Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirk sam sind.
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel I:
EMI0001.0000
hergestellt, in welcher RÚ und R3 einen und denselben Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkyl rest mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxy- alkyl- oder Phenylalkylrest mit bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Methoxy-, Methyl- thio- oder Nitrogruppe substituiert ist, und R4 ein Was serstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyl- oxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen.
RÚ bzw. R3 kann zweckmässig z.B. der Methyl-, Äthyl- oder n-Butylrest sein.
Stellt R- einen Alkylrest dar, so kann dieser insbeson dere ein Alkylrest mit 6 bis 14 C-Atomen, z.B. der n-Oc-. tyl- oder n-Dodecylrest, sein. Stellt R ein unsubstituier- tes oder substituiertes Phenoxyalkyl- oder Phenylalkyl radikal dar, so kann dieses z.B. das ss-Phenoxyäthyl, w- -Phenoxyhexyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, ss-(p-(p-Methyl- phenoxy)äthyl-, ss-(p-Methylthiophenoxy)äthyl- oder p Chlorbenzylradikal sein.
Das Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal R' kann z.B. das Methyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Octyl-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Octyloxy-, Allyloxy- oder 2- Methylallyloxyradikal sein. Vorzugsweise haftet R4 in der 6-Stellung des Chinolinkerns. Ein bevorzugtes Chinolinderivat, welches nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden kann, ist z.B. das Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-methoxychi- nolin-3-carboxylat.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass ein Halogenchinolinderivat der Formel II: (II)
EMI0001.0019
in welcher R1, R2 und R4 die obige Bedeutung besitzen und Z für ein Halogenatom steht, mit einem Alkanolat der Formel R 0-A+, worin A+ für ein Alkalimetallion steht und R3 die obige Bedeutung besitzt, R3 und RÚ je doch stets denselben Alkylrest darstellen, umsetzt.
Eine geeignete Bedeutung von A+ ist beispielsweise das Natrium- oder Kaliumion.
Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol der For mel R 0H, durchgeführt und durch Wärmezufuhr be schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die 4-Halogenchinolinderivate der Formel II, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Um setzung der entsprechenden 4-Hydroxychinolinderivate mit einem Phosphoroxyhalogenid und die 4-Hydroxy- chinolinderivate, durch Cyclisierung des Anils der For mel:
EMI0001.0023
nach den üblichen Methoden unter Anwendung von Wärme oder einem Phosphoroxyhalogenid erhalten wer den, wie in den britischen Patentschriften Nr. 1070 223, 1 120 870, 1 122 323 oder 1 138 540 beschrieben.
Wie eingangs erwähnt, sind die neuen Chinolinderivate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirksam ge gen die Darmgattung Eimera brunetti, und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattungen E. tenella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirk stoffe in veterinären Präparaten, wie z.B. konzentrierten Futter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, be nutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustieren verwen det werden sollen.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausfüh rungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengenanga ben auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel I</I> Eine Mischung von 10 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4- -chlor-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat und einer Lö sung von 0,725 Teilen Natriummetall in 60 Teilen wasser freien Äthanols wird 30 Minuten gerührt und unter Rück- fluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mehrmals mit heissem Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Petroläther (Sdp. 40 - 60 C) ver rieben.
Das entstehende feste Produkt wird aus Petrol äther (Sdp. 60 - 80 C) umkristallisiert. Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-äthoxy-6-n-propoxychinolin -3 -carb- oxylat vom Smp. 60 - 61 C.
Diese Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Ab weichung, dass anstatt 10 Teile Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor- -6-n-propoxychinolin-3-carboxylat 8,5 Teile Äthyl-7-ben- zyloxy-4-chlorchinolin-3-carboxylat verwendet werden. Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-äthoxychinolin-3- -carboxylat vom Smp. 88 C.
<I>Beispiel 2</I> Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt Äthanol Methanol ver wendet wird und anstatt Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n- -propoxychinolin-3-carboxylat eine gleichmolare Menge von Methyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n-propoxychinolin-3- -carboxylat oder Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chlor- chinolin-3-carboxylat. Somit erhält man Methyl-7-benzyl- oxy-6-n-propoxy-4-methoxychinolin-3 - carboxylat, Smp.
116-117 C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Petroläther (Sdp. 60 - 0 C) und Benzol, bzw. Methyl-7- -benzyloxy- 6 - n - butyl- 4 - methoxychinolin - 3-carboxylat, Smp. 105 C nach Umkristallisieren aus Petroläther (Sdp. 40 - 60 C).
