JPS6126548B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌性をもち、広範囲のグラム陰性
菌によつて引き起こされる人間および家畜を含む
動物における感染の治療に価値があるペニシリン
類に関するものである。特に本発明は６−メトキ
シ−α−カルボキシペニシリン類に関するもので
ある。本発明はまたこれらの化合物の製造方法お
よびこれらの化合物を含む医薬組成物に関するも
のである。 英国特許第1339007号明細書には一般式(A) で示されるクラスの６−置換アシルアミノペニシ
リン（式中Ｒ_Aはアシル基を表わし、Ｒ_Bはヒドロ
オキシまたはメルカプトラジカル、または置換ま
たは非置換のメトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、メチルチオまたはエチルチオラジカル、また
はカルバモイルオキシ、カルバモイルチオ、C₁
〜C₆アルカノイルオキシ、C₁〜C₆アルカノイル
チオ、シアノまたはカルボキシラジカル、または
カルバモイルのようなカルボキシラジカルの誘導
体であり、Ｒ_Cは水素原子または医用に供し得る
エステル化ラジカルまたはカチオンである）が記
載されている。 米国カリホルニア州サンフランシスコで1974年
９月11〜13日に開催された、抗菌剤および化学療
法に関する第14回インターサイエンス会議のプロ
グラムおよび抜粋のアブストラクト第368号に、
式(A)に属する６−メトキシペニシリン、すなわち
６α−メトキシ−６β−（２−カルボキシフエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸だけが報告されて
いる。 本願の発明者らは今回、英国特許第1339007号
明細書に記載されている広範囲の化合物および化
合物、６α−メトキシ−６β−（２−カルボキシ
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸に比較して
高水準の抗菌性をもつ狭い範囲のα−メトキシ−
α−カルボキシペニシリンを見出した。 本発明によれば、式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
ニルであり、R¹は水素または医用に供し得る造
塩イオンであり、R²は水素または医用に供し得
る造塩イオンまたは生体内で加水分解し得るエス
テルラジカルである）が得られる。 基R¹およびR²の好適な造塩イオンには、たと
えばアルミニウム、ナトリウムまたはカリウムの
ようなアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシ
ウムのようなアルカリ土族金属等の金属イオン；
アンモニウムイオンまたは、たとえばトリエチル
アミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロ
キシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロオキシエ
チル）−アミンまたはトリ−（２ヒドロオキシエチ
ル）−アミンのようなヒドロキシ低級アルキルア
ミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロア
ルキルアミンから、あるいはプロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ−エチルピリジン、Ｎ
−ベンジル−β−フエネチルアミン、デヒドロア
ビエチルアミン、Ｎ・N′−ビスデヒドロアビエ
チルエチレンジアミンまたはピリジン、コリジン
またはキノリンのようなピリジン型の塩基または
従来ペンジルペニシリンと塩を形成するのに使用
されている他のアミンから誘導される置換アンモ
ニウムイオンがある。 R²基の生体内で加水分解し得る医用に供し得
るエステルラジカルは人間の体内で加水分解して
もとのペニシラン酸を生成するラジカルであつて
好適なラジカルには、たとえばアセトオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトオキシ
エチル、α−アセトオキシベンジルおよびα−ピ
バロイルオキシエチル基のようなアシルオキシア
ルキル基；エトキシカルボニルオキシメチルおよ
びα−エトキシカルボニルオキシエチルのような
アルコオキシカルボニルオキシアルキル基；およ
びラクトン、チオラクトンおよびジチオラクトン
基、すなわち、式 で示されるエステル基（式中X′およびY′は酸素
またはイオウであり、Z′は非置換または低級アル
コオキシ、ハロゲンまたはニトロ基で置換された
エチレンまたは１・２−フエニレン基である）が
ある。 好ましいエステル基はフタリツドおよび５・６
−ジメトキシフタリツド基である。 本発明に属する特に重要な化合物には次の化合
物がある。 ６−β−（２−カルボキシ−２−チエン−3′−
イルアセトアミド）−６−α−メトキシペニシラ
ン酸 ６−β−（２−カルボキシ−２−チエン−2′−
イルアセトアミド）−６−α−メトキシペニシラ
ン酸 式（）の化合物は式（） で示される化合物（式中Ｒ^Xは水素またはカルボ
キシル保護基である）またはそのＮ−シリル誘導
体またはＮ−ホスホリル化誘導体を式（） で示される酸（式中Ｒは２−または３−チエニル
であり、Ｒ^Xは水素またはカルボキシル保護基で
ある）のＮ−アシル化誘導体と反応させ、Ｎ−シ
リル誘導体またはＮ−ホスホリル化誘導体を使用
したときにはシリル基またはホスホリル基を加水
分解またはアルコーリシスで除去し、 次いで、必要に応じ (i) カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
程の一方または両方を実施してもよい方法によ
