NO760151L

NO760151L -

Info

Publication number: NO760151L
Application number: NO760151A
Authority: NO
Inventors: J P Clayton; P H Bentley
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-01-17
Filing date: 1976-01-16
Publication date: 1976-07-20
Also published as: YU94082A; IL48788A; DE2600866C2; IL48791A; ES444344A1; FI65257C; FR2297625B1; FR2297624B1; NL7600429A; NO153221B; JPS6126548B2; FI64940B; YU93782A; AR214173A1; CH631457A5; SE435716B; SE435715B; YU40621B; SE7600398L; DE2600866A1

Abstract

" Fremgangsmåte for fremstilling av penicillinforbindelser".

Description

Oppfinnelsen vedrører en klasse penicilliner som har antibakteriell aktivitet og er av verdi ved behandling av infeksjoner hos dyr, inklusive mennesker og fjærkre, forårsaket av et vidt område av Gram-negative organismer.

Spesielt vedrører oppfinnelsen en klasse av 6-metoksy-a-karboksypenicillin. Oppfinnelsen vedrører også

en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, samt farmasøytiske preparater som omfatter disse.

Britisk patentskrift nr. 1.339.007 åpenbarer bl.a. en klasse av 6-substituerte acylaminopenicilliner av den generelle formel (A):

hvor R representerer en acylgruppe, R er et hydroksy- eller merkaptoradikal, et substituert eller usubstituert metoksy-, etoksy-, metyl-, etyl-, metyltio- eller etyltioradikal, et karbamoyloksy-, karbamoyltio-, C^_g-alkanoyloksy-, c^-- 6~ alkanoyltio-, cyano- eller karboksyradikal eller et derivat av et karboksyradikal, f.eks. karbamoyl, og Rcer et hydrogenatom eller et farmasøytisk akseptabelt forestrende radikal eller kation.

I det nevnte patentskrift er den eneste a-karboksy-substituerte acylgruppe RA som er spesifikt åpenbart, 2-karboksy-fenylacetamido og spesifikke eksempler på en slik sidekjede er eksemplifisert ved følgende R -grupper: metyl, cyano, amino-

metyl og 2-karboksy-2-aminoetoksy. Det er ingen beskrivelse av

et 6-metoksy-substituert penicillin som har en a-karboksy-substituert acylsidekjede.

I utdrag nr. 368 fra. "Program and Abstracts of the 14th Interscience conference on Antimicrobial Agents and Chemo-therapy" holdt 11.-13. september, 1974 i San Francisco, Cali-fornia , U.S.A. er det gjort en rapport over et enkelt 6-metoksy-.penicilling med formel (A) ovenfor, nemlig 6a-metoksy-6 R-(2-karboksyfenylacetamido)penicillansyre.

Vi har nå funnet at visse nye estere av en liten klasse av 6-metoksy-o—karboksypenicilliner, inklusive ovennevnte forbindelse, har forbedret oral absorpsjon sammenlignet med de frie a-karboksyforbindelser.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse av formel (i):

hvor R er fenyl eller 2- eller 3-tienyl, og R 2 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo hydrolyserbart ester-radikal, og R er et farmasøytiske akseptabelt, in vivo hydrolyserbart ester-radikal, eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe, idet hvilket som helst av disse kan være substituert .

Egnede saltdannende ioner for gruppen R 2 inkluderer metallioner, f.eks. aluminium-, alkalimetallioner, f.eks. natrium eller kalium, jordalkalimetallioner, f.eks. kalsium eller mag-, nesium, og ammonium- eller substituerte ammoniumioner, f.eks. slike fra lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy-lavere-alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer, f.eks. bicykloheksylamin, eller fra prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyl-etylendiamin, 1-fenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-fl-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er anvendt for dannelse av salter med benzylpenicillin.

In vivo hydrolyserbare farmasøytisk akseptable ester-1 2

radikaler for gruppene R og R er slike som hydrolyserer i det menneskelige legeme for produksjon av morsyren. Egnede eksempler omfatter acyloksyalkylgrupper, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyl-oksymetyl-, a-acetoksyetyl-, a-acetoksybenzyl- og a-pivaloyl-oksymetylgrupper; alkoksykarbonyloksyalkylgrupper, f.eks. etoksy-karbonyloksymetyl- og a-etoksykarbonyloksyetyl; og lakton-, tio-lakton- og ditiolaktongrupper, dvs. estergrupper av formelen:

hvor Z' og Y' er oksygen eller svovel, ogZ' er en etylengruppe eller en 1,2-fenylengruppe som eventuelt er substituert med lavere-alkoksy, halogen eller nitro.

Foretrukne estergrupper er ftalid- og 5,6-dimetoksy-ftalidesterne.

I tillegg kan gruppen være en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe, hvorav hvilket som helst kan være substituert. Egnede slike grupper inkluderer: (a) alkyl, spesielt lavere alkyl, f.eks. metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sec-, isp- og tert-butyl, pentyl; (b) substituert lavere alkyl hvor substituenten er minst én av: klor, brom, fluor, nitro, karbo (lavere alkoksy), lavere alkanoyl, lavere alkoksy, cyano, (lavere)alkylmerkapto, (lavere)alkylsulfinyl, (lavere)alkylsulfonyl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazoyl, ftalimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-(lavere alkyl)piperazind, pyrrolo, imidazolo, 2-imidazolino, 2,5-dimetylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetra-hydropyrimidino, 4-metylpiperidino, 2,6-dimetylpiperidino, alkyl-amino, dialkylamino, alkanoylamino, alkylanilino, eller substituert alkylanilino hvor substituenten er klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy; (c) cykloalkyl og (lavere alkyl)-substituert cykloalkyl med 3-7 karbonatomer i cykloalkyldelen og [2,2-di(lavere alkyl)-1,3-dioksolon-4-yl]metyl; (d) alkenyl med opp til 8 karbonatomer; (e) alkenyl med opp til 8 karbonatomer; (f) arylgrupper, f.eks. fenyl og substituert fenyl hvor substi-

tuenten er minst én av klor, brom, fluor, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karbo-(lavere)alkoksy, nitro eller di-(lavere)alkylamino; og grupper av formelen:

2

hvor Y er

- CH = CH - 0 -

- CH = CH - S -

- CH2- CH2- S -- CH = N - CH = CH -

- CH = CH - CH = CH -

- CO - CH = CH - CO - eller

- CO - CO - CH = CH -;

eller

hvor Z 2 er lavere alkylen, f.eks. (CH2) ^- eller -(CH,,)^-, og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; (g) aralkylgrupper, f.eks. benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karbo(lavere)alkoksy, nitro eller di(lavere)-alkylamino; (h) heterocykliske grupper, f.eks.: furyl, kinolyl, metylsubsti-tuert kinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 3-(2-metyl-4-pyronyl), 3-(4-pyronyl) eller N-(metylpyridyl);

(j) andre hydrokarbongrupper, f.eks.: ac - indanyl ogsubstitu-erte derivater derav-hvor substituenten er metyl, klor eller brom;

ac - tetrahydronaftyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; benzohydroyl, trityl, kole-steryl, bicyklo[4,4,0]decyl.

Foretrukne grupper for R inkluderer lavere, alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, di-, og tri (lavere)-alkyl-substituert fenyl, f.eks. o-, m- eller p-metylfenyl, etyl-fenyl, n- eller iso-propylfenyl, n-, sec, iso- eller t-butylfenyl.

Spesifikke forbindelser innen rammen for foreliggende oppfinnelse inkluderer følgende: 6a-metoksy, 6fl-(D , L-2-fenoksykarbonyl-tien-2 1 -ylacet amido)penicillansyre;

6a-metoksy, 6l3-( 2 '-f enoksykarbonyltien-3-ylacetamido) -

penicillansyre;

6-fi-[D ,L-2-(iso-butyloksykarbonyl) tien-3-ylacetamido ]-6-a-metoksy-penicillansyre;

6-fl-[D ,L-2-(indan-5-yloksykarbonyl) -tien-3-ylacetamido ]-e-a-metoksypenicillansyre;

6-a—metoksy-6-l3-[D ,L-2-(4-metylfenoksykarbonyl)-tien-3-ylacetamido]penicillansyre;

6-a-metoksy-6-I3-[D ,L-2-( f talid-3-yloksykarbonyl) -

tien-3'-ylacetamido]penicillansyre;

6-l3-[D,L-2-(2-sek-butylfenoksykarbonyl) tien-3 '-ylacetamido ]-6-a-metoksy penicillansyre;

6-fl-[D ,L-2-(2-etylfenoksykarbonyl) tien-3'-ylacetamido]-6-Q—metoksypenicillansyre;

6-a-metoksy-6-ft-[D,L-2-(4-isopropylfenoksykarbonyl]

tien-3'-ylacetamido]penicillansyre;

6-B-[D,L-2-(3,4-dimetylfenoksykarbonyl)-fenylacetamido]-6 a-metqksypenicilla nsyre;

6-ar-metoksy-6-fl-[D,L,-2-(4-metylfenoksykarbonyl)-fenylacetamido]-penicillan syre;

6a?-metoksy-6-C-(D,L-2-fenoksykarbonyl-fenylacetamido)-penicillansyre;

6-a-metoksy-6-f3-[D ,L-2-(3-metylfenoksykarbonyl) -2-fenylacetamido]penicillansyre;

6-fi-[D ,L-2-(5-indanyloksykarbonyl) -2-fenylacetamido ]-6-a-metoksypenicillansyre;

6-I3-(D, L-2-isobutoksykarbonyl-2-fenylacetamido) - 6- a-metoksypenicillansyre.

Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (III) eller et N-silyl- eller N-fosforylert derivat derav:

hvor RX er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IV): hvor R og R<1>er som definert for formel (i) ovenfor; og derefter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) fjerning av eventuelle silyl- eller fosforylgrupper ved hydrolyse eller alkoholyse; (ii) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper;

(iii) omdannelse av produktet til et salt eller en

ester derav.

Med betegnelsen "N-silylderivat" av forbindelse (III) mehes reaksjonsproduktet mellom 6-aminogruppen av forbindelse (III) med et silyleringsmiddel, f.eks. et halogensilan eller et silazan av formelen: L3Si U; L2Si U2; L3Si NL2; L3Si NH Si L3; L3Si.NH.COL; L3Si. NH.CO.NH.Si ~ Ly L NH.CO.NH.Si L3;

hvor U er et halogen, og de forskjellige grupper L, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl. Foretrukne silyleringsmidler ér silylklorider, spesielt trimetylklorsilan.

Betegnelsen "N-fosforylert" derivat av forbindelse (III) er ment å skulle inkludere forbindelser hvor 6-aminogruppen av formel (III) er substituert med en gruppe av formelen:

P.R R,

a b

hvor Ra er en alkyl-, halogenalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksy-, halogenalkoksy-, aryloksy-, aralkyloksy- eller dialkylåmino-gruppe, Rfaer den samme som R^eller er halogen, eller Rg og R^danner sammen en ring.

Egnede karboksylblokkerende derivater for gruppen -C02R<X>

i formlene (III) og (IV) inkluderer salter, ester- og anhydrid-derivater av karboksyIsyren. Derivatet er fortrinnsvis et som lett kan spaltes i et senere trinn i reaksjonen. Egnede salter inkluderer tertiære aminsalter, f.eks. slike med tri-lavere-alkylaminer; N-etyl-piperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metyl-pyrrolidin, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin.

Egnede estergrupper av formel C02RX inkluderer følgende:

(i) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en

c d e c d ^ e elektrondonor, f.eks. p-metoksyfenyl, 2,4,6-tri-metylfenyl, 9-antryl, metoksy, acetoksy, metoksy-metyl, benzyl eller fur-2-yl. De gjenværende R -, R^- og R^-grupper kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estergrupper av denne type inkluderer p-metoksybenzyloksykarbonyl, 2,4,6-trimetylbenzyloksykarbonyl, bis-(p-metoksyfenyl)metoksykarbony1, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksy-benzyloksykarbonyl, metoksymetoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl. (ii) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en cde c d^e elektrontiltrekkende gruppe, f.eks. bénzoyl, p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribrom-mety1, jodmetyl, cyanometyl, etoksykarbonylmetyl, aryl-sulfonylmetyl, 2-dimetylsulfoniumetyl, o-nitrofenyl eller cyano. De gjenværende Rc~/R,- og Re~grupper kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estere av denne type inkluderer benzoylmetoksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-pyridy1-metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl og 2,2,2-tribrometoksykarbonyl.

(iii) -COOCR RjR hvor minst to av R , R, og R er

cde c d ? e hydrokarbon, f.eks. alkyl, f.eks. metyl eller etyl, aryl f.eks. fenyl, og den gjenværende Rc~/og Re~gruppe, hvis det er noen, er hydrogen. Egnede

estere av denne type inkluderer t-butyloksykarbony1, t-amyloksykarbonyl, di fenylmetoksykarbonyl og trifenylmetoksykarbonyl. (iv) -COORfhvor Rf er adamantyl, fenyl, alkyl-substituert fenyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyl-tiofenyl, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentaklorfenyl; (v) Silyloksykarbonylgrupper oppnådd ved omsetning av et silyleringsmiddel som beskrevet ovenfor med karboksylsyregruppen; (vi) CO Z -P.R a R d . , hvor R a og R d er som definert ovenfor; (vii) Et in vivo hydrolyserbart ésterradikal, som

definert ovenfor.

Karboksylgruppen kan regenereres fra hvilken som helst av de ovenfor nevnte estere ved vanlige metoder, f.eks. syre-base-katalysert hydrolyse, eller ved enzymatisk-katalysert hydrolyse.

Alternative metoder for spaltning inkluderer:

omsetning med Lewis-syrer, f.eks. tri fluoreddiksyre, maursyre,Saltsyre i eddiksyre, sinkbromid i benzen og vandige løsninger eller suspensjoner av merkuri-forbindelser. (Omsetningen med Lewis-syren kan for-enkles ved tilsetning av en nukleofil, f.eks. anisol);

reduksjon med slike midler som sink/eddiksyre, sink/maursyre, sink/lavere-alkohol, sink/pyridin, palladisert trekull og hydrogen, og natrium og flytende ammoniakk;

angrep av nukleofiler, f.eks. slike som inneholder et nukleofilt oksygen- eller svovelatom, f.eks. alkoholer, merkaptaner og vann; oksydative metoder, f.eks. slike som innebærer anvendelse av hydrogen-peroksyd og eddiksyre; og bestråling.

Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (IV) anvendes ved ovennevnte fremgangsmåte. Valget av reaktivt derivat vil naturligvis være influert av den kjemiske natur av substituentene i syren.

Egnede N-acyleringsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindingsmiddel,

f.eks. tertiært amin (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin),

en uorganisk base (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogenhalogenid frigjort ved acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnsvis et (C0 ,)-l,2-alkylenoksyd - f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd. Acyleringsreaksjonen som anvender et syrehalogenid, kan utføres ved en temperatur i området -50 til +50°C, fortrinnsvis -20 til +30°C, i vandig eller vannfritt miljø, f.eks. vandig aceton, etylacetat, dimetylacetamid, dimetylformamid, acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan eller blandinger derav. Alternativt kan reaksjonen utføres i en ustabil emulsjon av løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, spesielt en alifatisk ester eller keton, f.eks. metylisobutylketon eller butylacetat.

Syrehalogenidet kan fremstilles ved omsetning av syren (IV) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel (f.eks. kiorerings- eller bromeringsmiddel) , f.eks. fos forpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid..

Alternativt kan N-acyleringsderivatet av syren (IV) være et symmetrisk eller blandet anhydrid. Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider eller anhydrider med f.eks. karbonsyremonoestere, trimety leddiksyre , tioeddiksyre ,. difenyl-eddiksyre, benzoesyre, fosforholdige syrer, svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluen-sulfonsyre). De blandede eller symmetriske anhydrider kan utvikles in situ. Eksempelvis kan et blandet anhydrid utvikles under anvendelse av N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Når et symmetrisk anhydrid anvendes, kan reaksjonen utføres i nærvær av 2,4-lutidin som katalysator.

Alternative N-acyleringsderivater av syren (IV) er syreazidet, eller aktiverte estere, f.eks. estere méd cyano-metanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, halogen-fenol, inklusive pentaklorfenol, monometoksyfenol eller 8-hydroksykinolin; eller amider, f.eks. N-acylsakkariner eller N-acylftalimider; eller en alkyliden-iminoester fremstilt ved omsetning av syren (IV) med et oksim.

Noen aktiverte estere, f.eks. den ester som dannes med 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuksinimid, kan fremstilles in situ ved omsetning av syren med den passende hydroksy-forbindelse i nærvær av et karbodiimid, fortrinnsvis dicyklo-

heksylkarbodiimid.

Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (IV) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, f.eks. N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid, N, N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-ety1-N'-y-dimetylamino-propylkarbodiimid; en egnet karbonylforbindelse, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N<1->karbonylditriazol; et isoksazoliniumsalt, f.eks. N-ety1-5-fenylisoksazolinium-3-.sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperklorat; eller et N-alkoksykarbonyl-2-alkoksy-l,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Andre kondenserings-midler inkluderer Lewis-syrer (f.eks. BBr^ - CgHg); eller et fosforsyre-kondenseringsmiddel, f.eks. dietylfosforylcyanid. Kbndensasjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmiljø, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dibksan eller tetrahydrofuran.

Forbindelsene (III) kan fremstilles f.eks. ved den metode som er beskrevet av Jen m. fl. (J.Org. Chem. 1973, 38, 2857) ut fra en ester av en forbindelse av formel:

og denne forbindelse kan på sin side fremstilles ut fra den tilsvarende 6-isocyan-forbindelse som er beskrevet i søkerens tyske Offenlegungsschrift nr. 2.407.000.

Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI):

hvor R X er som definert ovenfor med hensyn til formel (III);

med en syre av formel (IV) eller et karbanion av formel (VIA);

x

R-CH-CC^R ; og derefter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) fjerning av en eventuell karboksylblokkerende gruppe;

(ii) omdannelse av produktet til et salt eller en

ester derav.

Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved en temperatur

i området -10 til +50°C i et inert organisk løsningsmiddel,

f.eks. metylendiklorid, i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. trietylamin, pyridin eller en nitrogenholdig aromatisk mono-

eller bi-cyklisk forbindelse, f.éks^4-metoksy(dimetylamino)-pyridin, 1-metyl(benz)imidazol eller imidazo[1,2-a]pyridin.

En tredje fremstillingsmetode for forbindelsene av

formel (I) omfatter:

(a) beskyttelse av 3-karboksylsyregruppen i en 6-ot-metoksy-6-B-acylaminopenicillansyre med en karboksylblokkerende gruppe. (b) omsetning av den beskyttede penicillansyre for dannelse av en iminobinding på 6-amidonitrogenatomet; (c) omsetning av den resulterende forbindelse for innføring av en gruppe QR^på iminokarbonatomet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen, og R^ er en alkylgruppe med 1-12 karbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-14 karbonatomer, for dannelse av en iminoeter, iminotioeter eller et amidin (når Q er henholdsvis 0, S eller N); (d) omsetning med et acyleringsderivat av en syre av formel (IV) ovenfor; (e) behandling med vann eller en alkohol; og (f) deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) fjerning.av én eventuell karboksylblokkerende gruppe; (ii) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

Ved ovennevnte fremgangsmåte omsettes den beskyttede penicillansyre, etter beskyttelse av 3-karboksylsyregruppen,

med et middel for dannelse av en iminobinding på 6-amino-nitrogenatomet. Fortrinnsvis dannes et iminohalogenid av

formel (VII):

hvor R° er resten av en organisk acylamino-sidekjede av et penicillin, R Xer en karboksylblokkerende gruppe, og Hal representerer et halogenatom. Et egnet middel for fremstilling av et iminohalogenid er et syrehalogenid i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. et tertiært amin, f.eks. pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin. Eksempler på egnede syre-halogenider er fosforpentaklorid, fosgen, fos forpentabromid, fosforoksyklorid, oksalylklorid og p-toluensulfonsyr,eklorid. Fosforpentaklorid og fosforoksyklorid foretrekkes. Reaksjonen kan utføres under avkjøling, fortrinnsvis ved temperaturer fra 0 til -30°C når fos forpentaklorid anvendes. Mengden av det tertiære amin er fortrinnsvis 3-5 mol pr. mol fosforpentaklorid. Det foretrekkes også å anvende fos forhalogenidet i en mengde som er noe i overskudd av utgangsmaterialet.

De resulterende iminoforbindelser behandles deretter for innføring av .en -QR^-gruppering, på iminokarbonatornet, for frembringelse av en forbindelse av formel (VIII):

o x

hvor R , Q, R^ og R er som definert ovenfor.

Dette utføres fortrinnsvis ved omsetning av et iminohalogenid med en tilsvarende alkohol. Eksempler på egnede alkoholer for omsetning med iminohalogenidet er alifatiske alkoholer som inneholder 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, f.eks*, metanol, etanol, propanol, isopropyl-alkohol, amylalkohol og butylalkohol, og aralkylalkoholer, f.eks. benzylalkohol og 2-fenyletanol-l. Omsetningen av alkoholen med iminohalogenidet utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. et tertiært amin, fortrinnsvis pyridin, og reaksjonen utføres vanligvis uten isolering av iminohalogenidet fra reaksjonsblandingen.

Deretter bringes forbindelsen (VIII-) til å reagere med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IV). De kommentarer som er gitt ovenfor med hensyn til et slikt N-acyleringsderivat, og betingelsene for utføring av acyleringer, kommer også til anvendelse i dette tilfelle. Spesielt foretrekkes nærværet av et tertiært amin, f.eks. pyridin eller N,N-dimetylanilin i reaksjonssystemet. Produktet fra en slik acylering har formel (IX):

Til slutt behandles addisjonsforbindelsen (IX) med vann eller alkohol. Vannbehandlingen kan utføres sammen med isoleringen av det ønskede materiale. Det vil si at vann eller en mettet vandig løsning av natriumklorid tilsettes til forbindelsen (IX), og deretter separeres det vannskikt som har dannet seg, fra det organiske løsningsmiddelskikt.

Alternativt kan en forbindelse av formel (IX A):

hvor R, R°, RX og R' er som definert ovenfor, og V er resten av et N-acyleringsderivat av syren (IV), (f.eks. hydroksy, halogen, acyloksy, aryloksy, amino, cyano, azido) fremstilles ved omsetning av det tilsvarende N-acyleringsderivat av (IV) med den Schiffs base som dannes ved omsetning av 6-a-metoksy-6~3-aminopenicillansyre (eller et karboksylbeskyttet derivat derav)

med et aldehyd R°.CHO. Forbindelsen (IXA) kan hydrolyseres til en forbindelse (I) med vann eventuelt i nærvær av syre eller base.

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) er ved hydrolyse av et N-acylbenzyl-6-a-metoksypenicillin av formel (X):

x 1

hvor R, R og R er som definert ovenfor. Hydrolysen kan være en syre- eller basekatalysert kjemisk hydrolyse, eller kan være en enzymatisk hydrolyse ved hjelp av penicillin-acylase. Forbindelsen (X) kan fremstilles enten ut fra en iminohalogenid-forbindelse av formel (VII) ovenfor ved omsetning med et salt av syren (IV); eller ved innvirkning av et syrehalogenid av syren (IV) med et 6-N-alkalimetallderivat av benzyl-6a-metoksy-penicillin eller alternativt med dets 6-N-trimetylsilylderivat.

Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse av formel (XI) eller et reaktivt forestringsderivat derav:

hvor R og R er som definert for formel (I) , med et. forestringsderivat av en syre av formel R^OH, hvor R"<**>er som definert for formel (i), og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) fjerning av eventuelle karboksyl-blokkerende grupper; (ii) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

Mange forestringsmetoder som anvender forskjellige kombinasjoner av reaktive forestringsderivater, er kjent fra litteraturen. Eksempelvis kan den forestringsreaksjon som ér definert ovenfor, fås ved omsetning av en forbindelse av formel

(XI A) :

hvor R, R er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel

(XII):

hvor R"'" er som definert for formel. (I) , under betingelser som bevirker fjerning av elementene av forbindelseU'V' med derav følgende dannelse av en ester av formel (I); symbolene u' og V' i formel (XI A) og (XII) er slik at enten: representerer U' hydrogen eller et saltdannende ion ogV' en hydroksygruppe, en alkylsulfonyloksygruppe, en arylsufonyloksygruppe eller et halogenatom; eller U' representerer en organisk acylgruppe og V en hydroksygruppe.

Vanligvis vil det vise seg tilfredsstillende å om-sette forbindelse (XI A) hvorU' er et natrium- eller kaliumion; med forbindelse (XII) hvor V er et halogenatom, spesielt brom eller klor.

I det tilfelle hvor gruppen U' i reagens (XI A) er en organisk acylgruppe, vil det være klart at (XI A) ganske enkelt er et blandet .anhydrid. Acylgruppen kan være én av et stort utvalg av alifatiske eller aromatiske acylgrupper, men generelt er alkoksykarbonylgruppene (f.eks.C^Hj-OCO-gruppe) tilfredsstillende.

Et annet reaktivt forestringsderivat av forbindelse (XI) ovenfor er syrehalogenidet, spesielt syrekloridet. Denne forbindelse kan omsettes med hydroksyforbindelsenR^"OH i nærvær av et syrebindingsmiddel for frembringelse av den.ønskede ester i henhold til oppfinnelsen.

En annen metode for fremstilling av forbindelser av formel (I) omfatter omsetning av en forbindelse av formel (XIII):

hvor R, R 1 og R 2 er som definert med hensyn til formel (I), og R 3 er lavere alkyl eller benzyl: A) med klor eller brom ved -25 til 80 C og påfølgende spaltning av det resulterende halgoensulfonium-halogenid med metanol og en base; eller B) med metanol i nærvær av et metallion, f.eks. salter av tellur(III), bly(IV), vismut(V), kvikksølv, bly, kadmium eller thallium.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved -50 til +25°C i et løsningsmiddel.

Forbindelsene (I) kan også fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel (XV):

hvor R er som definert ovenfor; og samtidig eller deretter acylering med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IV) ovenfor og deretter om nødvendig: (i) fjerning av en eventuell karboksylblokkerende gruppe; (ii) omdannelse av produktet til et salt eller én

ester derav.

Egnede N-acyleringsderivater av syren (IV) er som beskrevet ovenfor.

Forskjellige metoder for utførelse av reduksjonen av azidogruppen kan anvendes, men en foretrukken metode er ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en edelmetall-katalysator, f.eks. platina, palladium eller oksyder derav.

Mellomproduktet av formel (XV) kan fremstilles som beskrevet i britisk patentskrift 1.339.007.

De antibiotiske forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan inngå i resept for administrering på enhver passende måte for anvendelse i medisiner for mennesker eller dyr, i analogi med andre antibiotika, og oppfinnelsen inkluderer derfor innen sin ramme et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel I ovenfor sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient.

Preparatene kan oppbygges for administrering ad hvilken som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulat, halspastiller eller flytende preparater, f.eks.

orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner. Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletterings-smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, pblyetylenglykol eller silisiumdioksyd; oppsmuldringsmiddel, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-monooleat, eller akasiegummi; vannfrie bærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol, eller etylalkohol; konsenveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og.om ønskes konvensjonelle smakssettende eller farvende midler.

