobei die (IS)-Iosmeren im allgemeinen bevorzugt sind, da sie biologisch wirksamer zu sein scheinen als die (IR)-Isomeren. Die bevorzugten (IS)-Isomeren haben die Formel II
II/
worin X, U und die Substituenten R1 bis Rg d±e. oben angegebene 3edeutung besitzen. Die den obigen (S)-Isomeren entsprechenden (R)-Isomeren haben folgende Formel III
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— 'S
III,
worin X, ü und die Substituenten R1 bis Rc die oben für die (S)-Isomeren der Formel II angegebenen Bedeutungen haben. Unter den Angaben (R) und (S) werden die absoluten Konfigurationen in Stellung 1 verstanden.
Die optisch aktiven Harnstoffe der oben genannten Formeln II und III haben in den Stellungen 1 des 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)naphthylens die gleiche absolute Konfiguration wie das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2,3/4-Tetrahydro-1-naphthylamine Zur Herstellung der (S)-Isomeren der Formel II oder der (R)-Isomeren der Formel III muß man daher von den entsprechenden (S)- oder (R)-Isomeren von 1,2,3,4-Tetrahydro-i—naphthylamin oder einem entsprechenden Derivat hiervon ausgehen.
Die aufgetrennten 1,2,3,4-Tetrahydro-i-napthylamine sind in der Literatur bereits erwähnt. In Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences 268, 2225 (1969) wird angegeben, daß sich solche Verbindungen durch Curtius-Reaktion mit optisch aktiven 1,2,3,4-Tetrahydronaphthaiincarbonsäureaziden herstellen lassen. Es wird hierin somit zwar die absolute Konfiguration der (R)- und (S)-Isomeren erwähnt, doch gehen daraus weder die erfindungsgemäßen in Stellung 4 substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylharnstoffe hervor, noch wird ein praktisch präparatives Verfahren zur Herstellung der Isomeren in hochreiner Form angeführt.
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Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthylharnstoffe der Formel I haben die Formel Ia
X für Sauerstoff oder Schwefel steht/
U ein zv/eiwertiges Segment des an den Benzolring konden sierten Cyclohexanrings bedeutet und für Reste der Formeln
^pC=O oder
steht, R2 Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff, Allyl, 2-Propinyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht und
Rg Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl oder C1-C4-ACyI ist,
oder sind racemische Gemische, optische Isomere /_(S)- oder (R) -Isomere/ oder, falls ü für ^^Η0^6 steht, eis- oder trans-Isomere hiervon.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Tetrahydro-4-oxo- (oder -oxy)-1-naphthylharnstof fe der Formel I.
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Die Tetrahydro-4-oxo- (oder -oxy-)-1-naphthylharnstoffe der Formel I, worin X, U und die Substituenten R1 bis R,- die
ι ο
oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihre racemischen Gemische, eis- sowie trans-Isomeren oder optisch aktiven Isomeren, können nach mehreren bevorzugten Methoden hergestellt werden. Diese Methoden werden im folgenden näher beschrieben.
Das als Ausgangamaterial benötigte 1 ^,S^ naphthylamin der Formel V, welches für eine Reihe bevorzugter Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel I gebraucht wird, läßt sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
R1-N-COR1
R1-NH-(HCl)
1 I
R1-N-COR1 1 ■
Hierzu setzt man eine Verbindung der Formel IV, worin
Wasserstoff oder
-C4-AL1CyI bedeutet,
für Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder C.-C4-AIkOXy steht und
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Wasserstoff oder C1-C4-AlJCyI ist.
mit 2 bis 8 Moläquivalent Cerammoniumnitrat, Cersulfat, Chromsäureanhydrid, Natriumbichromat oder Kaliumbichromat als Oxydationsmittel bei Temperaturen zwischen etwa O 0C und 100 0C, vorzugsweise 20 und 60 0C, in einem Lösungsmittel aus wässrigen Lösungen von Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyläther, die Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder ein Gemisch aus Chromsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid enthalten können, um und hydrolysiert das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann zur Bildung des Säureadditionssalzes des 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamine der Formel V, worin R1, R. und R1. die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ein derartiges Aminsäuresalz ist beispielsweise das Hydrochlorid.
1,2,3,4-Tetrahydro-4-0x0-1-naphthy!harnstoffe der Formel Ib
R1-N-C-N
worin
für
C3~C5-Alkenyl, C3-C5 Xy, Benzyl oder Benzyloxy steht, und
die Substituenten X, R1, R4 sowie R-
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
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können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Amin der Formel V oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem geeignet substituierten Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel R3-N=C=X nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
R1-NH-(HCl)
Lö s ung smitte1 + R3-N-C"X '
Die Substituenten X, R. und die Substituenten R_ bis haben dabei die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung kann unter Einsatz etwa äguimolarer Mengen aus Isocyanat oder Isothiocyanat und Amin oder Säureadditionssalze hiervon durchgeführt werden. Im allgemeinen wird vorzugsweise jedoch mit einem Überschuß von 5 bis 50 % an Isocyanat oder Isothiocyanat gearbeitet. Die Umsetzung kann
. 609851/1 108
bei atmosphärischem oder überatmosphärischem Druck bei einer Temperatur von 0 0C bis 100 0C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch bei atmosphärischem Druck bei einer Temperatur von 0 0C bis 70 0C gearbeitet.
Als organische Lösungsmittel eignen sich aprotische aromatische Lösungsmittel/ wie Benzol/ Toluol oder Xylol/ Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, Cj-C.-Alkylketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon oder Methylisobutylketon, oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Führt man die obige Reaktion unter Verwendung eines Säureadditionssalzes eines Amins der Formel V durch, dann wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säureakzeptors gearbeitet. Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin, Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate, wie Calciumcarbonat, stark basische Ionenaustauscherharze sowie wässriges Alkali in einem Zweiphasensystem unter Verwendung eines nichtmischbaren Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, oder eines Chlorkohlenwasserstoffs, wie Chloroform oder Dichloräthan. Das oben beschriebene Verfahren eignet sich genauso gut zur Herstellung von Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoffen der Formel Ib, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R1 für Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl steht.
1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoffe der Formel Ic
Ic,
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worxn
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R1 Wasserstoff oder C^C,-Alkyl bedeutet,
R2 für C1-C4-AIkYl steht,
R3 C1-C4-AIkYl, C3-C5-Alkenyl, C3-C5-AIkInYl, Benzyl oder Benzyloxy ist,
R4 Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy darstellt und R5 für Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl steht,
können ohne v/eiteres hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Amin der Formel V oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem geeignet substituierten Carbaminsäure- oder -thiocarbaminsäurechlorid (-bromid) der Formel
X
R2 "
^N-C-Cl
R,
nach folgendem Reaktionsschema umsetzt.
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R1-NH-(HCl)
R-v. ,, Lösungsmittel
+ L N-C-Cl — -
R,
Base
R1-N-C-N
Ic
Die obige Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Als Säureakzeptoren lassen sich die bereits oben angegebenen Verbindungen verwenden.