つて製造することができる。 式（）の化合物のＮ−シリル誘導体とは、化
合物（）の６−アミノ基と、次式 L₃SiU、L₂SiU₂、L₃SiNL₂、 L₃SiNHSiL₃、L₃SiNHCOL、 L₃SiNHCONHSiL₃、LNHCONHSiL₃、 で示されるハロシランまたはシラザン（式中Ｕは
ハロゲンであり、Ｌは同一またはことなる種々の
基であり、それぞれ水素またはアルキル、アルコ
オキシ、アリールまたはアルアルキルを表わす）
のようなシリル化試薬との反応生成物のことであ
る好適なシリル化試薬は塩化シリル、特にトリメ
チルクロルシランである。 式（）の化合物のＮ−ホスホリル化誘導体と
は式（）の化合物の６−アミノ基が式 −PR_aR_b で示される基（式中Ｒ_aはアルキル、ハロアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルコオキシ、ア
リールオキシ、アルアルキルオキシまたはジアル
キルアミノ基であり、Ｒ_bはＲ_aと同じか、あるい
はハロゲンであり、あるいはＲ_aとＲ_bとが一緒に
なつて環を形成する）で置換された化合物を包括
するものとする。 式（）および（）における基−CO₂R^Xに
対する好適なカルボキシ基の保護基には、これら
のカルボン酸の塩、エステルおよび酸無水物誘導
体がある。これらの誘導体は好ましくは反応の終
りの工程で容易に除去できるものである。好適な
塩には、トリ低級アルキルアミン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、２・６−ルチエジン、ピリジン、Ｎ−
メチルピロリジン、ジメチルピペラジン、特に好
ましくはトリエチルアミンとの塩のような第三級
アミンとの塩である。 式CO₂R^Xの好適なエステル基は次の基を含
む。 (i) −COOCR_cR_dR_e（式中Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eの
うち少なくとも１基は電子供与体、たとえばｐ
−メトキシフエニル、２・４・６−トリメチル
フエニル、９−アントリル、メトキシ、アセト
オキシ、メトキシメチル、ペンジルまたはフリ
ル−２であり、残りの基は水素または有基置換
基とすることができる）。この形の好適なエス
テル基にはｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２・４・６−トリメチルベンジルオキシ
カルボニル、ビス−（ｐ−メトキシフエニル）
メトキシカルボニル、３・５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロオキシベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシメトキシカルボニルおよびベンジ
ルオキシカルボニルがある。 (ii) −COOCR_cR_dR_e（式中Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eの
うち少なくとも１基は電子吸引基、たとえばベ
ンゾイル、ｐ−ニトロフエニル、４−ピリジ
ル、トリクロルメチル、トリブロムメチル、ヨ
ードメチル、シアノメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、アリールスルホニルメチル、２−ジ
メチルスルホニウムメチル、０−ニトロフエニ
ルまたはシアノであり、残りの基は水素または
有機置換基とすることができる）。この形の好
適なエステル基には、ベンジルメトキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンゾイルオキシカルボニ
ル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２・
２・２−トリクロルエトキシカルボニルおよび
２・２・２−トリブロムエトキシカルボニルが
ある。 (iii) −COOCR_cR_dR_e（式中Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eの
少なくとも２基がメチルまたはエチルのような
アルキルまたはフエニルのようなアリールのよ
うな炭化水素基であり、残りの基がある場合に
は水素である）。この形の好適なエステル基に
は、トリブチルオキシカルボニル、トリアミル
オキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボ
ニルおよびトリフエニルメトキシカルボニルが
ある。 (iv) −COOR_f（式中Ｒ_fはアダマンチル、フエニ
ル、アルキル置換フエニル、２−ベンジルオキ
シフエニル、４−メチルチオフエニル、テトラ
ヒドロフリ−２−イル、テトラヒドロピラン−
２−イルまたはペンタクロルフエニルであ
る）。 (v) カルボキシ酸基と前述のシリル化試薬との反
応によつて得られるシリルオキシカルボニル
基。 (vi) −CO₂PR_aR_b（式中Ｒ_aおよびＲ_bは前述の意
味をもつ）。 (vii) 前述の如く生体内で加水分解し得るエステル
ラジカル。 前述のどのエステルからもカルボキシ基は通常
の方法、たとえば酸または塩基を触媒とする加水
分解法または酵素を触媒とする加水分解法によつ
て再生することができる。 エステル分解の代法には次のような方法があ
る。 (i) トリフルオル酢酸、ギ酸、酢酸中の塩酸、ベ
ンゼン中の臭化亜鉛および第二水銀化合物の水
溶液または水懸濁液のようなルイス酸との反
応。（ルイス酸との反応はアニソールのような
親核剤を加えることによつて容易にすることが
できる。） (ii) 亜鉛および酢酸、亜鉛およびギ酸、亜鉛およ
び低級アルコール、亜鉛およびピリジン、活性
炭担持パラジウム触媒および水素、およびナト