Suppositorier vil inneholde konvensjonelle suppositorie-baser, f.eks. kakaosmør eller et annet glycerid.

For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer ved å benytte forbindelsen og en steril bærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av bæreren og den konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller opp-løses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før felling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Adjuvanter, så som et lokalt anestheticum, konserveringsmiddel og pufringsmidler kan med fordel oppløses i bæreren. For forbedring av stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum. Det tørre, lyofiliserte pulver forsegles så i glassbeholdere, og en led-sagende glassbeholder med vann for injeksjon leveres med for rekonstituering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren i stedenfor å bli oppløst,

og steriliseringen kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering overfor etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Et overflateaktivt eller fuktemiddel inkluderes fordelaktig i preparatet for å forenkle ensartet fordeling av forbindelsen.

Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Der hvor preparatene omfatter doserings-enheter, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-500 mg av den aktive ingrediens. Dosen som anvendes for behandling av voksne mennesker, vil fortrinnsvis variere fra 100 til 3000 mg pr. dag, f.eks. 1500 mg pr. dag, avhengig av administreringsmåte og -frekvens.

Det vil være klart at sidekjeden av penicillinene av formel (I) inneholder et potensielt asymmetrisk karbonatom. Oppfinnelsen inkluderer alle mulige epimerer av forbindelser (I) såvel som blandinger av dem.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1

(a) Benzyl - 6 g- metoksy, 6( 3- aminopenicillanat

Det tilsvarende 6a-metyltioderivat (kfr. tysk Offenlegungsschrift nr. 2.407.000) ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til Jen m.fl. (J. Org. Chem. 1973, 38,

1857).

(b) Benzyl- 6a- metoksy, 63~( 2'- fenoksykarbonyltien- 3- ylacetamido) penicillanat

En løsning av benzyl-6a-metoksy, 63-aminopenicillanat (1,6 mmol) i 15 ml alkoholfritt metylenklorid og 0,2 ml pyridin ble behandlet ved 0-5° med en løsning av det syreklorid som ble fremstilt av fenylhydrogentien-3-ylmalonat (2 mmol) i 4 ml metylenklorid. Etter 2,5 timer ble løsningen vasket med vann, fortynnet saltsyre, vann, fortynnet natriumbikarbonat, tørket og inndampet. Kromatografi på silikagel tilveiebringer den. ønskede diester i 52,2% utbytte. N.m.r. (CDC13) 6 = 1,35

(6H, s, gem dimetyl), 3,55 (3H, s, 0CH3), 4,52 (1H, s, ^-proton), 5,09 (1H, s, 2'-proton), 5,27 (2H, s, 0CH2Ph), 5,69 (1H, s, C5~proton), 7,09-7,88 (13H, m, fenyl- og tienylprotoner).

(c) 6a- metoksy, 6g-( 2'- fenoksykarbonyltien- 3- ylacetamido)-penicillansyre

En løsning av diesteren fra (b) (150 mg) i absolutt etanol (10 ml), vann (3 ml) og N-natriumbikarbonat (1 ekv.)2ble behandlet med 10% Pd/C (200 mg) i 2,5 timer, ved 3,5 kg/cm . Frysetørking tilveiebragte tittelforbindelsen i form av dens natriumsalt i 62% utbytte. N.m.r. (D20) 6 = 1,4 og 1,6 (6H, 2s, gem dimetyl), 3,45 og 3,60 (3H, 2s, 0CH3), 4,35 (1H, s, C3~proton) , 5,1 (1H, s, 2'-proton), 5,6 (1H, s, C5"proton) , 7-7,7.

(8H, m, fenyl- og tienylprotoner).

Eksempel 2

(a) Benzyl- 6- fl[ D, L- 2-( iso- butyloksykarbonyl) tien- 3- yl- acetamido1-6- Q- metoksypenicillanat

1,21 g iso-butylhydrogen-3-tienylmalonat ble kokt for-, siktig under tilbakeløpskjøling i 20 ml tørt, alkoholfritt metylendiklorid med 2 dråper dimetylformamid som var tilsatt en løs-ning av 0,5 ml tionylklorid i 10 ml tørt, alkoholfritt metylendiklorid i løpet av 15 minutter.Tilbakeløpskjølingen ble fortsatt i ytterligere 45 minutter, og løsningen ble avkjølt og inn-

dampet i vakuum. 5 ml toluen ble tilsatt og løsningen igjen inndampet i vakuum. Ytterligere 5 ml toluen ble tilsatt og fordampningen gjentatt. 1,57 g bensyl-6-Æ-amino-6-a-metyl-tiopenicillanat-p-toluensulfonat ble rystet med 110 ml iskoldt etylacetat og 75 ml 0,5 n natriumbikarbonatløsning. Sjiktene ble separert og den organiske fase vasket med iskoldt vann (2 x 75 ml), tørket og inndampet i vakuum. Inndampningsresten ble oppløst i 27 ml tørr, destillert metanol, og 12 ml tørt, destillert dimetylformamid ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til -10 oC og behandlet med 0,57 ml pyrxdm. Etter ytterligere

avkjøling til -20°C, ble 0,813 g merkuriklorid tilsatt og

blandingen omrørt ved -10°Ci 15 minutter. 110 ml tørr eter

ble tilsatt og løsningen filtrert gjennom "celite". Etter ytterligere fortynning med 450 ml tørr eter ble løsningen vasket med vann (6 x 75 ml), tørket og inndampet i vakuum. Det resulterende benzyl-6-U-amino-6-a-metoksypenicillanat ble opp-løst i 40 ml tørt, alkoholfritt metylendiklorid og 0,45 ml pyridin tilsatt, fulgt av syrekloridet i 10 ml tørt. alkohol-o o fritt metylendiklorid. Blandingen ble omrørt ved 0 til 5 C i 2 timer. 20 ml vann ble tilsatt og metylendikloridet inndampet

i vakuum. Resten ble rystet med 75 ml etylacetat og 55 ml vann, og sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 10% citronsyre (40 ml), vann (40ml), ln-natriumbikarbonat-løsning (40 ml), vann (3 x 40 ml), tørket og inndampet i vakuum slik at man.fikk 1,44 g av én gulbrun gummi. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/ 60-80° petroleter (16% - ,15% - 20%) som ga den rene ester som et skum i et vektutbytte på 910 mg. T.l.c. : Rf = 0,16 (Si02 :

Etylacetat/60-80° bensin; 1:3). Rf = 0,91 (Si02: kloroform/- aceton/eddiksyre - 50:50:7). Vmax (CCl4): 3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 1173, 1108, 1018 og 696 cm"<1.>N.m.r. (CCl4), S = 0,92 [6H, d, (J = 17Hz), 1,28 6H, s, gem-dimetyl), 1,94 (1H, m, -CH2CH-Me ), 3,42.(3H, s, 6-a-metoksy) , 4,01 (2H, d, [j - 17Hz] -0CH2CH=r) , 4,40 (1H, s, C-3 proton) , 4, 78

5,25 (2H, s, -0CH_2Ph) ,

5,56 (lH,s, C-5-pro ton) , 7,29 og 7,42 (7H, m, -OCH Ph, tienyl-4-proton, -C0NH-), 8,06 (2H, d, tienyl-2- og 5-protoner).

(b) 6- f3-[ D, L- 2-( iso- butyloksykarbonyl) tien- 3- ylacetamido 1 -

6- o'- metoksypenicillansyre

0,9 g benzyl 6-Æ-[D,L-2-(iso-butyloksykarbonyl)-tien-3-ylacetamido]-6-a—metoksypenicillanat i 48 ml etanol ble behandlet med 11,5 ml vann og 1,6 ml nylaget 1 n natriumdikarbo-natløsning. 10% palladium på karbon (0,29 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert il time. Blandingen ble filtrert gjennom ."Celite" og resten vasket med 10 ml 50% vandig etanol. Ytterligere 0,29 g katalysator ble tilsatt og hydrogenolysen fortsatt inntil fjerning av benzylesteren var ferdig, hvilket ble påvist ved T.l.c. på silika i kloroform/aceton/eddiksyre-50:50:7.Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", inndampet i vakuum for fjerning av etanol, vasket med 20ml eter og frysetørket, slik at man fikk produktet i form av dets natriumsalt (0,5 g). T.l.c. : RF = 0,68 (Si02: kloroform/aceton/eddiksyre 50:50:7)<V>max (KBr) : 1757, 1606, 1505, 1335, 1102, 1012-og 775 cm"<1.>N.m.r. (PO)&= 0,91, [6H, d, (j = 17Hz)

-CH ^3] 1,40 (6H, m, gem-dimetyl) , 1,92 (1H, m, -CEUCHMeJ ,3,45 (3H, d, -0CH3) , 4,07 [ 2H, d, (j = 17Hz) , -0CH2CH=n] , 4,33 (1H, d, C-3 proton), 5,20( <.1H, s, hurtig avtagende,

5,63 (1H, d, C-5 proton) 7,32 og 7,58 (3H, m,

tienylprotoner).

