DE1136708B - Verfahren zur Herstellung von Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Imidazolin- oder TetrahydropyrimidinderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
P20368IVd/12p
ANME LDETAG: 21. MÄRZ 1958
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DES
AUSLEGESCHRIFT: 20. SEPTEMBER 1962
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DES
AUSLEGESCHRIFT: 20. SEPTEMBER 1962
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der freien Basen und Salze von
2 - (2' - Imidazolinylmercapto) - pyridin - N - oxyd oder 2-(2'-Tetrahydropyrimidylmercapto)-pyridin-N-oxyd
sowie der analogen Chinolin-Nioxydverbindungen. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von
oberflächlichem Pilzbefall und werden durch folgende Strukturformel wiedergegeben:
R —S —C
(CH2)re
Ri
worin R einen gegebenenfalls substituierten 2-Pyridyl-N-oxyd
oder 2-Chinolyl-N-oxydrest, Rj Wasserstoff
oder einen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet und « = 2 oder 3 ist.
Beispiele von Substituenten an einem substituierten Kohlenstoffatom von Pyridin- oder Chinolin-N-oxyden
sind bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste, Halogenatome und bis zu 3 Kohlenstoffatome
aufweisende Alkoxyreste.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 2-Halogenpyridin-N-oxyde
oder 2-Halogenchinolin-N-oxyde, entweder als freie
Basen oder als Salze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
HS-
(CH2)*
Ri
in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C, vorzugsweise zwischen
50 und 80° C, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in an sich bekannter Weise in die
freien Basen oder in andere Salze überführt.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen können als Ausgangsstoffe entweder 2-Fluor-, 2-Chlor,
2-Brom- oder 2-Jodpyridin-N-oxyde oder die analogen Chinolin-N-oxyde verwendet werden. Für
die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz
begehrt. Da die mit Brom- und Chlor substituierten Verbindungen sich nicht nur leicht herstellen lassen,
Verfahren zur Herstellung von
Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinderivaten
Anmelder:
Chas. Pfizer & Co., Inc., Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. W. Beil und A. Hoeppener,
Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 21. März 1957 (Nr. 647 497)
Lloyd Hillyard Conover, Quaker Hill, Conn., Arthur Robert English, Hohokus, N. J., und
Clifford Everett Larrabee, New London, Conn.
(V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
sondern auch eine verhältnismäßig hohe Wirksamkeit besitzen, stellen sie die erfindungsgemäß bevorzugten
Verbindungen dar. Halogenpyridin und Halogenchinoline können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden. Die Bromverbindung kann durch Umsetzung von 2-Amino-pyridinperbromid-hydrobromid
oder von 2-Amino-chinolinperbromid-hydrobromid mit konstant siedendem
Bromwasserstoff und anschließend mit Natriumnitrit hergestellt werden. Die 2-Chlorverbindungen können
aus den 2-Aminoverbindungen durch bei erniedrigter Temperatur erfolgender Behandlung mit salpetriger
Säure in Gegenwart von Salzsäure hergestellt werden. Die Jodverbindung wird dadurch hergestellt, daß die
entsprechende Aminoverbindung bei erhöhter Tempe-
ratur mit einem großen Überschuß von salpetriger Säure und Jodwasserstoffsäure behandelt wird. Die
Fluorverbindung wird zweckmäßig durch Umsetzung einer diazotierten 2-Aminoverbindung mit
Fluorborsäure hergestellt. Die Bromverbindungen können auch durch in der Dampfphase erfolgende
Bromierung von Pyridin und Chinolin hergestellt werden.