リウムおよび液体アンモニアのような還元剤を
使用する還元。 (iii) たとえばアルコール、メルカプタンおよび水
のような親核性の酸素またはイオウ原子を含む
親核剤のような親核剤による作用。 (iv) 過酸化水素および酢酸の使用を含む方法のよ
うな酸化法。 (v) 照射法。 式(iv)の酸の反応性Ｎ−アシル化誘導体が前記の
反応に使用される。無論反応性誘導体の選択は式
(iv)の酸の置換基の化学的性質によつて左右され
る。 好適なＮ−アシル化誘導体には酸ハロゲン化物
好ましくは酸塩化物または酸臭化物がある。酸ハ
ロゲン化物を使用するアシル化反応は反応中に遊
離するハロゲン化水素を結合する酸結合剤、たと
えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリンの
ような第三級アミン、炭酸カルシウムまたは重炭
酸ナトリウムのような無機塩基またはオキシラン
の存在下で行なうことができる。好ましいオキシ
ランはC₂〜C₆の１・２−アルキレンオキシドた
とえばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシ
ドである。酸ハロゲン化物を使用するアシル化反
応は水性または非水性反応媒たとえば水性アセト
ン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロルメタ
ン、１・２−ジクロルエタンまたはこれらの任意
の混合物中で−50〜＋50℃、好ましくは−20〜＋
30℃の温度で行なうことができる。代法として、
反応は水と混和しない溶媒、特にメチルイソブチ
ルケトンまたは酢酸ブチルのような脂肪族エステ
ルまたはケトンの不安定な乳濁液中で行なうこと
ができる。 酸ハロゲン化物は式(iv)の酸またはその塩を五塩
化リン、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのよ
うなハロゲン化剤（塩素化剤または臭素化剤）と
反応させることによつて作ることができる。 式(iv)の酸のＮ−アシル化誘導体は対称無水物で
も混合無水物でもよい。好適な混合無水物はアル
コオキシギ酸無水物または、たとえば炭酸モノエ
ステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフエニル
酢酸、安息香酸、リン酸または亜リン酸のような
含リン酸、硫酸、脂肪族スルホン酸、またはｐ−
トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸と
から作つた無水物である。混合または対称無水物
はＮ−アシ化主反応中に発生させることができ
る。たとえば、混合無水物はＮ−エトキシ−カル
ボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒドロキノリ
ンを使用して発生させることができる。対称無水
物を使用するとき、反応は触媒として２・４−ル
チジンの存在下で行なうことができる。 式(iv)の酸の別のＮ−アシル化誘導体は酸アジ
ト、またはシアノメタノール、ｐ−ニトロフエノ
ール、２・４−ジニトロフエノール、チオフエノ
ール、ハロフエノールたとえばペンタクロルフエ
ノール、モノメトキシフエノールまたは８−ヒド
ロオキシキノリンとのエステルのような活性化エ
ステル、またはＮ−アシルサツカリンまたはＮ−
アシルフタルイミドのようなアミド、または式(iv)
の酸とオキシムとの反応によつて作られるアルキ
リデンイミノエステル、または直接α−カルボキ
シ化合物を生成する式(iv)のマロン酸のケテン酸塩
化物である。 ある種の活性化エステル、たとえば１−ヒドロ
オキシベンズトリアゾールまたはＮ−ヒドロオキ
シコハク酸イミドは酸をカルボジイミド、好まし
くはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で
該当するヒドロオキシ化合物と反応させることに
よつてＮ−アシル化反応中に作ることができる。 式(iv)の他の反応性Ｎ−アシル化誘導体には、式
（）の酸をカルボジイミド、たとえばＮ・Ｎ−
ジエチルカルボジイミド、ジプロピルカルボジイ
ミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−エチル−N′−γ−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミドのような縮合剤、またはたとえば
Ｎ・N′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ・
N′−カルボニルジトリアゾールのような適当な
カルボニル化合物、またはたとえばＮ−エチル−
５−フエニルイソオギザゾリニウム−３−スルホ
ネートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソオ
ギザゾリニウムパークロレートのようなイソオギ
サゾリニウム塩、またはＮ−アルコオキシカルボ
ニル−２−アルコオキシ−１・２−ジヒドロキノ
リンたとえばＮ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１・２−ジヒドロキノリンとアシル化反応
中に反応させることによつて生成する反応性中間
化合物がある。他の縮合剤にはルイス酸たとえば
BBr₃とC₆H₆との混合物、またはリン酸縮合剤た
とえばジエチルホスホリルシアニドがある。縮合
反応は好ましくは有機反応媒たとえば塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア
ルコール、ベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン中で行なわれる。 式（）の化合物は、ドイツ公開文献第
