DE1468349B2

DE1468349B2 -

Info

Publication number: DE1468349B2
Application number: DE1468349A
Authority: DE
Inventors: Victor Joseph Edison N.J. Grenda; Robert Ellery North Muskegon Mich. Jones
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1963-10-11
Filing date: 1964-08-19
Publication date: 1974-08-01
Also published as: DE1470087A1; DE1470082C3; DK120639B; DE1468349C3; BR6463075D0; DE1468349A1; GB1088095A; US3325506A; NL6409237A; SE359091B; SE384677B; SE337378B; DE1470087C3; DE1470082B2; DE1470082A1; DE1470087B2; NL135043C

Description

in der R einen Alkyl-, Aralkyl-, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, der wenigstens 2 Kohlenstoffatome und als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel (und bzw.) oder Stickstoff enthält, R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen- oder Halogenatome in den Stellungen 4, 5 und bzw. oder 6, bedeuten, und X ein Chlor- oder Bromatom ist, ausgenommen Verbindungen, bei denen R ein Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolring ist und gleichzeitig R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen in 4- und/oder 5-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amidin der allgemeinen Formel

C-R

oder deren chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze, in der R, R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, mit /unterchloriger oder unterbromiger Säure oder mit aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamiden oder aliphatischen ' oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimiden bei etwa O bis etwa 4O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer zur Neutralisation der chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze erforderlichen Menge an Alkalicarbonat oder -hydroxyd, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Substituenten R₁ und R₂ in 5- und/oder 6-Stellung befinden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersellung von N-Halogen-N'-phenylamidinen der allgemeinen Formel

R₂

■ϊ

"C-R

C-R

as oder deren chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze, in der R, R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, mit unterchloriger oder unterbromiger Säure oder mit aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamiden oder aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimiden bei etwa 0 bis etwa 40° C, gegebenenfalls in Gegenwart einer zur Neutralisierung der chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze erforderlichen Menge an Alkalicarbonat oder -hydroxyd, umsetzt.

Die so erhaltenen N-Halogen-N'-phenylamidine können mittels einer Base in in 2-Stellung substituierte Benzimidazole überführt werden, die Anthelmintika sind.
Die Herstellung von N-Halogen-Amidinen durch Halogenierung von Verbindungen, die einen primären Aminrest aufweisen, ist bekannt. Bei den erfindungsgemäß umzusetzenden Amidinen handelt es sich jedoch um Amidine, die an dem einen Stickstoffatom durch einen Phenylrest substituiert sind, also um sekuridäre Amine. Solche Verbindungen, die man als N-substituierte Aniline ansehen kann, sind aber stark aktiviert und daher einer Halogenierung im Phenylrest leicht zugängig. Es war darum zu erwarten, daß* ■ bei der Halogenierungder. erfindungsgemäß einzusetzenden Amidine mit Halogenierungsmitteln, wie einem Hypohalogenid, eine Kernhalogenierung stattfinden würde. Überraschenderweise tritt aber eine solche Kernhalogenierung beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht ein, sondern die Halogenierung findet am Stickstoffatom statt.

Wenn R ein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, kann die Bindung an das Kohlenstoffatom des Amidinrestes durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome des heterocyclischen Rings erfolgen. Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die zwei Stickstoffatome ^::' und ein Schwefelatom in dem Ring enthält, so kann die Bindung! an; jedem der: zwei Kohlenstoffatome eines 1,2,3-Thiadiazols oder 1,2,4-Thiadiazols erfolgen.

Bei den symmetrischen 1,2,5-Thiadiazolen ist natürlieh nur eine Bindungsstelle vorhanden. Der heterocyclische Rest R kann weiterhin an einem seiner Kohlenstoffatome substituiert sein, beispielsweise mit einem niedrigen Alkyl- oder Halogenrest, wobei die

einzige Beschränkung durch die Zugänglichkeit der besonderen Thiazole, Isothiazole oder Thiadiazole, die bei der Herstellung der N-Phenylamine verwendet werden, bedingt ist.