209. 6577261
3 4
Die Halogenverbindungen werden durch Be- Form einer freien Base verwendet, so ist es im
handlung mit Persäuren, z. B. mit Peressigsäure, allgemeinen wünschenswert, die Erwärmungszeit
Perbenzoesäure oder Perschwefelsäure, in die ent- auf mindestens etwa 6 Stunden auszudehnen. Die
sprechenden N-Oxyde umgewandelt. Diese Säuren besten Ausbeuten werden gewöhnlich nach 12 Stun-
können in situ unter Verwendung von Gemischen s den erzielt.
von Wasserstoffperoxyd und den entsprechenden Unabhängig davon, ob als Ausgangsmaterial die
Säuren hergestellt oder sie können unabhängig davon freie Base oder das Salz eines N-Oxydes verwendet
hergestellt und anschließend zur Umsetzung ver- wird, liegt die durch die vorstehend beschriebene
wendet werden. Die N-Oxyde werden im allgemeinen Umsetzung erhaltene Verbindung in Form eines
dadurch aus dem Umsetzungsgemisch isoliert, daß io Salzes vor. Ist das Halogenatom im Kern des Salzes
das Gemisch zunächst mit Wasser verdünnt und das des N-Oxydes das gleiche wie in dem Anion der
wäßrige Gemisch anschließend zwecksNeutralisierung Säure, so stellt das erhaltene Produkt ein reines
der Lösung mit einem alkalischen Reagens behandelt Salz dar. Ist hingegen das Atom im Kern nicht das
wird. Die neutrale Lösung wird dann mit einem gleiche wie das im Anion der Säure, so besteht das
organischen Lösungsmittel extrahiert. Soll das 15 gewonnene Produkt im allgemeinen aus einem
N-Oxyd in Form einer freien Base isoliert werden, Gemisch von Salzen. In der erfindungsgemäßen
so kann das organische Lösungsmittel getrocknet Umsetzung ist das Atom im Kern daher vorzugsweise
und unter vermindertem Druck entfernt werden. identisch mit dem im Anion der Säure. Es entsteht
Soll dagegen das Salz hergestellt werden, so wird, jedoch kein großer Nachteil, wenn Verbindungen
die organische Lösung der freien Base zunächst 20 mit verschiedenartigen Atomen und Anionen vergetrocknet
und dann direkt mit einer Säure behandelt. wendet werden.
Das Salz kann durch Abdestillieren des Lösungs- Die Salze lassen sich leicht durch die Behandlung
mittels, was vorzugsweise unter vermindertem Druck mit einem alkalischen Reagens in freie Basen umgeschieht,
isoliert werden. wandeln.
Als Salze kommen z. B. in Frage: 2-Brom- 25 Es ist nicht zweckmäßig, die freie Base in einem
chinolin - N - oxyd - hydrobromid, 2 - Jodchinolin- hydroxylionenhaltigen Lösungsmittel, wie in Wasser
N-oxydsulfat, 2-Brompyridin-N-oxydnitrat oder oder in einem Alkanol, herzustellen, da die Ver-
2-Fluorpyridin-N-oxyd-hydrochlorid. Die genannten binduhgen in diesen Reagenzien etwas weniger
Arten von Salzen eignen sich beide zur Herstellung beständig sind als in Lösungsmitteln, die keine
der neuen Verbindungen. 30 OH-Gruppen aufweisen. Zur Herstellung der orga-
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Imidazolidin- nischen Base können auch verschiedene andere
2-thione und Hexahydropyridin-2-thione können organische Lösungsmittel verwendet werden, wie
hergestellt werden, indem man die entsprechenden bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisende aliphatische
Diaminoalkane mit Kohlendisulfid so erhitzt, wie Kohlenwasserstoffe und deren halogenierte Derivate,
es in »Journal of the American Chemical Society«, 35 flüssige aliphatische Äther, die bis zu 8 Kohlen-
Bd. 78, S. 618, von A. F. McKay und »Canadian stoffatome enthalten, flüssige aliphatische und aro-
Journal of Chemistry«, Bd. 34, S. 1567, be- matische Ketone, die bis zu 8 Kohlenstoffatome
schrieben ist. aufweisen, und N-mono- und dialkylierte Derivate
Die erfindungsgemäße Umsetzung selbst erfolgt von Ameisensäure oder Essigsäure, wobei jede
in. einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. 40 Alkylgruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält,
in einem niedermolekularen Alkanol oder Keton. z. B. Hexan, Nonan, Chloroform, Tetrachlor-
Hierfür geeignet sind beispielsweise solche, die bis kohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, n-Butyläther, Di-
zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methanol, oxan, Äthyläther, Aceton, Methyläthylketon, Me-
Äthanol, Aceton und Methylisopropylketon. Mit thylisobutylketon, N-MethylformamidundN-Propyl-
Vorteil können als Lösungsmittel auch halogenierte 45 acetamid.