2407000号に記載されているように対応する６−
イソシアノ化合物から作られる式 で示される化合物のエステルからたとえばジエン
等記載の方法（Jen et al：J.Org.Chem.1973、
38、2857）によつて作ることができる。 式（）の化合物はまた、式(vi) で示される化合物〔式中Ｒ^Xは式（）に関して
前述した意味をもつ〕を式(iv)の酸または式（
Ａ） Ｒ−Ｈ−CO₂R^X （Ａ） と反応させてから必要に応じて次の工程、 (i) カルボキシ基の保護基を除去する工程、 (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
程、 の１工程以上を行なうことによつても製造するこ
とができる。 好ましくはこの反応はトリエチルアミン、ピリ
ジンのような塩基性触媒あるいは４−メトキシ−
（ジメチルアミノ）ピリジン、１−メチル（ベン
ズ）イミダゾールまたはイミダゾ−〔１・2a〕ピ
リジンのような窒素含有芳香族単環または二環式
化合物の存在下、二塩化メチレンのような不活性
有機溶媒中で−10〜＋50℃の温度で行なわれる。 式（）の化合物の第三の製造法は、 (a) ６−α−メトキシ−６−β−アシルアミノペ
ニシラン酸の３−カルボン酸基をカルボキシ基
の保護基で保護する工程、 (b) 保護されたペニシラン酸を反応させて、６−
アミドの窒素原子にイミノ結合を作る工程、 (c) 生成化合物を反応させて、イミノの炭素原子
に基QR_f（式中Ｑは酸素、イオウまたは窒素で
あり、Ｒ_fは１〜12炭素原子のアルキル基また
は７〜14炭素原子のアルキル基である）を導入
してＱがＯ、ＳまたはＮであるのに従つてそれ
ぞれイミノエーテル、イミノチオエーテルまた
はアミジンを生成する工程、 (d) 前述の式（）で示される酸のアシル化誘導
体と反応させる工程、 (e) 水またはアルコールと処理する工程および (f) 後必要に応じて、 (i) カルボキシ基の保護基を除去する工程、 (ii) 生成物を塩またはエステルに変換する工程
の一工程以上を行う工程 よりなる。 前述の第三の方法で、３−カルボン酸基を保護
してから、保護されたペニシラン酸を試薬と反応
させて６−アミノ基の窒素原子にイミノ結合を作
る。好ましくは式（） で示されるハロゲン化イミノ（式中Ｒ^Oはペニシ
リンの有機アシルアミノ側鎖の残基であり、Ｒ^X
はカルボキシ基の保護基であり、Halはハロゲン
原子を表わす）を形成する。ハロゲン化イミノを
形成するのに適する試薬は、たとえばピリジン、
トリエチルアミンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアニリ
ンのような第三級アミンのような酸結合剤の存在
下における酸ハロゲン化物である。好適な酸ハロ
ゲン化物は、たとえば五塩化リン、ホスゲン、五
臭化リン、リン、オキシ塩化物、塩化オキザリル
およびｐ−トルエンスルホン酸塩化物であり、五
塩化リンおよびオキシ塩化リンが好ましい。五塩
化リンを使用するとき、反応は冷却しながら、好
ましくは０〜−30℃で行なわれる。第三級アミン
の量は五塩化リン１モルに対して、好ましくは３
〜５モルである。また出発原料の量よりわずかに
過剰量のハロゲン化リンを使用することが好まし
い。 生成するイミノ化合物を処理してそのイミノ炭
素原子にQR_fを導入して、式（） で示される化合物（式中Ｒ^O、Ｑ、Ｒ_fおよびＲ^X
は前述の意味をもつ）とする。 このQR_fの導入は好ましくはハロゲン化イミノ
と対応するアルコールと反応させることによつて
行なわれる。このハロゲン化イミノと反応させる
のに適当なアルコールは、１〜12炭素原子、好ま
しくは１〜５炭素原子を含む脂肪族アルコール、
たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロピルアルコール、アミルアルコール
またはブチルアルコール、およびベンジルアルコ
ールおよび２−フエニル−エタノール−１およう
なアルキルアルコールである。アルコールとハロ
ゲン化イミノとの反応は第三級アミン、好ましく
はピリジンのような酸結合剤の存在下で行なわれ
通常反応は反応混合物からハロゲン化イミノを単
離しないで行なわれる。 それから式（）の化合物を式（）の酸のＮ
−アシル化誘導体と反応させる。Ｎ−アシル化誘
体およびアシル化を行なう条件に関して前述した
ことはこの場合にもあてはまる。特に反応係にピ
リジンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアニリンのような
第三級アミンが存在することが好ましい。このよ
うなアシル化によつて得られる生成物は式（） をもつ。 最後に式（）の付加化合物を水またはアルコ
ールで処理する。水による処理は目的化合物の単
離と平行して行なうことができる。すなわち、式
（）の化合物に水または塩化ナトリウムの飽和
水溶液を加えてから、主成する水性層を有機溶媒
層から分離する。 代法として、式（Ａ） で示される化合物〔式中Ｒ、Ｒ^O、およびＲ^Xは前
述の意味をもち、Ｖは式（）の酸のＮ−アシル
化誘導体の残基、たとえばヒドロオキシ、ハロゲ
ン、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、シ
アノまたはアシドである〕は式（）の酸の対応
するＮ−アシル化誘導体と、６−α−メトキシ−
６−β−アミノペニシラン酸またはそのカルボキ
シ基を保護した誘導体とアルデヒドＲ^OCHOとを
反応させることによつて形成させたシツフ塩基と
の反応によつて作ることができる。式（（Ａ）
の化合物は酸または塩基の随意的な存在で水で加
水分解を受けて式（）の化合物とすることがで