1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoffe der Formel Id
Id,
können nach folgenden Reaktionsschenia hergestellt werden:
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A oder AcOH;
Hierzu setzt man ain geeignet substituiertes Amin der Formel V mit einer äquimolaren Menge, vorzugsweise einem Überschuß (5 bis 50 %), Harnstoff bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 175 0C, vorzugsweise 100 bis 150 0C, über eine Zeitspanne von 1 bis 8 Stunden oder solange um, bis die Ammoniakentwicklung aufhört.
In entsprechender Weise läßt sich ein Amin der Formel V auch mit einem Alkylcarbamat, vorzugsweise mit Methyl oder Äthylcarbamat, zu einem Harnstoff der Formel Id umsetzen.
Die Herstellung eines Harnstoffes der Formel Id erfolgt zweckmäßigerweise durch Umsetzen eines Amins der Formel V oder eines Säureadditionssalzes hiervon mit Harnstoff in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wässriger Essigsaure, Eisessig oder Propionsäure, unter Rückflußbedingungen über eine zur praktischen Beendigung der Reaktion ausreichen de Zeitspanne.
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Gewünschtenfalls lassen sich Harnstoffe der Formel Id oder die entsprechenden Thioharnstoffe auch nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
NH-(HCl)
+ MXCN H+
HN-C-NH2
Id
Hierin bedeutet
Sauerstoff oder Schwefel,
die Substituenten
R4 und R5
haben die oben angegebenen Bedeutungen und
stehe für Natrium oder Kalium.
Das Amin der Formel V oder ein Saureadditionssalz hiervon setzt man mit etwa äquimolaren Mengen Natrium- oder Kaliumisocyanat oder -isothiocyanat um. Im allgemeinen wird vorzugsweise jedoch ein Überschuß von 5 bis 50 % Isocyanat oder Isothiocyanat verwendet. Die Reaktion kann bei atmosphärischem oder überatmosphärxschem Druck bei Temperaturen im Bereich von 0 0C bis. 100 0C in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch bei atmosphärischem Druck bei einer Temperatur von 0 0C bis 70 0C in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, polare Lösungsmittel, wie C1-C3-AIkOhOIe, Tetrahydrofuran,
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Dioxan, Aceton, Methyläthylketon oder Gemische hiervon, die über pH-Werte von 5 bis 7, vorzugsweise 6, verfügen.
Verbindungen der Formel I
worin
für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und R
unabhängig voneinander Wasserstoff oder bedeuten,
Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, C3~C5-Alkenyl, C3-C5-Alkinyl, C.-C.-Alkoxy, Benzyl oder Benzyloxy ist,
Wasserstoff, C.-C.-Alkyl oder darstellt und
für Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl steht,
können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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VI
Hierzu setzt man eine Verbindung der Formel VI, worin X und die Substituenten R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 2 bis 8 Moläquivalent, vorzugsweise 2 bis 5 Moläquivalent, eines Oxydationsmittels aus der Gruppe Cerammoniumnitrat, Cersulfat, Chromsäureanhydrid, Natriumbichromat oder Kaliumbichromat bei einer Temperatur zwischen etwa 0 0C und 100 0C, vorzugsweise 20 0C und 60 0C, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe wässriger Lösungen von Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethylather, die Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchloressigsäure oder ein Gemisch aus Chromsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid enthalten, unter anschließender Hydrolyse des Reaktionsgemisches um.
Die neuen erfindungsgemäßen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoffe der Formel I können auch aus den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisocyanaten oder -isothiocyanaten der Formel VII hergestellt v/erden, indem man diese Isocyanate oder Isothiocyanate nach folgendem Reaktionsschema mit entsprechenden Aminen umsetzt:
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NCX
+ HN
VII
Der Substituent X sowie die Substituenten R2 bis R5 haben darin die oben angegebenen Bedeutungen.
Isocynate der Tormel VII lassen sich herstellen, indem man ein entsprechend substituiertes Amin der Formel V oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Phosgen umsetzt, wobei vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, wie einem inerten Schutzgas, beispielsweise Stickstoff, gearbeitet wird. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0 0C bis 40 C, vorzugsweise 10 bis 20 0C, begonnen und dann bei Temperaturen von etwa 50 bis 100 0C, vorzugsweise 60 bis 80 0C, fortgeführt. Die Umsetzung wird gewöhnlich auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das hierbei erhaltene Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylxsocyanat setzt man anschließend mit einer wässrigen oder einer C.-(^-alkoholischen Lösung von Ammoniak oder einer R^Ro-Aminlösung um, wodurch der entsprechende Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff der Formel Ic entsteht. Die Reaktion läuft nach folgendem Reaktionsschema ab:
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NH.
NCO
+ COCl.
VII
HN-C-N,
+ HN
R-r
Ic
Die analogen Thioharnstoffe können hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel V mit äquiraolaren Mengen Schwefelkohlenstoff, Triäthylamin und einem Carbodiimid der Formel G-N=C=Z1J-G, worin G für Cyclohexyl, Cycloheptyl oder C,-Cc-Alkyl steht, umsetzt. Die Reaktion wird im allgeir.Binen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, oder eines Äthers, wie Diäthyläther, bei Tempera- -uren zwischen -10 und *25 C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt läßt sich durch Destillation oder durch Trockensäulenchromatographie isolieren. Das hierbei erhaltene Isothiocyanat wird dann in der oben beschriebenen Weise mit Ammoniak oder einem R3R3-AmXn umgesetzt, wodurch man die Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylthxoharnstoffe der Formel Ic erhält. Die obige Umsetzung läuft nach folgendem Reaktionsschema ab:
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NCS
+(C2H5)3N R4
Rr
G-N=C=N-G
VII
HN
Hierin haben die Substituenten R9 bis R,- die oben angegebenen Bedeutungen.
Wahlweise können die Isocyanate oder Isothiocyanate der Formel VII auch hergestellt v/erden, indem man 1,1 ' -Carbonyl- oder -Thiocarbonyldiimidazol mit einem Amin der Formel V in Gegenwart von Chloroform bei Umgebungstemperatur umsetzt. Die Reaktion verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
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N-C-N
CHC1^=1
NCX
VII
Hierin steht X für Sauerstoff oder Schwefel, und die Substituenten R4 und R5 haben die oben angegebenen Bedeutungen. Die hierbei erhaltenen Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!isocyanate, oder -isothiocyanate werden anschließend in der beschriebenen Weise umgesetzt, wodurch man die entsprechenden Tetrahydro-4-0x0-1-naphthylharnstoffe oder -thioharnstoffe der Formel Ic erhält.
Die eis- und trans-Isomeren der neuen 1 ,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formel I werden aus den entsprechenden 4-Oxo-Verbindungen der Formel I durch Reduktion äquimolarer oder überschüssiger Mengen Natriumborhydrid bei Temperaturen im Bereich von etwa O 0C bis 75 0C, vorzugsweise 2O bis 40 0C, in C -C^-Alkoholen umgesetzt, wodurch man ein Gemisch aus den eis- und trans-Isomeren erhält.
