Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirk sam sind.
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel I:
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hergestellt, in welcher RÚ und R3 einen und denselben Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkyl rest mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxy- alkyl- oder Phenylalkylrest mit bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Methoxy-, Methyl- thio- oder Nitrogruppe substituiert ist, und R4 ein Was serstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyl- oxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen.
RÚ bzw. R3 kann zweckmässig z.B. der Methyl-, Äthyl- oder n-Butylrest sein.
Stellt R- einen Alkylrest dar, so kann dieser insbeson dere ein Alkylrest mit 6 bis 14 C-Atomen, z.B. der n-Oc-. tyl- oder n-Dodecylrest, sein. Stellt R ein unsubstituier- tes oder substituiertes Phenoxyalkyl- oder Phenylalkyl radikal dar, so kann dieses z.B. das ss-Phenoxyäthyl, w- -Phenoxyhexyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, ss-(p-(p-Methyl- phenoxy)äthyl-, ss-(p-Methylthiophenoxy)äthyl- oder p Chlorbenzylradikal sein.
Das Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal R' kann z.B. das Methyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Octyl-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Octyloxy-, Allyloxy- oder 2- Methylallyloxyradikal sein. Vorzugsweise haftet R4 in der 6-Stellung des Chinolinkerns. Ein bevorzugtes Chinolinderivat, welches nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden kann, ist z.B. das Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-methoxychi- nolin-3-carboxylat.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass ein Halogenchinolinderivat der Formel II: (II)
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in welcher R1, R2 und R4 die obige Bedeutung besitzen und Z für ein Halogenatom steht, mit einem Alkanolat der Formel R 0-A+, worin A+ für ein Alkalimetallion steht und R3 die obige Bedeutung besitzt, R3 und RÚ je doch stets denselben Alkylrest darstellen, umsetzt.
Eine geeignete Bedeutung von A+ ist beispielsweise das Natrium- oder Kaliumion.
Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol der For mel R 0H, durchgeführt und durch Wärmezufuhr be schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die 4-Halogenchinolinderivate der Formel II, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Um setzung der entsprechenden 4-Hydroxychinolinderivate mit einem Phosphoroxyhalogenid und die 4-Hydroxy- chinolinderivate, durch Cyclisierung des Anils der For mel:
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nach den üblichen Methoden unter Anwendung von Wärme oder einem Phosphoroxyhalogenid erhalten wer den, wie in den britischen Patentschriften Nr. 1070 223, 1 120 870, 1 122 323 oder 1 138 540 beschrieben.
Wie eingangs erwähnt, sind die neuen Chinolinderivate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirksam ge gen die Darmgattung Eimera brunetti, und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattungen E. tenella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirk stoffe in veterinären Präparaten, wie z.B. konzentrierten Futter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, be nutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustieren verwen det werden sollen.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausfüh rungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengenanga ben auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel I</I> Eine Mischung von 10 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4- -chlor-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat und einer Lö sung von 0,725 Teilen Natriummetall in 60 Teilen wasser freien Äthanols wird 30 Minuten gerührt und unter Rück- fluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mehrmals mit heissem Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Petroläther (Sdp. 40 - 60 C) ver rieben.
Das entstehende feste Produkt wird aus Petrol äther (Sdp. 60 - 80 C) umkristallisiert. Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-äthoxy-6-n-propoxychinolin -3 -carb- oxylat vom Smp. 60 - 61 C.
Diese Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Ab weichung, dass anstatt 10 Teile Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor- -6-n-propoxychinolin-3-carboxylat 8,5 Teile Äthyl-7-ben- zyloxy-4-chlorchinolin-3-carboxylat verwendet werden. Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-äthoxychinolin-3- -carboxylat vom Smp. 88 C.
<I>Beispiel 2</I> Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt Äthanol Methanol ver wendet wird und anstatt Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n- -propoxychinolin-3-carboxylat eine gleichmolare Menge von Methyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n-propoxychinolin-3- -carboxylat oder Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chlor- chinolin-3-carboxylat. Somit erhält man Methyl-7-benzyl- oxy-6-n-propoxy-4-methoxychinolin-3 - carboxylat, Smp.
116-117 C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Petroläther (Sdp. 60 - 0 C) und Benzol, bzw. Methyl-7- -benzyloxy- 6 - n - butyl- 4 - methoxychinolin - 3-carboxylat, Smp. 105 C nach Umkristallisieren aus Petroläther (Sdp. 40 - 60 C).
