Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirksam sind.
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel 1:
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hergestellt, in welcher R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylrest mit bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Nitrogruppe substituiert ist, R3 einen Alkanoyloxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt.
R1 kann zweckmässig z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Butyl oder Allylrest, sein.
Stellt R2 einen Alkylrest dar, so kann dieser insbesondere ein Alkylrest mit 6 bis 14 C-Atomen, z. B. der n-Octyl- oder n-Dodecylrest, sein. Stellt R2 ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das ,B-Phenoxy- äthyl-, to-Phenoxyhexyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p- -(p-Methylphenoxy)äthyl-, p-(p-Methylthiophenoxy)äthyl- oder p-Chlorbenzylradikal sein.
Das Alkanoyloxyradikal R3 kann z. B. das Acetoxyoder n-Butyryloxyradikal sein.
Das Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal R4 kann z. B. das Methyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Octyl-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Octyloxy-, Allyloxy- oder 2-Methylallyloxyradikal sein. Vorzugsweise haftet R4 in der 6-Stellung des Chinolinkerns.
Im folgenden werden Beispiele von bevorzugten Chinolinderivaten angeführt, welche nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden können: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxychinolin-3-carb- oxylat, Äthyl-7-benzyloxy-6-isopropoxy-4-acetoxy-chinolin-3 -carboxylat Äthyl-7-benzoyl-6-äthoxy-4-acetoxychinolin-3-carboxylat, Äthyl-7-n-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxychinolin-3- -carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-allyloxy-4-acetoxychinolin-3 -carboxylat, Methyl-7-,B-(p-methylphenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-acet- oxy-chinolin-3-carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxychinolin-3-carb- oxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-acetoxychinolin-3-carb- oxylat, Äthyl-7-p-chlorbenzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxychinolin.
-3-carboxylat und Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-n-butyryloxychinolin- -3-carboxylat.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass ein Hydrochinolinderivat der Formel II:
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in welcher R', R2 und R die obige Bedeutung besitzen, mit einem einer Säure der Formel R6-COOH, worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.
Im Acylierungsmittel stellt das Radikal Ru z. B. das Methyl- oder n-Propylradikal dar. Ein geeignetes Derivat der erwähnten Säure ist z. B. das Säureanhydrid.
Die Umsetzung mit dem Säureanhydrid kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zweckmässig in einem Überschuss an dem Säureanhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes der entsprechenden Säure der Formel R6.COOH, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die 4-Hydroxychinolinderivate der Formel II, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Cyclisierung des Anils der Formel:
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nach den üblichen Methoden unter Anwendung von Wärme oder einem Phosphoroxyhalogenid erhalten werden. Bestimmte Beispiele für eine solche Cyclisierung sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 070 223 beschrieben und alle 4-Hydrochinolinderivate, die in den folgenden Beispielen verwendet, aber dort nicht beschrieben werden, sind in den britischen Patentschriften Nummern 1 070 223, 1120 870, 1122323 oder 1138 540 beschrieben.
Wie eingangs erwähnt, sind die neuen Chinolinderivate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirksam gegen die Darmgattung Eimera brunetti, und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattungen E. tenella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoffe in veterinären Präparaten, wie z. B. konzentrierten Futter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, benutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustiere verwendet werden sollen.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel I
Eine Mischung von 3,81 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4 -hydroxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat, 2 Teilen Natriumacetat und 88 Teilen Essigsäureanhydrid wird 2,25 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im noch heissen Zustand filtriert und an schliessend abgekühlt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert; man erhält das Äthyl-4-acetoxy-7-benzyloxy -6- n - propoxychinolin-3-carboxylat von Smp. 1600 C.
Beispiel 2
Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt der 3,81 Teile Äthyl-7-benzyloxy -4- hydroxy - 6 - n - propoxychinolin - 3- -carboxylat eine gleichmolare Menge eines 4-Hydroxychinolinderivats der Formel:
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verwendet wird.
Somit erhält man ein 4-Acetoxychinolinderivat der Formel:
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Dabei können die folgenden 4-Acetoxychinolinderivate erzeugt werden: R1 R2 R Smp. (oC) Umkristallisie- rungslösemittel Äthyl Benzyl Isopropoxy 130-131 Äthanol Äthyl Benzyl n-Octyloxy 117-118 Äthanol Äthyl Benzyl Äthoxy 159-160 Äthyl Benzyl 2-Methylallyloxy 139-140 Äthanol Methyl Benzyl Allyloxy 128-129 Äthanol Methyl n-Dodecyl Allyloxy 82- 84 Methanol Äthyl n-Dodecyl n-Propoxy 75 Petroläther (60-800C) Äthyl p-Methoxybenzyl n-Propoxy 147-149 Äthanol Methyl p-Methylphenoxyäthyl n-Butyl 104 Methanol Äthyl (ss-Phenoxyhexyl n-Butyl 56 Methyl p-Methylthiophenoxyäthyl 0 n-Butyl 102 Petroläther (Sdp.