Wahlweise können die 4-Oxo-Verbindungen der Formel I auch katalytisch in einer Niederdruckhydriervorrichtung in C.-C3-Alkoholen unter Verwendung von PtO3-Katalysatoren mit oder ohne Eisentrichlorid reduziert werden, wodurch man ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren der Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstoffe oder -thioharnstoffe der Formel I erhält.
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— IQ _
Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
R1-N-C-N.
[H]
PtO.
I eis und trans
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I
R1-N-C-N.
R.
worin U für Z^=CHOH (eic und trans) steht und X sowie R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können dann zu entsprechenden Verbindungen der Formel I acyliert oder alkyliert werden, worin U für "^rCHOR, (eis und trans) steht und Rc C1-C.-Acyl oder C1-C.-Alkyl bedeutet.
ο ι 4 14
Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R. für C1-C,-
b 14
Acyl steht, werden hergestellt, indem man ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren eines Alkohols der Formel I mit einem Überschuß eines Anhydrids einer C -c -Carbonsäure bei Temperaturen im Bereich von 0 0C bis 100 0C, vorzugsweise 20 bis 75 C, direkt oder in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
• 609851/1108
Beispiele hierzu geeigneter Lösungsmittel sind C.-C4-Ketone,, C,-C.-Carbonsäuren, Kohlenwasserstoffe/ wie Benzol/ Toluol oder Xylol/ Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform odsr Dichloräthan g oder Gemische hiervon.
Diejenigen Verbindungen der Formel I1 worin R^ für C1,-C4-Alkyl steht, lassen sich herstellen, indem man ein Gemisch der eis- und crans-Isomeren eines Alkohols der Formel Ϊ mit überschüssigem C.-C»-Alky!halogenid (Jodid oder Bromid) wie folgt umsetzt:
2-lan löst den Alkohol der Formel I in wasserfreiem Dimethylformamid und versetzt diese Lösung dann unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 C mit einem Äquivalent Natriuiahydrid in 2'Iineralsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Überschuß (20 bis 50 %) eines C..-C .-Alkylhalogenids versetzt und mehrere Stunden gerührt, worauf man das gewünschte Produkt in üblicher Weise isoliert.
Die neuen erfindungsgemäßen 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthy1-harnstoffe der oben angegebenen Formel I lassen sich, wie bereits gesagt, in Form der racemischen Gemische oder der optisch aktiven (S)- und (R)-Formen der bereits genannten Formeln II und III herstellen.
Zur Herstellung der optisch aktiven Formen der neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-i-naphthylharnstoffe der Formel I muß, wie bereits erwähnt, von dem entsprechenden optisch aktiven (S)- oder (R)-Isomer von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin oder einem geeigneten Derivat hiervon ausgehen .
Im folgenden wird ein Herstellungverfahren beschrieben, nach dem sich die gewünschten optischen Isomeren des oben genannten Amins oder bestimmter Derivate hiervon in hoher Ausbeute herstellen lassen.
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Man behandelt ein racemisches Gemisch einer entsprechenden Verbindung mit der geeigneten (optisch aktiven) N-BenzoylgIutaminsäure. Das (S) -(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphtylamin bildet mit (+)-N-Benzoyl-(R)-glutaminsäure ein in Wasser unlösliches Salz, das sich in hoher Ausbeute auskristallisieren läßt, während das entsprechende (R)-Aminsalz in Lösung bleibt. Man kann mit nicht mehr als etwa 1 Mol der zum Lösen benötigten Säure auf je 2 Mol racemisches Amin arbeiten, da sich als Rest der erforderlichen Säure eine wohlfeilere Säure, vorzugsweise Essigsäure, verwenden läßt. Auf diese Weise erhält man in bezug auf die zur Trennung verwendete Säure eine hohe Ausbeute dar gewünschten (S)-(+)-Aminbase. Das gelöste Salz, nämlich (S) -(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin-(+)-N-benzoy1-(R)-glutaminsäure, wird dann mit Alkali behandelt, wodurch das (S)-(+)-Amin freigesetzt wird, da sich unlösliche Phase abscheidet. Dieses Aiain kann auf mechanischen Wege von der wässrigen Phase abgetrennt v/erden oder es läßt sich auch mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben genannten Formel I, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, U ein zweiwertiges Segment des an den Benzolring kondensierten Cyclohexanrings bedeutet und für Reste der Formeln ~^C=0 oder ~^ZRQRß steht, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl bedeuten, R3 Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, C1-C4-Alkenyl, C.-^-Alkinyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy darstellt, R4 Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy ist, R1. Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl bedeutet und Rß für Wasserstoff, C1-C4-ADCyI oder C1-C4-ACyI steht, und die racemischen Gemische, die eis- und trans-Isomeren sowie die optisch aktiven Isomeren hiervon sind besonders wirksame wachstumfördernde Mittel bei Tieren.
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Als wachstumfördernde Mittel lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe solchen Tieren zusammen mit dem Futter verabreichen, in Form eines oder mehrerer Pellets unter die Haut des Tieres implantieren oder auch subkutan oder intramuskulär in Form einer Paste, Lösung oder Suspension spritzen.
Werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe dem Tier zusammen mit dem Futter verabreicht, dann erhält man eine Gewichtszunahme der behandelten Tiera im allgemeinen bei Wirkstoffkonzentrationen von etwa 0,001 bis 0,08 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,04 Gewichtsprozent. Selbstverständlich kann der Wirkstoff auch als Vorgemisch, Ergänzungsfutter oder Konzentrat mit anderen freßbaren Trägern, wie gemahlenem Mais, Sojabohnenmehl oder Fischmehl, formuliert und dann direkt dem Tierfutter zugegeben v/erden. Solche konzentrierte Formulierungen können den jeweiligen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthylhamstoff der Formel I oder ein optisch aktives Isomer hiervon in Mengen von etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtformulierung, enthalten.
Die Wachstumsgeschwindigkeit von Tieren läßt sich ferner auch verbessern, wenn man einen 1 ,2,S^-Tetrahydro^-oxoioder -oxy-)-1-naphthylharnstoff der Formel I dem Tier in Form eines subkutanen Implantats unter die Haut verabreicht. Implantate haben im allgemeinen die Form einer Paste oder eines Pellets, die so ausgestattet sind, daß" sie eine Wirkstoffreisetzung in dem Blutstrom des Tieres über eine verlängerte Zeitspanne, beispielsweise eine Zeitdauer von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten, ermöglichen.
Ob das Implantat dia Form einer Paste oder eines Pellets hat, ist eine Frage der jeweiligen Wahl. Erfindungsgemäß als Pellets verwendbare Implantate können hergestellt werden, indem man etwa 50 bis 95 Gewichtsprozent eines 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthylharnstoffs der Formel I oder ein optisch aktives Isomer hiervon mit etwa 50 bis 5 Gewichtsprozent eines
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pharmazeutisch unbedenklichen Trägers, wie Castorwachs (nämlich Glyceryl-12-hydroxystearat), Weißwachs, Bienenwachs, Stärke oder ein höhermolekulares Polyäthylenglycol (mit einem Molekulargewicht von beispielsweise 4000) oder auch Gemische hiervon, allein oder in Kombination mit einer geringen Menge eines Schmiermittels, wie Zinkstearat, vermischt. In die obigen Formulierungen kann ferner auch eine geringe Menge Polyvinylpyrrolidon oder Dibutylphthalat eingearbeitet werden.