きる。 さらに別の製造法では、式（） で示されるＮ−アシルベンジル−６−α−メトキ
シペニシリン（式中ＲおよびＲ^Xは前述の意味を
もつ）の加水分解によつて式（）の化合物が製
造される。加水分解は酸または塩基を触媒とする
化学的加水分解でも、あるいはペニシリンアシラ
ーゼを使用する酵素による加水分解でもよい。式
（）の化合物は、式（）の酸の塩との反応に
よつて前述の式（）のイミノハロゲン化化合物
から、あるいは式（）の酸の酸ハロゲン化物と
ヘンジル６α−メトキシペニシリンの６−Ｎ−ア
ルカリ金属誘導体またはその６−Ｎ−トリメチル
シリル誘導体との反応によつて作ることができ
る。 式（）の化合物はさらに別の方法、即ち、式
（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
ニルであり、Ｒ^Xは水素またはカルボキシル保護
基であり、R²は水素または医薬として許容され
得る造塩イオンまたは生体内で加水分解され得る
エステルラジカルであり、R³は低級アルキルま
たはベンジル基である）を三価のテルル基、四価
の鉛塩、五価のビスマス塩、水銀塩、鉛塩、カド
ミウム塩、銀塩またはタリウム塩のような金属イ
オンの存在下でメタノールと反応させ、次いで、
必要に応じ (i) カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
程の一方または両方を実施してもよい方法によ
り製造することができる。 反応は好ましくは溶媒中で−50〜＋25℃で行な
われる。 式（）の化合物はまた式（） で示される化合物（式中Ｒ^Xは前述の意味をも
つ）を還元し、還元と同時または引続いて前述の
式（）のＮ−アシル化誘導体でアシル化し、つ
いで必要に応じて、 (i) カルボキシ基の保護基を除去し、 (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換するこ
とによつて作ることができる。 式（）の酸の好適なＮ−アシル化誘導体は前
述の誘導体である。 アジド基を還元する種々の方法を使用できる
が、好ましい方法は白金、パラジウムまたはその
酸化物のような貴金属触媒を使用する接触水素添
加法である。 式（）で示される中間化合物は英国特許第
1339007号明細書に記載の方法で作ることができ
る。 本発明による抗菌性化合物は他の抗菌剤と同様
に人間または家蓄用の医薬として任意の便利な方
法で投与できるように処理することができる。従
つて本発明によれば式（ｌ） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
ニルであり、R¹は水素または医薬として許容さ
れ得る造塩イオンであり、R²は水素または医薬
として許容され得る造塩イオンまたは生体内で加
水分解され得るエステルラジカルである）および
製薬に供し得るキヤリヤまたは賦形剤よりなる細
菌感染治療用医薬組成物が得られる。 組成物は経口および非経口投与用に処方するこ
とができるが、経口投与が好ましい。組成物は錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、菱形錠剤また
は、経口または非経口用滅菌溶液または懸濁液の
ような液体製剤の形にすることができる。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与
量を表示する形にすることができ、結合剤たとえ
ばシロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリ
ドン、充填剤たとえば乳糖、砂糖、トウモロコシ
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグ
リシン、錠剤製造用潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、滑石粉、ポリエチレングリコール
またはシリカ粉、崩壊剤たとえばバレイシヨ澱
粉、許容できる湿潤剤たとえば硫酸ラウリルナト
リウムのような通常の補助剤を含むことができ
る。錠剤は通常製薬で周知の方法によつて被覆す
ることができる。 経口用液体製剤はたとえば水性または油性の懸
濁液、溶液、乳液、シロツプまたはエリキシール
剤の形にすることができ、あるいは乾燥製品とし
て供給され、使用前に水またはその他の適当なビ
ヒクルを使用して再構成することもできる。この
ような液体製剤は、懸濁剤たとえはソルビトー
ル、メチルセルロース、ブドウ糖シロツプ、ゼラ
チン、シロツプ、ヒドロオキシチエルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化
剤たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン
またはアラビヤゴム、食料油を含む非水性ビヒク
ルたとえば扁桃油、分留ヤシ油、グリセリン、プ
ロピレングリコールのような多価アルコールの油
状エステル、エチルアルコール、防腐剤たとえば
メチルまたはプロピルｐ−ヒドロオキシ安息香酸
エステルまたはソルビン酸、および必要に応じて
通常の風味料または着色剤のような通常の添加剤
を入れることができる。 座薬は通常の座薬用基剤たとえばココア、バタ
ーその他のグリセリドを入れる。 非経口投与の場合には本発明の化合物および滅
菌ビヒクル、好ましくは水を使用して液状の単位
投与形を作る。化合物は使用するビヒクルの種類
の濃度とによつて、ビヒクル中に懸濁または溶解
する。溶液を作るときには、化合物を注射用の水
にとかし、適当なビアルまたはアンプールに充填
する前にろ過滅菌してからシールする。局部麻酔
薬、防腐剤および緩衝剤のような補助剤をビヒク
ルにとかすと有利である。安定性を促進するため
に、組成物をビアルに充填してから凍結させ、水
