DE2248690A1

DE2248690A1 - Borverbindungen

Info

Publication number: DE2248690A1
Application number: DE19722248690
Authority: DE
Inventors: Gareth Morse Davies
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1972-10-04
Publication date: 1973-04-12
Also published as: BE789627A; US3849449A; FR2158202B1; DE2264363A1; IE36699B1; FR2158202A1; GB1367163A; CA975774A; IE36699L; CH589663A5; NL7213406A; SE387950B; SE7513236L; ES407304A1; JPS4848494A

Description

2240390

PATEMTANftVSUE DR.-ING. H. FlNCKE

DIPL-IN O. H. BOHR -k OKT 1972

DIPL.-ING. S. STAEGER

MÖNCHEN 5 UOLLER3TR.31

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien

Borverbindungen

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Borverbindungen mit wertvollen antibakteriellen Eigenschaftenο

Die Erfindung schafft ein Borderivat der Formel

X ein Vinylenoxyradikal (-0.CH-CH- oder -CH-CH.O-) darstellt, das gegebenenfalls ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen als Substituenten am Kohlenstoffatom neben dem Sauerstoffatom trägt,

R¹ ein Alkylradikal alt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das nicht substituiert ist oder das einen bis drei Substituenten aua der Gruppe Halogenatome, Amino- und Hitroradikale und Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkanoylaminoradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, oder ein heterocyolisohee Radikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, und

H² und R^, die einander gleich oder voneinander Ter-

30981S/124Ö

2243690

schieden sein können, jeweils ©in Wasserstoffatob, ein Alkoisyradikal mit 1 biß 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradlkal mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, ein Arylradikal mit bis asu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls in der o*a° Weise substituiert sein kann, oder ein heterocyclische Radikal, das gegebenenfalls in der cu«u Weise substituiert sein kann, darstellen, oder

R* ein oxyheterocjclisches Radikal darstellt, worin der heterocyclische Rest gegebenenfalls in der o,a. Weise substituiert sein kann_P

Ein geeignetes Halogenato» als Substituent in X ist z,Bo ein Chlor-, Brom-, Jod- oder fluoratom. Geeignete Alkyl", Alkenyl», Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralfcylradlkale als Substituenten in X sind auB. Methyl-, PtOByI-, Hexyl«-_t Allyl-, Methoxy-, A'thoxy-, Metbylttiio- oder Beneylradikale. Ein bevorBugter Subatituent ist das Methylradikal.

Stellt R¹ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, so kann dieses -««,B· das Methyl-, Xthyl- oder Isopropy!radikal, insbesondere das Methy2radikal, sein«

30981S/1249

Stellt H¹, R² oder R^ ein Arylradikal dar» so kann dieees BoBο ein Phenyl- oder Naphthy !radikal sein. Stellt R¹ ein Aralkylradikal dar, so kann Attas BoB₀ das Bensy!radikal sein·

Ale Halogensubstituent im Radikal r\ wenn dieses ein substituiertes Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, oder in Radikal H^ oder R-*, wenn dieses ein Arylradikal darstellt, könnt z.B. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom in Frage. Bestimmte Beispiele für diese Radikale sind also Aminophenyl-, litrophenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Fluorphenyl- und Chlornaphthylradikale, s.B. das 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Öichlorphenyl- oder 4-Ghlornaphthylradikal.

Ein geeigneter Alkyl-, Alkoxy-_t Alkylttalo- oder AlkanoylaminosubBtituent in R _t wenn dieses ein Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, ist B.B„ ein Methyl-, Propyl-, Methoxy-, Ithoxy-, Methylthio- oder Ac^tamidoradikal. Bestimmte Beispiele für das Radikal R¹ sind also Tolyl-„ Metboxyphenyl™ und Acttamidopheny!radikale, z.B. das 4-Tolyl-,

- oder 4-Acetamidopheny!radikal.

309815/1249

£1x1 bestimmtes Beispiel für das Radikal R¹, wenn dieses ein Aryl- oder Aralkylradikal ist, das mehr als eine Subatituentenart tragt, ist z.B. ein Nitrochlorphenyl- oder Methoxychlorphenylradlkal, ' as.B. das 4-Chlor-3-nitrophenyl~ oder 4-Chlor-2,5-dime thoxyphenylradikalο

Stellt R ^{oder ß ein} Alkoxyradikal dar, so kann dieses z.B. das Methoxy- oder Butoxyradikal sein. Stellt R oder R⁵ ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. das Methylradikal sein. Stellt R² oder R* ein Arylradikal dar, so kann dieses ζ„Bo das Phenylradikal sein.

Ein geeignetes heterocyclisches Radikal ist s„B. ein monocyclisches oder bicyclisches Radikal mit einem oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff pro Ring, beispielsweise ein Thienyl-, Furfuryl-, iyridyl-, ^rimidinyl-, Morpholino-, Benzthienyl-, Benzfurfuryl- oder Chinolylradikal. Wenn R¹ ein heterocyclisches Radikal darstellt, so ist dieses vorzugsweise ein Thienylradikal, z„B_o das 2-Tblen7lradikal, oder ein Morpholinoradikalo Als Halogensubstituenten in einem solchen heterocyclischen Radikal kommen Chlor-, Brom-.und Jodatome in Frage, und als

Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiosubstituenten koaunen B.B. Methyl-, Xthoxy- und Methylthioradikal in Prag«,

Stellt H^ ein oxyheterocyclisches Radikal dart to kann dieses ein Cainolyloxyradikal, s.B· daa 8-Chinolyloxyradikal, sein.