Eksempel 3

(a) Benzyl- 6- B-[ D, L- 2-( indan- 5- yloksykarbonyl)- tein- 3- ylacetamido 1 - 6- Qrrtetoksypenicillanat

På lignende måte som i eksempel 2 (a), ga acylering av benzyl-6-{3-amino-6-Q—metoksypenicillanat med syrekloridet fra indan-5-yl-hydrogen-3-tienymalonat tittelforbindelsen, som ble renset ved kromatografi på silikagel med 23% utbytte.T.l.c; Rf = 0,15 (Si02: etylacetat/60-80° petroleter - 1:3). Rf = 0,82 (Si02: kloroform/aceton/acetatsyre 50:50:7). ^ max (CC14) : 3310, 1779, 1750,. 1702, 1483, 1216, 1262, 1230, 1202, 1180, 1157, 1139, 1011 og 699 cm"<1>. N.m.r. (CCl4) , ( S = 1,23 (6H, s, gem-dimetyl), 2,11 (2H, m, indan-2-metylen), 2,90 [4H, t, (J = 8Hz) indan-1- og 3- métylener], 3,42 (3H, d, 6-metoksy) 4,40 (1H, s, C-3-proton), 5,06

5,18 (2H, s,.-0CH2Ph), 5,60 (1H, s, C-5-proton), 7,39 (5H, s, -OCH^Ph) , 6,7-7,6 og 8,14 (7H, m, tieny].- og indan-aromatiske protoner, -CONH/-) .

(b) 6- fi- fD, L- 2-( indan- 5- yloksykarbonyl)- tien- 3- ylacetamido1-6- a- metoksypenicillansyre

Benzyl-6-fl-[D,L-2-(indan-5-yloksykarbonyl)-tien-3-ylacetamido ]-6-a-metoksypenicillanat ble hydrogenert ved den metode som er beskrevet i eksempel 2 (b) slik at man fikk tittelforbindelsen i form av dens natriumsalt.T.l.c: Rf = 0,62 (Si02 : Kloroform/aceton/éddiksyre - 50:50:7).

Eksempel 4

(a) Benzyl- 6- Qf- metoksy 6- g[ D , L- 2-( 4- metyl- fenoksykarbonyl) -

tien- 3- ylacetamido " jpenicillanat

På lignende måte som i eksempel 2 (a) ga acylering av benzyl-6-B-amino-6-a-metoksypenicillanat med syrekloridet fra 4-metylfenylhydrogen-tien-3-ylmalonat tittelforbindelsen, som ble renset ved kromatografi på silikagel, med 6 7,4% vektutbytte. T.l.c. : Rf = 0,11. (Si02 : 60-80°'petroleter/etylacetat - 3:1) Rf =0,88 (Si02: kloroform/aceton/eddiksyre - 50:50:7). Vraax (CCl^); 1778, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019

og 701 cm . N.m.r. (CCl4), S = 1,24 (6H, s, gem-dimetyl),

2,34 (3H, s, tolyl -CH ), 3,42 (3H, d, -OCH ), 4,39 (1H, s,

C-3 proton) , 5 ,02

5,21 (2H, s, -0CH2Ph),

5,58 (1H, s, C-5 proton), 7,0-8,1 (13H, m, fenyl- og tienyl-arometer, ^CONH-) .

(b) 6- g- metoksy- 6- fl-[ D, L- 2-( 4- metylfenoksykarbonyl)- tien-3- ylacetamidoIpenicillansyre

1, 2 g benzyl-6-a-metoksy-6-f3-[D ,L-2-(4-metylfenoksy-karbonyl)-tien-3-ylacetamido]-penicillanat ble oppløst i 60 ml

destillert etanol og behandlet med 6 ml vann.

Palladium på karbon 10% (0,40 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", idet resten ble vasket med 5 ml destillert etanol. Ytterligere katalysator, 0,40 g, ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatt til fjerningen av benzylester var ferdig, hvilket ble påvist ved T.l.c. på silikagel i kloroform/aceton/acetatsyre 50:50:7. 25 ml vann ble tilsatt og etanolen fjernet i vakuum. Blandingen ble gjort akkurat alkalisk med natriumbikarbonat-løsning, vasket med eter og surgjort med 5 n saltsyre. Ekstrak-sjon med eter (2 x 25 ml), vasking av ekstraktene med vann (2 x 10 ml), tørkning og inndampning i vakuum ga tittelforbindelsen i form av dens frie syre. T.l.c.:Rf = 0,65 (Si02kloroform/aceton/eddiksyre - 50:50:7). N.m.r. : (CDCl^) = 1-40 (6H, m, gem-diemtyl), 2,38 (3H, s, tolyl -CEU), 3,52 (3H, s,

-0CH3), 4,51 (1H, s, C-3 proton), 5,17

5,71 (1H, s, C-5 proton), 7,0 - 7,75 (5H, m, tolyl-aromater og tienyl-4-proton), 8,18 (3H, m, tienyl-2- og 5- protoner, -C0NH-). Dette materiale ble oppløst i tørr eter og behandlet ,med 1 ekvivalent natrium-2-etylheksoat (som en ca 2 m løsning i 4-metylpentan-2-on) fortynnet med tørr eter. Det faste stoff ble filtrert, vasket med eter og tørket slik at man fikk den ønskede forbindelse i form av natriumsaltet, med 16% utbytte. ^ max

(KBr) : 3410 (bred), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504,.1402, 1335, 1196, 1167, 1130, 848 og 779 cm"<1>.

Eksempel 5

(a) Benzyl 6- jB- fD , L- 2-( 3 , 4- dimetylfenoksykarbonyl) - fenylacetamido1- 6 a- metoksypenicillanat

Som beskrevet i eksempel 2 (a) ble tittelforbindelsen oppnådd under anvendelse av 1,42 g 3,4-dimetylfenylhydrogen-fenylmalonat, og den ble kromatografert og ga et 64% utbytte

av den rene ester. *V (CHCl_) : 2880, 1770, 1730, 1690,

•i IUclX j

1490, 1150.cm .

(b) 6- fl- rp , L- 2-( 3 , 4- dimetylfenoksykarbonyl) - fenylacetamido "]-6 g- metoksypenicillansyre

Benzylesteren ble hydrogenert som angitt i eksempel 2 (b) og ga et 32,8% utbytte av tittelforbindelsen i form av dens natriumsalt. V ' (KBr): 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495,

max-.

1240, 1150, 700 cm" . N.m.r. (D„0)å= 1,47 (6H, m, gem-dimetyl),

1,82 (6H,

3,54 (3H, d, -0CH3, 4,31 (1H, s, C-3 pro-

ton) , 5,75 (1H, s, C-5 proton), 6,6 - 7,7 (8H, m, aromatiske' protoner), T.l.c: Rf =0,66 (Si02*kloroform/aceton/eddiksyre - 50:50:7) .

Eksempel 6

(a) Benzy 1- 6- cc- rnetoksy- 6 - R -\ D , L- 2 - ( 4- metylfenoksykarbony 1) -

fenylacetamidoIpenicillanat

På lignende måte som i eksempel 2 (a) ga acylering av benzyl-6—h-aminp-6-Q'-metoksypropionat med syrekloridet fra 4-metylfenylhydrogenfenylmalonat tittelforbindelsen, som ble renset ved kromatografi på silikagel med 70% utbytte. T.l.c: Rf =0,18 (SiO„: 60-80° petroleter/etylacetat - 3:1). V

v 22max (CHCl-.).:2910, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367, 1330,. 1180 og 1010 cm" . N.m.r. (CDCl3) S = 1,32 (6H, s, gem-dimetyl), 2,37 (3H, s, tolyl -CH3) , 3,50 (3H, s, -OCH_3) , 4,54 (1H, s, Opproton), 4,99 (1H, s, PhCH=Z) , 5,29 (2H, s, -OCEUPh) , 5,71

(1H, s, C-5 proton), 6,9 - 8,15 (15H, m, aromater, -C0HN-).

(b) 6- a- metoksy- 6- l3-[ D , L- 2-( 4- metyl f enoksykarbonyl) - fenylacetamido 1- penicillansyre

Benzyl-6-a-metoksy-6-13 -[D , L-2-(4-metyl f enoksykarbonyl) - fenylacetamidojpenicillanat ble hydrogenert ved den metode som er beskrevet i eksempel 4 (b) og ga da tittelforbindelsen. N.m.r. (CDC13), = 1,38 (6H, d, gem-dimetyl), 2,35 (3H, s, tolyl -CH_3) , 3,49 (3H, s, =0CH3) , 4,37 (1H, s, C-3-proton), 5,00 (1H, s, PhCH ), 5', 68 (1H, s, C-5 proton), 6,86-7,84 (9H, m, aromater), 8,16 (lH, d, -NHC0-), 9,00 (1H, s, -C02H).

Den frie syre ble omdannet til sitt natriumsalt som beskrevet i eksempel 5 (b) , i 59,4% utbytte. T.l.c: Rf =0,69 (Si00: kloroform/aceton/eddiksyre.- 50:50:7). ~V (<K>Br): 3400,2962, 1755, 1685, 1605, 1505, 1345, 1195 og 700 cm .

