DE1301818B - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel

in der R einen gegebenenfalls an einem seiner Kohlenstoffatome substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest und Ri und R^ Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bedeuten, bei dem man 1 Mol eines Amidins der allgemeinen Formel

in der R, Ri und R> die obige Bedeutung haben, mit mindestens 1 Mol unterchloriger oder unterbromiger Säure oder deren Salzen oder eines aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamids oder eines aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimids halogeniert, und die erhaltenen N-Halogenamidine der allgemeinen Formel

R,

R,

C-R

I!

N X

ίο in der X Chlor oder Brom bedeutet, mit mindestens 1 Mol einer Base pro 1 Mol an eingesetztem Amidin behandelt.

Verschiedene Methoden zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen sind in der chemischen Literatur beschrieben. Viele von diesen zwar annehmbare allgemeine Anwendbarkeit insofern, als sie zur Herstellung von Benzimidazolen, die verschiedenste Substituentcn in der 2-Stellung des Benzimidazolrings tragen, angewendet werden können, doch weisen sie gewisse ihnen eigene Nachteile auf. So werden bei diesen Verfahren teuere und/oder verhältnismäßig schwer zugängliche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, sie erfordern eine untragbare große Anzahl getrennter chemischer Reaktionen oder sie sind bezüglich der Ausbeuten nicht zufriedenstellend, wie z. B. das aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 83 (5.3.1961), S. 1764 bis 1765. bekannte Verfahren zur Herstellung von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol. das mit 64¹Vo Ausbeute erhalten wird.

Die verfahrensgemäße Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:

C-R

Il

NH ■ HX

In diesem Schema bedeuten R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest. Ri und R^ Wasserstoftatome oder niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen und X Chlor oder Brom. Wenn R ein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist. kann die Bindung an den Benzimidazolkern in der obigen Formel III und an das Kohlenstoffatom dc* Amidinrests in den obigen Formeini und II durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome des heterocyclischen Rings erfolgen. Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom in dem Ring enthält, so kann die Bindung an jedem der zwei Kohlenstoffatome eines 1,2,3-Thiadiazols oder 1,2,4-Thiadiazols erfolgen. Bei den symmetrischen 1,2,5-Thiadiazolen ist natürlich nur eine Bindungsstelle vorhanden. Der Rest R kann weiterhin an einem seiner Kohlenstoffatome substituiert sein, beispielsweise mit einem niedrigen Alkyl- oder einem Halogenrest.

Nach der verfahrensgemäßen Umsetzung kann man auch Verbindungen herstellen, bei welchen der Phenylresl der obigen Formel I und II und der sechsgliedrige Benzolring der obigen Formel 111 weiterhin in den Stellungen 3 und/oder 4 des N-Phenylrests mit niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxy

II

65 C-R

R, R,

-■ - N

gruppen substituiert sind. Es ist ersichtlich, daß die Umsetzung derartiger N-stibsiituierter Phenylamidine zu in 5- und/oder 6-Stellung substituierten Benzimidazolen der Strukturformel

R₁ j

R, I

N
II

führen. Ri und R^ können somit Wasserstoffatome (Hler niedrige Alkylreste. wie Methyl-. Äthyl-, Isopropylreste oder niedrige Alkoxygruppen, wie Melhoxy-, Äthoxy- und tert.-Butoxygruppen, bedeuten. Fs ist nicht erforderlich, daß Ri und R^ in einer

to speziellen Verbindung gleich sind.

Aus Gründen der Klarheit werden in der folgenden Beschreibung die verfahrensgemäßen Reaktionen und Reaktionsbedingungen an Hand der Herstellung von 2-(4'-Thiazolyl)-bcnzimidazolen, das heißt, Verbindungen, für welche R in der Formel III ein 4-Thiazolylrest ist, erläutert. Fs sei jedoch bemerkt, daß die Reaktionsstulen und -bedingungen die gleichen sind bezüglich der Synthese von Benzimidazolen,

bei welchen der 2ständige Substituent ein anderer der oben genannten fünfgliedrigen heterocyclischen Ringe als die 4-Thiazolylgruppe ist und daß die folgenden Erörterungen ebenso für andere Verbindungen der obigen Formel IV gelten.