Sine bevorzugte Gruppe der Borderivate nach der Erfindung besteht aus solchen Verbindungen, die Furo[3,2-d][i,2,3]diazaborinderivate sind·

Die Furodiazaborinderivate nach der Erfindung, die wegen ihrer hohen antibakteriellen Aktivität bevorzugt sind, sind u.a. 2-Benzolsulfonyl-1,2-dihydro-1-hydroxyfuro [3*2-d] [1,2,3]diasaborin, 1 _t2«Diliydro-1-hydroxy-2-(toluol-4-aulfonyl)furo [3,2-d] [t ,2,3]«· diazaborin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-(4-methoxybenzoleulfonyl) furo[3 * 2-d][1,2,3jdiazaborin, 2-(4-Chlorbenzol8Tilf onyl)·!, 2-dihydro· i-hyteoaqr¹-furo[3,2-d][1,2,3]diazaborin, 2-(3,4»Dichlorbe»«oleulfonyl)· 1,2-dihydro- 1-hydroxyfuro [3,2-4] [i, 2, ?]-diasaborin, 1,2-Dihydro- 1-hydro2ty-2-(4*nitrol>en«oleulf onyl) furo [3,2-d ] [ 1,2,3 ]diazr.borin» 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-4-me thyl-2- (toluol-4-sulf onyl) furo [3,2-d ]-E112,3 Jdiazaborin, 1,2-Dihydro-1 - (chinÖl-8-ylo3gr)-2· (toluol-4~sulfonyl)furo[3,2-d][1,2,3jdiaeaborin,

- 7.

309815/ms

1,2-Dihydro- 1-hydroxy-6-methyl-2-(toluol«4-sulfonyl)-furo[3»2-d][i,2,3]diazaborin und 1_t2-Dihydro-1-hydroxy-2-(thiophen-2-sulfonyl)£uro [3,2-d][1,2,3]-diazaborin.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Furodiazäborinderivats nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, tfUß
(a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen Ir ein Hydroxy- oderAlkoxyradikal darstellt, ein Purylboronsäurederivat der Formel

II

4 5 ρ

worin E oder E^ ein Eadikal der Formel -COE

ο
darstellt, wobei R die o.a. Bedeutung hat, und

E bzw. B ein Eadikal der Forael -B(R^)₂ dar-

stellt, wobei R die eben angegebene Bedeutung hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eirer Säure nit einen

-· :■. i. ■■■.:. -· 8 309815/1249- "

Sulfonohydrazid der Formel

E¹SO₂. M.

umgesetzt wird; oder

(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen Ir ein Hydroxy- oder Alkoxyradikal darstellt, ein Furfurylidenhydrazinderivat der Formel

Ill

worin E⁶ die o.a. Bedeutung hat, R^ oder E⁸

ein Radikal der Formel -CR²:N.HHSO₂R¹ darstellt,

12
wobei E und B die o.a. Bedeutungen haben, und

B⁸ bzw. B⁷ ein Radikal der Formel -B(R⁵)₂ darstellt, wobei Br die eben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure cyclisiert wird; oder (c) ein Furodiazaborin der Formel

309815/1249

x Ii Γ ¹F

oder ein Alkalimetallsala eines solchen. Furodiazaborins mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich von einer Sulfonsäure der

Formel H¹SO₂.OH herleitet, wobei R¹, R² und X

9 die o„a„ Bedeutungen haben und R die obigen Bedeutungen für Br mit Ausnahme des Hydro3Cy» radikals hat; oder

(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R ein Alkoxy- oder oxyheterocyclisches Radikal darstellt, eine Puxylboronsaure der Formel

mit einem Alkohol oder einem heterocyclischen

Alkohol der Formel R% umgesetzt wird, wobei

1 2
R , R und X die o,a_o Bedeutimgen haben und

- 10 -

309a15/124 9

Έτ ein definitionsgeiaässes Alkoxy* oder oxyheterocyclisches Radikal darstellt.

Im Verfahren (a) kann die Säure als solche den Beaktionsgemisch zugesetzt werden, wobei als Säure eine Sulfonsäure, z.B. Toluol-p-sulfonsäure, In frage kommt, oder aber die Säure kenn erst im Beaktionsgemisch entstehen „ Beispielsweise wird bei der anfänglichen Kondensation des Sulfonohydrazids mit dem Puranaldehyd oder -keton 1 Hol Wasser ausgeschieden, so dass die für die gesamte Umsetzung notwendige Säure in situ aus einem Säureanhydrid, z.B. Essigsäure» anhydrid, erzeugt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass man das SuIfonohydrazid der Beaktion in Form eines Salzes, z.B. als Hydro« chlorid, zuführt, so dass die benötigte Säure in situ durch Zugabe eines Salzes einer schwachen Säure, z.B. Natriumacetat, erzeugt werden kann. In diesem Falle entsteht Essigsäure· und zwar durch Umlagerung zwischen dem Natriumacetat und dem Sulfonohydrazid-hydrochlorid.

Ein geeignetes aus einer Sulfonsäure dor Formel R¹SO₂„OH hergeleitetes Acylierungsmittel ist

- 11 -

309815/1249

B₀Be das SiroreeliXorid, ö.„h, Gulfosxylchlorid, oder üulfoiiylanhydrid, Z₀B₀ ^flOiuol-p«-sulfon~

Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z,B„ einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder - für die Verfahren (a), (b) oder (d) Ithanol oder ein Gemisch aus diesem mit Benzol oder Toluol bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z*B. am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden«

Die als Ausgangsstoff verwendete Furyiboronsäure der Formel II kann aus einem Bromfuran nach einer durch Perchlorsäure katalysierten friedelcraft¹ sehen Acylierung unter Bildung eines Furanderivats mit den Substituenten Br und

-COE an den Kohlenstoffatomen 2 bzw_e 3 (oder 3 bzw_t, 2) erzeugt werden., Das Radikal -COR wird in ein Acetal oder Ketal, ζ_βΒ_ο in das 1,3-Dioxolan durch Reaktion mit Äthylenglykol umgewandelt, und dieses wird mit Butyllithium und anschliessend mit Triisaimtylborat unter Bildung einer Verbindung der Formel III, worin R^ ein Alkoxyradikal darstellt» behandelt. Das

- 12 309815/1249 < - '■'

βο erhaltene Produkt wird gegebenenfalls dann hydrolysiert« so dass «ine Verbindung der Formel IXI, worin R ein Hydroxyradikal darstellt, hergestellt wird,

Nach einer anderen Möglichkeit wird 3-Bromfuran mit Lithiumdiisopropylamid unter Bildung von 2~Lithixim-3-bronifuran behandelt, und dieses wird

dann mit einem Nitril der Formel E .CN umgesetzt und im sauren Bereich aufgearbeitet, so dass ein