を真空除去することができる。凍結乾燥した粉末
をビアルにシールし、別のビアルに注射用の水を
入れて使用前に液体製剤を再構成するのに使用す
る。非経口用懸濁液剤は、化合物をとかさないで
懸濁させることと、過滅菌を行なわないこと以
外は溶液製剤とほとんど同じように調製される。
化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレ
ンに曝することによつて滅菌することがきる。化
合物が一様に分布しやすくするために、組成物に
表面活性剤または湿潤剤を入れると有利である。 組成物は投与法によつて相違するが薬効化合物
を0.1〜99重量％、好ましくは10〜60重量％を含
有することができる。組成物が単位投与量よりな
るとき、各単位は好ましくは薬効成分50〜500mg
を含有する。成人の治療に使用するような投与量
は好ましくは、投与法および投与頻度に応じて
100〜3000mg／日、たとえば1500mg／日である。 式（）のペニシリンの側鎖は不斉になる可能
性をもつ炭素原子を有することは明らかで、本発
明は式（）の化合物の可能なあらゆるエピマー
ならびにその混合物を包括する。 本発明の化合物はグラム陰性β−ラクタマーゼ
に対して異常に高い安定性をもち、緑膿杆菌を例
外としてすべての重要なグラム陰性病源菌に対し
て活性を示す。 次の実施例は本発明のある種の化合物の製造を
例示する。 実施例 １ (a) ６α−メトキシ、６β−アミノベニシラン酸
ベンジル 西独公開文献第2407000号記載の如くにして
作つた対応する６α−メチルチオ誘導体をジエ
ン等の方法（Jen et、al：J.Org.Chem.1973、
38、1857）によつて標記化合物に変換した。 (b) ６α−メトキシ、６β−（2′−フエノキシカ
ルボニルチエン−３−イルアセトアミド）ペニ
シラン酸ベンジル アルコールを含有しない塩化メチレン15mlお
よびピリジン0.2ml中の６α−メトキシ、６β
−アミノペニシラン酸ベンジル1.6ミリモルの
溶液を、チエン−３−イルマロン酸水素フエニ
ル２ミリモルから作つた酸塩化物の塩化メチレ
ン４ml中の溶液と０〜５℃で処理し、25時間後
に溶液を水、希塩酸、水および希重炭酸ナトリ
ウム水溶液で順次に洗い、乾燥し、蒸発する。
残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理する
と52.2％の収率で目的ジエステルを生じる。 核磁気共鳴スペクトル分析（CD Cl₃）：δ＝
1.35（6H、シングレツト、ジエムジメチ
ル）、3.55（3H、シングレツト、Ｏ ＣＨ
_３）、4.52（1H、シングレツト、C₃プロト
ン）、5.09（1H、シングレツト、2′−プロト
ン）、5.27（2H、シングレツト、Ｏ ＣＨ
₂Ph）、5.69（1H、シングレツト、C₅プロト
ン）、7.09〜7.88（13H、多重線、フエニルお
よびチエニルプロトン） (c) ６α−メトキシ、６β−（2′−フエノキシカ
ルボニルチエン−３−イルアセトアミド）ペニ
シラン酸 工定(b)で得られたジエステル150mgの無水エ
タノール10ml、水３mlおよび重炭酸ナトリウム
のＮ溶液１当量混液中の溶液を活性炭に担持し
た10％Pdおよび3.5Kg/cm²（50p.s.i.）の水素と
25時間にわたつて処理し、凍結乾燥すると、62
％の収率で標記化合物のナトリウム塩を得る。 核磁気共鳴スペクトル分析（D₂O）：δ＝1.4
および1.6（6H、２シングレツト、ジエムジ
メチル）、3.45および3.60（3H、２シングレ
ツト、Ｏ CH₃）、4.35（1H、シングレツ
ト、C₃プロトン）、5.1（1H、シングレツ
ト、2′−プロトン）、5.6（1H、シングレツ
ト、C₅プロトン）、７〜7.7（8H、多重線、
フエニルおよびチエニルプロトン） (d) ６−β−（Ｄ、Ｌ−カルボキシ−２−チエン
−3′−イルアセトアミド）−６−α−メトキシ
ペニシラン酸 水15ml中で６−α−メトキシ−６−β−
（Ｄ、Ｌ−２−フエノキシカルボニル−２−チ
エン−3′−イルアセトアミド）ペニシラン酸ナ
トリウム0.460ｇ（0.9ミリモル）と四ホウ酸ナ
トリウム0.7ｇとを室温で４時間かきまぜてか
ら溶液をPH4.0の酸性にし、酢酸エチル20mlず
つで２回抽出し、抽出液を水洗してからPH6.5
になるまで重炭酸ナトリウムの希水溶液で抽出
する。この水性抽出液をエーテルで洗い、凍結
乾燥すると標記化合物のジナトリウム塩0.240
ｇ（収率58.2％）を得る。 製品の薄層クロマトグラス（SiO₂：クロロ
ホルム：アセトン：酢酸＝７：７：１）：Ｒ_f
＝0.25 製品の核磁気共鳴スペクトル分析（D₂O）：δ
＝1.55（6H、シングレツト、ジエムジメチ
ル）、3.65、3.75（3H、２シンジレツト、−Ｏ
CH₃）、4.5（1H、シングレツト、C₃プロ
トン）、5.7（1H、シングレツト、C₅プロト
ン）、7.2〜7.8（3H、多重線、チエニルプロ
トン） 実施例 ２ (a) ６α−メトキシ、６β−（2′ベンジルオキシ
カルボニル−チエン−３−イルアセトアミド）
ペニシラン酸ベンジル アルコールを含有しない塩化メチレン15mlと
ピリジン0.2ml中の６α−メトキシ、６β−ア
ミノペニシラン酸ベンジル1.6ミリモルの溶液
を、塩化メチレン４mlにとかした３−チエニル
マロン酸モノベンジルの酸塩化物２ミリモルと
０〜５℃で処理し、25時間後に反応混合物を前
述の如く処理する。シリカゲルを使用してクロ
マトグラフ処理すると、泡沫状の純目的ジエス
テル0.64ｇ（収率66％）を得る。 生成物の赤外線吸収スペクトル（CH Cl₃） ：ν_nax＝3250、1770、1735、1685、1495cm^-1 生成物の核磁気共鳴スペクトル（CD Cl₃） ：δ＝1.33（6H、広い巾のシングレツト、C₂
