AT254861B

AT254861B - Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclischen Pyrazolverbindungen und ihrer Salze

Info

Publication number: AT254861B
Application number: AT1155565A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-02-12
Filing date: 1965-09-07
Publication date: 1967-06-12
Also published as: AT254863B; OA01821A; AT254865B; AT254862B; AT254864B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclischen Pyrazolverbindungen und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen bicyclischen Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formeln I a und I b
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das Stickstoffatom von der 4-Stellung des Pyrazolringes durch 2-3 Ringkohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen R1, R2 und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Niederalkylmercapto-, Amino-, Carboxy-
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Eine Alkylgruppe Ri, R2 und/oder Rg ist besonders eine Niederalkylgruppe, wie z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppe, sowie eine höhere Alkylgruppe, z. B. eine n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl-oder n-Dodecylgruppe.

Eine aromatische Gruppe R1, R2 und/oder Rg ist insbesondere eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe, z. B. eine Phenyl-, eine wie genannt substituierte Phenyl-, eine Naphthyl- oder eine wie genannt substituierte Naphthylgruppe. Eine Aralkylgruppe ist besonders eine monocyclische Arylniederalkylgruppe, wie eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl- oder eine wie genannt substituierte Phenylniederalkylgruppe, sowie eine bycyclische Aryl-niederalkylgruppe, z. B. eine 1-Naphthyl-methyl-, 2-Naphthyl-methyl- oder wie genannt substituierte Naphthyl-niederalkylgruppe. Eine Heterocyclylgruppe ist in erster Linie eine monocyclische oder bicyclische Heterocyclylgruppe aromatischen Charakters, wie eine Aza-, Thia- oder Oxacyclylgruppe, z.

B. eine Pyridylgruppe, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder wie genannt

substituiertes Pyridyl, eine Thienylgruppe, wie 2-Thienyl oder wie genannt substituiertes Thienyl, oder eine Furylgruppe, wie 2-Furyl oder wie genannt substituiertes Furyl, während ein Heterocyclylalkylrest insbesondere eine monocyclische Heterocyclyl-niederalkylgruppe, worin die heterocyclische Portion aromatischen Charakter besitzt, besonders eine monocyclische Azacyclyl-niederalkylgruppe, worin die azacyclische Portion aromatischen Charakter hat, wie z. B. eine 2-Pyridyl-methyl-, 4-Pyridyl-methyl- oder eine wie genannt substituierte Pyridyl-niederalkylgruppe, bedeutet.

Die obigen Gruppen R1, R2 und/oder Rg können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten, welche irgendeine zur Substitution geeignete Position einn-hmen können. Solche
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oderCarboxy- oder Carbo-niederalkoxygruppen, wie Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppen.

Substituierte aliphatische oder aromatische Gruppen Ri, Rg und/oder Rg sind insbesondere Hydroxyniederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, wie Niederalkyl-amino-niederalkyl- oder Alkylenimino-niederalkylgruppen mit 4-7 Ringkohlenstoffatomen ; in diesen Gruppen ist der Substituent vom Stickstoffatom, welches R oder Rg trägt, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt. Weitere substituierte
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(Niederalkoxy)-phenyl-niederalkyl-, (Halogen)-alkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Niederalkyl-mercapto)-phenyl-oder (Di-niederalkyl-amino)-phenylgruppen, sowie (Niederalkyl)-pyridylgruppen.

Die Gruppe R2 steht in erster Linie für einen Niederalkyl-, einen Phenyl- oder einen wie genannt substituierten Phenylrest und Rg ist insbesondere eine Phenyl-, wie genannt substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder wie genannt substituierte Pyridylgruppe.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. antiinflammatorische Effekte und können deshalb als antiinflammatorische Mittel, z. B. an Stelle von Corticosteroiden, wie Cortison oder Hydrocortison, in der Behandlung von Gewebsentzündungen, wie arthritischen und ähnlichen Entzündungen, Verwendung finden.

Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen, wie pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen, dienen.

Besonders wertvoll sind die neuen Verbindungen der obigen Formeln I a und I b, worin A für eine Niederalkylen- oder Niederalkanoylengruppe steht, welche das Stickstoffatom von der 4-Stellung des Pyrazolringes durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls wie genannt substituierte Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Pyridylgruppe steht, R2 Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls wie genannt substituierte Phenylgruppe bedeutet, Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls wie genannt substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und X für 2 Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe steht, oder deren Salze, sowie N-Oxyde,
Salze von N-Oxyden oder quaternäre Niederalkylammoniumderivate von solchen Verbindungen.