Furanderivat mit den Substituenten Br und -COB

an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 wie oben beschrieben entsteht«

Furylboronsäuren der Formel II, worin R ein Halogenatom oder ein Alkylradikal, Alkoxyradikal oder Alkylthioradikal darstellt, können dadurch erzeugt werden, dass man das erwähnte Furanderivat mit den

Substituenten Br und -COB an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 mittels Äthylenglykol in ein Acetal oder Eetal, z.B. das 1,3-Dioxolan, umwandelt und das Dioxolan mit Lithiumdiisopropylamid umsetzt, wodurch eine Lithiumanlagerung ausschliesslich am Kohlenstoffatom 5 des Furanrings stattfindet. Das so erhaltene Lithiumderivat wird dann nach Bedarf mit beispielsweise einem Halogen oder einem Alkyl-,

- 13 -309815/1249

~¹³" 2248890

Alkenyl- oder Aralkylhalogenid, z.B. tert.-Butylperoxybenzoat, oder mit Schwefel und anachliesslich einem Alkyljodid umgesetzt« so dass ein Furanderivat entsteht, das die Substituenten Br und 1,3-Dioxolan-2-yl an den Kohlenstoffatomen 2 und 5 und einen Substituenten R gemäss obiger Definition am Kohlenstoffatom 5 trägt, worauf dieses Derivat in die gewünschte Furylboronsäure der Formel II wie oben für die unsubstituierte Verbindung beschrieben umgewandelt wird α

Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete Furodiazaborin der Formel IV kann durch Umsetzung einer Furylboronsäure der Formel II (R,* OH) mit Hydrazin oder dessen Salz hergestellt werden«

Heue Furfurylidenbydrazinderivate der Formel ΏΙ, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, besitzen auch brauchbare antibakterielle Eigenschaften. Solche Verbindungen sind deshalb auch Gegenstand der Erfindung»

Eine besondere Gruppe der Furfurylidenhydrazinderivate der Formel III nach der Erfindung besteht aus solchen Verbindungen, bei denen R¹ ein Alkyl·»

-H-30-9 8 16/1240

radikal nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. das Methylradikal, oder ein Fhenylradikal darstellt, dan unsubstituiert ist oder einen oder zwei Subetituenterr aus der Gruppe Halogenatome, z.B. Chloratome, Nitro- und Aminogruppen und Alkyl* und Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, s.B. Methyl- und Methoxyradikale, trägt. Bestimmte Beispiele für R¹ sind also Methyl-, Phenyl-, 4-folyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Aminophenyl- und 4-Chlor-3-nitropheny!radikale.

Bevorzugte Furfurylidenhydrazinderivate nach der Erfindung sind 2-(Benzolsulfonylhydrazonomethyl)-furan-3-boronßäure, 2-(Toluol-4-sulfonylhydrazonomethyl)furan-3-boronsäure_t 3-(Toluol-4-sulfonylhydrazonomethyl)furan-2-boronsäure _t 2-(4—Methoxybenzolsulfonylhydrazonomethyl)furan-3-boronsäure, 2- (4-Aminobenzoleulf onylhydrazonomethyl) furan-3-boronsäure, 2-(4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonylhydraaonomethyl)furan-3-boronaäure und 2-(Methansulfonylhydrazonomethyl)furan>3-boronsäure·

OeaÜBB einem weiteren Merkmal der Erfindung wird

ein Verfahren zur Herstellung des Purfurylidenhydraains der Formel III vorgeschlagen, das darin besteht, dass

309815/1249

eine Furylboronsäure der Formel II mit einem Sulfonohydrazid der Formel E^SOgeNELHHg, worin R die o.a. Bedeutung hat« umgesetzt wird.

Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, z.B. wässerigem Äthanol,durchgeführt werden. Es ist aber auch möglich, das Verfahren in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, z.B. Benzol in Gegenwart von Toluol-p-sulfonsäure, durchzuführen, und zwar fur eine Zeit, in der noch keine Cyclisierung des Furfurylhydrazins der Formel III zu einem Furodiazaborin der Formel I stattfindet. Deshalb muss die Umsetzung nach einer nur kurzen Reaktionszeit beendet werden.

Wie eingangs erwähnt, besitzen die neuen Borderivate nach der Erfindung wertvolle antibakterielle und pilzbefallverhindernde Eigenschaften« Die Wirksamkeit in der Retorte lässt sich anhand von Serienverdünnungsversuchen gegen verschiedene Bakterien, insbesondere gramnegative Bakterien, ZoB« Salmonella dublin und Escherischia coli, sowie gegen Filze, z.B. Candida albicans, nachweisen. Die Wirksamkeit am Lebenden zeigt sich durch die verlängerte Über-

- 16 308815/124$

lebensseit bei mit den Verbindungen dosierten Mausen gegenüber undosierten Hausen, wenn die Hause nit Salmonella dublin infitiert werden. Die bevorzugten Borverbindungen nach der Erfindung sind relativ ungiftig; bei Infektionen durch beispielsweise E. coll, Proteus mirabilla, Elebsiella ep. oder Salmonella dublin teigen diese Verbindungen ein sogenanntes HeilverhSltnis der therapeutischen Dosis «ur toxischen Dosis wie mindestens 1 : 20. Die bevorsugten Borrerbindungen nach der Erfindung haben «indestens die gleiche Wirksamkeit wie Chloramphenicol gegen eine Reihe von Bakterien, und sie werden cur Behandlung τοη Bakterieninfektionan bei Warmblütlern in derselben Art und .Weise wie dieses bekannte Arzneimittel verwindet* Das heiast, dass dl· ubliohe orale oder parenteral« tägliche Dosis für Henschen !wischen to ag und 3 g liegt, wobei diese Dosis meistens in swei oder

• ■ ' - ■ ,- ·.. wird . , ■■ ■: ■ drei Dosen pro Tag untertailt/und auch topiech applisiert werden kann·

Gemass einem - weiteren fferknal: der Erfindung wird. '' . •ine' phermateutiech« oder Veterinäre Masse ge- ' '." ',' '' schaffen, die ein Borderivat nach der Erfindung