Zur Implantation geeignete Pasten lassen sich unter Verwendung der gleichen prozentualen Wirkstoffmenge wie oben herstellen, wobei man abweichend davon als Träger jedoch ein Gemisch aus hochmolekularem Polyäthylenglycol (beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 4000) und niedermolekularem Polyäthylenglycol allein (beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 400) oder in Kombination mit Castorwachs oder Bienenwachs und/oder Polyvinylpyrrolidon einsetzt.
Die Implantate können verschiedenartige Größen und Gewichte haben, sie sind normalerweise jedoch 10 mg bis 2OO mg schwer. Ein Vorteil dieses Anwendungsverfahrens besteht darin, daß man den Wirkstoff zu periodischen Intervallen während der Fütterungszeit der Tiere verabreichen kann. Die Formulierungen und die Intervalle zwischen den Implantationen lassen sich dabei ferner so variieren, daß sich tägliche Wirkstoff abgaben von im allgemeinen etwa 0,0005 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht, und vorzugsweise von 0,001 bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht, ergeben.
Im folgenden werden typische Ergänzungsfutter und Implantatformulierungen beschrieben.
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Rinderergänzungsfutter
Futtermenge 908 g pro 454 g pro
Kopf und Tag Kopf und Tag
13,0 % 26,5-%
Entwässertes Luzernemehl (17 %) 13,5 % 27,0 %
Baumwollsaatmehl (41 %) 11 ,0 % 22,0 %
Kalkstein i33 %) 6,0 % 12,0 %
Harnstoff (2,31 %) 2,5 % 5,0 %
Getrocknete Melasse 2,5 % 5,0 %
-Jodiertes Salz .... 1 ,0 % 2,0 %
Vitamin-Mineral-Vorgemisch 0,5 % 0,5 %
(2)
Wirkstoffvorgemisch		 50.0 % -
Gemahlener Mais
(1) Vitamin-Mineral-Vorgemisch (auf 454 kg Futterzusatz)
Vitamin A (30 000 I.E./g) Kobaltsulfat (CoSO4.7H„0) Kupfersulfat (CuSO4.5H2O) Manganoxid (MnO) Zinkoxid (ZnO)
Elementarer Schwefel Entwässertes Luzernemehl
833 g
2 g
78 g
32 g
62 g
2000 g 1533 g 4540 g
1666 g
4 g
156 g
64 g
124 g
4000 g
3066 g
9080 g
(2) Wirkstoffvorgemisch (auf 454 kg Futterzusatz)
1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1' naphthy!harnstoff
Zusammensetzung bei einer täglichen Futtermenge von 908 g 454 g
Wirkstoffmenge Wirk Gemahle Wirk Gemahle
pro Kopf und stoff ner Mais stoff ner Mais
Tag (mg) (g) (g) (g) (g)
400 200 2070 400 1870
200 100 2170 200 2070
100 50 2220 100 2170
50 25 2245 50 2220
0 0 2270 0 2270
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Formulierung für ein typisches Pelletimplantat
Bevorzugte Menge
(A) Formel I. 1,2,3,4-Tetrahydro-oxo- (oder -oxy-)-
1-naphthylharnstoff 50,0 Gew.-%
Gleitmittel (Magnesiumstearat) 0,5 Gew.-%
Glyceryl-12-hydroxystearat - qs
(B) Formel I. 1,2,3,4-Tetrahydro-oxo- (oder -oxy-)-
1-naphthylharnstoff 60,0 Gew.-%
Polyäthylenglycol 4000 10,0 Gew.-%
Bienenwachs - qs
(C) Formel I. 1,2,3,4-Tetrahydro-oxo- (oder -oxy-)-
1-naphthylharnstoff 30,0 mg
Bienenwachs 1,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Dibutylphthalat 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (10-prozentige Lösung) - qs
Formulierung für ein typisches Pastenimplantat
Bevorζugte Menge
(A) Formel I. 1,2,3,4-Tetrahydro-oxo-( oder -oxy-)-
1-naphthylharnstoff 200 mg
Polyäthylenglycol 4000 (30 bis 50 %) 40 Gew.-%
Polyäthylenglycol 400 - qs
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 N-Formyl-1,2,3 , 4-tetrahydro-4-oxo-i-naphthy larain
Eine Lösung von 31,4 g Chromsäureanhydrid in 140 ml Essigsäureanhydrid wird tropfenweise über eine Zeitspanne von 80 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 20 g N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in 120 ml Essigsäureanhydrid gegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen -8 und 4 0C hält. Das Reaktionsgeraisch wird dann weitere 35 Minuten bei 3 C gerührt, anschließend in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und hierauf über Nacht gerührt. Durch nachfolgendes Abfiltrieren des Gemisches erhält man 1,5 g Feststoff. Das Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann zweimal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1000 ml Salzlösung gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 ml Äther behandelt, wodurch ein gelbbrauner Feststoff anfällt, und dieses Gemisch wird eine gewisse Zeitspanne gerührt und anschließend filtriert. Der hierbei anfallende gelbbraune Feststoff wird zweimal mit jeweils 5 ml Äther gewaschen, wodurch man 13g eines Produkts erhält, das bei 103 bis 106 0C schmilzt.
Verwendet man bei obiger Umsetzung anstelle von Chromsäureanhydrid Natrium- oder Kaliumbichromat, dann erhält man ebenfalls die im Titel genannte Verbindung.
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Die Titelverbindung wird ferner hergestellt, indem man N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro~1-naphthylamin mit vier Äquivalent Cersulfat oder Cerammoniumnitrat in 50-prozentiger wässriger Säure bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 10 Minuten umsetzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird abfiltriert, in Wasser gegossen und in Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen des Chloroformextrakts unter Vakuum zur Trockne erhält man die Titelverbindung.
In ähnlicher Weise gelangt man durch Oxydieren von (+)- und (-)-N-Formyl-1/2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin nach dem oben beschriebenen Verfahren zu (+)- und (-)-N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthylaminen.
