Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirksam sind.
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel:
EMI0001.0000
hergestellt, in welcher R1 einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen oder einen Allylrest, R2 einen Alkylrest mit 5 bis 16 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest mit höchstens 6 C-Atomen oder einen Phenoxyalkyl- oder Phenylalkyl rest mit höchstens 15 C-Atomen, dessen Phenylkern ge gebenenfalls eine oder mehrere Halogenatome, Alkyl- und/oder Alkoxyreste aufweist, und R3 einen Alkenyl- oxyrest mit höchstens 6 C-Atomen darstellen.
Die obige Definition soll auch Chinolinderivate um fassen, die in der tautomeren Form der Formel:
EMI0001.0005
vorliegen. Stellt R1 einen Alkylrest dar, so kann dieser zum Beispiel Methyl- oder Äthylrest sein. Stellt R2 ein Alkyl radikal dar, so kann dieses insbesondere ein Alkylradi kal mit 6 bis 14 C-Atomen, z. B. das n-Octyl- oder n-Dodecylradikal,sein. Stellt R2 ein Alkoxyalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das ss-Äthoxyäthylradikal sein.
Stellt R2 ein Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das ss-Phenoxyäthyl- oder Ben- zylradikal sein. Als Substituenten, die gegebenenfalls am Phenylkern von R2 angebunden sein können, sind zum Beispiel Chloratome und Methyl- und Methoxyradikale geignet. Beispiel für R2 sind also das 2,4-Dichlorbenzyl-, ss-(p-Methylphenoxy)äthyl- und ss-(p-Methoxyphenoxy)- äthylradikal.
R3 kann z. B. das Allyloxy- oder 2-Methylallyloxy- radikal sein.
Als bestimmte Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Chinolinderivate kann man folgende er wähnen: Äthyl-6-allyloxy-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin- -3-carboxylat, Äthyl-7-benzyloxy-6-(2-methylallyloxy)-4- -hydroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ben- zyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyl- oxy-7-n-dodecyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Me thyl-6-allyloxy-7-ss-phenoxyäthoxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-(2,4-dichlorbenzyloxy)
- -4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ss -(p-methylphenoxy)-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carb- oxylat, Methyl-6-allyloxy-7-n-octyloxy-4-hydroxychinolin- -3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ss-äthoxyäthoxy-4-hy- droxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-allyloxy-7-ss-(p-me- thoxyphenoxy)-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat u. Äthyl-6-allyloxy-7-ss-phenoxyäthoxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, von welchen die 4 ersten und die 6. Verbin dung bevorzugt sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Chinolincarbonsäure der Formel:
EMI0001.0033
in welcher R= und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol der Formel Rl-OH, in welcher R1 obige Bedeutung besitzt, verestert. Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Reaktion des Alkohols der Formel R1-OH mit der Carbonsäure in Gegenwart einer Mineral säure, z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder durch Reaktion des Alkohols der Formel R1-OH mit einem aktivierten Carbonsäurederivat, z. B. dem Säurehaloge nid, beispielsweise dem Säurechlorid.
Die erwähnte Carbonsäure, die als Ausgangsstoff ver wendet wird, kann durch Hydrolyse des entsprechenden Esters der Formel
EMI0002.0000
wobei R1, R2 und R3 die o.a. Bedeutungen haben, herge stellt werden.
Die Hydrolyse kann under sauren Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann zweckmässig in Gegenwart eines Verdünnungs oder Lösungsmittels, z. B. Äthanol, Wasser oder Aceton, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Der obige Chinolincarbonsäureester kann auch nach einem anderen Verfahren durch Ringschluss eines Anils der Formel
EMI0002.0003
in welcher R1, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mittels eines Phosporoxyhalogenids, z. B. Phosphoroxy- chlorid, erhalten werden.