In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird ein N-Phenyl-(thiazol-4-amidin), vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, unter Bildung eines N-Chlor- oder eines N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-4-amidins) chloriert oder bromiert. Diese Verbindung besitzt die Struktur der obigen Formel II, worin R ein 4-Thiazolylrest ist. Die Halogenierung wird durch die Umsetzung des Amidinsalzes (I) mit N-Halogenamiden oder N-Halogenimiden der Formeln

A C_x ° H

j NX oder AC-N

Λ C X

Ii ο

worin Λ ein aroni:i.· -'Kr oder aliphatischer KohlenwasserstofTrest, vi .aigsweise ein solcher mit 1 bis K Kohlenstoffatomen, und X Chlor oder Brom bedeuten, Tsnommen. Spezielle Beispiele für diesen Typ VOJ- ία, -igenierungsmitteln sind N-Chlorsuccinimid, r' ro! ■ i.i.cinimid, N-Bromacetamid, N-Ch!oracet:i;i ^: ' N-Chlorpropionamid und N-Bromglutarimid. Wird ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid verwendet, so wird eine Base in einer zur Neutralisierung des Säureadditionssalzes des N-Phenylamidins ausreichenden Menge verwendet. Für diesen Zweck eignet sich ein Alkalicarbonat oder -hydroxid

Zur Einführung von Chlor bzw. Brom am besten geeignet sind jedoch unterchlorige Säure und unterbromige Säure. Diese werden zweckmäßigerweise in situ durch die Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalihypohalogenits zu einer Lösung des N-Phenylamidinsalzes gebildet, wodurch das Säuresalz neutralisiert wird und gleichzeitig die Halogenierung erfolgt. Typische verwendbare Hypohalogenite sind Natrium- ode: Kaliumhypochlorit. Natriumhypobromit und Calciumhypochlorit. Alternativ kann aber auch eine wäßrige Lösung von unterchloriger oder unterbromiger Säure nach bekannten Methoden hergestellt und eine solche Lösung als Halogenierungsmiltel nach Neutralisation des N-Phenylamidinsalzes mit einer Base verwendet werden.

Zur Erzielung optimaler Ergebnisse wird zumindest etwa ein Äquivalent des betreffenden Halogenierungsmittels bei der Reaktion mit dem N-Phenylamidin verwendet, und ein Überschuß bis zu etwa 15"'» ist zufriedenstellend. Ein größerer Überschuß an Halogenierungsmittel wird im allgemeinen vermieden, da die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Halogenierung in anderen Teilen des Moleküls hierdurch steigt.

Die Chlorierung oder Bromierung zur Bildung fto des N-Chlor- bzw. Brom-N'-phenyl-(thiazoI-4-arri'-dins) oder anderer Amidine der Formel II wird zweckmäßigerweise in eine '< ivä?-rigen Losungsmittelmedium bei Temperature;* im Bereich von etwa O bis etwa 40 C und v^rzugsv.ei.si. bei etwa 5 bis fts etwa 30 C durchgeführt. Die Reaktion veriäufl rasch und ist normalerweise in verhältnismäßig kurzer Zeit vollständig oder praktisch vollständig.

Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen werden außerordentlich zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn man die Halogenierung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde lang fortschreiten läßt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu dem wäßrigen Reaktionsgemisch zugegeben; das N-Halogen-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin), das bevorzugt in organischen Lösungsmitteln löslich ist, löst sich in dem organischen Lösungsmittel, wenn es gebildet ist, auf. Dies ist zwar nicht unbedingt erforderlich und das Reaktionsprodukt kann aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch nach anderen üblichen Arbeitsweisen gewonnen werden, doch erleichtert das Vorhandensein des organischen Lösungsmittels während der Halogenierungsreaktion die Isolierung und Gewinnung des gewünschten Produkts. Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, gehören Diäthyläther, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Butanol, Pentanol und Methylenchlorid. Das erhaltene N-Chlor- bzw. Brom-N' - phenyl - (thiazol - 4 - amidin) wird dann zweckmäßigerweise durch Entfernen des organischen Lösungsmittels und Umkristallisieren isoliert und gereinigt.