Beispiel 2 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin-hydrochlorid
Eine Lösung von 19,6 g N-Formy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin in 214 ml 95-prozentigem Äthanol und 214 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch anschließendes Filtrieren der Lösung und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum erhält man einen schwarzen Rückstand. Der Rückstand wird unter Verwendung von Äthanol zur Entfernung von Wasser unter Vakuum getrocknet, und auf diese Weise erhält man 20,2 g der Titelverbindung, die bei 200 bis 216 0C unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 3 1 ,ByS^-Tetrahydro^-Gxo-i-naphthylisQcyanat,
Sin Gemisch aus 1 ,2,3,4-Tetrahydro-4-oxQ-1-naphthylamin-hydrochlorid (19,S g) und 500 ml Toluol wird rasch bei einer Temperatur von 85 0C gerührt und dann bis zur Bildung einer wirklich klaren Lösung mit Phosgen versetzt. Durch die Lösung wird dann Stickstoff geleitet, worauf man das Gemisch sur Entfernung von nichtumgesetztem iüninhydrochlorid filtriert/ Durch Eindampfen des Filtrats unter Vakuum zur Trockne erhält man 12,9 g des im Titel genannten Isocyanats.
Beispiel 4 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff
Eine Lösung von 11,0 g N-Formyl-1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin in 120 ml 95-prozentigem Äthanol und 120 mi 2 η Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch anschließendes Filtrieren und Einengen der Lösung unter Vakuum erhält man .einen braunroten Feststoff. Der Feststoff wird mit etwa 120 ml Äthanol versetzt, und durch nachfolgendes weiteres Einengen des Gemisches unter Vakuum gelangt man zu 11,3 g Feststoff. Dieser Feststoff wird zu 60 ml Wasser gegeben, worauf man das Ganze filtriert. Der unlösliche Rückstand wird mit 16 ml Wasser gewaschen, und die dabei erhaltenen wässrigen Fraktionen werden vereinigt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumisocyanat in 24 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf man den ausgefallenen braunen Feststoff sammelt und der Reihe nach mit Wasser und anschließend mit kaltem Methanol wäscht. Hierdurch erhält man 1o,4 g der Titelverbindung in Form eines graubraunen Feststoffes, der bsi 235 bis 238 0C unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 5
1 t2 ,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthy!harnstoff (Gemisch aus eis- und trans-Isomeren)
Eine Lösung von 4,6 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff in 230 ml Äthanol wird unter Rühren mit 0,85 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Stunden gerührt, worauf man es über Nacht stehen läßt und dann unter Rühren mit 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird zunächst mit Wasser (50 ml) und anschließend solange mit Eisessig versetzt, bis das durch die Säure bedingte Schäumen aufhört. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand mit Alkohol versetzt und das Ganze unter Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird hierauf unter Rühren mit 30 ml Äthanol versetzt, worauf man das Gemisch filtriert. Der dabei erhaltene unlösliche Feststoff wird an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird anschließend mit 300 ml Aceton erhitzt, worauf man das Ganze filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter Vakuum erhält man 0,55 g der Titelverbindung, die bei 170 bis 176 0C schmilzt. Die weitere Aufarbeitung der Aceton-Mutterlauge führt zu 0,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 174 0C.
Das ursprüngliche Äthanolfiltrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in 300 ml heißem Aceton. Die Acetonlösung wird filtriert und dann unter Bildung weißer Kristalle eingeengt. Durch Sammeln und Waschen dieser Kristalle mit kaltem Aceton erhält man weitere 1,4 g der Tifcelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177 0C.
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Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen. Verfahren und unter Verwendung entsprechender in Stellung 1 substituierter 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthyI) harnstoffe erhält man die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen.
Tabelle I
NH-CO-NHRi
OH
R3 Schmelzpunkt in 0C
-OCH3
-OCH2-C6H5
-0-CH2-C6H5 		159-160
200-202
125-127
Beispiel 6 1-Methyl-3-(1,2/3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff
Ein Gemisch aus 10 g 1,2/3/4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylaminhydrochlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren tropfenweise mit 76 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird dann weitere 5 Minuten gerührt und tropfenweise mit 3 ml Methylisocyanat versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und sammelt den dabei anfallenden Feststoff. Der Filterkuchen wird zuerst mit Tetrahydrofuran und dann dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Durch Eindampfen
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des Tetrahydrofuranfiltrats unter Vakuum erhält man eine gewisse Menge Produkt. Durch Trocknen des in Wasser unlöslichen Feststoffes gelangt man zu 3,3 g der Titelverbindung, die bei 219 bis 221 C schmilzt. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus etwa 150 ral Methanol erhält man 7,4 g des obigen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223 0C.
Beispiel 7
1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy— 1-naphthyl)harnstoff (Gemisch aus eis- und trans-Isomeren)
1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff (3,3 g) wird in einer insgesamt aus Glas bestehenden Niederdruckhydrierapparatur in Gegenwart einer Lösung von 0,3 g Platinoxid und 0,05 -mMol Eisentrichlorid in 300 ml 95-prozentigem Äthanol hydriert. Nachdem 615 ml Wasserstoff absorbiert sind, entfernt man den Überschuß an Wasserstoff durch Spülen des Systems mit Stickstoff. Durch anschließendes Filtrieren und Eindampfen der Lösung unter Vakuum zur Trockne erhält man 3,4 g eines Öls. Das öl wird mit etwa 20 ml Aceton gerührt und dann filtriert. Hierdurch erhält man 1,6 g der Titelverbindung in Form eines Gemisches der eis- und trans-Isomeren, das bei 172 bis 180 0C schmilzt.
Beispiel 8
Durch Umsetzen von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff mit den entsprechend substituierten Aminen oder durch Umsetzen von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisocyanat oder -isothiocyanat mit den entsprechend substituierten Isocyanaten, Isothiocyanaten oder Carbamoylchloriden nach dem in Beispiel 6
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beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle II angegebenen 1/2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-napthy1-harnstoffe der Formel I.
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Beispiel 9
1/2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff und das am Stickstoff substituierte Analoge hiervon
1/2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisocyanat (5,0 g) in Tetrahydrofuran wird unter raschem Rühren zu einer konzentrierten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (Überschuß) gegeben, wodurch man 1,2#3/4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff erhält.
In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung von Methylamin, Dimethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Butylamin, 2-Butylamin oder Dibutylamin anstelle von Ammoniak zu den 1-Methyl-, 1,1-Dimethyl-, 1-Propyl-, 1-Isopropyl-, 1-Äthyl-, 1,1-Diäthyl-, 1,1-Dipropyl-, 1-Butyl-, 1-(2-Butyl)- oder 1,1-Dibutyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-napthyl)harnstoffen.
Beispiel 10 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff
Ein Gemisch aus einem Moläquivalent 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin-hydrochlorid und einem 20-prozentigen Überschuß an Harnstoff in 1450 ml Wasser wird über Nacht unter Rückflußteraperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, weiter mit Wasser verdünnt und filtriert, wodurch man nach Trocknen die Titelverbindung erhält.
In ähnlicher Weise vermischt man 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin mit überschüssigem Harnstoff und erhitzt das Ganze bis zum Aufhören der Aininoniakentwicklung. Der hierbei als Produkt erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo~1~naphthylharnstoff wird mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet.