−ＣＨ _３）、3.45および3.47（3H、２シング
レツト、Ｏ ＣＨ _３）、4.50（1H、２シング
レツト、Cl−Ｈ）、4.85（1H、シングレツ
ト、C₃−Ｈ）、5.28（4H、２シングレツト、
CH₂ Ｏ）、5.63（1H、シングレツト、C₅−
Ｈ）、7.5（8H、多重線、芳香族Ｈ）、7.74お
よび7.91（全体として1H、広い巾の２シン
グレツト、ＮＨ） (b) ６α−メトキシ、６β−2′−カルボキシ−チ
エン−３−イルアセトアミドペニシラン酸 実施例２(a)から得られるジベンジルエステル
200mgの無水エタノール10ml、水３mlおよび重
炭酸ナトリウムのＮ溶液0.5ml中の溶液を活性
炭に担持した10％Pd触媒と水素とで標準状態
で４時間にわたつて処理し、ろ過し蒸発して得
られる生成物をPH２で酢酸エチルと水との間に
分配し、酢酸エチル相を蒸発乾固すると標記化
合物を生じ、これを水性エタノールにとかし、
PHを6.5に調節し、凍結乾燥することによつて
そのジナトリウムに変換する。 得られる製品140mgは薄層クロマトグラフ法
によつて本質的に純粋になる。 製品の赤外線スペクトル（KBr）：ν_nax＝
1760、1670、1605、1500、1365cm^-1 製品の核磁気共鳴スペクトル（D₂ Ｏ）：δ＝
1.4（6H、巾の広いシングレツト、ＣＨ
_３）、3.45および3.52（3H、２シングレツ
ト、Ｃ CH₃）、4.26（1H、シングレツト、
C3−Ｈ）、5.52（1H、シングレツト、C5−
Ｈ）、7.1〜7.6（3H、多重線、芳香族−Ｈ）
C2′−ＨのシグナルはHODによつて不鮮明と
なる。 実施例 ３ (a) ６−β−（Ｄ、Ｌ−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−チエン−3′−イルアセトアミ−６−α
−メチルチオペニシラン酸ベンジル 西独公開文献第2407000号に記載の如くにし
て作つた６−β−アミノ−６−α−メチルチオ
ベニシラン酸ベンジルトルエン−４−スルホン
酸塩1.57ｇ（3.0ミリモル）が全量がとけてし
まうまで、酢酸エチル100mlと重炭酸ナトリウ
ムの0.5N溶液75mlとともに、０〜５℃で振盪
し、酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチ
ル25mlずつで２回抽出し、酢酸エチル層を合
せ、MgSO₄で乾燥し、蒸発すると６−β−メ
チルチオペニシラン酸ベンジルを生じる。これ
をピリジン0.67mlを含むジクロルメタン60mlに
とかし、氷浴で冷却し、チエン−３−イルマロ
ン酸水素ベンジル5.0ミリモルから作つた２−
ベンジルオキシカルボニル−２−チエン−3′−
イルアセチルクロライドのジクロルメタン20ml
の液で処理する。溶液を２時間かきまぜ、溶媒
を蒸発すると油状物を得る。この油状物を酢酸
エチルにとかし、水、クエン酸の10％溶液、
水、重炭酸ナトリウムのＮ溶液および飽和食塩
水で順次に洗い、次に乾燥し、溶媒を蒸発する
と油状物を得る。これをシリカゲルでクロマト
グラフ処理すると、65％の収率で標記生成物を
得る。 生成物の赤外スペクトル（CH Cl₃）：ν_nax＝
3300、1780、1740、1685、1495cm^-1 生成物の核磁気共鳴スペクトル（CD Cl₃） ：δ＝7.79および7.69（1H、２シングレツト、
−NH CO−）、7.6（13H、多重線、芳香族
およびチエニル−Ｈ）、5.61（1H、シングレ
ツト、C5−Ｈ）、5.27（4H、２シングレツ
ト、2X−CO₂CＨ ₂Ph）、4.73（1H、シングレ
ツト、 【式】 ）、4.51および4.48（4H、２シングレツト、
C3−Ｈ）、2.19および2.27（3H、２−シング
レツト、−SCＨ _３）、1.39および1.34（6H、
２シングレツト、ジエムジメチル） (b) ６−β−（Ｄ、Ｌ−２−ベンジルオキシカル
ボニル−２−チエン−3′−イルアセトアミド）
−６−α−メトキシペニシラン酸ベンジル ６−β−（Ｄ、Ｌ−２−ベンジルオキシカル
ボニル−２−チエン−3′−イルアセトアミド）
−６−α−メチルチオペニシラン酸ベンジル
0.25ｇ（0.41ミリモル）を無水メタノール2.5ml
とジメチルホルムアミド2.5mlとの混液にとか
し、次にメタノール0.8mlとジメチルホルムア
ミド0.8ml中の硝酸銀0.123ｇを加え、溶液を０
〜５℃で２時間かきまぜてから、水20mlで希釈
し、ろ過し、ろ液をエーテル60mlと酢酸エチル
20mlとで希釈し、水50mlずつで４回洗い、乾燥
し、溶媒を蒸発するとガム状物を得る。これを
シリカゲルでクロマトグラフ処理すると標記化
合物0.155ｇ（収率63.8％）を得る。 製品の薄層クロマトグラフ（SiO₂、酢酸エ
チル：沸点60〜80℃の石油エーテル＝３：
７：）Ｒ_f＝0.23 核磁気共鳴スペクトル（CD Cl₃）：δ＝8.2〜
7.0（13H、多重線、芳香族およびチエニル
−Ｈ）、5.65（1H、シングレツト、C5−
Ｈ）、5.28（4H、シングレツト、2X−CO₂C
Ｈ ₂Ph）、4.90（1H、シングレツト、 【式】 ）、4.48（1H、シングレツト、C3−Ｈ）、
3.43（3H、シングレツト、−OCＨ _３）、1.30
（6H、シングレツト、ジエムジメチル−Ｈ） (c) 実施例１(b)の如く水添分解すると、６−α−
メトキシ−６−β−カルボキシ−チエン−３−
イルアセトアミドペニシラン酸を得る。 実施例 ４ ６−α−メトキシ−６−β−（Ｄ、Ｌ−２−カ
ルボキシ−２−チエン−2′−イルアセトアミ
ド）−ペニシラン酸 ６−α−メトキシ−６−β−（Ｄ、Ｌ−フエノ
キシカルボニル−２−チエン−2′−イルアセトア
ミド）−ペニシラン酸ナトリウム（同一日付で出