Wie eingangs erwähnt, sind die neuen Chinolinderi- vate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirk sam gegen die Darmgattung Eimeria brunetti, und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattung E. Te- nella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoff in veterinären Massen, wie z. B. konzentrier ten Futter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, benutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustieren verwendet werden sollen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengen angaben auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel d</I> Eine Mischung aus 5 Teilen 7-n-Dodecyloxy-6-allyl- oxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure und 35 Teilen Thionylchlorid wird 2 Stunden zusammen mit einer ka talytischen Menge von Pyridin unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft, und dem Rückstand werden 25 Teile Benzol zugesetzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene feste Säurechlorid wird zusammen mit 50 Tei- len trockenen Methanols 1 Stunde unter Rückfluss er hitzt, worauf die Lösung eingedampft wird.
Der feste Rückstand wird während einigen Minuten mit 50 Teilen Wasser auf 100 C erhitzt, und das entstehende Gemisch wird abgekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-n-dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxychinolin-3- -carboxylat, Smp. 230 C.
Die 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxychinolin - 3 - -carbonsäure, die als Ausgangsstoff verwendet wird, kann wie folgt dargestellt werden: Eine Mischung aus 34 Teilen Methyl-7-n-dodecyloxy- -6-allyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat und 200 Tei len einer 10 gew./vol.%igen Kaliumhydroxydlösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Etwas Holzkohle wird hinzugegeben, und die heisse Mischung wird gefiltert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, worauf der niedergeschlagene Feststoff abgefiltert, mit Wasser ge waschen, 18 Stunden in Vakuum bei 100 C getrocknet und anschliessend aus Dimethylformamid umkristallisiert wird.
Somit erhält man 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy-4-hy- droxychinolin-3-carbonsäure, Smp. 249 bis 251 C. <I>Beispiel 2</I> Es wird 1 Teil 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy-4-hydroxy- chinolin-3-carbonsäure 24 Stunden mit 1 Teil konzen trierter Schwefelsäure in Lösung in 50 Teilen Methanol unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlt Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der ausgeschiedene Feststoff wird mit Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-n-dodecyl- oxy-6-allyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Schmelz punkt 230 C.
<I>Beispiel 3</I> Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrie ben, jedoch unter Ersatz der 7-n-Dodecyloxy-6-allyloxy- -4-hydroxychinolin-3-carbonsäure durch eine Carbon- säure der folgenden Formel
EMI0002.0031
und eventuell unter Ersatz des Methanols durch Äthanol (zur Bildung der Äthylester), können die in der unten stehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt werden.
EMI0003.0000
EMI0003.0001
<I>Herstellung der</I> Ausgangsprodukte Die als Ausgangsstoffe verwendeten Anile können durch Kondensation der entsprechenden Anilinderivate mit entweder Diäthylmethoxymethylenmalonat oder mit Dimethylmethoxymethylenmalonat erzeugt werden.
Ihrerseits können die erwähnten Anilinderivate wie folgt hergestellt werden: 3-n-Dodecyloxy-4-allyloxyanilin Eine Lösung von 5,6 Teilen Kaliumhydroxyd in 16 Teilen Wasser wird zu einer Lösung von<B>15,5</B> Teilen 4-Nitro-1,2-dihydroxybenzol in 84 Teilen 2-Äthoxyätha- nol zugesetzt, und die Mischung wird gerührt, während . 18,2 Teile Allylbromid hinzugegeben werden. Das entste hende Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann in 800 Teile Eiswasser eingegossen. Die wässerige Suspension wird 3 Stunden gerührt, gefil tert, worauf der feste Rückstand aus Benzol umkristalli siert wird, wobei sich 2-Allyloxy-5-nitrophenol, Schmelz punkt 85 bis 87 C ergibt.
Eine Mischung aus 19,5 Teilen dieses Nitrophenolderivats, 15 Teilen wasserfreien Ka- liumcarbonats, 27,4 Teilen n-Dodecylbromid und 160 Teilen Aceton wird 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann im noch heissen Zustand gefiltert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird im Äther gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit einer 2n-Natriumhydroxydlösung in Wasser, Salzwasser und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird dann getrocknet und eingedampft, wobei sich 3-n-Dodecyloxy- -4-allyloxy-nitrobenzol, Smp. 31 bis 33 C ergibt.