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Beispiel 11 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff
Äquimolare Mengen von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-napthylarain und Äthylcarbamat werden miteinander vermischt und bis zum
Aufhören der Äthanolentwicklung erhitzt. Der hierbei als
Rohprodukt erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-napthy!harnstoff wird zunächst mit Wasser und anschließend mit kaltem
Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
Beispiel 12
(+)- und (-)-i,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff
Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man
durch Hydrolysieren und Umsetzen von (+)- und (-)-N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-napthylamin mit Natrium- oder
Kaliumisocyanat als Produkt (+)- und (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff.
Beispiel 13 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff
Eine Lösung von 0,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylharnstoff in 50 ml 50-prozentiger wässriger Essigsäure wird auf unter 5 0C abgekühlt und mit 6,0 g Cerammoniumnitrat versetzt. Nach 5 Minuten verdünnt man das Gemisch mit Wasser und extrahiert das Ganze anschließend dreimal mit jeweils 5 ml Äthylacetat. Die Extrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man die rohe Titelverbindung erhält.
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Beispiel 14 N-Acetyl-N-methyl-1 ,2, 3 ,4-tetrahydro-4-oxo-1 -naphthylarain
N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-i-napthylamin wird unter Rühren mit Essgisäureanhydrid versetzt, worauf man das dabei erhaltene N-Acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zu N-Acetyl-N-methyl-1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylamin oxydiert.
Beispiel 15
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methoxy-1-naphthy!harnstoff (Gemisch aus
eis- und trans-Isomeren)
2,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthy!harnstoff (cis- und trans-Isomere) werden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gerührt und dann unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 0C mit einem Äquivalent Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach beendeter Zugabe werden 1,2 Äquivalent Methyljodid zugegeben, worauf man das Reaktionsgemisch über Nacht rührt. Das Gemisch wird dann sorgfältig auf Eis gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und filtriert, wodurch man die Titelverbindung erhält. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne und anschließendes Waschen des Rückstands mit Wasser erhält man eine weitere Menge der Tite!verbindung.
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Beispiel 16
1,2,3,4-Tetrahydro-4-acetoxy-1-naphthy!harnstoff (Gemisch aus
eis- und trans-Isomeren)
1O ml Essigsäureanhydrid werden mit 2,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstoff (Gemisch aus eis- und trans-Isomaren) versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und filtriert, wodurch man die Titelverbindung erhält. Durch Eindampfen der Mutterlauge unter Vakuum erhält man eine weitere Menge der Titelverbindung.
Nach dem in obigem Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wird 1,2,3,4-Tetrahydro-4-n-butyryloxy-1-naphthylharnstoff hergestellt, indem man anstelle von Essigsäureanhydrid Buttersäureanhydrid verwendet.
Beispiel 17 Untersuchungen über die wachstumsregulierende Wirkung an der Maus
Für die folgenden Untersuchungen werden 6 Wochen alte weibliche CFI-Mäuse von der Carworth-Farm verwendet. Die Mäuse werden unmittelbar nach dem Empfang in klimatisierte Käfige (22 - 24 0C) mit automatischer Lichtstrahlung gegeben, wobei das Licht 14 Stunden an und 10 Stunden aus ist. Als Grundfutter erhalten die Mäuse Purina-Laborfutter der im folgenden beschriebenen Art ad libitum. Sie bekommen ferner auch Wasser ad libitum.
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13 Tage nach Empfang werden die Mäuse in Gruppen aus jeweils 10 Tieren gewogen und willkürlich den verschiedenen Behandlungen zugeordnet. Die für die Untersuchungen angewandten Konzentrationen der verschiedenen Wirkstoffe im Futter gehen aus den folgenden Tabellen hervor. 12 Tage später werden die Mäuse wiederum gewogen und die Versuche beendet. Für jeden Versuch werden wenigstens 3 Käfige (30 Mäuse) an unbehandelten Vergleichen eingesetzt. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle III hervor. Die Versuchsergebnisse sind darin in Form der prozentualen Gewichtszunahme gegenüber den Kontrollen angeführt.
Für die obigen Untersuchungen wird folgendes Grundfutter verwendet, das man mit der jeweils aus Tabelle III hervorgehenden Wirkstoffmenge versetzt.
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Grundfutter Garantierte Analyse
Rohprotein nicht weniger als 23,0 %
Rohfett nicht weniger als 4,5%
Rohfaser nicht mehr als 6,0 %
Asche nicht mehr als 9,0 %
Bestandteile
Fleisch- und Knochenmehl, getrocknete entrahmte Milch, Weizenkeiiamehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenpulpe, gemahlener extrudierter Mais, geschrotete Hafergrütze, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernemehl, Rohrzuckermelasse, mit BKA konserviertes Tierfett, Vitamin-B.. 2~Zusatz, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinzusatz, getrocknete Brauereihefe, Thiamin, Niacin, Vitamin-A-Zusatz, D-aktiviertes Pflanzenstearin, Vitamin-E-Zusatz, Calciumcarbonat. Dicalciumphosphat, jodiertes Salz, Eisen(III)ammoniumcitrat, Eisenoxid, Manganoxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid, Zinkoxid.
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Tabelle
III
Wirksamkeit von 1 /2/3y4-Tetrahydro-4-oxo-(oder-oxy)-Raphthylharnstoffen als wachstumsregulierende Mittel bei Tieren unter Verwendung von Mäusen als Versuchstieren, angegeben in Form der prozentualen Gewichtszunähme gegenüber den Vergleichen
Prozentuale
Wirkstoff X 0 U R1 R2 R1 *4 R^ Gewichtszunahme ■ i
menge in ppm C H H H H H gegenüber den 97.40
im Futter ft Vergleichen 93.51
50 0 I
35.71 		69.00
0 j
100 C H CHs H . H H 19.00
200 I t
200 0 0 95.00
F, H 2-Bu H H H
0 0
400 CH H H H H H
OH 86
400 cl»/-
Q tran»
CH
t 		H H OCH3 H H
0 OH
200 CH
t 		H H Benzyl- H H
0 OH
400 CH H H Benzyt- H H
0 t
OH 		oxy
400 CH
§		 K H H H H
0 OCH3
400 C H H H H H
tt
50 0 61 ;
(S)-(-)
70 I
100
69.4
53.2
82.7
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Beispiel 18
Untersuchungen über die wachstumregulierende Wirkung an der Maus
Nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren untersucht man die Wirkung von racemischem 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphtylharnstoff im Vergleich zu /ß_/-/_~_/~^ r2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyharnstoff als Standard. Für diesen Vergleichsversuch werden bei jeder untersuchten Wirkstoffkonzentration 5 Käfige aus jeweils 10 Mäusen herangezogen und gleichzeitig wenigstens 5 Käfige (50 Mäuse) als unbehandelte Vergleiche verwendet. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor. Die Versuchsergebnisse sind darin in Form der prozentualen Gewichtszunahme gegenüber Vergleichen für den Standard und einer prozentualen Gewichtszunahne gegenüber den Vergleichen für racemischen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff angeführt.