Wenn das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt wird, mit der Abweichung, dass anstatt Äthanol n-Butanol ver wendet wird, erhält man n-Butyl-7-benzyloxy-4-n-butoxy- -6-n-propoxychinolin-carboxylat vom Smp. 531-55 C.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten 4-Chlorchino- linderivate werden folgendermassen erhalten: Eine Mischung von 3,7 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4- -hydroxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat und 3,4 Tei len Phosphoroxychlorid wird geschüttelt und auf 100 C erhitzt und nach 15 Minuten bei dieser Temperatur auf Eis gegossen. Die entstehende Mischung wird mit kon zentriertem Ammoniunhydroxyd alkalisch gemacht und das feste Produkt gerührt und kalt gehalten, bis es völlig zu Körnchen wird. Das Ganze wird dann mit Äther extra hiert, der Extrakt wird getrocknet und eingedampft\ und der Rückstand aus Petroläther (Sdp. 60 - 80 C) umkri stallisiert.
Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n- -propoxychinolin-3-carboxylat vorn Smp. 119 C.
Diese Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Ab weichung, dass anstatt 3,7 Teile Äthyl-7-benzyloxy-4-hy- droxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat, 3,1 Teile Äthyl- -7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, 3,7 Teile Äthyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin - 3 -carbo- xylat od. 3,5 Teile Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydro- xychinolin-3-carboxylat verwendet werden. Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-chlorchinolin-3-carboxylat von Smp.
121 C, das Äthyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chlorchinolin- -3-carboxylat von Smp. 90 - 92 C bzw. das Methyl-7- -benzyloxy-6-n-butyl-4-chlorchinolin-3-carboxylat vom Smp. 85-86 C.
Die Darstellung der in den Beispielen 1 u. 2 verwende ten 4-Hydroxychinolinderivate ist in den britischen Pa tentschriften r. 1070 223, 1 120 870,<B>1</B>122 323 oder <B>1138</B> 540 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden De rivate: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-octyloxy-4-hydroxychinolin-3- carboxylat, Smp. 254-255 C, Äthyl-7-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 244-246 C, Äthyl-7-p-methoxybenzyloxy-6-n-propoxy-4-hydroxy- chinolin-3-carboxylat, Smp. 255-256 C, Methyl-7-,ss-(p-methylthiophenoxy)-äthoxy-6-n-butyl-4- -hydrochinolin-3-carboxylat, Smp.
267 C, Methyl-7-ss-(p-nitrophenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-hydroxy- chinolin-3-carboxylat, Smp. 228 C, Methyl-7-n-dodecyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 264 C und Methyl-7-n-octyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 267 C.
Diese Verbindungen werden durch Cyclisierung des Kondensationsprodukts des entsprechenden Anilinderi vats mit entweder Dimethyl- oder Diäthylmethoxymethy- lenmalonat hergestellt. Die Cyclisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. durch Anwendung von Wärme oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Anilinderivate können wie folgt dargestellt werden: 3-Beuzyloxy-4-n-octylanilin 2-Benzyloxy-4-nitrophenol wird mit n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert, wo bei sich -Benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzol, Smp. 57- 58 C ergibt, das dann mittels Natriumsulfid in Äthanol zum oben angegebenen Anilinderivat reduziert wird.
-3-n-Dodecyloxy-4-n-propoxyanilin und 3-p-Methoxyben- zyloxy-4-n-propoxyanilin 3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid (siehe Beispiel 13 der britischen Patentschrift Nr.<B>1</B>120 870) wird mit ent weder n-Dodecylbromid oder p-Methoxybenzylchlorid in Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 80 C 72 Stunden alkyliert, und die entstehenden Produkte wer den hydrolysiert, indem sie 6 Stunden mit Kaliumhy droxyd in wässerigem Äthanol unter Rückfluss erhitzt werden, wobei sich die o.a. Anilinderivate als Öle erge ben.
3-ss-(p-Methylthiophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin und 3- -ss-(p-Nitrophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin 4-n-Butyl-3-;ss-bromäthoxyacetanilid wird mit 4-(Me- thylthio)-phenol oder p-Nitrophenol in Gegenwart von Natriumäthoxyd in Äthanol nach der allgemeinen Verfah- rensweise gemäss Beispiel 6 der britischen Patentschrift Nr.<B>1</B>120 870 zur Reaktion gebracht. Die entsprechenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd hydrolysiert, wo bei sich die o.a Anilinderivate als öle ergeben.