In der zweiten Stufe der verfahrensgemaßen Umsetzung wird N-Chlor- bzw. Brom-N-phenyi-(thiazol-4-amidin) durch Behandlung mit einer Base in 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol übergeführt. Es wird zumindest 1 Mol Base je Mol Amidinverbindung verwendet, doch schadet ein Überschuß der Base nicht und kann gewünschienfalls verwendet werden. Der Ringschluß des Halogenamidins zum Benzimidazol wird bewirkt, indem das Amidin und die freie Base für eine kurze Zeitspanne in innigen Kontakt 'jebracht werden. Es ist zweckmäßig, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein niedriges Alkanol, als Reaktionsmedium zu verwenden und den Ringschluß durch Erhitzen eines solchen Lösungsmittels auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 125 C zu bewirken. Das Benzimidazol bildet sich rasch, und es werden zufriedenstellende Ergebnisse unter bevorzugten Bedingungen bei Reaktionszeiten von etwa 1 Minute bis zu etwa 1 Stunde erzielt. Die Reaktionszeiten und -temperaturen sind bei dem Verfahren nicht als ausschlaggebend zu betrachten, und die Benzimidazolbildung kann bei oder unter Zimmertemperatur ebenso wie bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden. Wie zu erwarten, sinkt die Reaktionszeit mit Erhöhung der Temperatur.

Zu geeigneten, bei der Reaktion verwendbaren Basen gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, organische Basen, wie Trialkylamine, Ammoniumhydroxid, Alkalialkylate, wie Natriummethylat, Alkalihydride, wie Natriumhydrid. Nach der Beendigung der Umsetzung kann jegli"'--es anorganisches Salz, das sich aus der Lösung abs-heidet, durch Filtriere' entfernt um' d'c, gewünschte Benzimidazol aus dem F'im.' gewonnen werden. :>.:: anorganische Matrial :--:.. :>o. ,.w:h direV* in dem ReaktifVisgemisch ύν\Δι Zugabe von V sser gelöst und das in ."'-Stellung substituier;; Benzimidazol uirekt durch geeignet·* Fins''llung des pil-Weits des Rcuktionsme-ii. 1^ '!',siert werden

So kristallisiert 2-^4 -Thiazolyl)-bcr«imidazol in hoch-

gradig reiner Form aus einem wäßrigen alkoholischen Reaktionsmedium bei einem pH-Wert von etwa 6.

Die verfahrensgemäß erhältlichen, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole sind insofern wertvolle Verbindungen, als sie als Anthelmintika außerordentlieh wirksam sind, und zur wirksamen Behandlung und Verhütung von Helminthiasis bei Schafen. Ziegen, Rindvieh, Pferden und Schweinen verwendet werden können. Zu diesem Zweck werden sie den Tieren oral in Form eines Trankes oder eines Bolus oder in dem Futter der zu behandelnden Tiere verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiella) ¹S

35 ml Diäthyläther werden zu einer Lösung von 5,0 g (20,8 Millimol) N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in 46 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur zwischen 0 und 10⁰C abgekühlt, und 7,31 ml von 2,85 n-Natriumhypochlorit (20,8 Millimol) werden dann innerhalb von etwa 2 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 10 Minuten fortgesetzt. Man läßt die Lösungsmittelschichten sich trennen, und die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Sie wird dann filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man ein dunkles festes Material erhält. Diese Substanz wird aus einer Äthanol-Petroläthermischung umkristallisiert und liefert hierbei praktisch reines N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) vom F. = 96 bis 98 C.

In entsprechender Weise werden N-Chlor-N'-phenyl-(l,2,3-thiadiazol-4-amidin), N-Chlor-N'-3-methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin) und N-Chlor-N'-phenyl-(isothiazol-4-amidin) durch Behandlung von N-Phenyl-(l,2,3-thiadiazol-4-amidin)-hydrochIorid. N-3-Methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid bzw. N-Phenyl-(isothiazol-4-amidin)-hydrochlorid mit Natriumhypochlorit erhalten.