Kohlenwasserstoffe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome Bevorzugte alkalische Reagenzien sind: stickstoffenthalten,
verwendet werden. Hierzu gehören z. B. haltige organische Basen, wie Trimethylamin, Tn-Äthylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff äthylamin, Anilin, Methylanilin, Diäthylanilin,
und Chlorbenzol. Obgleich es an sich nicht notwendig p-Toluidin oder Pyridin. Diese Basen setzen sich
ist, erweist es sich doch oft als vorteilhaft, allen 50 in organischen Lösungsmitteln mit dem Salz so um,
vorstehend aufgeführten Lösungsmitteln bis zu daß die Säure neutralisiert und die freie Base frei-20%
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd gesetzt wird.
zuzusetzen, da diese Stoffe ein großes Lösungsver- Die für pharmazeutische Verwendungszwecke bemögen
besitzen und somit dazu beitragen, daß die stimmten Salze müssen pharmakologisch verträglich
Reaktiqnsteilnehmer in Lösung gehen. Man kann 55 sein. Typische Salze sind das entsprechende Bromid,
einen Überschuß des einen oder anderen Reaktions- Chlorid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Gluconat
teilnehmers verwenden, doch setzt man im all- und Tartrat. Pharmazeutisch nicht zulässige Salze
gemeinen etwa gleichmolare Mengen der Reaktions- können zur Reinigung von erfindungsgemäßen
teilnehmer in dem Lösungsmittel oder Lösungs- Verbindungen verwendet werden. Die in Frage
mittelgemisch um und erwärmt die Lösung etwa 60 kommende Verbindung kann beispielsweise als ein
15 Minuten bis 16 Stunden auf 50 bis 100° C. Nach pharmazeutisch nicht zulässiges Salz hergestellt,
einer bevorzugten Ausführungsform wird bei der wie das entsprechende Fluorid, und isoliert werden.
Umsetzung eine Temperatur von 50 bis 80° C an- Dieses Salz kann z. B. aus Äthanol umkristallisiert
gewendet, da die Verbindungen bei über 80° C zur und dann in die freie Base oder durch Behandlung
Zersetzung neigen. Wird als Ausgangsmaterial ein 65 der freien Base mit einer pharmazeutisch zulässigen
Salz eines N-Oxydes verwendet, so werden aus- Säure in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgezeichnete
Ausbeuten nach etwa 1 stündiger Er- gewandelt werden,
wärmung erzielt. Wird hingegen das N-Oxyd in Die vorstehend beschriebene Umsetzung führt zu
Salzen der Halogenwasserstoffsäuren. Andere Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Ein sehr geeignetes Verfahren besteht darin, daß das Halogenid mit einem basischen Anionen-Austauschharz
behandelt wird, z. B. mit einer stark basischen polyquaternären Ammoniumverbindung, die durch
Chlormethylierung eines stark vernetzten Mischpolymeren aus Styrol und Divinylbenzol und durch
Umsetzung der chlormethylierten Stoffe mit einem tertiären Amin, z. B. mit Trimethylamin, hergestellt
wird. Bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Salzes, z. B. des Tartrats, wird das Harz zunächst