Insbesondere sind als wertvoll hervorzuheben die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln
II a und II b
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Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III a oder III b
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Carbonylgruppe oder eine ungesättigte Gruppe A zu einer Methylgruppe bzw. einem gesättigten Rest reduziert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltene Verbindung mit einem unsubstituierten Ringstickstoffatom letzteres durch eine Gruppe aliphatischen oder aromatischen Charakters substituiert, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhaltenen Verbidung in eine N-Oxyd z. B. mit H202, 03 oder Persäuren oder in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.

Die Endstoffe des vorliegenden Verfahrens können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So kann man z. B. in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbonylgruppe letztere durch Behandeln mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in eine Methylengruppe überführen ; in einer erhaltenen Verbindung kann ein ungesättigter Rest A in einen gesättigten Rest durch Hydrierung übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann das Wasserstoffatom eines unsubstituierten Ringstickstoffatoms durch eine aliphatische Gruppe ersetzt werden, z. B. durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen Alkohols, besonders einen Ester mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure. Geeignete reaktionsfähige Ester sind z. B. Niederalkyl-halogenide, monocyclische Aryl-niederalkyl-halogenide, Di-niederalkyl-sulfate, Niederalkansulfonsäure-niederalkylester oder Benzolsulfonsäure-niederalkylester. Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die erhaltene Verbindung in Form eines Metallsalzes, insbesondere eines Alkalimetall-, z. B. eines Lithium-oder Natriumsalzes, verwendet. Letztere werden erhalten, indem man die N-unsubstituierte Verbindung mit einem geeigneten Metallsalz-formenden Mittel, z.

B. mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumoder Kaliumhydrid, behandelt. Eine Methylgruppe kann ebenfalls eingeführt werden, indem man die N-unsubstituierte Verbindung mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Ameisensäure, oder in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, z. B. einem Palladium-Katalysator, behandelt. Die Einführung eines aromatischen Restes kann durch Verwendung eines Aryldiazoniumsalzes, z. B. eines Benzoldiazoniumhalogenids, wie Benzol-, p-Toluol-, 4-Methoxybenzol-, 4-Fluor- benzol- oder 4-Methoxy-3-methyl-benzoldiazoniumchlorids oder -diazoniumbromids, oder durch Verwendung eines Arins, welches man z. B. durch Behandeln von o-Brom-chlorbenzol mit Lithium erhält, erreicht werden.

N-Oxyde der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden z. B. erhalten durch Reaktion mit einem N-oxydierenden Mittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Perschwefelsäure, oder insbesondere einer organischen Percarboxyl- oder Persulfonsäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure. Zur Vermeidung eines oxydativen Abbaues sollte in einer solchen Reaktion ein Überschuss des Oxydationsmittels und/eder eine Temperaturerhöhung vermieden werden.

Quaternäre Ammoniumderivate erhält man z. B. durch Behandeln der freien Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, vorzugsweise eines aliphatischen Alkohols mit einer starken Säure, wie z. B. mit einem der oben erwähnten Ester. Eine erhaltene quaternäre Ammoniumverbindung kann in eine andere, wie z. B. eine quaternäre Ammoniumhydroxyverbindung, übergeführt werden. Letztere erhält man z. B. durch Behandeln eines quaternären Ammoniumhalogenids mit Silberoxyd oder eines quaternären Ammoniumsulfats mit Bariumhydroxyd, oder durch Behandeln eines quaternären Ammoniumsalzes mit einem Hydroxyanionen-Austauscher oder durch Elektrodialyse.

Die Endstoffe werden in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten; das Herstellungsverfahren für die Salze fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Erhaltene Salze können in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Natrium-, Kalium-oder CaIciumhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumoder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat, Ammoniak oder einem Hydroxyanionen-Austauscher.

Ein erhaltenes Salz kann auch in ein anderes Salz übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Anionen-Austauscher. Ferner kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metall-, z. B. Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist und so aus dem Reaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden.

Eine freie Verbindung kann durch Behandeln mit einer Säure oder einem Anionen-Austauscher in ein Salz übergeführt werden. Bevorzugte Salze sind Additionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren
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Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze werden, wenn immer im vorliegenden Zusammenhang die freien B : sen genannt werden, auch die entsprechenden Salze verstanden, insofern dies möglich oder zweckdienlich ist.

Erhaltene Gemische von isomeren Verbindungen können in einzelne Isomere, z. B. auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, wie unterschiedlichem Lösungsvermögen oder verschiedenen Siedepunkten, getrennt werden. So können z. B. Gemische von Isomeren oder Racematen durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, wenn notwendig, unter Verwendung eines Derivates, wie eines Salzes, getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden getrennt werden, z. B. durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, Trennung der entstandenen diastereoisomeren Salze und Freisetzen der Basen aus den erhaltenen Salzen.