3-Dodecyloxy-4-n-butylanilin und 3-n-Octyloxy-4-n-butyl- anilin 4-n-Butyl-hydroxyacetanilid wird mit entweder n- -Dodecylbromid oder n-Octylbromid in Aceton in Gegen wart von Kaliumcarbonat bei 60 C 72 Stunden alkyliert. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Äthanol hydrolysiert, wobei sich die ent sprechenden Anilinderivate als Öle ergeben.
Process for the preparation of quinoline derivatives The invention relates to a process for the preparation of new quinoline derivatives which are effective against coccidia.
According to the invention, quinoline derivatives of the formula I are:
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produced, in which RÚ and R3 one and the same alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, R2 an alkyl radical with 5 to 16 carbon atoms or a phenoxy-alkyl or phenylalkyl radical with up to 15 carbon atoms, the phenyl nucleus optionally by a chlorine or bromine atom or by a methyl, methoxy, methyl thio or nitro group is substituted, and R4 is a hydrogen atom or an alkyl, alkoxy or alkenyl oxy radical with up to 10 carbon atoms.
RÚ or R3 can expediently e.g. be the methyl, ethyl or n-butyl radical.
If R- represents an alkyl radical, this can in particular be an alkyl radical with 6 to 14 carbon atoms, e.g. the n-Oc-. tyl or n-dodecyl radical. If R represents an unsubstituted or substituted phenoxyalkyl or phenylalkyl radical, this can e.g. the ss-phenoxyethyl, w- -phenoxyhexyl, benzyl, p-methoxybenzyl, ss- (p- (p-methylphenoxy) ethyl, ss- (p-methylthiophenoxy) ethyl or p-chlorobenzyl radicals.
The alkyl, alkoxy or alkenyloxy radical R 'can e.g. the methyl, n-propyl, n-butyl, n-octyl, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-octyloxy, allyloxy or 2-methylallyloxy radical. Preferably R4 adheres in the 6-position of the quinoline nucleus. A preferred quinoline derivative which can be prepared by the process according to the invention is e.g. methyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-methoxyquinoline-3-carboxylate.
The method according to the invention consists in that a haloquinoline derivative of the formula II: (II)
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in which R1, R2 and R4 have the above meaning and Z stands for a halogen atom, with an alkoxide of the formula R 0-A +, in which A + stands for an alkali metal ion and R3 has the above meaning, R3 and RÚ always represent the same alkyl radical , implements.
A suitable meaning of A + is, for example, the sodium or potassium ion.
The reaction can be carried out in a diluent or solvent, for example in an alcohol of the formula R OH, and accelerated or brought to a conclusion by supplying heat.
The 4-haloquinoline derivatives of the formula II, which are used as starting materials, can be obtained by reacting the corresponding 4-hydroxyquinoline derivatives with a phosphorus oxyhalide and the 4-hydroxyquinoline derivatives by cyclizing the anil of the formula:
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obtained by conventional methods using heat or a phosphorus oxyhalide as described in British Patent Nos. 1,070,223, 1,120,870, 1,122,323 or 1,138,540.
As mentioned at the beginning, the new quinoline derivatives are effective against coccidia. They are particularly effective against the intestinal genus Eimera brunetti, and some of them are also effective against the appendix genera E. tenella and E. necatrix. They can therefore be used as active ingredients in veterinary preparations such as concentrated feed premasses or medicinal feed masses, which are to be used for the prophylactic treatment of coccidiosis in poultry or other domestic animals.
The invention is explained in more detail below with reference to Ausfüh insurance examples, with the quantitative data being based on weight. <I> Example I </I> A mixture of 10 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-chloro-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate and a solution of 0.725 parts of sodium metal in 60 parts of anhydrous ethanol is 30 Stirred for minutes and heated under reflux. The ethanol is evaporated off under reduced pressure and the residue extracted several times with hot ether. The ethereal solution is evaporated and the residue is rubbed with petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.).
The resulting solid product is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.). The ethyl 7-benzyloxy-4-ethoxy-6-n-propoxyquinoline -3-carbo-oxylate of melting point 60-61 ° C. is obtained.
This procedure is repeated, with the difference that instead of 10 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-chloro-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate, 8.5 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-chloroquinoline 3-carboxylate can be used. The ethyl 7-benzyloxy-4-ethoxyquinoline-3-carboxylate of melting point 88 C. is obtained.
<I> Example 2 </I> The procedure of Example 1 is repeated with the difference that methanol is used instead of ethanol and ethyl 7-benzyloxy-4-chloro-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate instead an equal molar amount of methyl 7-benzyloxy-4-chloro-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate or methyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chloroquinoline-3-carboxylate. This gives methyl 7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-methoxyquinoline-3-carboxylate, m.p.