mit Weinsäure zusammengebracht, worauf ein Anionenaustausch erfolgt, durch den das quaternäre
Halogenid in das Tartrat umgewandelt wird. Anschließend wird das Tartratharz mit einem erfindungsgemäß
hergestellten halogenwasserstoffsauren Salz behandelt, wodurch ein weiterer Anionenaustausch
stattfindet und das Tartrat erhalten wird. Das Halogenidion verbleibt dabei auf dem Harz. Das
Tartratsalz kann dann nach verschiedenen Verfahren, z. B. durch Eindampfen oder durch Ausfällung
des Lösungsmittels aus dem Eluat gewonnen werden. Das gleiche Verfahren kann zur Herstellung
des entsprechenden Sulfats, Nitrats, Phosphats, Citrats, Acetats und anderer Salze angewendet
werden.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch zulässigen Verbindungen sind nicht nur bei der Behandlung
von oberflächlichem Pilzbefall bei Tier und Mensch anzuwenden, sondern besitzen auch eine bedeutende
In-vitro-Wirksamkeit gegen nachstehende krankheitserregende Mikroorganismen:
Zur Hemmung | |
erforderliche | |
Mindest | |
Organismen | konzentration in |
Mikrogramm | |
pro Kubikzentimeter | |
Micrococcus pyogenes var. aureus | 3,12 |
Streptococcus pyogenes | 0,39 |
Streptococcus faecalis | 1,56 |
Diplococcus pneumoniae | 3,12 |
Erysipelothrix rhusiopathiae .... | 0,625 |
Corynebacterium diphtheriaie ... | 0,78 |
Listeria monocyrogenes ........ | 6,25 |
Bacillus subtilis | 0,78 |
Clostridium perfringens | 1,56 |
Lactobacillus casei | 1,56 |
Bacterium ammoniagenes | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus 376 | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus M/r | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus P/r | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus Ml | 0,19 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus M 2 | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus M 12 | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus M 13 | 0,78 |
Micrococcus pyogenes | |
var. aureus 400 | 0,78 |
5 | Micrococcus pyogenes | Zur Hemmung | |
var. aureus 110/r | erforderliche | ||
Organismen | ίο Micrococcus pyogenes | Mindest konzentration in |
|
var. aureus TM/r | Mikrogramm | ||
Micrococcus pyogenes | pro Kubikzentimeter | ||
var. aureus 93/r | |||
Micrococcus pyogenes | 0,19 | ||
ι= var. aureus 93/r | |||
Micrococcus pyogenes | 0,78 | ||
. var. aureus 105/r | |||
Micrococcus pyogenes | 0,78 | ||
var. aureus 122/r | |||
20 Candida albicans 8 | 0,78 | ||
Saccharomyces cerevisiae | |||
Aerobacter aerogenes | 0,78 | ||
Escherichia coli | |||
Proteus vulgaris | 0,78 | ||
25 Pseudomonas aeruginosa | 0,312 | ||
Salmonella typhosa | 1,56 | ||
Klebsieila pneumoniae | 6,25 | ||
Keisseria gonnorheae | 6,25 | ||
Hemophilus influenzae | 25 | ||
30 Erwinia amylovora | 50 | ||
Shigella sonnei | 6,25 | ||
Malleomyces mallie | 6,25 | ||
Vibro comma | 3,12 | ||
Brucella broncihiseptica | 0,78 | ||
35 Sallmonella pullorum | 3,12 | ||
Desulfovibrio desulfuricans | 6,25 | ||