Eksempel 7

(a) Benzyl 6a- metoksy- 6- f3-( D , L- 2- fenoksykarbonyl- fenylacetamido)- penicillanat

1,28 g fenylhydrogen-fenylmalonat ble omrørt under til-bakeløpsk jøling ved 70°C med 5 ml tionylklorid i 1 1/2 timer. Løsningen ble avkjølt og inndampet i vakuum. 5 ml toluen ble tilsatt og løsningen igjen inndampet i vakuum. Ytterligere toluen, 5 ml ble tilsatt og inndampningen gjentatt slik at man fikk syrekloridet, som ble anvendt for acylering av benzyl-6-fi-amino-6-Q'-metoksypenicillanat som angitt i eksempel 3 (a) slik at man fikk et 22,5% utbytte av renset produkt. T.l.c: Rf = 0,16 (SiO_: etylacetat/60-80 o bensin 1:3), Rf =0,91 (Si02: kloroform/aceton/- eddiksyre; 50:50:<7>)<;>~ V (CHClJ : 3250, 2920, 1775, 1740, 1690,

J max 3 _i

1594, 1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 cm . N.m.r. •

(CDC13) , cP = 1,34 (6H, m, gem-dimetyl) ; 3,50 (3H, d, 0CH_3) ;

4,51 (1H, d, C3-proton) , 4,95 (1H, s, PhCH==ri:) , 5,28 (2H, s,

-CH_2Ph) , 5,69 (1H, s,C5 proton), 7,52 (15H, m, 3x Ph-).

(b) 6 g- metoksy- 6- f3- ( D , L- 2 - f enoksykarbonyl- fenylacetamido) -

penicillansyre

620 mg benzyl-6a-metoksy-6-13-(D , L-2-fenoksykarbonyl-fenylacetamido)penicillanat i 20 ml destillert etanol ble. behandlet med 4,5 ml vann og0,92 ml nylaget 1 n natriumhydrogen-karbonatoppløsning, 10% palladium på karbon (620 mg) ble til-

satt i nitrogenatmosfære, og blandingen ble hydrogenert i 1

time. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", og resten ble vasket med 10 ml 50% vandig etanol. Ytterligere katalysator,

0,7 g,ble tilsatt, og hydrogenolysen ble fortsatt inntil fjerningen av benzylesteren var ferdig, hvilket ble påvist ved T.l.c. på silikagel i kloroform/aceton/eddiksyre - 50:50:7. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", inndampet i vakuum for fjerning av etanolen, og frysetørket slik at man fikk produktet i form av dets natriumsalt,T.l.c: Rf = 5,69 (Si02: kloroform/aceton/- eddiksyre - 50:50:7). V (KBr); 3420 (bred), 2967, 1710,

max

1680, 1597, 1490, 1190, 690 cm" . N.m.r..viste at benzylesteren var blitt fjernet.

Eksempel 8

(a) Benzyl- 6- Q- metoksy- 6fi-[ D, L- 2-( 3- metylfenoksykarbonyl)-2- fenylacetamidoIpenicillanat

Som beskrevet i eksempel 7 (a) under anvendelse av 3-metylpenylhydrogenfenylmalonat fikk man 76,0% utbytte av renset materiale; T.l.c. (Si02: etylacetat/60-80° bensin: 1:3): Rf =0,11; ~Vmax (CCl4J , 3310, 1779, 1746, 1700, 1490 cm"1; n.m.r. (CC14) , S. = 1,20(6H, s, gem-dimetyl), 2,35 (3H, s, tolyl -CH3) 3,40, 3,44 (3H, 2 x s, -0CH3) , 4,37 (1H, s, C3proton):, 4,87 (1H, s, PhCH<:) , 5,20 (2H, s, -C02CH2Ph) , 5,58 (1H, s, C5proton), 6,8-7,7 (14H, m, aromatiske protoner), 8,0-8,2 (1H, m,

-NHC0-) .

(b) 6- a- metoksy- 6- fi-[ D, L- 2-( 3- metylfenoksykarbonyl)- 2-fenylacetamidoIpenicillansyre

Benzyl-6-Q—metoksy-6-/3-[D ,L-2-(3-metylfenoksykarbonyl) - 2-fenylacetamido]penicillanat ble hydrogenert under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 4 (b) som ga den frie syre; n.m.r. [CCl4+ (CD )2so],ci~ = 1,0- 1,7 (6H, m, gem-dimetyl),

2,43 (3H, s, tolyl -CH3), 3,29, 3,57 (3H, 2 x s, -0CH3), 4,2-4,4 (1H, m, C -proton) , 5,22 (1H, s, PhCH=r) , 5,4 - 5,6 (1H, m, C5 proton), 6,9 - 7,8 (9H, m, aromatiske protoner), 9,8 - 10,1 (1H, m, -C0NH-). Syren ble omdannet til natriumsaltet, som beskrevet i eksempel 5 (b), 73,5% utbytte; t.l.c. (Si02; kloroform/aceton eddiksyre; 7:7:1) Rf = 0,66. "V (nujolmull);

-i max

3310, 1760, 1685, 1608 cm" .

Eksempel 9

(a) Benzyl- 6- ft-[ D, L- 2-( 5- indanyloksykarbonyl)- 2- fenylacetamido1-6- a- metoksypenicillanat

Fremstilt som beskrevet i eksempel 1 (a) under anvendelse av 5-indanylhydrogenfenylmalonat og ga 31,4% utbytte av renset produkt; t.l.c. (Si02; etyl acetat/60-80° petrol; .1:3) Rf = 0,145; n.m.r. (CDClg) , é = 1,2 - 1,7 (6H, m, gem-dimetyl) , 1,9 - 2,6 (2H, m, indanyl 2-CH2~), 2,93 (4H, t, (J = 7Hz), indanyl 1 og 3 -CH2~], 3,50, 3,53 (3H, 2 x s, -OCH3),

4,50 (1H, m, c3~proton) , 4,95 (1H, s, PhCH<) , 5,68 (1H, s,C5-proton), 6,8 - 7,8 (13H, m, aromatiske protoner), 7,9 - 8,1 (1H, m, -C0NH-) .

(b) 6- i3-[ D , L- 2-( 5- indanyloksykarbonyl) - 2- fenylacetamido ]-6- g- metoksypenicillansyre

Produktet fra 9 (a) ble hydrogenert under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 4 (b), n.m.r. (CDCl^)>b= 1,48 (6H, s, gem-dimetyl), 1,8 - 2,4 (2H, m, indanyl 2- CE2~) , 2,95 [4H, t, (J = 7Hz), indanyl 1 og 3 - CR2~], 3,52 (3H, s,

-OCH ) , 4,50 (1H, m, c -proton) , 4,98 (1H, s, PhCH^r) , 5,65

(1H, s, C-proton), 6,8 - 7,8 (8H, m, aromatiske protoner).

Natriumsaltet ble fremstilt som beskrevet i 5 (b); 21% utbytte t.l.c. (Si02; kloroform/aceton/eddiksyre; 7:7:1).

Eksempel 10

(a) Benzyl- 6-! 3-[ D , L- 2- isobutoksykarbonyl- 2- fenylacetamido) -

e- g- metoksypenicillanat

Den metode som er beskrevet i eksempel 2 (a) ble anvendt med isobutylhydrogenfenylmalonat og ga den rensede ester i 35,9% utbytte; t.l.c. (Si02; etylacetat/60-80° bensin; 1:3) Rf =0,22; -V (CHCl ); 3300, 1780, 1740, 1720 cm"<1>;n.m.r.

(CDC13) , S = 0 ,90 [6H, d, (J - 7Hz) , -CH(CH_3) 2 ] , 1, 32 (6H, s, gem-dimetyl), 2,0 (1H, m, -CH2CH(CH3)^) , 3,45 (3H, 2 x s, -0CH3), 4,09 [2H, d, (J = 7Hz), -C02C0CH ], 4,55 (1H, s, C proton), 4,82 (1H, s, PhCHO , 5,30 (2H, s, -C02CH_2Ph) , 5,73 (1H, s,C5-proton), 7,5 (10H, m, 2 x Ph-), 8,27 - 8,42 (lH, 2 x s,

-C0NH-) .