Wenn das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt wird, mit der Abweichung, dass anstatt Äthanol n-Butanol ver wendet wird, erhält man n-Butyl-7-benzyloxy-4-n-butoxy- -6-n-propoxychinolin-carboxylat vom Smp. 531-55 C.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten 4-Chlorchino- linderivate werden folgendermassen erhalten: Eine Mischung von 3,7 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4- -hydroxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat und 3,4 Tei len Phosphoroxychlorid wird geschüttelt und auf 100 C erhitzt und nach 15 Minuten bei dieser Temperatur auf Eis gegossen. Die entstehende Mischung wird mit kon zentriertem Ammoniunhydroxyd alkalisch gemacht und das feste Produkt gerührt und kalt gehalten, bis es völlig zu Körnchen wird. Das Ganze wird dann mit Äther extra hiert, der Extrakt wird getrocknet und eingedampft\ und der Rückstand aus Petroläther (Sdp. 60 - 80 C) umkri stallisiert.
Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n- -propoxychinolin-3-carboxylat vorn Smp. 119 C.
Diese Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Ab weichung, dass anstatt 3,7 Teile Äthyl-7-benzyloxy-4-hy- droxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat, 3,1 Teile Äthyl- -7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, 3,7 Teile Äthyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin - 3 -carbo- xylat od. 3,5 Teile Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydro- xychinolin-3-carboxylat verwendet werden. Man erhält das Äthyl-7-benzyloxy-4-chlorchinolin-3-carboxylat von Smp.
121 C, das Äthyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chlorchinolin- -3-carboxylat von Smp. 90 - 92 C bzw. das Methyl-7- -benzyloxy-6-n-butyl-4-chlorchinolin-3-carboxylat vom Smp. 85-86 C.
Die Darstellung der in den Beispielen 1 u. 2 verwende ten 4-Hydroxychinolinderivate ist in den britischen Pa tentschriften r. 1070 223, 1 120 870,<B>1</B>122 323 oder <B>1138</B> 540 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden De rivate: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-octyloxy-4-hydroxychinolin-3- carboxylat, Smp. 254-255 C, Äthyl-7-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 244-246 C, Äthyl-7-p-methoxybenzyloxy-6-n-propoxy-4-hydroxy- chinolin-3-carboxylat, Smp. 255-256 C, Methyl-7-,ss-(p-methylthiophenoxy)-äthoxy-6-n-butyl-4- -hydrochinolin-3-carboxylat, Smp.
267 C, Methyl-7-ss-(p-nitrophenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-hydroxy- chinolin-3-carboxylat, Smp. 228 C, Methyl-7-n-dodecyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 264 C und Methyl-7-n-octyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 267 C.
Diese Verbindungen werden durch Cyclisierung des Kondensationsprodukts des entsprechenden Anilinderi vats mit entweder Dimethyl- oder Diäthylmethoxymethy- lenmalonat hergestellt. Die Cyclisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. durch Anwendung von Wärme oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Anilinderivate können wie folgt dargestellt werden: 3-Beuzyloxy-4-n-octylanilin 2-Benzyloxy-4-nitrophenol wird mit n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert, wo bei sich -Benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzol, Smp. 57- 58 C ergibt, das dann mittels Natriumsulfid in Äthanol zum oben angegebenen Anilinderivat reduziert wird.
-3-n-Dodecyloxy-4-n-propoxyanilin und 3-p-Methoxyben- zyloxy-4-n-propoxyanilin 3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid (siehe Beispiel 13 der britischen Patentschrift Nr.<B>1</B>120 870) wird mit ent weder n-Dodecylbromid oder p-Methoxybenzylchlorid in Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 80 C 72 Stunden alkyliert, und die entstehenden Produkte wer den hydrolysiert, indem sie 6 Stunden mit Kaliumhy droxyd in wässerigem Äthanol unter Rückfluss erhitzt werden, wobei sich die o.a. Anilinderivate als Öle erge ben.
3-ss-(p-Methylthiophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin und 3- -ss-(p-Nitrophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin 4-n-Butyl-3-;ss-bromäthoxyacetanilid wird mit 4-(Me- thylthio)-phenol oder p-Nitrophenol in Gegenwart von Natriumäthoxyd in Äthanol nach der allgemeinen Verfah- rensweise gemäss Beispiel 6 der britischen Patentschrift Nr.<B>1</B>120 870 zur Reaktion gebracht. Die entsprechenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd hydrolysiert, wo bei sich die o.a Anilinderivate als öle ergeben.
3-Dodecyloxy-4-n-butylanilin und 3-n-Octyloxy-4-n-butyl- anilin 4-n-Butyl-hydroxyacetanilid wird mit entweder n- -Dodecylbromid oder n-Octylbromid in Aceton in Gegen wart von Kaliumcarbonat bei 60 C 72 Stunden alkyliert. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Äthanol hydrolysiert, wobei sich die ent sprechenden Anilinderivate als Öle ergeben.