Bedeuten R₁ und/oder R₂ Alkyl- oder Alkoxygruppen, so können diese beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy oder tert.-Butoxy sein.

Die Halogenierung wird durch Umsetzung des Amidinsalzes mit einem positiven Halogenierungsmittel, das zur Halogenierung des Stickstoffatoms der Amidingruppierung befähigt ist, vorgenommen. Zu geeigneten Reagenzien für diesen Zweck gehören N-Halogenamide oder N-Halogenimide der Formeln

A-C

!NX oder AC

,H

A —

worin A ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und X Chlor oder Brom bedeutet. Spezielle Beispiele für diesen Typ von Halogenierungsmitteln sind N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N - Bromacetamid, N - Chloracetamid, N-Chlorpropionamid und N-Bromglutarimid. Wird ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid verwendet und das Amidin als saures Additionssalz eingesetzt, so wird eine Base in einer zur Neutralisierung des Säureadditionssalzes des N-Phenylamidins ausreichenden Menge verwendet. Für diesen Zweck eignet sich ein Alkalicarbonat oder -hydroxid.

Andere geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor oder Brom in einem wäßrigen Medium, d. h. Chlorwasser oder Bromwasser. In diesem Fall empfiehlt es sich, das Amidin als freie Base einzusetzen, um die Notwendigkeit der Neutralisation eines sauren Additionssalzes desselben zu umgehen.

Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind jedoch unterchlorige Säure und unterbromige Säure. Diese werden zweckmäßigerweise in situ durch Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalihypohalogenits zu einer Lösung des N-Phenylamidin-Säureadditionssalzes gebildet, wodurch das Säuresalz neutralisiert wird und gleichzeitig die Halogenierung erfolgt. Typische geeignete Hypohalogenite sind Natrium- oder Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit und Calciumhypochlorit. Alternativ kann aber auch eine wäßrige Lösung von unterchloriger oder unterbromiger Säure nach bekannten Methoden hergestellt und eine solche Lösung als Halogenierungsmittel nach Neutralisation des N-Phenylamidin-Säureadditionssalzes mit einer Base verwendet werden.

Zur Erzielung optimaler Ergebnisse wird zumindest etwa ein Mol Halogenierungsmittel bei der Reaktion mit dem N-Phenylamidin verwendet; ein Überschuß bis zu etwa 15% ist zufriedenstellend. Unter bevorzugten Bedingungen beträgt der molare Überschuß 5 bis 10%. Ein größerer Überschuß an Halogenierungsmittel wird im allgemeinen vermieden, da hierdurch die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Halogenierung in anderen Teilen des Moleküls steigt.

Die Chlorierung oder Bromierung zur Bildung des N-Halogen-N'-phenylamidins wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 40⁰C, vorzugsweise bei etwa 5 bis etwa 3O⁰C durchgeführt. Die Reaktion verläuft rasch und ist normalerweise in verhältnismäßig kurzer Zeit vollständig oder praktisch vollständig. Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen werden außerordentlich zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn man

ίο die Halogenierung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde lang fortschreiten läßt.

Die Art des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Wasser, Gemische aus Wasser und wasser-mischbare Lösungsmittel oder wasser-unmischbare Lösungsmittel können angewandt werden. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird ein wasser-unmischbares organisches Lösungsmittel in das wäßrige Reaktionsgemisch eingetragen, und das N-Halogen-N'-phenylamidin, welches in organischen Lösungsmitteln be-

ao vorzugt löslich ist, löst sich in dem organischen Lösungsmittel sogleich nach seiner Bildung. Dies ist aber nicht wesentlich. Das Reaktionsprodukt kann aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch nach anderen üblichen Arbeitsweisen gewonnen werden; das organische Lösungsmittel erleichtert während der Halogenierung die Isolierung und Gewinnung des erwünschten Produktes.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Diäthyläther, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Butanol, Pentanol, Methylenchlorid u. dgl. Das erwünschte N-Halogen-N'-phenylamidin wird nach bekannten Verfahren isoliert sowie durch Entfernung des organischen Lösungsmittels und Umkristallisieren gereinigt. Bei Anwendung nichtwäßriger Halogenierungsmittel ist ein Mittel, das nur aus einem wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel besteht, sehr geeignet.