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Tabelle
IV
Wirksamkeit von racemischem 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff als wachstumsforderndes Mittel bei Tieren in Form der prozentualen Gewichtszunahme gegenüber (S)-(-)-i,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylharnstoff (Standard) unter Verwendung von Mäusen als Versuchstieren
Wirkstoffmenge " in ppm
im Futter
OO CTl
50
100 200
Prozentuale Gewichtszunahme, Standard gegenüber Kontrollen
22,73 23,38 72,08
Prozentuale Gewichtszunahme,
racemischer 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff gegenüber Kontrollen
35,71
97,40
93,51
- 41 s-
Beispiel 19 eis- und trans-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-oxo-1-naphthyl·)acetamid
Ein Gemisch aus eis- und trans-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-oxo-1-naphthyl)acetamid (3^9 g) und 150 ml Tetrahydrofuran (THF) wird gerührt und dann unter Stickstoffatmosphäre über eine Zeitspanne von 4 Stunden mit 17 mi Methyljodid und 24,4 g frisch hergestelltem Silberoxid versetzt. Nach 16 Stunden werden über eine Zeitspanne von 4 Stunden weitere 10 ml Methyljodid und 11,4 g Silberoxid zugesetzt, und es wird 2 Tage weiter gerührt. Das dabei erhaltene Gemisch wird anschließend durch eine Celiteschicht filtriert, und den Filterkuchen wäscht man zweimal mit jeweils 75 ml Tetrahydrofuran. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man 4,3 g Feststoff erhält. Durch Umkristallisieren des Feststoffes aus Hexan-Äther erhält man 2,4 g der Titelverbindung, die bei 97 bis 100 0C schmilzt.
Durch Umsetzen von Äthyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid oder n-Butyljodid anstelle von Methyljodid nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man die entsprechenden 4-Äthoxy-, 4-n-Propoxy-, 4-Isopropoxy- oder 4-n-Butoxyderivate.
Beispiel .20 eis- und trans-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methoxy-i-naphthylamin
Ein Gemisch aus 6,9 g eis- und trans-N-^d ,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-1-naphthyl)acetamid, 56,11 g Kaiiumhydroxid, 50 ml Äthylenglycol und 20 ml Wasser wird unter Rühren über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 50 ml
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Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird mit 125 ml 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 5,7 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Dieses ölige Ämin wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung des Harnstoffderivats verwendet.
Durch Hydrolyse der 4-Äthoxy-, 4-n-Propoxy-, 4-Isopropoxy- und 4-n-Butoxyverbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man die entsprechenden Naphthylamine.
Beispiel 21 eis- und trans-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methoxy-1-naphthy!harnstoff
5,4 g cis/trans-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylamin und 20 ml Wasser werden unter Rühren miteinander vermischt, worauf man den pH-Wert des Gemisches mit 4 η Chlorwasserstoffsäure auf 6 einstellt. Die erhaltene Lösung wird durch Glaswolle filtriert, mit 6,15 g Kaliumcyanat versetzt und dann über Nacht gerührt. Der dabei entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 5,7 g der Titelverbindung erhält, die bei 159 bis 165 0C schmilzt. Durch Umkristallisieren dieses Rohmaterials erhält man 3,8 g Produkt, das bei 173 bis 177 0C schmilzt.
In der gleichen Weise wie oben wird auch cis/trans-1,2,3,4-Tetrahydro-7-n-butoxy-1-naphthylamin zu cis/trans-1,2,3,4-Tetrahydro-7-n-butoxy-1-naphthy!harnstoff umgesetzt.
6 0 9 8 51/110 8
[nachgereichtI
Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz, beschränkt sein.
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Claims (30)

Patentansprüche
1.J 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthylharnstoffe der Formel I
worxn
R1-N-C-N 1
für Sauerstoff oder Schwefel steht/
und
ein zweiwertiges Segment des an den Benzolring
kondensierten Cyclohexanrings bedeutet und
für Reste der Formeln ^C=O oder "^CHOR, steht.
Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl bedeuten,
Wasserstoff/ C.-C4-Alkyl, C^-Cc-C3-C_-Alkinyl, Cj-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy ist,
für Wasserstoff, Cj-C^Alkyl oder steht,
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Rc Wasserstoff oder C1-C,-Alkyl darstellt und
Rg Wasserstoff, Cj-C^Alkyl oder C1-C4-ACyI bedeutet,
und die racemischen Gemische, die eis- sowie trans-Isomeren, falls U für Z^CHORg steht, sowie die optischen Isomeren hiervon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, U ein zweiwertiges Segment der Formeln
^C=O oder ^rCHORg bedeutet, die Substituenten R1, R. und R5 jeweils Wasserstoff sind, R_ für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Allyl, 2-Propinyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy steht, R- Wasserstoff, C1-C4-AUCyI oder C1-C4-ACyI bedeutet, und die raceraischen Gemische, die eis- sowie trans-Isomeren, falls U für ^:CHORg steht, und die optischen Isomeren hiervon.
3. Racemische Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es sich dabei um folgende handelt:
1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff, 1-1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff, dl-1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstoff,
eis- und trans-dl-1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstof f,
1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff,
1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff,
1-Methoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff,
1-Methoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff.
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4. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-(oder -oxy-)-1-naphthy!harnstoffen nach Anspruch 1, wobei U jedoch ein Rest der Formel ^C=O ist und der Substituent R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Moläquivalent einer Verbindung der Formel V
worin die Substituenten R-, R- und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit etwa 1 bis 1,5 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
R3NCX ,
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 0C bis 100 0C über eine zur Addition ausreichende Zeitspanne umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn zeichnet , daß man ein in Form eines Säureadditionssalzes vorliegendes Amin verwendet und die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.
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-Vl-
6. Verfahren nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet , daß man ein in Form eines Säureadditionssalzes vorliegendes Amin verwendet und die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Chlorkohlenwasserstoff als Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als Säureakzeptor durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man das Amin mit 1 bis 1,5 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
R2R3NCXCl ,
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R~ für C.-C4-Al kyl steht und R3 C1-C4-A^yI, C3-C5-AIkCnVl, C^C^-Alkinyl C..-C --Alkoxy, Benzyl oder Benzyloxy bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man ein in Form eines Säureadditionssalzes vorliegendes Amin verwendet.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen X Sauerstoff bedeutet, U für einen Rest der Formel ^iC=O steht und die Substituenten R1, R„ sowie R3 jeweils Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Moläquivalent einer Verbindung der Formel
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worin die Substituenten R5 und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit etwa 1 bis 1,5 Moläquivalent Harnstoff bei einer Temperatur von etwa 80 bis 175 0C über eine zur Addition ausreichende Zeitdauer umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in Wasser, wässriger Essigsäure mit einer Konzentration von etwa 5 bis 50 %, Essigsäure oder Propionsäure als Lösungsmittel beim jeweiligen Siedepunkt des Lösungsmittels über eine für eine wesentliche Addition ausreichende Zeitdauer durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man ein in Form eines Säureadditionssalzes vorliegendes Amin verwendet.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen U für einen Rest der Formel ^C=O steht
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SO
und die Substituenten R1, R2 sowie R3 jeweils Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten R, und R,- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit etwa 1 bis 1,5 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
MXCN
worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und M für Natrium oder Kalium steht, in Wasser oder in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0 0C bis 100 0C bei einem pH-Bereich von 5 bis 7 über eine zur Addition ausreichende Zeitdauer umsetzt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen U für einen Rest der Formel ^^?C=0 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
NCX
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se -S1
worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit etwa 1 bis 1,5 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
worin R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen / in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0 0C bis 100 0C über eine zur Addition ausreichende Zeitspanne umsetzt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
/R2
R1-N-C-N.