100-1200C) Methyl p-Nitrophenoxyäthyl 0 n-Butyl 90 Äthyl ,-Phenoxyäthyl Wasserstoff 122 Äthanol Äthyl Benzyl Methyl 150 Cyclohexan Äthyl n-Chlorbenzyl n.Propyl 148 Cyclohexan Methyl Benzyl n-Butyl 123 Methanol Äthyl Benzyl n-Octyl 88 Cyclohexan Methyl n-Dodecyl n-Butyl 75 Methyl Benzyl n-Propyl 140 Methyl n-Octyl n-Butyl 71
Nach einer analogen Verfahrensweise, jedoch unter Anwendung von n-Buttersäureanhydrid und Natriumbutyrat anstelle von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat, erhält man Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-n -butyryloxychinolin-3-carboxylat, Smp. 127 bis 1280 C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).
Die Darstellung der in den Beispielen 1 und 2 verwendeten 4-Hydroxychinolinderivate ist in den britischen Patentschriften Nr. 1 070 223, 1120 870, 1122323 oder 1138 540 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden Derivate: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-octyloxy-4-hydrochinolin-3-carboxylat, Smp. 254 bis 2550 C, Äthyl-7-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-hydrochinolin-3-carb- oxylat, Smp. 244 bis 2460 C, Äthyl-7-p-methoxybenzyloxy- 6-n-propoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp. 255 bis 2560 C, Methyl-7-o-(p-methylthiophenoxy)-äthoxy-6-n-butyl-4- -hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp.
2670 C, Methyl-7-- (p-nitrophenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-hydroxy- chinolin-3-carboxylat, Smp. 2280 C, Methyl-7-n-dodecyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3 - -carboxylat, Smp. 2640 C und Methyl-7-n-octyloxy-6-n-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp. 2670 C.
Diese Verbindungen werden durch Cyclisierung des Kondensationsprodukts des entsprechenden Anilinderivats mit entweder Dimethyl- oder Diäthylmethoxymethylenmalonat hergestellt. Die Cyclisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. durch Anwendung von Wärme oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Anilinderivate können wie folgt dargestellt werden: 3-Benzyloxy-4-n-octylanilin
2-Benzyloxy-4-nitrophenol wird mit n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert, wobei sich 3-Benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzol, Schmelzpunkt 57 bis 580 C ergibt, das dann mittels Natriumsulfid in Äthanol zum oben angegebenen Anilinderivat reduziert wird.
3-n-Dodecyloxy-4-n-propoxyanilin und 3-p-Methoxybenzyloxy-4-n-propoxyanilin
3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid (siehe Beispiel 13 der britischen Patentschrift Nr. 1120 870) wird mit entweder n-Dodecylbromid oder p-Methoxybenzylchlorid in Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 800 C 72 Stunden alkyliert, und die entstehenden Produkte werden hydrolysiert, indem sie 6 Stunden mit Kaliumhydroxyd in wässrigem Äthanol unter Rückfluss erhitzt werden, wobei sich die oben angegebenen Anilinderivate als Öle ergeben.
3-,B-(p-Methylthiophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin und 3-,B-(p-Nitrophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin 4-n-Butyl-3-iP-bromäthoxyacetanilid wird mit 4-(Methylthio)-phenol oder p-Nitrophenol in Gegenwart von Natriumäthoxyd in Äthanol nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 6 der britischen Patentschrift Nr. 1120 870 zur Reaktion gebracht. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd hydrolysiert, wobei sich die oben angegebenen Anilinderivate als öle ergeben.
3-Dodecyloxy-4-n-butylanilin und 3-n-Octyioxy-4-n-butyianllin
4-n-Butyl-3-hydroxyacetanilid wird mit entweder n Dodecylbromid oder n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 600 C 72 Stunden alkyliert. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Äthanol hydrolysiert, wobei sich die entsprechenden Anilinderivate als Öle ergeben.
Process for the preparation of quinoline derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new quinoline derivatives which are effective against coccidia.