116-117 C after recrystallization from a mixture of petroleum ether (bp. 60-0 C) and benzene, or methyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-methoxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 105 C. Recrystallize from petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.).
If the process of Example 1 is repeated, with the difference that n-butanol is used instead of ethanol, n-butyl-7-benzyloxy-4-n-butoxy- 6-n-propoxyquinoline carboxylate is obtained from mp. 531-55 C.
The 4-chloroquinoline derivatives used as starting materials are obtained as follows: A mixture of 3.7 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate and 3.4 parts of phosphorus oxychloride is shaken and heated to 100 ° C. and after 15 minutes poured onto ice at this temperature. The resulting mixture is made alkaline with concentrated ammonium hydroxide and the solid product is stirred and kept cold until it becomes completely granular. The whole thing is then extracted with ether, the extract is dried and evaporated and the residue is recrystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 C).
The ethyl 7-benzyloxy-4-chloro-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate with a melting point of 119 C. is obtained.
This procedure is repeated, with the difference that instead of 3.7 parts of ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxyquinoline-3-carboxylate, 3.1 parts of ethyl -7-benzyloxy-4 -hydroxyquinoline-3-carboxylate, 3.7 parts of ethyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline - 3 -carboxylate or 3.5 parts of methyl 7-benzyloxy-6-n-butyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate can be used. The ethyl 7-benzyloxy-4-chloroquinoline-3-carboxylate of mp.
121 C, the ethyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chloroquinoline -3-carboxylate of melting point 90-92 C or the methyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chloroquinoline -3-carboxylate of m.p. 85-86 C.
The representation of the examples 1 u. 2 used 4-hydroxyquinoline derivatives is in the British patents r. 1070 223, 1 120 870, <B> 1 </B> 122 323 or <B> 1138 </B> 540, with the exception of the following derivatives: Ethyl-7-benzyloxy-6-n-octyloxy-4- hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 254-255 C, ethyl 7-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 244-246 C, ethyl 7-p-methoxybenzyloxy-6 -n-propoxy-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate, m.p. 255-256 C, methyl-7-, ss- (p-methylthiophenoxy) -ethoxy-6-n-butyl-4-hydroquinoline-3- carboxylate, m.p.
267 C, methyl 7-ss- (p-nitrophenoxy) ethoxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 228 C, methyl 7-n-dodecyloxy-6-n-butyl -4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 264 C and methyl 7-n-octyloxy-6-n-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 267 C.
These compounds are prepared by cyclizing the condensation product of the corresponding aniline derivative with either dimethyl or diethyl methoxymethylene malonate. The cyclization can be carried out in a manner known per se, i. by applying heat or phosphorus oxychloride. The corresponding aniline derivatives can be represented as follows: 3-Beuzyloxy-4-n-octylaniline 2-Benzyloxy-4-nitrophenol is alkylated with n-octyl bromide in acetone in the presence of potassium carbonate, where -benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzene, Melting point 57-58 ° C., which is then reduced to the aniline derivative given above using sodium sulfide in ethanol.
-3-n-dodecyloxy-4-n-propoxyaniline and 3-p-methoxybenzyloxy-4-n-propoxyaniline 3-hydroxy-4-n-propoxyacetanilide (see Example 13 of British Patent No. <B> 1 </ B> 120 870) is alkylated with either n-dodecyl bromide or p-methoxybenzyl chloride in ethanol in the presence of potassium carbonate at 80 C for 72 hours, and the resulting products are hydrolyzed by refluxing them with potassium hydroxide in aqueous ethanol for 6 hours be, whereby the oa Aniline derivatives yield as oils.
3-ss- (p-methylthiophenoxy) ethoxy-4-n-butylaniline and 3- -ss- (p-nitrophenoxy) ethoxy-4-n-butylaniline 4-n-butyl-3-; ss-bromoethoxyacetanilide is mixed with 4- (Methylthio) phenol or p-nitrophenol reacted in the presence of sodium ethoxide in ethanol according to the general procedure according to Example 6 of British Patent No. 1 120 870. The corresponding products are hydrolyzed with potassium hydroxide, which results in the above-mentioned aniline derivatives as oils.
3-dodecyloxy-4-n-butylaniline and 3-n-octyloxy-4-n-butyl-aniline 4-n-butyl-hydroxyacetanilide is made with either n-dodecyl bromide or n-octyl bromide in acetone in the presence of potassium carbonate at 60 C alkylated for 72 hours. The resulting products are hydrolyzed with potassium hydroxide in aqueous ethanol, resulting in the corresponding aniline derivatives as oils.