Pasterella multocida | 12,5 | ||
Histoplasma capsulatum | 0,78 | ||
Microsporum canis | 6,25 | ||
40 Blastomyces brasiliensis | 3,12 | ||
Trichophyton sulfureum | 1,56 | ||
Trichophyton violaceum | 0,19 | ||
Sporotrichum schenckii | 0,1 | ||
Hormodendrum compactum | 10 | ||
45 Cryptococcus neoformans | 10 | ||
Phialophora verrucosa | 10 | ||
Candida albicans 9 | 10 | ||
Candida albicans 11 | 10 | ||
Candida albicans 13 | 10 | ||
50 Candida albicans C | 10 | ||
Epidermophyton floccosum | 1 | ||
Microsporum audouini | 10 | ||
Trichophyton rubrum | 10 | ||
Pityrosporum ovale Traub | 10 | ||
55 Pityrosporum ovale 12 098 | 1 | ||
Torulopsia albida 1066-Y-1400 .. | 10 | ||
Alternaria solani | 0,1 pi | ||
Botrytis allii | 10 | ||
60 Septoria nodorum | 0,39 | ||
Endothia parasitica | 0,39 | ||
Neocosmospora vasinfecta | 10 | ||
Fusarium oxysporum | < 1 | ||
Nematospora coryli | 1 pi | ||
65 Cerarostomella ulmi | <0,l | ||
(Ophiostoma) | < 1 | ||
Sclerotinia fructiocola | 10 | ||
Colletotrichum circinans | 10 | ||
> 10 | |||
10 | |||
1 | |||
1 |
Organismen
Verticillium albo-agrum ..,
Physalosporamalorum
Helmintosporium victoriae Hermodendrum resinae ...
Glomerella cingulata
Phoma betae
Fusarium lycopersici
var. bulbigenus
Diplodia zeae
Rhizoctonia solani
Pythium debaryanum ..... Helminthosproum species .
Mycogone perniciosa
Penicillium sp. marathon
number 7
Phizopus nigricans
Penicillium steckii
Aspergillus niger
Penicillium frequentans
Penicillium citrinum
Penicillium funiculosum
Aspergillus nidulans
Penicillium soppi
Aspergillus terreus
Aspergillus fumigatus .,
Paecilomyces varioti
Aspergillus flavus-oryzae group .. Hormodendron sp. (Welmyer) ..
Mucor mucedo
Penicillium oxalicum
Schisosaccharomyces octosporum
Pullularia pullulans
Byssochlamys fulva
Cladosporium herbarum
Cladosporium (Hormodendron)
cladosporioides
Endomyces fibuliger
Margarinomyces bubaki
Oospora lactis
Penicillium digitatum
Zur Hemmung erforderliche
Mindestkonzentration in
Mikrogramm pro Kubikzentimeter
< 1 1
<0, 1
10 1
10
0,1 pi 1
10
< 1 10 10 10 10
lpi 10 10 10 10 10 10 10 10
10 10 10
1 10
1 10 pi
Die Anmerkung »pi« bedeutet teilweise Hemmung.
Oberflächenmykose oder Ringflechte ist eine den Menschen und Haustiere befallende Krankheit.
Es handelt sich hierbei um eine Pilzinfektion, die im allgemeinen auf Microsporum audouini und/oder
Trichophyton rubrum zurückgeführt wird.
Beispiel 1 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-N-oxyd
Eine Lösung von 9,7 g 2-Brompyridin-N-oxyd in 300 ecm Chloroform wurde zu einer Lösung von
5,1g Imidazolidin-2-thion zugefügt, während das Gemisch gerührt und unter Rückfluß erwärmt wurde.
Die Rückflußerhitzung wurde während 12 Stunden fortgesetzt und die entstandene Ausfällung von dem
gekühlten Gemisch abfiltriert. Das Salz wurde mit Dioxan aufgenommen und mit einer äquivalenten
Menge Dimethylanilin behandelt, um die freie Base herzustellen.