According to the invention, quinoline derivatives of the formula 1 are:
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produced, in which R1 is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl radical with up to 6 carbon atoms, R is an alkyl radical with 5 to 16 carbon atoms or a phenoxyalkyl or phenylalkyl radical with up to 15 carbon atoms, the phenyl nucleus of which is optionally replaced by a chlorine or bromine atom or is substituted by a methyl, methoxy, methylthio or nitro group, R3 is an alkanoyloxy radical having up to 6 carbon atoms and R4 is a hydrogen atom or an alkyl, alkoxy or alkenyloxy radical having up to 10 carbon atoms.
R1 can conveniently z. B. the methyl, ethyl, n-butyl or allyl radical.
If R2 represents an alkyl radical, this can in particular be an alkyl radical having 6 to 14 carbon atoms, e.g. B. the n-octyl or n-dodecyl radical. If R2 represents an unsubstituted or substituted phenoxyalkyl or phenylalkyl radical, this can, for. B. the, B-phenoxy ethyl, to-phenoxyhexyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p- (p-methylphenoxy) ethyl, p- (p-methylthiophenoxy) ethyl or p-chlorobenzyl radical.
The alkanoyloxy radical R3 can e.g. B. the acetoxy or n-butyryloxy radical.
The alkyl, alkoxy or alkenyloxy radical R4 can, for. B. the methyl, n-propyl, n-butyl, n-octyl, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-octyloxy, allyloxy or 2-methylallyloxy radical. Preferably R4 adheres in the 6-position of the quinoline nucleus.
Examples of preferred quinoline derivatives which can be prepared by the process according to the invention are given below: ethyl 7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxyquinoline-3-carbo-oxylate, ethyl 7-benzyloxy-6- isopropoxy-4-acetoxy-quinoline-3-carboxylate, ethyl 7-benzoyl-6-ethoxy-4-acetoxyquinoline-3-carboxylate, ethyl 7-n-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxyquinoline-3- - carboxylate, methyl 7-benzyloxy-6-allyloxy-4-acetoxyquinoline-3-carboxylate, methyl-7-, B- (p-methylphenoxy) ethoxy-6-n-butyl-4-acetoxy-quinoline-3- carboxylate, methyl 7-benzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxyquinoline-3-carbo-oxylate, methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-acetoxyquinoline-3-carbo-oxylate, ethyl 7- p-chlorobenzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxyquinoline.
-3-carboxylate and ethyl 7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-n-butyryloxyquinoline -3-carboxylate.
The method according to the invention consists in that a hydroquinoline derivative of the formula II:
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in which R ', R2 and R have the above meaning with an acylating agent corresponding to an acid of the formula R6-COOH, in which R6 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
In the acylating agent, the radical Ru represents z. B. the methyl or n-propyl radical. A suitable derivative of the acid mentioned is, for. B. the acid anhydride.
The reaction with the acid anhydride can be carried out in a diluent or solvent, expediently in an excess of the acid anhydride, and optionally in the presence of a salt of the corresponding acid of the formula R6.COOH, and accelerated or completed by supplying heat.
The 4-hydroxyquinoline derivatives of the formula II, which are used as starting materials, can be obtained by cyclizing the anil of the formula:
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can be obtained by the usual methods using heat or a phosphorus oxyhalide. Specific examples of such cyclization are described in British Patent No. 1,070,223 and all 4-hydroquinoline derivatives used but not described in the following examples are in British Patent Nos. 1,070,223, 1120 870, 1122323 or 1138 540.
As mentioned at the beginning, the new quinoline derivatives are effective against coccidia. They are particularly effective against the genus Eimera brunetti and some of them are also effective against the genus E. tenella and E. necatrix. They can therefore be used as active ingredients in veterinary preparations such. B. concentrated feed premasses or medicinal feed masses, which are to be used for the prophylactic treatment of coccidiosis in poultry or other domestic animals.
The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments, the quantitative data being based on weight.
Example I.
A mixture of 3.81 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate, 2 parts of sodium acetate and 88 parts of acetic anhydride is stirred for 2.25 hours and heated under reflux. The mixture is filtered while it is still hot and then cooled. The solid product is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from absolute ethanol; the ethyl 4-acetoxy-7-benzyloxy -6- n -propoxyquinoline-3-carboxylate of melting point 1600 C. is obtained.
Example 2
The procedure according to Example 1 is repeated, with the difference that instead of 3.81 parts of ethyl 7-benzyloxy -4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate, an equal molar amount of a 4-hydroxyquinoline derivative of the formula:
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is used.