Beispiel 1 b)

Zu einer Lösung von 1,0 g N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 25 ml Äthanol setzt man unter Rühren 278 mg Kaliumhydroxyd (Reinheitsgrad 85%) in 10 ml Äthanol zu. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Minute lang (oder bis ein negativer Kaliumjodid-Stärke-Test erhalten wird) unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eine zur Lösung des festen Kaliumchlorids ausreichende Menge Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf 6 eingestellt. Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen; F = 298 bis 300 C. Ausbeute = 87%.

Wird N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) nach dem obigen Verfahren mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxyd behandelt, so erhält man 2-(2'-ThiazolyD-benzimidazol vom F. = 245 bis 246 C. Ausbeute = 80%.

Durch die Behandlung von N-Chlor-N'-phenyl-(1.2.3-thiadiazol-4-amidin). N-Chloi-N'-3-methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin) und N-Chlor-N'-phenyl-(isothiazol-4-amidin) mit äthanolischem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid nach dem obigen Verfahren erhält man 2-[4'-(l',2',3'-Thiadiazolyl)] - benzimidazol, (F. = 255 bis 258⁰C), 2-(4'-ThiazoIyl)-5-methoxybenzimidazol, (F. = 260 bis 261 "C) und 2 - (4'- Isothiazolyl) - benzimidazol (F. = 319 bis 320° C). Die Ausbeute an diesen drei Produkten beläuft sich auf etwa 70%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von LOg N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin), das nach Beispiel la hergestellt wurde, in 25 ml Äthanol setzt man unter Rühren 278 mg Kaliumhydroxid (Reinheitsgrad 85%) in 10 ml Äthanol zu. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Minute lang (oder bis ein negativer Kaliumjodid-Stärke-Test erhalten wird) unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eine zur Lösung des festen Kaliumchlorids ausreichende Menge Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf 6 eingestellt. Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und mit einer kleinen Menee kaltem Äthanol gewaschen; F. = 298 bis 300 C.

Wird N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin> nach dem obigen Verfahren mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxid behandelt, so erhält man 2-(2'-Thiazolylj-benzimidazol vom F. = 245 bis 246 C.

Beispiel 3

1,0 g N-Phenyl-(thiazol-4-amidin) und 0.74 g N-Chlorsuccinimid werden zu 14 ml Benzol gegeben und die gesamte Mischung zwei Stunden bei 50 bis 60 C gerührt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und das feste Suceinimid durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einer geringen Menge Dichloräthan gelöst. Diese Lösung wird zweimal mit gleichen Mengen Wasser zur Entfernung des Succinimids extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen eingedampft. Nach Zugabe einer gleichen Menge von Cyclohexan kristallisiert N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) aus. Nach dem Filtrieren und Trocknen hat das Produkt einen Schmelzpunkt zwischen 96 bis 99 C. Es kann gemäß Beispiel Ib in 59°'niger Ausbeute in 2-(4"-ThiazolyI)-benzimidazol überführt werden.

Verwendet man an Stelle von 0.74 g N-Chlorsuccinimid 0.55 g N-Chloracetamid. so wird bei sonst gleicher Verfahrensweise 2-(4'-ThiazoM)-benzimidazol in gleicher Ausbeute erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel

in der R einen gegebenenfalls an einem seiner Kohlensloflatome substituierten Thiazolyl-. Isothiazolyl- oder Thiadiazolvlrest und Ri und R^

Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines Amidins der Formel

in der R, Ri und R> die obige Bedeutung haben, mit mindestens 1 Mol unterschloriger oder unterbromiger Säure oder deren Salzen oder eines aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Brom-carbonsäureamids oder eines aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimids halogeniert, und die erhal-

tcnen N-Halogenamidine der Formel

in der X Chlor oder Brom bedeutet, mit mindestens 1 Mol einer Base pro 1 Mol an eingesetztem Amidin behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der unterchlorigen Säure Natriumhypochlorit verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalihydroxid verwendet.

909 535/189