(b) 6- fS-( D , L- 2 - isobutoksykarbonyl- 2 - fenylacetamido) - 6- a-metoksypenicillansyre

Benzylesteren ble fjernet ved hydrogenering som beskrevet i eksempel 4 (b) og ga tittelforbindelsen; n.m.r. (CDCl3),

C> =0,6 - 2,3 (13H, m, -CH(CH3) og gem-dimetyl), 3,52 (3H, s,

-0CH3), 4,07 [2H, d, (J - 7Hz), -C02CH2CH-], 4,46 (lH, m, C3~proton) , 4,80 (lH, s, PhCH^l) 5,62 (lH, s, C -proton) , 7,51

(5H, s, Ph-) , 8,2 - 8,7 (lH, m, -C0NH-) . Denne syre ble omdannet til sitt natriumsalt, som beskrevet i eksempel 5 (b); 54,1% utbytte; t.l.c. (Si02; kloroform/aceton/eddiksyre; 7:7:1) Rf = 0,60;

'V (nujol mull), 3300, 1760, 1690, 1605 cm"<1>,

max

Eksempel 11

(a) Benzyl- 6- o'- metyltio- 6- f3-( D, L- 2- f enoksykarbonyl- 2-fenylacetamido) penicillanat

Benzyl-6-fl-amino-6-a-metyltiopenicillanat-toluen-4-sulfonat (1,57 g., 3,0 mmol) ble rystet med 100 ml etylacetat og 75 ml 0,5 n natriumbikarbonatløsnmg ved 0-5 otil alt var oppløst. Etylacetatsjiktet ble separert fra, vannsjiktet ekstra-hert med etylacetat (2 x 25 ml) og de kombinerte ekstrakter tørket (MgSO^) og inndampet slik at man fikk benzyl-6-13-amino-6-a-metyltiopenicillanat. Dette ble oppløst i 60 ml diklormetan som inneholdt 0,6 7 ml pyridin, avkjølt i isbad og behandlet med 2-fenoksykarbonyl-2-fenylacetylklorid (fremstilt fra fenylhydrogen-fenylmanonat (1,28 g, 5,0mmol)] som beskrevet i eksempel 7 (a) 1 20 ml diklormetan. Løsningen ble omrørt i 2 timer og deretter inndampet slik at man fikk en olje som ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, 10% citronsyreløsning, vann, 1 n natriumbikarbo-.natløsning og mettet saltvann og deretter tørket og inndampet slik at man fikk en olje. Kromatografering på silikagel ga tittelforbindelsen som et blekgult skum, 1,32 g., 74,5% t.l.c. (SiO 2 etylacetat/60-80° bensin; 1:3) Rf = 0,16; ~ V : (nuj Jol mull), 3300, 1780, 1740 og 1690 cm" . n.m.r. (CDCl-j) ,• O = 7,90 (lH, s, -NHC0-) , 7,0 - 7,8 (15H, m, 3 x Ph-) , 5,67, 5,63 (lH, 2 x s, C_-proton) , 5,23 (2H, s, -C0„CH„Ph) , 4,95 (lH, s, PhCH=C) ,

4,50, 4,47 (1H, 2 x s, C -proton), 2,25, 2,22 (3H, 2 x s, -SCH3), 1,35, 1,30 1,30 (6H, 2 x s, gem-dimetyls).

(b) Benzyl- 6- a- me toksy- 6 - 13 - ( D , L- 2 - f enoksykarbonyl- 2 - fenyl -

acetamido) penicillanat

Benzyl-6 -a-metyltio-6 -13- (D , L-2 -f enoksykarbonyl-2 - fenylacetamido)penicillanat (,523 g., 0,91 mmol) og 0,29 g merkuriacetat i 4 ml metanol ble .omrørt i en atmosfære av nitrogen av romtemperatur i 1,5 timer. Metanolen ble fjernet i vakuum, resten rystet med eter, filtrert igjennom "celite" og filtratet inndampet slik at man fikk et halvfarget skum. Kromatografering på silikagel gav produktet, 0,270 g, 52,7%; t.l.c. (Si02; etylacetat/60-80° bensin; 1:3) Rf = 0,14; n.m.r. (CDCl ) v =8,12, 8,02 (1H, 2 x s, -NHC0-) , 7,9 - 7,0 (12H, m, 3 x Ph-), 5,00 (lH, s, PhCHcr), 4,49 (1H, s, C3-proton), 3,50, 3,47 (3H, 2 x s,

-0CH3) , 1,33 (6H, s, gem-dimetyl) .

(c) 6 g- me toksy- 613-( D , L- f enoksykarbonyl fenylacetamido)

penicillansyre

Fjerning av benzylesteren som man i eksempel 7 (b)

ga tittelforbindelsen.

Eksempel 12

(a) Benzyl- 6, g- metoksy- 6, i3-( D, L- 2- fenoksykarbonyl- 2- tien-2'- ylacetamido) penicillanat

Fenylhydrogentien-2-yl-malonat ble oppløst i 75 ml diklormetan som var tilsatt tre dråper dimetylformamid. Til denne løsning ble det tilsatt 0,6 ml oksalylklorid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble inndampet 1 vakuum slik at man fikk syrekloridet, som ble anvendt for acylering av benzyl-6 ,13, amino-6 , g-metoksypenicillinat som beskrevet i eksempel 5 (a) og ga et 44% utbytte av renset materiale; t.l.c. (Si02; etylacetat/lyspetroleum k.p. 60-80°; 1:2)

Rf = 0,26; N.M.R. (CDCl ), & = 1,29 (6H, s, gem-dimetyl), 3,49

(3H, d, -0CH3) , 4,50 (lH, s, 3-H) , 3,25. (2H, s, Ph-CH_20-) , 5,34 (lH, s, J^CHCONH-) , 5,70 (lH, s, 5-H) , 7,50 (13H, m, fenyl- og tienylaromater) , 8,11 (lH, d, -• C-i 0NH-) ; "V 1T13.X (nujol mull): 3300, 1775, 1650, 1700, 1200, 770 cm

(b) 6 , g- metoksy- 6 , I3-( D , L- 2- fenoksykarbonyl- 2- tien- 2 ' -

ylacetamido) penicillansyre

Benzyl-6 , g-metoksy-6 ,13-(D , L-2-fenoksykarbonyl-2-tien-2'pylacetamido)penicillinat ble hydrogenert under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 4 (b) og ga den frie syre i et 67% utbytte; n.m.r. (CDCl3), S = 1,40 (6H, d, gem-dimetyl) , . 3 ,42 (3H, s, -0CH_3) , 4,40 (lH, s, 3-H)-, 5ål5 (lH,

s, jrrCHC0NH-) , 5,5 7 (lH, s, 5-H) , 5,24 (9H, m, tienyl- og fenyl-aromater, -C02H) , 7,6 7 (lH, d, -C0NH-) . Syren ble omdannet til natriumsaltet, som beskrevet i eksempel 7 (b) i 77,9% utbytte; t.l.c. (Si02; kloroform/aceton/eddiksyre; 50:50:7) Rf = 0,60.

Eksempel 13

(a) Benzyl- 6 , g- metoksy- 6- 13-[ D , L- 2-( f talid- 3- yloksykarbonyl) -

tien- 3'- ylacetamido1- penicillanat

1,59 g ftalid-3-yl-hydrogentien-3-yl-malonat ble omrørt ved romtemperatur i 35 ml tørt metylendiklorid og 2,1 ml oksalylklorid og 1 dråpe dimetylformamid tilsatt. Etter 1,5

timer ble løsningen inndampet i vakuum og anvendt for acylering av benzyl-6-f3-amino-6-g<->metoksypenicillanat som angitt i eksempel 2 (a) .

Produktet ble oppnådd etter kromatografering i 22%

utbytte;<V>mav(CH0C1„); 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm"1;

ul a. X Z

N.M.R. (CDCl 3 ), S = 1,37 (6H, gem-dimetyl),.3,44 (3H, m, -OCHJ_),

4,28 (1H, s, C3-proton), 5,00

5,30 (2H, s, -OCH^Ph) , 5,67 (lH, s, C -proton) , 7,0 - 8,2 (14H, m, -CONH-, -OCH2PH; t.l.c. Rf = 0,12 (Si02; etylacetat/60-80° bensin - 1:2). (b) Hydrogenering som angitt i eksempel 4 (b) gir 6,a-metoksy-6 ,13 — [D ,L-2- ( f talid-3 1 -yloksykarbonyl-2-tien-3 ' -ylacetamido ]-penicillansyre.

Eksempel 14

(a) Benzyl- 6 , i3-[ D , L- 2 , ( 2- sek- butylfenoksykarbonyl) tien- 3

Ylacetamido 1- 6, g- metoksypenicillanat

Fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (a) og ga 29,4% utbytte etter kromatografering; n.m.r. (CDCl^), å = 1,1 (14H, m,

gem-dimetyl,

4,55 (1H,

s, C3-proton) , 5,15 (lH, s, r=CHC0NH-) , 5,29 (2H, s, -CH^Ph) , 5,73 (1H, s, c5-proton), 6,9 - 8,2 (13H, m, aromatiske og tienylprotoner, -C0NH-) .

(b) 6 , 13-[ D , L- 2-( 2- sek- butylf enoksykarbonyl) tien- 3 ' - ylacetamido 1- 6, g- metoksy- penicillansyre

Benzyl-6 , I3-[D ,L-2-( 2-sek-butylfenoksykarbonyl) tien-3-ylacetamido]-6,a-metoksypenicillanat ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 4 (b) og ga tittelforbindelsen; utbytte 46%. Dette ble omdannet til natriumsaltet under anvendelse av natrium-2-etylheksoat: utbytte 19%; 6.1.c. Rf =0,65(Si02; kloroform/ aceton/eddiksy i re; 50:50:7). "V max(KBr); 3410, 1965, 1755, 1600, 1175, 758 cm .

Eksempel 15

Benzyl- 6 , 13-[ D , L- 2-( 2- etylfenoksykarbonyl) tien- 3 ' - ylacetamido 1- 6, a- metoksypenicillanat

Fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (a) med utbytte 23,5% etter kromatografering; t.l.c. Rf = 0,29.(Si02; etyl-

acetat/60-80° bensin; 1:2), 'V (CHCl ) ; 2950, 1778, 1741, _£ max 3 1490, 1320, 1165 cm<-1>. N.M.R. (CDCl )0= 1-25 (9H, m, gem-dimetyl, -<:H2CH_3) , 2,5 (2H, q, -CI^CH ) ; 3,51 (3H, s, -OCH ) , 4,52 (1H, s, C -proton) , 5,18 (lH, s, ^rCHCONH-) , 5,28 (2H, :s, -CH_2Ph) , 5,75 (lH, s, C -proton) , 74, (12H, m, tienyl- og aromatiske proteiner), 8,07 (lH, d, -C0NH-) .