This gives a 4-acetoxyquinoline derivative of the formula:
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The following 4-acetoxyquinoline derivatives can be produced: R1 R2 R m.p. (oC) Recrystallization solvent ethyl benzyl isopropoxy 130-131 ethanol ethyl benzyl n-octyloxy 117-118 ethanol ethyl benzyl ethoxy 159-160 ethyl benzyl 2-methylallyloxy 139- 140 Ethanol Methyl Benzyl Allyloxy 128-129 Ethanol Methyl n-Dodecyl Allyloxy 82- 84 Methanol Ethyl n-Dodecyl n-Propoxy 75 Petroleum ether (60-800C) Ethyl p-Methoxybenzyl n-Propoxy 147-149 Ethanol Methyl p-Methylphenoxyethyl n-Butyl 104 methanol ethyl (ss-phenoxyhexyl n-butyl 56 methyl p-methylthiophenoxyethyl 0 n-butyl 102 petroleum ether (bp.
100-1200C) methyl p-nitrophenoxyethyl 0 n-butyl 90 ethyl, -phenoxyethyl hydrogen 122 ethanol ethyl benzyl methyl 150 cyclohexane ethyl n-chlorobenzyl n-propyl 148 cyclohexane methyl benzyl n-butyl 123 methanol ethyl benzyl n-octyl 88 cyclohexane methyl n -Dodecyl n-Butyl 75 Methyl Benzyl n-Propyl 140 Methyl n-Octyl n-Butyl 71
An analogous procedure, but using n-butyric anhydride and sodium butyrate instead of acetic anhydride and sodium acetate, gives ethyl 7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-n-butyryloxyquinoline-3-carboxylate, melting point 127 to 1280 ° C (after recrystallization from ethanol).
The preparation of the 4-hydroxyquinoline derivatives used in Examples 1 and 2 is described in British Patent Nos. 1 070 223, 1120 870, 1122 323 or 1138 540, with the exception of the following derivatives: ethyl 7-benzyloxy-6-n-octyloxy -4-hydroquinoline-3-carboxylate, m.p. 254 to 2550 C, ethyl 7-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-hydroquinoline-3-carboxylate, m.p. 244 to 2460 C, ethyl-7-p methoxybenzyloxy-6-n-propoxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 255 to 2560 C, methyl-7-o- (p-methylthiophenoxy) -ethoxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline-3 carboxylate, m.p.
2670 C, methyl 7- (p-nitrophenoxy) ethoxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 2280 C, methyl 7-n-dodecyloxy-6-n-butyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 2640 C and methyl 7-n-octyloxy-6-n-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 2670 C.
These compounds are prepared by cyclizing the condensation product of the corresponding aniline derivative with either dimethyl or diethyl methoxymethylene malonate. The cyclization can be carried out in a manner known per se, i. by applying heat or phosphorus oxychloride. The corresponding aniline derivatives can be represented as follows: 3-Benzyloxy-4-n-octylaniline
2-Benzyloxy-4-nitrophenol is alkylated with n-octyl bromide in acetone in the presence of potassium carbonate, resulting in 3-benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzene, melting point 57-580 ° C., which is then reduced to the aniline derivative given above using sodium sulfide in ethanol becomes.
3-n-dodecyloxy-4-n-propoxyaniline and 3-p-methoxybenzyloxy-4-n-propoxyaniline
3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilide (see Example 13 of British Patent No. 1120 870) is alkylated with either n-dodecyl bromide or p-methoxybenzyl chloride in ethanol in the presence of potassium carbonate at 800 ° C. for 72 hours and the resulting products are hydrolyzed by refluxing them with potassium hydroxide in aqueous ethanol for 6 hours, resulting in the aniline derivatives given above as oils.
3-, B- (p-methylthiophenoxy) ethoxy-4-n-butylaniline and 3-, B- (p-nitrophenoxy) ethoxy-4-n-butylaniline 4-n-butyl-3-iP-bromoethoxyacetanilide is mixed with 4- (Methylthio) phenol or p-nitrophenol reacted in the presence of sodium ethoxide in ethanol according to the general procedure according to Example 6 of British Patent No. 1120 870. The resulting products are hydrolyzed with potassium hydroxide, resulting in the aniline derivatives given above as oils.
3-dodecyloxy-4-n-butylaniline and 3-n-octyioxy-4-n-butylaniline
4-n-Butyl-3-hydroxyacetanilide is alkylated with either n-dodecyl bromide or n-octyl bromide in acetone in the presence of potassium carbonate at 600 ° C. for 72 hours. The resulting products are hydrolyzed with potassium hydroxide in aqueous ethanol, resulting in the corresponding aniline derivatives as oils.