Die oben erwähnten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder eines inerten Gases, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Reaktionen werden vorzugsweise mit solchen Ausgangsstoffen durchgeführt, welche zu den oben besonders erwähnten Endprodukten führen.

Die vorliegende Erfindung bedient sich auch neuer Ausgangsstoffe ; sie können z. B. erhalten werden, indem man die entsprechenden Laktone oder cyclischen Anhydride der allgemeinen Formel IV
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mit einem Hydrazin der Formel Ri-NH-NHg umsetzt oder indem man die entsprechenden 4- (Hydroxyniederalkyl)-pyrazol-5-carboxylsäuren oder 4- (Carboxy-niederalkyl)-5-hydroxymethylpyrazole, wenn notwendig, über deren Säurehalogenide, dehydratisiert.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, wie oralen, oder parenteralen Verabreichung verwendet werden, welche den pharmakologisch aktiven Stoff zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Zur Herstellung dieser Präparate verwendet man die üblichen Trägerstoffe, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Präparaten geeignet sind, wie z. B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Sukrose oder Glukose, Stärken, z.

B. Komstärke, Weizenstärke oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Äthanol, Stearylalkohol, Benzylalkohol, Gummi, Tragacanth, Polyalkylenglykohle, Propylenglykol oder irgendein anderes geeignetes Trägermaterial oder Gemisch davon. Die Präparate liegen in fester Form, z. B. als Kapseln, Tabletten, Dragées oder Suppositoren, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vor. Wenn erwünscht, können sie weitere Hilfsstoffe, wie z. B.

Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-, Emulgier-, Farb- oder Geruchstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an

sich bekannten Methoden, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Gemischen geeignet sind, hergestellt und enthalten, wenn erwünscht, weitere physiologisch verwendbare Substanzen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch mit Tierfutterzusätzen vermischt werden und so in der Form von Futter, Futterzusätzen oder in Form der obigen pharmazeutischen Präparate in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : In einen mit Glas ausgekleideten Autoklaven bringt man 26 g 3-Äthyl-l- (4-fluor-phenyl) - 6-oxa-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo [3, 4-c] pyridin und 9, 3 g Anilin, und das Gemisch wird während 12 h bei 2500 erhitzt, wobei der interne Druck auf etwa 3, 5 Atmosphären ansteigt. Der Autoklaveninhalt wird mit 2%iger wässeriger Essigsäure gewaschen und das unlösliche Material mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und verdampft und der Rückstand aus einem Äther-PentanGemisch umkristallisiert. Man erhält so das 3-Äthyl-l- (4-fluor-phenyl)-7-oxo-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetra- hydro-1H-pyrazolo[3, 4-c]pyridin der Formel
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welches bei 104-1070 schmilzt.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 26 g 3-Äthyl-1-(4-fluor-phenyl)-6-oxa-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H- pyrazolo [3, 4-c] pyridin, 9, 3 g Anilin und 3, 7 g Anilinhydrochlorid wird innerhalb einer Stunde ohne Verwendung eines Rückflusskühlers auf eine Temperatur von 2100 gebracht und während 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, und die organische Lösung mit Wasser und dann mit 2%iger wässeriger Essigsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der obige Rückstand wird in Äther gelöst, mit einem Aktivkohlenpräparat entfärbt und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert. Man erhält so das 3-Äthyl-l- (4-Fluor-phenyl)-7-oxo-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine, F. 103-107 .

In gleicher Weise erhält man bei Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe oder Ausgangsstoffgemi-
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Material, welches bei 188-1900 schmilzt und wiederum ein Gemisch der beiden Komponenten, aber in anderer Zusammensetzung, darstellt ;
3-Äthyl-6-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin oder 3-Äthyl-6- (4- methyl-phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin, F. 177-179 (nach mehrfachem
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stallisationen aus Methanol) ;
3-Äthyl-2-(4-fluor-phenyl)-7-oxo-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin, F. 208-210 (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton) ; 2- (4-Chlor-phenyl)-3-äthyl-7-oxo-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [3, 4-c] pyridine, F. 166- 167 (nach Umkristallisieren aus Aceton) ;

1- (4-Chlor-phenyl)-3-äthyl-7-oxo-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo [3, 4-c] pyridin, F. 121-122 (nach Umkristallisieren aus Äther) ;
3-Äthyl-2-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin, F. 164- 166 (nach Umkristallisieren aus Aceton) ;

3-Äthyl-1-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin, F. 128- 130 (nach Umkristallisieren zuerst aus Äther, dann aus Cyclohexan und wiederum aus Äther) ; 3-ÄthyI-2- (4-nuor-phenyl)-6- (4-methyl-phenyl)-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin, F.