Hydrogenering som angitt i eksempel 4 (b) gir 6-13-[P , L- r2- (2 -etyl f enoksykarbonyl) tien-3 ' -ylacetamido ] - 6- a- me toksy penicillansyre.

Eksempel 16

(a) Benzyl- 6 , g- metoksy- 6 , f3-[ P , L- 2-( 4- isopropylfenoksykarbonyl) -

tien- 3'- ylacetamido1- penicillanat

Fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (a) ga dette et utbytte på 47,2% etter kromatografering; t.l.c. Rf = 0,41

(SiO„: etylacetat-60-80° bensineter: 1:2).; ~ V (CHCl ) ; 2950,

2, -iIT13.JCj

1780, 1740, 1700, 1500, 1140 cm . N.M.R. (CHCl3), -CH(CH3)2), 3,5 (3H, s, -0CH_3) , 4,51 (lH, s, C3~proton) , 5,11 (lH, s, ^CHCONH-) , 5,30 (2H, s, CH_2Ph) , 5,70 (lH, s, C^-proton) , 7,5 (12H, m, tienyl- og aromatiske protoner, -C0NH-). (b) 6 , a - metoksy- 6 , 13-[ P , L- 2-( 4- isopropylfenoksykarb6nyl) —

tien- 3'- ylacetamido1- penicillansyre

Benzyl-6 , cr-metoksy-6 ,13-[P, L-2 -(4-i sopropyl f enoksykarbonyl) tien-3 '-ylacetamido ]penicillanat ble hydrogenert ved den metode som er beskrevet i eksempel 4 (b) og ga tittelforbindelsen. Denne ble omdannet til sitt natriumsalt under anvendelse av natrium-2-heksoat i 4-metylpentan-2-on. Utbytte = 3 7,2%; t.l.c. Rf = 0,66 (Si02; kloroform/aceton/eddiksyre; 50:50:7) 'V (KBr) ; 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm"1,

max p

N.m.r. (CDC13), 0 =1,4 (12H, m, gem-dimetyl, -CH(CH3)2), 3,0

(1H, m, -CH(CH3)2), 3,54 (3H, s, -0CH_3) , 4,5 (lH, s, Opproton) , 5,15 (1H, s, ^=CHC0NH-) , 5,71 (lH, s, Opproton) , 7,4 (7H, m, tienyl- og aromatiske protoner), 8,00 (lH, s, -C0NH-).

BIOLOGISKE DATA

1. Antibakteriell klassifisering

Antibakteriell aktivitet, uttrykt som MIC-verdier, av en rekke forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er vist i tabellene 1, 2 og 3.

Tabell 1 vedrører a-estere av 6-metoksykarbenicillin (formel (I), R = Ph, R<2>= H);

Tabell 2 vedrører a-estere av 6-metoksytikarcillin (formel (I), R = 3-tienyl, R 2= H);

Tabell 3 vedrører fenylesteren av 6o—metoksy, 6fl-(2-karboksy-2-tien-2'-ylacetamido)penicillansyre (formel (I),

2 1

R = 2-tienyl, R = H, R = Ph).

Seriefortynning i 5% blod-agar

Seriefortynning i■ 5% blod-agar

2. Oral absorpsjon

Museblodspeil av 6-metoksyticarcillin og 6-metoksykarbenicillin ble målt etter oral dosering av esterne. For noen forbindelser ble også urin oppsamlet fra musene og biokromatogrammert for bestemmelse av om noe uhydrolysert ester var utskilt. Graden av hydrolyse av esterne under den mikrobiologiske analyse-prosess ble målt i museblod og saltvann.

Følgende metoder ble brukt:

Arter: Hann-albinomus, CSl-stamme 18-22 g.

Administrering: Oral

Dose: Hver ester ble dosert til et innhold på

100 mg/kg av den frie syre av mor-penicillinet. Analyse: Prøver ble analysert uttrykt som mor-pini-cillinene under anvendelse avNeisseria

catarrhalis som analyse-organisme. Kromatografi: Urin ble oppsamlet fra mus som mottok forbindelser fra eksemplene nr. 2, 3, 4, 6 og 10. Prøvene ble biokromatogrammert. Et butanol: etanol:vannsystem (4:1:5) ble anvendt, og strimler ble visualisert på agarplater som var kimsatt medNeisseria catarrhalis.

Resultatene for museblodspeilene er vist i tabellene

4 og 5.

Det ble ikke påvist noen blodspeil etter dosering av 6-metoksycarbenicillin i 100 mg/kg under de samme betingelser.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel

hvor R er fenyl eller 2- eller 3-tienyl, og R 2er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo hydrolyserbart radikal, og R <1> er et farmasøytisk akseptabelt, in vivo hydrolyserbart ester-radikal eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl-eller heterocyklisk gruppe, idet hvilke som helst av disse kan være substituert, karakterisert ved : a) omsetningen av en forbindelse av formel (III) som her angitt, eller et N-silyl- eller N-fosforylert derivat derav; med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IV) som er angitt, og fjerning av eventuelle silyl- eller fosforylgrupper ved hydrolyse eller alkoholyse; eller b) omsetning av et isocyanat av formel (VI) eller (VIA) som her angitt; med en syre av formel (IV) som her angitt; eller c) beskyttelse av 3-karboksylsyregruppen i en 6- a-metoksy-6-Æ-acylamino-penicillansyre med en karboksyl-blokkerende gruppe; omsetning av den beskyttede penicillansyre for dannelse av en iminobinding på 6-amidonitrogenatomet; omsetning av den resulterende forbindelse for innføring av en gruppe QRf på iminokarbonatomene eller en aralkylgruppe med 7-14 karbonatomer, for dannelse av en iminoeter, iminotioeter eller et amidin (når Q er henholdsvis 0, S eller N) ; omsetning med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (IV) som her angitt; og behandling med vann eller en alkohol; eller d) hydrolyse av et N-acylbenzyl-6-Q—metoksypenicillin av formel (x) som her angitt; eller e) forestring av en forbindelse av formel (XI) som her angitt eller et reaktivt forestringsderivat derav; med et forestringsdérivat av en syre av formel R'OH; eller f) omsetning av en forbindelse av formel (XIII) som her angitt: (A) med klor eller brom ved -25 til -80°C og deretter spaltning av det resulterende hal-ogensulfoniumhalogenid med metanol og en base; eller (b) med metanol i nærvær av et metallion; eller g) reduksjon av en forbindelse av formel (XV) som her angitt og samtidig eller etterfølgende acylering med en syre av formel (IV) om nødvendig; og etter trinn a, b, c, d, e, f eller g deretter, om nødvendig, utførelse av et eller begge av følgende trinn: (i) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper; (ii) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er 3-tienyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, tilpasset for fremstilling av en av de følgende forbindelser: 6a-metoksy, 6l 3-(2-fenoksykarbonyl-tien-2'-ylacetamido) penicillansyre; 6ar-metoksy, 613 — (2 '-fenoksykarbonyltien-3-ylacetamido) penicillansyre; 6 —13 — [ 2 — ( iso-butyloksykarbonyl) tien-3-ylacetamido ]-6-o— metoksypenicillansyre; 6-/3-[2-(indan-5-yloksykarbonyl) -tien-3-ylacetamido ]-6- Q —metoksypenicillansyre; 6-o—metoksy-6-l3-[ 2-(4-metylfenoksykarbonyl)-tien-3-yl- acetamidoJpenicillansyre; 6-a-metoksy-6-i3-[2-( ftalid-3-yloksykarbonyl) -tien-3 '- ylacetamido]pehicillansyre; 6-fi-[2-(2-sek-butylfenoksykarbonyl)-tien-3'-ylacetamido]- 6-a-metoksy-penicillansyre; 6-i3-[2-(2-etylfenoksykarbonyl) -tien-3 ' -ylacetamido ]- 6-o—metoksypenicillansyre; 6 — a—metoksy—6 —IS — [ 2 — (4—isopropyl f enoksykarbonyl) -tien-3 <1-> ylacetamido]penicillansyre; 6 —IS — [ 2 — (3 , 4-dimetylfenoksykarbonyl) -fenylacetamido ] - 6 o—metoksypenicillansyre; 6-»-metoksy-6-Æ -[2-(4-metylfenoksykarbonyl)-fenylacet amido) penicillansyre; 6 a -me tok sy-6-if- (2-fenoksykarbonyl-fenylacetamido) -pen- icillansyre ; 6-a-metoksy-6-fi-[2-(3-metylfenoksykarbonyl)-2-fenyl acetamido]penicillansyre; 6- R-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-2-fenylacetamido]-6- a-metoksypenicillansyre; 6- R,-(,2-isobutoksykarbonyl-2-fenylacetamido) -6 -a—metoksy-penicillansyre.