3098 15/1.2

in Mischung mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Die bevorzugten Massen sind Tabletten oder Kapseln mit Je 50, 100 oder 250 mg Wirkstoff zur oralen Verabreichung, injizierbare sterile Lösungen oder Suspensionen mit 0,5 bis 5,0% Wirkstoff zur pärenteralen Verabreichung, sowie Salben, Krems und Lösungen mit 0,5 bis 5,0% Wirkstoff zur Topischen Applikation,

Sie pharmazeutischen bzw« Veterinären Massen können herkömmliche Arzneimittelträger enthalten und nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Sie Erfindung wird im folgenden anhand von Ausfuhrungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert«,

Beispiel 1

2-Formylfuran-3-boronsäure (280 mg), Bnezolsulfonhydrazid (34-0 mg), Toluol-p-sulfonsäure (20 mg) und Benzol (30 ml) wurden 4- Stunden unter Rückfluss in einer Flasche, die mit einem Dean-und-Stark-Separator versehen war, erhitzt« Die Lösung wurde

- - 18 -

2mal mit Sole gewaschen, getrocknet, mit Kohlenstoff behandelt und gefiltert. Bas IiI trat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ieopropanol umkristallisiert. Somit erhielt man 2-Benzolsulfonyl-1,2-dihydro-2-hydroxyfuro[3»2-d] [ 1,2»3 Jdiaiaborin» Smp. 157 - 159^eC.

Beispiel 2

2-Pormylfuran-3-boronsäure (840 mg), Benzolsulfonhydrazid (1,1 g), Toluol-p-sulfonsäure (200 mg) und Benzol (70 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluss in einer flasche, die mit einem Dean-und-Stark-Separator versehen war, erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Sole neutral gewaschen und dann mit Kohlen· stoff behandelt. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhielt man 2-Benzolsulfonyl-1,2-dihydro-2-nydroxyfuro[3,2-d][1,2₁3 jdiazaborin wie in Beispiel 1. Die Mutterlauge aus der ümkristallisierung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform trituriert. Hau erhielt einen Feststoff mit Smp. 128 bis 133*C. Dieser Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Fetroläther (Sdp. 40 - 60⁰C) umkristallisiert. Somit erhielt man 2-(Benaolsulfonylhydrazonomethyl)furan-

- 19 -

309815/1249

3-boronsaure, Smp. 137 bis 14O°C, Beispiel 3

Bs wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet« mit der Abweichung, dase 2-Formylfuran~3~boronsäure und das entsprechende. Sulfonhydrazid (anstelle von Senzoleulfonhydrazid) verwendet wurden« Man erhielt die folgenden Verbindungen:

Sap ο (*C)

309810/12*49

üakristallisierungslösungsmittel

Methyl	16^-165	Benzol
4-Tolyl	ieO-181	Benzol
4-Metlioxyphenyl	178-179	Benzol
3,4-Dichlorphenyl	184-185	Benzol
Benzyl	138-139	Benzol
4«-iritrobeniyl	199-200	Benzol
4—Morpholine)	126-127	Cyclohexyn

- 20 -

BeispielJ:

Eine Mischung aus 2-Formylfuran-3-boronsäure (0,64 g), ^-Chlornaphthalin-i-sulfonhydrazid (1,1? g) und Essigsäureanhydrid (0,51 g) in Benzol (100 ml) wurde 20 Stunden unter Bückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gefilert, und das FiItrat wurde unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung (3 x 15 ml) säurefrei gewaschen, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Bas Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft» Es entstand ein orange-gelber Feststoff, der zur Entfernung der Färbung mit Äther gewaschen wurde« Er wurde dann aus Benzol unter Anwendung von Entfärbungskohlenstoff umkristallioiert. Somit erhielt man 2-(4-Chlornaphthalin-1 -sulfonyl)-1,2-dihydro-1 -hydroxyfuro-[5,2-d][i,2,3]diazaborin, Smp* 214-215^eC.

Entsprechend wurden die folgenden Verbindungen unter Anwendung der entsprechenden Sulfonhydrazide erhalten:

- 21 309815/1249

Snip.

Umkristallisierungs· lösungsmittel

4-Ohlorphenyl	193	Äthanol
phenyl	188	Benzol
4-Chlor-2,5-di- methoxyphenyl	221-222	Benzol
.In ähnlicher Weise		Anwendung von


erhielt man bei

einem Gemisch aus Benzol und Äthanol als Lösungsmittel und von 4-Acetamidobenzoisulfonhydrazid die Verbindung 2- (4-Acet amidobenzolsulf onyl)-1,2-dihydro-1 «-hydroxyfuro[3,2-d][t_t2,3]diazaborin, Smp. 177-i7ß°C nach Umkristallisierung aus Methanol_o

In ähnlicher Weise erhielt man bei Anwendung ττοη Äthanol als Lösungsmittel land von 4-HitroTbansB©!· sulfonhydrazid die Verbindung 1_t2-»Sihydro«>1«ly<äroxy-2-(4-nitrobenzolsulf ©ayDforo [3_f 2-d] [1 _y2,3]disisaborin, Smp. 205-206⁰C nacht tUkriatalllslesniBg; aus Äthanol,

- 3Q.Ü 1 S/1 24g

Beispiel 5

Eine Mischung aus 2-E"oraylfuran-3-boronsaure (O«7 g)» Thiophen-2-sulfonhydrazid-hydrachlorid (1,07 g) und Natriumacetat (0,45 g) in Benzol (75 al) wurde 3 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoff atmosphäre erhitzt, wobei die Reaktionewasser mit einen Dean-und-Stark-Separator abgeschieden wurde. Das Reaktionsgemlsch wurde gefiltert, und das FiItrat wurde unter vermindertem Druck asur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde in Bensol gelöst, und die Lösung wurde nit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Bucketand wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-80⁹C) unter Anwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert. Somit erhielt man 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2- (thiophen-2-eulfonyl )furo [3,2-d] [ 1,2,3 ]-diaeaborin, Smp. 1.54-155*0.'

Beispiel 6

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass Toluol-p-sulfonhydraaid anstelle von Benzolsulfonhydrazid und 2-Acetylfuran-3-boronsäure und 2-Benzoylfuran-3-boronsäure anstelle von

- 23 -

300815/1249 ' · ' ' ^; .'