願した特願昭51−3970号参照）0.65ｇと四ホウ化
ナトリウム＋水塩1.0ｇを水50ml中で室温で2.5時
間かきまぜ、次に溶液をPH4.0の酸性にし、酢酸
エチル50mlずつで３回洗い、次にPH2.0の酸性に
し、酢酸エチル50mlずつで２回抽出し、抽出液を
無水のMg SO₄で乾燥し、真空蒸発すると、黄カ
ツ色のスポンジ状の製品0.49ｇ（収率93％）を得
る。 製品の薄層クロマトグラフ（Si O₂、クロロホ
ルム：アセトン：酢酸＝50：50：７）：Ｒ_f＝
0.21 核磁気共鳴スペクトル〔（CD₃）₂CO〕、δ＝1.50
（6H、多重線、ジエムジメチル−Ｈ）、3.52
（3H、二重線、−Ｏ CH₃）、4.50（1H、二重線、
C3−Ｈ）、5.32（1H、シングレツト、＝ＣＨ
CONH−）、5.65（1H、シングレツト、C5−
Ｈ）、7.3（13H、多重線、チエニルおよび芳香族
−Ｈ）、8.88（1H、二重線、−CONＨ−）、9.28
（2H、シングレツト、−CO₂ Ｈ） 生物学的データ ６α−メトキシ−６β−（２−カルボキシフエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸との比較 ６α−メトキシ−６β−（２−カルボキシフエ
ニルアセトアミド）−ペニシラン酸（６−メトキ
シカルベニシリン）と６−α−メトキシ−６−β
−（２−カルボキシチエン−3′−イルアセトアミ
ド）ペニシラン酸（６−メトキシチカシリン）の
微生物学評価の結果を第表に示す。第表はあ
る範囲のグラム陰性菌およびストレプトコツカス
フアエカリスに対するこの２種の化合物の最低抑
止濃度値（MIC）を、滋養寒天培地中に逐次希釈
して求めた値を示す。 第表から明らかな如く、３−チエニル化合物
（６−メトキシチカルシリン）は相応するフエニ
ル化合物（６−メトキシカルベニシリン）より常
に２倍も活性が大きい。 【表】 【表】 急性毒性 次の構造式 を有する６−β−（２−カルボキシ−２−チエン
−3′−イルアセトアミド）−６−α−メトキシペ
ニシラン酸をマウス及びラツトに経口方法で投与
した時の50％致死量（Ｌ D₅₀）を下記の表に示
す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
   ニルであり、R¹は水素または医薬として許容さ
   れ得る造塩イオンであり、R²は水素または医薬
   として許容され得る造塩イオンまたは生体内で加
   水分解され得るエステルラジカルである）。 ２ Ｒが３−チエニルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ ６−β−（２−カルボキシ−２−チエン−
   3′−イルアセトアミド）−６−α−メトキシペニ
   シラン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ ６−β−（２−カルボキシ−２−チエン−
   2′−イルアセトアミド）−６−α−メトキシペニ
   シラン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ 式（） で示される化合物（式中Ｒ^Xは水素またはカルボ
   キシル保護基である）またはそのＮ−シリル誘導
   体またはＮ−ホスホリル化誘導体を式（） で示される酸（式中Ｒは２−または３−チエニル
   であり、Ｒ^Xは水素またはカルボキシル保護基で
   ある）のＮ−アシル化誘導体と反応させ、Ｎ−シ
   リル誘導体またはＮ−ホスホリル化誘導体を使用
   したときにはシリル基またはホスホリル基を加水
   分解またはアルコーリシスで除去し、 次いで、必要に応じ (i) カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
   程の一方または両方を実施してもよいことを特
   徴とする式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
   ニルであり、R¹は水素または医薬として許容さ
   れ得る造塩イオンであり、R²は水素または医薬
   として許容され得る造塩イオンまたは生体内で加
   水分解され得るエステルラジカルである）を製造
   する方法。 ６ 式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
   ニルであり、Ｒ^Xは水素またはカルボキシル保護
   基であり、R²は水素または医薬として許容され
   得る造塩イオンまたは生体内で加水分解され得る
   エステルラジカルであり、R³は低級アルキルま
   たはベンジル基である）を金属イオンの存在下メ
   タノールと反応させ、 次いで、必要に応じ (i) カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
   程の一方または両方を実施してもよいことを特
   徴とする式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
   ニルであり、R¹は水素または医薬として許容さ
   れ得る造塩イオンであり、R²は水素または医薬
   として許容され得る造塩イオンまたは生体内で加
   水分解され得るエステルラジカルである）を製造
   する方法。 ７ 式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
   ニルであり、R¹は水素または医薬として許容さ
   れ得る造塩イオンであり、R²は水素または医薬
   として許容され得る造塩イオンまたは生体内で加
   水分解され得るエステルラジカルである）および
   製薬に共し得るキヤリヤまたは賦形剤よりなる細
   菌感染治療用医薬組成物。