2-(2'-ImidazolinyImercapto)-pyridin-N-oxydhydrobromid
Eine Lösung von 2-Brompyridin-N-oxyd-hydrobromid in 1200 ecm Äthanol wurden zu einer eine
ίο äquivalente Imidazolidin-2-thion in 300 ecm Äthanol
enthaltenden Lösung hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt
und das Produkt, das aus der gekühlten Lösung ausfiel, filtriert. Dieses wurde bei 58° C (1 mm Hg)
getrocknet und zwecks Gewinnung einer analytisch reinen Probe aus Äthanol umkristallisiert. Sein
Schmelzpunkt war 153,0 bis 156,5° C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt etwa 60%.
Analytisch für C8H9N3OS · HBr:
Berechnet ... C 34,79, H 3,65, N 15,22, Br 28,94; gefunden ... C 34,72, H 3,52, N 15,01, Br 28,34.
2-(2/-Imidazolinylmercapto)-chinolin-N-oxydhydrochlorid
Eine Lösung von 1,0 g 2-Chlorchinolin-N-oxydhydrochlorid
in 100 ecm Aceton wurde einer Lösung von 0,5 g Imidazolidin-2-thion in 50 ecm Aceton
zugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde während 3 Stunden erwärmt und anschließend in einem Eisbad
gekühlt. Das Produkt kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert.
2-(2/-Imidazolinylmercapto)-3-bromchinolin-N-oxyd
Eine Lösung von 2,3-Dibromchinolin-N-oxydhydrochlorid
in Methanol wurde einer gleichmolaren Lösung von Imidazolidin-2-thion in Methanol zugefügt
und das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es wurde dann gekühlt und das Salz
abfiltriert.
Das Salz wurde mit Dimethylformamid aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge Trimethylamin behandelt, um die freie Base herzustellen.
Das Salz wurde mit Dimethylformamid aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge Trimethylamin behandelt, um die freie Base herzustellen.
2-(2'-Tetrahydropyrimidylmercapto)-pyridin-N-oxydhydrobromid
Eine Lösung von 6,4 g 2-Brompyridin-N-oxydhydrobromid
in 500 ecm Aceton wurde zu einer Lösung von 2,7 g Hexahydropyrimidin-2-thion in
200 ecm Aceton hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt,
wobei sich eine Ausfällung bildete. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt. Das Ausfallprodukt
wurde abfiltriert und bei 50° C (1 mm Hg) getrocknet. Eine analytische Probe wurde durch
Umkristallisation aus Äthanol gewonnen, das eine kleine Menge Bromwasserstoff enthielt. Der Schmelzpunkt
des Produktes war 160 bis 161° C (Zersetzung).
Die Ausbeute beträgt etwa 60%. AQaIyUsChRJrC9H12N3OS-Br:
Berechnet C 37,25, H 4,17;
gefunden C 37,12, H 4,09.
2-(2'-Tetrahydropyrimidylmercapto)-pyridin-N-oxyd
Eine Lösung von 2-Jodpyridin-N-oxyd in Methylisopropylketon wurde zu.einer gleichmolaren Lösung
von Hexahydropyrimidin-2-thion in Methylisopropylketon hinzugefügt und das Gemisch 16.Stunden
unter Rückfluß gehalten. Es wurde dann gekühlt und das Salz abfiltriert. Das Salz wurde in Benzol
aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge p-Toluidin behandelt, um die freie Base zu gewinnen.
2-(2'- [1 -(S-Äthylhexyl]-imidazolinylmercapto)-pyridin-N-oxyd-hydrobromid
Eine Lösung von 6,4 g 2-Brompyridin-N-oxyd in 400 ecm Aceton, das 10 ecm Dimethylformamid
enthielt, wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,3 g l-(ß-Äthylhexyl)-imidazolidin-2-thion in 100 ecm
Aceton hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und das
Produkt abfiltriert. Dieses wurde bei 80° C(I mm Hg) getrocknet und hatte einen Schmelzpunkt von
131,3 bis 133,5° C (Zersetzung). Das Produkt wurde aus Äthanol—Benzol, das eine kleine Menge Bromwasserstoff
enthielt, umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 60%.