2-Foranylfuran—3~boronsäure verwendet wurden« Somit erhielt man 1,2~D:Uiydro-1-hydro3qr-^methyl-2-töluolp-sulfonylfuro[3»2-d3[i,2,3]diazaborin, Smp. 135-137°C nach Umkristallisierung aus Isopropanol bzw«. 1_f2-Dihydro-1-hydroxy-4-phenyl-2-toluol-p-sulfonyl [3,2-d][i,2,3]diaaaborin, Smp. 149-152⁰C nach umkristallisierung aus Isopropanol.

Die als Ausgangsstoff verwendete 2-Acetylfuran-3-boronsäure bzw. 2-Benzoylfuran-3-boronsäure wurde gemäss dem folgenden Verfahren erhalten, das die Herstellung der Benzoylverbindung beispielsweise beschreibt«

2-Benzoyl-3-bromfuran (8,8 g), Äthylenglykol (3,9 g) und Toluol-p-sulfonsäure (10 mg) in Benzol (50 ml) wurden unter Rückfluss in einem Dean-und-Stark-Apparat und einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden lang erhitzt«. Das Heaktionsgemisch wurde mit Ither verdünnt (30 ml), mit Sole säurefrei gewaschen und anschliessend getrocknet. Sie Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Somit erhielt man ein gelbes Öl, das aus einem Gemisch aus dem Ketal und dem Ausgangsketon bestand, das durch Destillation nicht zu trennen war«

- 24 -

309815/1249

Sas Gemisch (11,32 g) wurde in Äthanol (30 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren Natriumborhydrid (1,76 g) portionsweise zugegeben, und die entstehende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser geteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Entfärbungskohle behandelt„ Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Somit erhielt man 2-(3-Brom-2-furyl)-2->phenyl-1,3-dioxolan als hellgelbes öl, Sdp. 110~113^eC bei 0,1 Torr.

Eine Lösung des Dioxolans (5 g) in mit Natrium getrocknetem Äther (10 ml) wurde in einer Argonatmosphäre gerührt und auf -70⁰C gekühlt« n-Butyllithium (6,6 ml einer 2,563molaren Lösung in Hexan) wurde tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei -70⁰C geriilirt, worauf eine Losung von Trimethylborat (2 g) in Äther (5 ml) in einer Portion zugegeben wurde, wodurch ein dickflüssiges Gemisch entstand« Zur Erleichterung des Rührens wurde Tetrahydrofuron (5 ml, aus Lithium» aluminiumhydrid frisch destilliert) hinzugegeben,

- 25 309815/1249

worauf die Losung 2 Stunden bei —70 ⁰C gerührt wurde und dann zur Aufwarmung auf Baumtemperatur gelassen wurde _β Die Lösung wurde auf O°C abgekühlt und dann durch die tropfenweise Zugabe einer 2n-Salzsäurelösung in Sole angesäuert. Die Lösung wurde 1 Stunde bei O⁰C gerührt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wurde in Aceton (20 ml) gelöst, und Toluol-p-sulfonsäure (300 mg) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde dann 3 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Buckstand wurde in Äthylacetat gelöst und mehrmals mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung extrahiert» Die vereinigten Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, mit 5n-Salzsäurelösung angesäuert und mit Jflther extrahiert■«, Der ätherische Extrakt wurde mit Sole säurefrei gewaschen, getrocknet und mit Entfärbungskohle behandelt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Bückstand wurde mit Chloroform trituriert. Somit erhielt man 2-Benzoylfuran-3-boronsäure·

Das 2-Benzoyl-3-bromfuran wurde wie folgt hergestellt;
Eine Lösung von Diisopropylamin (9,52 ml) in trockenem

- 26 -

309815/1249

Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Rühren auf 0 gekühlt. n-Butyllithium (30,6 ml einer 2,225molaren Losung in Hexan) wurde langsam hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 Hinuten gerührt·, Eine Losung von 3-Bromfuran (10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben, worauf das Gemisch 45 Minuten bei -70°C gerührt wurde· Eine Lösung von Benzonitril (7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und das Eeaktionsgemisoh wurde über Nacht bei -70⁰C gerührt« Man liess das Gemisch auf Baumtemperatur kommen und setzte Äther (100 ml) langsam hinzu, worauf man das Gemisch mit einer 2n-Salzsaurelösung in Sole ansäuerte. Der Äther wurde abgetrennt, und die wasserige Losung wurde mehrmals mit Äther gewaschen. BIe wässerige Losung wurde 3 Stunden bei 6O⁰C erhitzt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und mit Entfärbungskohle behandelt. Bas Lösungsmittel wurde abgedampft. Somit erhielt man 2-Benzoyl-3-bromfuran als gelbe Flüssigkeit.

Beispiel 7

Eine Lösung von 8-Hydroxychinolin (0,145 g) in Äthanol (10 ml) wurde zu einer lösung von 1,2-Di-

- 27 -309815/1249

hydro-1 -hydroxy-2-toluol-p-sulf onylfuro [3,2-d 3 C1,2,3 ]-diazahorin (0,29 g) in Jtthanol (20 ml) zugegeben, und das Gemisch, wurde 5 Alinuten auf 70⁰C erhitzt Das Gemisch, wurde abgekühlt, worauf das feste Produkt abgefiltert, mit Petroläther (Sdp«. 40-60°C) gewaschen und aus einem Gemisch, aus Chloroform und Äthanol unkristallisiert wurde· Somit erhielt man 1,2-Dihydroxy-1-(8-chinolylo3qr)-2-toluol-p-sulfonylfuro-[3,2-d]£i,2,3]diazaborin, Sap, 249-250⁰C.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 2<-Fon^l«^methylfuran-<>3-<boronsäure (770 ag), Toluol-p-aulf onhydrazid (1,03 g), Toluol-psulfonsäure (10 mg) in Benzol (40 ml) wurde 6 Stunden unter Backfluss in einer Stickstoff atmosphäre in einem Dean-und-Stark-Apparat erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Baumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit Vasser säurefrei gewaschen, getrocknet und mit Entfärbungskohle behandelt· Das lösungsmittel wurde abgedampft, und der Bückstand wurde 2mal aus Aceton umkristallisirt. Somit erhielt man 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-toluol-p-sulf onylfuro[3,2-d][1,2,3]diazaborin, Smp. 180-182⁰C.