188-190 und 199-201 (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton, wobei man einmal ein Aktivkohlepräparat benützt) ; 3-Äthyl-l- (4-flucr-phenyl)-6- (4-methyl-phenyl)-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo [3, 4-c] pyridin, F.

145-147 (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther) ; 3-Äthyl-6- (4-methyl-phenyl)-7-oxo-2-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin, F. 193- 195 (nach Umkristallisieren aus Aceton) ;
3-Äthyl-6-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan, Cyclohexan und wiederum aus dem Äther-Pentan-Gemisch, F. 123,5-125,5 ; 2- (4-Fluor-phenyl)-3-methyl-6- (4-methyl-phenyl)-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin,
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pyridin unter Rühren gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter Ersetzen durch 75 ml trockenem Toluol abdestilliert.

Nachdem die Temperatur auf 107 gestiegen ist, wird das Gemisch während 3 hunter Rückfluss gekocht und wird dann über Nacht unter Kühlen stehen gelassen. Kleine Eisstücke werden dann vorsichtig und unter Rühren zugegeben ; die Toluolschicht wird filtriert, das feste Material zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Merhylenchlorid- und toluollösungen werden getrocknet und verdampft.

Der gelbe ölie Rückstand wird in Pentan gelöst, die Lösung wird konzentriert und durch Kühlen erhält man das 3-Äthyl-1- (4-fluor-phenyl)-6-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin, welches in weissen Nadeln ausfällt und bei 93-95 schmilzt.

Beispiel 4 :1,05 g 3-Äthyl-1-(4-fluor-phenyl)-6-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin verden wie im Beispiel 3 beschrieben mit 0, 68 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther reduziert. Das erhaltene 3-Äthyl-1(4-fluor-phenyl)-6-(4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo- [3,4-c]pyridin wird aus Pentan umkristallisiert und schmilzt bei 90-93 .

Beispiel 5: 1 g 1-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-6-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin wird wie im Beispiel 3 beschrieben mit 0, 68 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther reduziert. Das erhaltene Öl kann nicht kristallisiert werden ; es wird in Äther aufgenommen und mit einer Isopropanoliösung von Bromwasserstoffsäure behandelt. Das 1-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-6-(4- meihyl-phenyl)-4j5, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo [3, 4-c] pyridinhydrobromid fällt aus, v/ird abnitriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther, und dann aus Isopropanol umkristallisiert, F. 230-232 .
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Claims

(4-Fluor-phenyl)-6- (4-methyl-phenyl)-3-n-propyl-4, 5, 6, 7-tetra-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclischen Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib EMI7.1 worin A für eine Niederalkylen-, eine Niederalkanoylen- oder eine Niederalkenylengruppe steht, welche das Stickstoffatom von der 4-Stellung des Pyrazolrings durch 2-3 Ringkohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen R, Rg und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Niederalkylmercapto-, Amino-, Carboxy- oder Carbo-niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heterccyclyl-oder Heterocyclylalkylrest steht, und X 2 Wasserstoffatome, 2 Niederalkylgruppen, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer Niederalkylgruppe,

oder eine Oxogruppe bedeutet, sowie deren Salzen, N-Oxyden, Salzen von Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln III a oder III b EMI7.2 EMI7.3

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbonylgruppe letztere durch Behandlung mit einem Komplexmetallhydrid in eine Methylengruppe überführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhalttenen Verbindung das Wasserstoffatom eines unsubstituierten Ringstickstoffatoms durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen Alkohols mit einem Rest aliphatischen Charakters, oder mit einem Aryldiazoniumsalz oder einem Arin durch eine Gruppe aromatischen Charakters ersetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ester eines aliphatischen Alkohols mit einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln III a und III b gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoffe verwendet, worin A für eine Niederalkylen- oder eine Niederalkanoylengruppe steht, welche das Stickstoffatom von der 4-Stellung des Pyrazolrestes durch 2 Ringkohlenstoffatome trennt, Ri ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Niederalkylmercapto-, Amino-, Carboxy- oder Carbo-niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Niederalkylmercapto-, Amino-, Carboxy- oder Carbo-nieder-alkoxygruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl-niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Hydroxy-,

Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Niederalkylmercapto-, Amino-, Carboxy- oder Carbo-nieder-alkoxygruppen oder Halogenatome substituierte Pyridylgruppe bedeutet, R2 für eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Niederalkylmercapto-, Amino-, Carboxy- oder Carbo-niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe steht, und X für 2 Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe steht, und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-NH2 umsetzt, worin R3 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5