Diese Nitroverbindung wird dann zu 3-n-Dodecyl-4-allyloxy- anilin reduziert, indem das unten beschriebene Verfahren wiederholt wird, mit dem Unterschied, dass anstelle von 28,5 Teilen 3-Benzyloxy-4-allyloxynitrobenzol, 36,3 Teile 3-n-Dodecyloxy-4-allyloxynitrobenzol verwendet werden.
3-ss-Phenoxyäthoxy-4-allyloxyanilin 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-allyloxyanilin 3-ss-(p-Methylphenoxy)äthoxy-4-allyloxyanilin 3-n-Octyloxy-4-allyloxyanilin 3-ss-Äthoxyäthoxy-4-allyloxyanilin 3-ss-(p-Methoxyphenoxy)äthoxy-4-allyloxyanilin Diese Anilinderivate können durch Wiederholungen des eben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von 3-n-Dodecyloxy-4-allyloxyanilin erzeugt werden, mit dem Unterschied, dass anstelle von 27,4 Teilen n-Dodecyl- bromid 22 Teile ss-Phenoxyäthylbromid, 21 Teile 2,4-Di- chlorbenzylchlorid, 23 Teile ss-(p-Methylphenoxy)äthyl- bromid, 21 Teile n-Octylbromid,
17 Teile ss-Äthoxyäthyl- bromid bzw. 25 Teile ss-(p-Methoxyphenoxy)äthylbromid verwendet werden.
Eine Mischung aus 24,5 Teilen 2-Benzyloxy-4-nitro- phenol, 14,4 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats, 20 Teilen Allylbromid und 48 Teilen Methyläthylketon wird 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im noch heissen Zustand gefiltert. Das Filtrat wird unter vermin dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-Benzyloxy- -4-allyloxynitrobenzol, Smp. 70 bis 71 C.
Eine Mischung aus 28,5 Teilen 3-Benzyloxy-4-allyl- oxynitrobenzol, 478 Teilen absoluten Äthanols, 143 Tei len Zinkstaub, 7,8 Teilen Calciumchlorid und 185 Teilen Wasser wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im noch heissen Zustand filtriert. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wird verdünnte Salzsäure zugegeben, und der entstehende Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert. Somit erhält man 3-Benzyloxy-4-allyloxyanilin-hydrochlorid, Schmelz punkt 183 bis 184 C.
Es werden 29,0 Teile 3-Benzyloxy-4-allyloxyanilin- -hydrochlorid mit einer 2n-Lösung von Ammoniumhy droxyd im Überschuss behandelt, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 48 Teile absoluten Äthanols und dann 21,6 Teile Diäthylmethoxymethylenmalonat zugegeben, worauf die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Das absolute Äthanol wird abgedampft, und man erhält Diäthyl-3-benzyloxy-4-allyloxyanilinomethylenma- lonat als Öl.
Eine Mischung aus 42,5 Teilen Diäthyl-3-benzyloxy- -4-allyloxyanilinomethylenmalonat und 230 Teilen Phos- phoroxychlorid wird 3,5 Stunden auf 100 C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird zum grössten Teil unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in eine konzentrierte Ammoniaklösung, die Eis enthält, eingegossen. Es wird ein Halbfeststoff gebildet, der abgefiltert und aus einem Benzol/Aceton- Gemisch umkristallisiert wird.
Somit erhält man Äthyl- -4-chlor - 6 - allyloxy - 7 - benzyloxychinolin - 3 - carboxylat, Smp. 173 bis 174 C. Eine Mischung aus 5 Teilen dieses, 160 Teilen absoluten Äthanols und 2,36 Teilen konzen trierter Salzsäure wird 7,5 Stunden unter Rückfluss er hitzt, worauf man die Mischung über Nacht abkühlen lässt. Der entstehende Feststoff wird abgefiltert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl-6-allyloxy-7-benzyloxy - 4 - hydroxychinolin-3-carb- oxylat, Smp. 248 bis 249 C.