Andererseits kann ein wasser-mischbares organisches Lösungsmittel, z. B. ein niederes Alkanol, in das wäßrige Reaktionsmedium eingetragen werden, um die Löslichkeit der Amidinbase zu erhöhen und dadurch die physikalische Behandlung des Reaktionsgemisches zu erleichtern. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem wäßrigen Medium durchgeführt, das bis zu etwa 60 Raumteilen, vorzugsweise 25 bis 50 Raumteilen, eines niederen Alkanols, beispielsweise Methanol oder Äthanol, enthält. Das N-Halogen-N'-phenylamidin ist in solchen Medien nur schwach löslich und fällt nach seiner Bildung aus.

Es kann in bekannter Weise z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen und gereinigt werden.

Beispiel 1
N-Chlor-N'-phenylbenzamidin

In eine gerührte Lösung aus 10 g N-Phenylbenzamidinhydrochlorid in 50 ml destilliertem Wasser trägt man 60 ml Diäthyläther ein. Das Gemisch wird auf 0 bis 1O⁰C abgekühlt und mit 15,1 ml 2,85 n-Natriumhypochlorit in 2 bis 3 Minuten versetzt. Sodann wird 10 Minuten weitergerührt, die Ätherschicht entfernt, mit Wasser gewaschen und über CaCl₂ getrocknet. Durch Filtrieren und Konzentrieren erhält man einen Feststoff, der aus Methylenchlorid-Petroläther zu praktisch reinem N-Chlor-N'-phenylbenzamidin umkristallisiert wird. F. = 130 bis 131,5°C.

Beispiel 2
N-Chlor-N'-(p-nitrophenyl)-thiazol-4-amidin

, a) Herstellung des Ausgangsmaterials. In eine Suspension von 6,65 g (50,0 Millimol) Aluminiumchlorid in 25 ml sym. Tetrachloräthan trägt man 5,00 g (45,4 Millimol) 4-Cyanthiazol unter Rühren und sodann eine Suspension von 5,60 g (45,4 Millimol) p-Nitroanilin in 25 ml sym. Tetrachloräthan ein. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird der Aluminiumkomplex durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit 13,6 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser unter lebhaftem Rühren bei Zimmertemperatur zersetzt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit Aktivkohle entfärbt, sodann ge

trocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. N-(p-Nitrophenyl)-thiazol-4-amidin-hydrochlorid kristallisiert aus und wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 256 bis 26O⁰C.

b) N-Chlor-N'-(p-nitrophenyl)-thiazol-4-amidin. In ein Gemisch von 4,0 g (14,1 Millimol) N-(p-Nitrophenyl)-thiazol-4-amidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid trägt man 4,8 ml 2,95 n-Natriumhypochlorit unter Rühren zu. Nach 5 Minuten wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, sodann filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so N-Chlor-N'-(p-nitrophenyl)-thiazol-4-amidin vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C nach Umkristallisieren aus Benzol.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Halogen-N'-phenylamidinen der allgemeinen Formel

in der R einen Alkyl-, Aralkyl-, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, der wenigstens 2 Kohlenstoffatome und als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel (und bzw.) oder Stickstoff enthält, R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen- oder Halogenatome in den Stellungen 4, 5 und bzw. oder 6 bedeuten, und X ein Chlor- oder Bromatom ist, ausgenommen Verbindungen, bei denen R ein Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolring ist und gleichzeitig R₁ ίο und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen in A- und/oder 5-Stellung bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amidin der allgemeinen Formel