- 28 30981 S/1249

Die als Ausgangsstoff verwendete 2-Formyl-5~methylfuran-3-boronsäure wurde nach dem im 2„ feil des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-(3-Brom-5-methyl-2~furyl)-1,3-dioxolan anstelle von 2-(3-BiOm-2-furyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan verwendet wurde» Bas 2-(3-Brom-5-methyl-2-furyl)-1,3-dioxolan wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von Biisopropylamin (3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde in einer Argonatiaosphäre auf -70⁰C gebracht. Eine Lösung von n-Butyllithium (12,2 ml einer 2,2molaren Lösung in Hexen) wurde tropfenweise während 5 Hinuten hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei -70⁰C gerührt. Eine Lösung von 2-(3-Brom-2-furyl)-1,3-dioxolan .(6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde hinzugegeben. Nach 4,5 Stunden wurde Kethyljodid (8,5 ml, aus Fhosphorpentoxyd frisch destilliert) hinzugesetzt» Bas Gemisch wurde 12 Stunden bei -70⁰C gerührt und dann auf Kaumtemperatur aufwärmen gelassen und schliesslich auf ein Gemisch aus Äther und Eis gegossen.

Bie ätherische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Bie

- 29 309815/1249

vereinigten ätherischen,Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Kohle behandelt. Sas Lösungsmittel wurde abgedampft«, Somit erhielt man ein Produkt, das zu 87$ aus 2-(3-Brom-5»methyl-2-furyl)-1,3-dioxolan (gemäss Gas-Flüssigfceitschromatographie) bestand und ohne weitere Reinigimg weiter verwendet wurde.

Beispiel 9

Es wurde wie bei Beispiel 2 gearbeitet, und zwar unter Anwnedung des entsprechenden SuIfonhydrazids, so dass die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

B(OH)₂

OHiN.HH.S0₂R¹

R Smp_o Umkristallisierungs*

lösungsmittel

169-170 Z Aceton/tetroläther

(Sdp_a 60-80°C)

4-Aminophenyl 208-210 Z wässeriges Äthanol

309815/1249

B¹ Smp. (⁰C) ümkrißtallisierungs-

lösuugsmittel ""^:" .

4-Methoxyphenyl 173-17¹I- Z wässerigas JLthanol 4~Ghlor~3-nitro- 167-170 Z wässeriges lthanol

phenyl

Methyl 141-142 Z Hethanol Z ■ Zersetzung

Auf ähnliche Veise erhielt nan aus 3-Formylfuran-2-boronsäure die Verbindung 3-(Toluol-p-sulfonhydrazonmethyl)furan-2-boronsäure_f Snrp. 122-124°C (Zersetzung) nach Itokristallisierung aus Chloroform/Äther.

Beispiel 10

Pharmazeutische und Veterinäre nassen nit einem gemäes den obigen Beispielen hergestellten Borderivat nach der Erfindung können nach herkömmlichen Methoden wie weiter unten beschrieben hergestellt, werden, wobei als Wirkstoff 2-Beuzolsulfonyl-1_t2-dihydro-2-hydroxyftiro [ 3,2-d ] [ 1,2»3 Jdiazaborin genannt wird, obwohl die angegebene Menge an diesen Wirkstoff durch eine äquipotente Menge jede* anderen Borderivate nach der Erfindung ersetzt werden kann«· ■

- 31 -

309815/1249

Tablette

2-Benzolsulfonyl-1,2»diliyäro-2-Iiyöxo3qffuro [3, 2-d ΙΕ 1,2,3 Jdiazaborin wird mit einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose oder Kaolin) vermischt und mit einem Bindemittel (Gelatin-lösung, Stärkebrei oder Akazienschleim) granuliert» Zum Granulat wird ein Auflösungsmittel (Maisstärke, Diatomeenerde oder Alginsäure) und dann ein Schmiermittel (Stearinsäure oder Talk) zugesetzt. Das Gemisch wird dann zu Tabletten mit Je 50, 100 oder 250 g 2-Benzolsulf onyl-1,2-dihydro-1-hydroxyfuro[3,2-d][1,2,3]-diazaborinat gepresst, die sich für die orale Verabreichung zu Heilzwecken eignen.

Eine typische Tablette hat folgende Zusammensetzung; 2-Benzolsulfonyl-1,2-fl i hydro-1-hydroxy-

furoL3»2,-dJ L1,2,3Jdiazaborin	250 mg
Laktose	220 mg
Maisstärke	25 mg
10#Lge wässerige Gelatinlösung	5 mg
Talk	3 mg
Kapseln

Kapseln, die sich für die orale Verabreichung zu

- 32 309 8 15/12A9

Heilzwecken eignen, können beispielsweise aus der folgenden Formulierung nach gebräuchlichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden:

2-Benzolsulf onyl-1,2-dihydro-1-hydro3qr-

furo[3,2-d][1,2,3 Jdiazaborin 250 mg

Lactose 27 mg

Talk 3 mg.

Die Komponenten werden durch ein 60er Haschengitter geleitet und dann 15 Hinuten miteinander vermischt« Das Gemisch wird in Veichgelatinkapseln eingefüllt, so dass jede Kapsel 280 mg Gemisch entsprechend 250 mg Wirkstoff enthält.