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und die Substituenten R1, R„, R3, R4 sowie R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben/ dadurch gekennzeichnet, man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
daß
OH
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Sl
worin
, R3, R47 Rj- und X die oben angegebenen Be
2, R3, R4
deutungen besitzen, mit etwa 2 bis 8 Moläquivalent eines Oxydationsmittels aus der Gruppe Cerammoniumnitrat, Cersulfat, Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat oder Kaliumdichromat in Gegenwart einer wässrigen Lösung eines Lösungsmittels aus der Gruppe Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyläther, wobei diese Lösungen Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder ein Gemisch aus Chromsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid enthalten können, bei Temperaturen von etwa 0 0C bis 100 C über eine zur Oxydation ausreichende Zeitdauer oxydiert.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß man 2 bis 5 Moläquivalent Oxydationsmittel verwendet und bei Temperaturen von 20 bis 60 0C arbeitet.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R-, R. und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
R1-N-COR1
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worin R1, R. und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit etwa 2 bis 8 Moläquivalent eines Oxydationsmittels aus der Gruppe Cerammoniumhydrat, Cersulfat, Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat oder Kaliumdichromat in Gegenwart einer wässrigen Lösung eines Lösungsmittels aus der Gruppe Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyläther, wobei diese Lösungen Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder ein Gemisch aus Chromsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid enthalten können, bei Temperaturen von etwa 0 0C bis 100 0C über eine zur Oxydation ausreichende Zeitspanne oxydiert.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekenn zeichnet, daß man 2 bis 5 Moläquivalent Oxydationsmittel verwendet und bei Temperaturen von 20 bis 60 0C arbeitet.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
H eis und trans
v/orin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und die Substituenten R1, R„, R3, R. sowie Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R3, R., R5 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer äquimolaren oder einer überschüssigen Menge Natriumborhydrid in einem C1-C3-AIlCaHoI als Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0 0C bis 75 0C über eine für eine wesentliche Reduktion ausreichende Zeitspanne reduziert.
19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekenn-
zeich arbeitet.
zeichnet, daß man bei Temperaturen von 20 bis 40 0C
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
eis
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und die Substituenten R1, R~, R3, R, sowie R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel
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vi-ϊ-ς
worin R1, R- / R3 1 ra ' R5 un(^ X ^"e °^en angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer äquimolaren oder einer überschüssigen Menge Wasserstoff in einem C.-C_-Alkanol als Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid mit oder ohne Exsentrichlorid, bei Temperaturen von etwa O0C bis 75 C über eine für eine wesentliche Reduktion ausreichende Zeitspanne reduziert.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekenn-
zeich
arbeitet.
zeichnet, daß man bei Temperaturen von 20 bis 40 0C
22. Verfahren zur Verbesserung der Futterverwertung und Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man solchen Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
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worin die Substituenten R1 bis R5, ü sowie X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, verabreicht.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen verwendet, bei denen X Sauerstoff oder Schwefel ist, U für ein zweiwertiges Segment der Formeln ^>C=0 oder I>CHOR6 steht, die Substituenten R-, R. und R5 jeweils Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl ist, R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Allyl, 2-Propinyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy bedeutet, Rß für Wasserstoff, C1-C4-A^yI oder C1-C4-Acyl steht, oder die racemischen Gemische, die eis- und trans-Isomeren, falls U für J>CHORg steht, oder die optischen Isomeren hiervon verwendet.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen oral oder parenteral verabreicht.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen .oral in Mengen von 0,001 bis 0,08 Gewichtsprozent, auf das Futter bezogen, verabreicht.
26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen parenteral in Form eines oder mehrerer subkutaner Implantate unter der Haut das Tieres derart verabreicht, daß sich eine tägliche Wirkstoffmenge von 0,0005 bis 0,2 mg pro kg Tierkörpergewicht ergibt.
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27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch g e kennze ichnet, daß man als Wirkstoffe racemischen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthy!harnstoff, 1-1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylharnstoff, eis- und trans-dl-1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstoff, das optisch aktive Isomer von eis- und trans-dl-1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthylharnstoff, 1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)harnstoff, eis- und trans-1-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff, eis- und trans-1,1-Dimethyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-1-naphthyl)harnstoff oder racemischen 1-Methoxy-3-(1 ,2 ,S^- naphthylharnstof f verwendet.
28. Tierfutter zur Verbesserung der Futterausbeute und Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren oder Farmtieren aus einem ernährungstechnisch ausgewogenen Tierfutter, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 0,001 bis 0,08 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten R1 bis L, X sowie ü die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, enthält.
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29. Tierfutter nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, U für einen zweiwertigen Rest der Formeln ~~pC=Q oder "^CHOR- steht, R„ Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl ist und R^ Wasserstoff, C^-C4-AIkYl, Allyl, 2-Propinyl, C5-C4-AIkOXy, Benzyl oder Banayloxy bedeutet, raceraische Gemische hiervon, eis- und trans-Isomere, falls U für J]^CHOR steht, oder optische Isomere hiervon enthält.
30. Tierfuttervorgemisch zur Verbesserung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren oder Farmtieren, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff etwa 70 bis 99 Gewichtsprozent eines freßbaren Trägers und etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel
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S3
worin die Substituenten R. bis
, X sowie ü die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, enthält.
Tierfuttervorgeiaisch nach Anspruch 30, dadurch
gekennzeichnet , bindung der Formel
daß es als Wirkstoff eine Ver-
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, U für einen zweiwertigen Rest der Formeln ^C=O oder ^CKORfi steht, R2 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl ist, R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Allyl, 2-Propinyl, C1-C4-AIkOXy, Benzyl oder Benzyloxy bedeutet und Rg für Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C1-C4-Acyl steht, ein racemisches Gemisch hiervon, ein eis- oder trans-Isomer, falls U für *>CHOR6 steht, oder ein optisches Isomer hiervon enthält.
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SE (1) SE7606075L (de)
ZA (1) ZA762475B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0026848A1 (de) * 1979-09-14 1981-04-15 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
EP0399422A1 (de) * 1989-05-25 1990-11-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkanderivate und deren Herstellung

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EP0026848A1 (de) * 1979-09-14 1981-04-15 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
EP0399422A1 (de) * 1989-05-25 1990-11-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkanderivate und deren Herstellung

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ZA762475B (en) 1977-04-27
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CS189006B2 (en) 1979-03-30

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