Analytisch für C16H24N3OS · Br:
Analytisch für C16H24N3OS · Br:
Berechnet C 49,72, H 6,26;
gefunden C 49,67, H 6,56.
Beispiel VIII
2-( 1 '-Dodecj l-2'-imidazolinylmercapto)-3-äthylpyridin-N-oxyd-hydrofluorid
Eine Lösung von 2-Fluor-3-äthylpyridin-N-oxydhydrofluorid in Chloroform wurde zu einer Lösung
von in einem Überschuß von 10% verwendetem l-Dodecyl-imidazolidin-2-thion in Chloroform hinzugefügt
und das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß kühler erhitzt. Dann wurde gekühlt und das Salz
abfiltriert.
25
30
35 2-(l/-Äthyl-2'-imidazolinylmercapto)-5-jodpyridm-N-oxyd-hydrochlorid
Eine Lösung von 2-Brom-5-jodpyridin-N-oxydhydrochlorid in Chlorbenzol wurde zu einer gleichmolaren Lösung von l-Äthyl-imidazolidin-2-thion
in Chlorbenzol hinzugefügt und das entstandene Lösungsgemisch 12 Stunden auf 80° C gehalten.
Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert.
2-(2-Tetrahydropyrimidylmercapto)-5-fluorpyridin-N-oxyd-hydrochlorid
Eine Lösung von 2-Jod-5-fluorpyridin-N-oxydhydrochlorid in Propanol wurde zu einer gleichmolaren Lösung von Hexahydropyrimidin-2-thion
in Propanol hinzugefügt und das entstandene Lösungsgemisch 8 Stunden auf 80° C gehalten.
Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert.
Beispiel XIII 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-N-oxyd-sulfat
Eine 15%ige wäßrige Lösung von 2-(2'-Imidazolinylmercapto)
- pyridin - N - oxyd - hydrochlorid wurde Stunden mit einem Anionenaustauschharz, das
zuvor mit wäßriger Schwefelsäure gewaschen worden war, gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und das
Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das entsprechende Sulfat zurückblieb.
Unter Anwendung des vorliegenden Verfahrens wurde noch eine Reihe anderer Salze hergestellt,
wie das entsprechende Acetat, Tartrat, Citrat, Maleat, Gluconat und Nitrat.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinderivaten der allgemeinen Formel45Beispiel IX2-( 1 '-IsopropyW'-tetrahydropyrimidylmercapto)-3,5-dibrompyridin-N-oxyd-hydrobromidEine in einem Überschuß von 5% verwendete Lösung von 2,3,5-Tribrompyridin-N-oxyd-hydrobromid in 15% Dimethylsulfoxyd enthaltendem Tetrachlorkohlenstoff wurde zu einer Lösung von l-Isopropyl-hexahydropyrimidin-2-thion in Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt. Das entstandene Lösungsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es wurde gekühlt und das Salz abfiltriert. R —S —C(CH2),worin R einen gegebenenfalls substituierten 2-Pyridyl-N-oxyd- oder 2-Chinolyl-N-oxydrest, Ri Wasserstoff oder einen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet und η = 2 oder 3 ist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenpyridin-N-oxyde oder 2-Halogenchinolin-N-oxyde oder ihre Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel ]sfBeispiel X2-(2'-Imidazolinylmercapto)-6-propoxychinolin-N-oxyd-hydrojodid60 HS-C(CH2JnEine Lösung von 2-Brom-6-propoxychinorin-N-oxyd in Methanol wurde zu einer gleichmolaren Lösung von Imidazolidin-2-thion in Methanol hinzugefügt und das entstandene Lösungsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde gekühlt und das Salz abfiltriert. Riin einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C, vorzugsweise zwischen 50 und 80° C, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in an sich bekannter Weise in die freien Basen oder in andere Salze überführt.\ 209 657/261 9.62
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64749757A | 1957-03-21 | 1957-03-21 |
Publications (1)
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