2-Benzolsulf onyl-1,2~dihydro~1-hydroxyfuro[3,2-d3[i,2,3]diazaborin 2 Gew%

flüssiges Paraffin 10 Gew%

weisses Weichparaffin 88 Gew%

Ein Gemisch obiger Zusammensetzung wird dadurch hergestellt, dass der Wirkstoff au einer Mischung aus den auf 65^eC erhitzten Paraffinen unter Rühren zugegeben wird. Man lässt das Gemisch abkühlen und rührt CB dabei um. Somit erhält man eine Salbe,

_ 33 -

309815/1249

die sich fur die topisehe Applikation zu Heilzwecken eignet»

Sterile Suspension

100 Teile 2-Benzolsulfonyl-1,2-dihydro-1-hydroxyfiiro[3,2-d][i ,2,3]diazaborin werden feingemahlen, in bekannter Weise sterilisiert und dann mit 10 Teilen sterxler feinpulvriger Natriumearboxymethyl·- cellulose vermengt. Das Pulver wird mit 50 Teilen einer sterilen 2gew%-igen Lösung von Polyoxäthylensorbitan-monooleat in Wasser durch- . mischt, worauf das Gemisch getrocknet wird« Sas trockene, sterile Produkt wird in Ampullen eingefüllt, so dass jede Ampulle 100 mg Wirkstoff enthält, worauf die Ampullen verschlossen werden _a Die Zugabe von 2 ml sterilem Wasser zu einer solchen Ampulle und anschliessendes Schütteln ergibt eine 5%-ige Suspension von 2-Benzolsulfonyl-1,2-dihydro-1-hydroxyfuro[3,2-d][i,2,3]diazaborin, die sich für die parenterale Verabreichung zu Heilzwecken eignet»

309815/1249

Claims

Patentansprüche

1. ißorderivat der Formel

X \

worin

X ein Vinylenoxyradikal (-0.CH-CH- oder -CH»CB.O-) darstellt, das gegebenenfalls ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylradikal mit 1 bia 8 Kohlenstoffatomen als Substltuenten am Kohlenstoffatom neben dem Sauerstoffatom trägt,

R¹ ein Alkylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das nicht substituiert ist oder das einen bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Amino- und Nitroradikale und Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio» und Alkanoylamlnoradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, oder ein heterocycli3cb.ee Radikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstallt, und

R² und R^, die einander gleich oder voneinander ver-

- 35 -

3098 15/1249

schieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Alkoixyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls in der o°a<> Weise substituiert sein kann, oder- ein heterocyclische Radikal, das gegebenenfalls in der OoB. Weise substituiert sein kann, darstellen, oder

R^ ein oayheterocyclisches Radikal darstellt, worin der heterocyclische Rest gegebenenfalls in der o„a< Weise substituiert sein kann»

2, Borderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R¹ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylradikal, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten aus der Gruppe Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome, Nitro-, Methyl-, Propyl-_t Methoxy-, Ithoxy-, Methylthio- und Acetamidoradikale trägt, oder ein monocyclisches oder bicyclisches heterocyclisches Radikal mit einem oder- zwei Heteroatome!! aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome pro Ring, das gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein keim, darstellt, und

309815/1-349

dass R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 1 biß 10 Kohlenstoff atomen, ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das gegebenenfalls in der eben angegebenen" Weise substituiert sein kann, oder ein mono» oder bicyclisches heterocycliscb.es Radikal der o.a„ Art, das gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann, darstellen, oder dass R ein oxyheterocyclisches Radikal darstellt, bei dem das heterocyclische Radikal ein mono- oder bicyclisches heterocyclisches Radikal der o«,a„ Art ist, das gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann.

3. Borderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Tinylenoxyradikal darstellt, das gegebenenfalls als Substituenten am Kohlenstoffatom neben dem Sauerstoffatom ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Pluoratora oder ein Methyl-, Propyl-, Hexyl-, Allyl-, Methoxy-, JCthoxy-, Methylthio- oder Benzylradikal trägt, dass E ein Methyl-, Hexyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Ohlorphenyl-, Bromplienyl-, Jodphenyl-, ELuorphenyl-, Naphthyl-, Chlornaplithyl-, Tolyl-, Meth02r,iT!)]i<!jiyl~_T Acetamidophenyl-, Nitrochlorphenyl·», MethoaQ'clilorplionyl-, Benzyl-, Thionyl-, Furyl-,

309815/1249

-if--

Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholine-, Benzthienyl-, Benzfuryl- oder Chinolylradikal darstellt, und dass

ρ χ - -

R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-, Methoxy-, Butoxy-, Methyl-, Phenyl-, !Ehienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholino-, Benzthienyl-, Benzfuryl- oder Chinolylradikal darstellen, das gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl-, Ithoxy- oder Methylthioradikal substituiert sein kann, oder dass R^ ein Chinolyloxyradikal darstellt»

4ο Borderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Vinylenoxyradikal darstellt, das gegebenenfalls als Substituenten am Kohlenstoffatom neben dem Sauerstoffatom ein Methylradikal trägt, dass R das Methyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Chlornaphthyl-, 4-2JoIyI-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Acetamidophenyl~, 4-Chlor~3-**itrophenyl-, 4-Chlor-2,5-dimethoxyphenyl-, Morpholino- oder 2-Thienylradikal darstellt, dass R ein Wasserstoffatom oder das Methyl- oder Phenylradikal darstellt, und dass R ein Hydroxy- oder 8-Chinolyloxyradikal darstellt.

5„ Horderivat nach slatjjjruch 1, dadurch gekeruizeiclinet, daa« X ein VinylenoTü/i'adikal (-0*011 «-· GH- oeler

- 30 3 008 15/1249

-CH « CHoO-) darstellt, das gegebenenfalls als Substituenten am Kohlenstoffatom neben dem Sauerstoffatom ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylradikal mit 1 bit 8 Kohlenstoff atomen tragt, dass R ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder tin heterocyclisches Badikal darstellt, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit t Ms 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und dass B und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 1 bis to Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu' 10' Kohlenstoffatomen oder ein heterocyclisches R-dikal darstellen, wobei

2 -5
jedes Radikal R und R gegebenenfalls in der o.a.

Weise substituiert sein kann.

6, Borderivafc nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Vinylenoxyradikal (-O.CH ■ Cl-* oder

309815/1249

-OH β CH₀O-) darstellt, dass E¹ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit "bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein heterocyclisches Eadikal darstellt, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert

P *5

ist, und dass S und E , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, ein Hydroacyradikal, ein AlkoaEyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ©in Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ©der ein heterocyclisches Radikal darstellen, wobei

P "5

Radikal E und Br gegebenenfalls in der o_sa_e Weise substituiert sein kann«

7„ Borderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Furo[3»2-d][i,2,3]-diazaborinderivat ist.

8« Borderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _f dass es ein 2uro[3»2-d][i,2,33öia^aborinderivat der Formel I ist, worin R¹ das Phenyl-, 4-Tolyl-j A-Methosryphenyl«·, 4-Chlorphanyl», 3,4-Bichlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2-Thienylradikal darstellt_t

- 40 -

B ein Wasseretoffatom oder ein Methyl- oder Fhenyl-

radikal darstellt, R ein Hydroxy- oder 8-Chinolyloxyradikal darstellt und X ein Vinylenoxyradikal darstellt, das gegebenenfalls ein Methylradikal als Substituenten am Kohlenstoff atom neben des Sauerstoff atom trägt.

9· Sie Verbindungen 2-Benzolsulfonyl-1,2-dihydro-1 -hydroxyfuro [3.2-d ] [ 1 ϊ 2,3 Idiaznborin, 1»2»DihydJPo-1-hydroxy-2~(toluol-4-sulfonyl) ftiro [3 _f 2-d J [ 1,2,3 ]-diazaborin, 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-(4-me thoxybenzolsulfonyl)furo[3»2-d][1,2,3 jdiazaborin, 2-(^M3hlorbenzolsulfonyl)-1,2-dihydro-1-hydroxyfuro[3,2-d][1,2,3jdiazaborin, 2-(3₁^-Dichlorbenzolsulfonyl)-1,2-dihydro-1-hydroxyfuro[3,2-d]ί112,3 3-diazaborin, 1,2-Dihydro- 1-hydro3cy-2- (4-nitrobenzolflulfonyl) furo[3 * 2-d][1,2,3 jdiazaborin, 1₁2-Dihydro-1-hydroxy-4-methyl-2-(toluol-4-eulfonyl)furo[3ι2-d]· [ 1,2,3 Jdiazaborin, 1,2-Dihydro- 1~(chinol-8-yi©icy)-2-(toluol-4 - sulfonyl) furo [ 3,2-d ] E1,2,3 Idiazaborin, 1,2-Dihydro- i-hydroxy-e-methyl-ci-Ctoluol-^-siilf^onyl)-furo[3,2-d][i,2_l3]diazaborin und 1_t2-Diliytro-1-hydroxy-2-(tliiophen-2-eul f onyl) furo [3,2-d Jt 1*2,3 ]-diaxaborin.

309815/1249

10. Verfahren zur Herstellung eines Borderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ,

(a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen "Br ein Hydroxy- oder Alkoxyradikal darstellt, ein Furylboronsäurederivat der !Formel

II

worin B* oder R⁵ ein Radikal der Formel -COR²

ο
darstellt, wobei R die o„a. Bedeutung hat, und

R⁵ bzw« R* ein Radikal der Formel -B(R^)₂ dar-

■z

stellt, wobei R die eben angegebene Bedeutung hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen darstellt, in Gegenwart einer Säure mit oinem

- 42 ~

309815/1249

öulfonoliydrassid der Formel

umgesetzt wird; oder

(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R ain Hydroxy- oder Alkoxyradikal darstellt, ein Purfurylidonhydrazinderivat der Formel

III

6 7 8

worin R die o.a. Bedeutung hat, R^r oder B ein Radikal der Formel -CR²;N HHSO₂B¹ darstellt, wobei B¹ und R die o.a. Bedeutungen haben, und B⁸ bzw. B⁷ ein Radikal der Formel -B(R⁵)₂ darstellt, wobei B die eben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säur· ejelisiert wird; oder (e) ein Furediazaborin der Formel

309015/1249

oder ein Alkalimetallsalz eines solchen Furodiazaborins mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich von einer ßuXfonsäure der

Formel R¹SO₂.OH herleitet, wobei R¹, R² und X

9 die o_ea_o Bedeutungen haben und Il die obigen Bedeutungen fur R mit Ausnahme des Hydroxyradikale hat; oder

(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R-^ ein Alkoxy-

Radikal darstellt, eine Furylboronsaure der Formel

mit einem Alkohol der Formel EH -umgesetzt wird,

12-5
wobei B , H , H und Z die o_sa. Bedeutungen haben»

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Sulfonsäure gewählt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Sulfonsäure Toluol-p-eulfonsäure gewählt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in situ erzeugt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in situ aus einem Säureanhydrid erzeugt wird«

15. Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid gewählt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in situ durch Reaktion eines SuIfonhydrazldsalzes mit dem Salz einer schwachen Säure erzeugt wird.

- 45 309815/1249

17« Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Sulfonhydrazidsalz das Hydrochlorid uns als Salz einer schwachen Saure Natriumacetat gewählt wird«

18« Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als von einer SuIfonsäure hergeleitetes Acylierungs« mittel das Sulfurylchlorid oder Sulfonylanhydrid verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel bei Baumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

-39r-3?urruryliaenhydrazinderivat der Formel

III

worin E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

ο
und EPiind E die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen aben.

3098 15/1249

-f- aronsäure _f 2*(Toluol-»4~giiUten?l&yaraz< methyl)ftiran-3-boroneäur©, hydrazonome thyl)furan-2-boronsäure, 2-benzolaulf onjlhydrazonomethyl )furaiw^boronsäure, 2- (4-Ajttinobenzolsulf onylhydraBommethyl} furan-3-boronsäure, 2-(4-Clilor-3-nitraDeiiÄolsulfonylhydrazonomethyl)furan-3-boroilsäure und 2-(ifetb.ansulf onylhydrazonomethyl )ftq?kn-3-boronsäure.

25. Verfaliren zur Hersteliiuag eines Purfurylidenhydrazinderivats nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass eine Purylbptoneäure der Formel

IX

und B die in Anspruch IO angegebenen Beitungen haben, mit einen Sulfonhydrazid ά»τ Pormel

i¹ die in Anspruch. 1 angegebene

Pharmazeutische oder Veterinäre Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch

"^β

in Mschung mit einem pharmazeutisch bzw« Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält·

Masse nach Anspruch gfe{ dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Tablette, Kapsel, einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension, einer Salbe oder einer Krem hat«

PATE.'T - i Wt-IMS. H. fn.· Kl. υ- l.-!:>"ir. H- BOfW OIPl.-ING. E. SfA-.Va

309815/12^9