KR800001652B1 - 향균제인 6-메톡시-α-카르복시페니실린 계열의 제조방법 - Google Patents

향균제인 6-메톡시-α-카르복시페니실린 계열의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

향균제인 6―메톡시―α―카르복시페니실린 계열의 제조방법
본 발명은 광범위의 그람음성균에 의해서 사람 및 가금을 포함한 동물에서 일어나는 감염의 치료에 가치가 있는 항균활성이 있는 페니실린 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 6―메톡시―α―카르복시페니실린 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
다음 일반식(A)의 6―치환 아실아미노페니실린류는 공지된 바이다.
Figure kpo00001
위 식에서
RA는 아실기, RB는 하이드록시나 메르캅토기, 치환됐거나 치환되지 않은 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 메틸티오, 또는 에틸 티오기, 카바모일옥시, 카보모일티오, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일티오, 시아노 또는 카르복시기 또는 카바모일과 같은 카르복시기의 유도체이고 RC는 수소원자나 약제로 쓰일 수 있는 에스테르화기나 양이온이다.
공지된 α―카르복시치환 아실기 RA는 2―카르복시 페닐아세트아미도이며 이와 같은 측쇄의 특수한 예들이 다음의 RB기(基)와 함께 나와 있다. 메틸, 시아노, 아미노메틸 및 2―카르복시―2―아미노에톡시, α―카르복시―치환 아실의 측쇄가 있는 6―메톡시치환 페니실린은 발표된 바가 없다.
그리고 상기 일반식(A)중 단일의 6―메톡시 페니실린 즉 6α―메톡시―6β―(2―카르복시페닐아세트아미도) 페닐실란산은 공지가 된 바이다. 우리는 상기한 화합물을 포함하는 6―메톡시―α―카르복시페니실린류의 새로운 에스테르류가 유리의 α―카르복시화합물에 비해서 경구흡수가 더 좋아짐을 지금 발견한 것이다.
본 발명에 의하면 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제공된다.
Figure kpo00002
위 식에서
R은 페닐 또는 2―나 3―티에닐이고 R2은 수소나 약제로 쓰일 수 있는 솔팅 이온(Salting ion)이나 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기이고 R1은 약제로 쓰일 수 있는 것으로 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기, 또는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬이나 복소환기로 이중 어느 것이든 치환이 될 수 있다.
R2기에 적합한 솔팅이온으로는 금속이온 즉 알루미늄, 소듐이나 포타슘과 같은 알카리 금속이온, 칼슘이나 마그네슘이나 같은 알카리 토류 금속이온 그리고 암모늄이나 치환된 암모늄이온, 예를 들어 트리에틸 아민과 같은 저급알킬아민류, 2―하이드록시에틸아민과 같은 하이드록시―저급알킬아민류, 비스―(2―하이드록시에틸)―아민 또는 트리―(2―하이드록시에틸)―아민, 바이싸이클로헥실아민과 같은 싸이클로알킬아민류에서 온 것이나 또는 푸로케인, 디벤질아민, N,N―디벤질에틸렌디아민, 1―에페나민, N―에틸피페리딘, N―벤질―β―펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N＇―비스―데하이드로아비에틸렌 디아민에서 온 것이거나 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘형의 염기나 또는 벤질페니실린과 함께 염을 형성하곤 하는 다른 아민류들이 있다.
R1및 R2기에 생체내에서 가수분해될 수 있어 약제용으로 쓰일 수 있는 에스테르기는 인체내에서 가수분해되어 원래의 산을 생성한다. 적합한 예로는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α―아세톡시에틸, α―아세톡시벤질 및 α―피발로일 옥시에틸기와 같은 아실옥시알킬기가 있고； 에톡시카르보닐옥시메틸 및 α―에톡시카르보닐옥시에틸과 같은 알콕시카르보닐옥시알킬기가 있고； 그리고 락톤, 티오락톤 및 디티오락톤기 즉 다음 일반식의 에스테르기가 있다.
Figure kpo00003
위 식에서
X＇ 및 Y＇는 산소나 유황이고
Z＇는 에틸렌기 또는 저급―알콕시, 할로겐, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 1,2―페닐렌기이다.
더 좋은 에스테르기로는 프탈리드 및 5,6―디메톡시프탈리드 에스테르가 있다.
이에 덧붙여 R1기는 치환이 될 수 있는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 또는 복소환기이다. 이와 같은 적합한 기는 다음과 같다：
(a) 알킬, 특히 메틸, 에틸, n― 및 iso―푸로필, n―, sec―, iso― 및 tert―부틸펜틸과 같은 저급알킬：
(b) 치환제가 적어도 다음에 열거한 것 중의 하나인 치환된 저급알킬：클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, 카르보(저급알콕시), 저급알카노일, 저급알콕시, 시아노(저급)알킬 메르캅토, (저급)알킬설피닐, (저급)알킬설포닐, 1―인다닐, 2―인다닐, 후릴, 피리딜, 4―이미다졸릴, 프탈리미도, 아제리디노, 아지리디노, 피롤리디노, 피페리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, N―(저급알킬) 피페라지노, 피롤로, 이미다졸로, 2―이미다졸리노, 2,5―디메틸피롤리디노, 1,4,5,6―테트라하이드로피리미디노, 4―메틸피페리디노, 2,6―디메틸피페리디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬아닐리노, 또는 치환체가 염소, 취소, 저급알킬 또는 저급알콕시인 치환된 알킬아미노；
(c) 싸이클로알킬 및 싸이클로알킬기에서 C3-7으로 되는(저급알킬로) 치환된 싸이클로알킬 및 [2,2―디(저급알킬)―1,3―디옥솔론―4,일] 메틸：
(d) C8까지의 알케닐：
(e) C8까지의 알키닐：
(f) 페닐 그리고 치환체가 적어도 클로로, 브로모, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카르보(저급) 알콕시, 니트로, 또는 디(저급) 알킬 아미노중의 하나인 치환된 페닐과 같은 아릴기； 그리고 다음 일반식을 가지는 것들
Figure kpo00004
위 식에서
Z2는 (CH2)3― 또는 ―(CH2)4―와 같은 저급알킬렌 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체이다；
(g) 벤질 또는 치환체가 클로로, 브로모, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카르보(저급) 알콕시, 니트로, 또는 디(저급) 알킬아미노인 치환된 벤질과 같은 아르알킬기들；
(h) 후릴, 퀴놀릴, 메틸―치환퀴놀릴, 페나지닐, 1,3―벤조디옥솔릴, 3―(2―메틸―4―피르닐), 3―(4―피로닐) 또는 N―(메틸피리딜)과 같은 복소환기
(i) 다음과 같은 다른 하이드로카르빌기；ac―인다닐 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체；ac―테트라하이드로나프틸 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체；벤조하이드로일, 트리틸, 골레스테릴, 바이싸이클로[4,4,0] 데실.
R1에 바람직한 기로는 저급알킬, 벤질, 프탈릴, 인다닐, 페닐, 모노―, 디―, 및 o―, m― 또는 p―메틸페닐, 에틸페닐, n― 또는 iso―프로필 페닐, n―, sec―, iso― 또는 t―부틸페닐과 같은 tri―(저급)알킬치환된 페닐이 있다.
본 발명중 특수한 화합물에는 다음과 같은 것이 있다；
6α―메톡시, 6β―(D,L―2―페녹시카르보닐―티엔―2＇―일 아세트아미노) 페니실란산；
6α―메톡시, 6β―(2＇―페녹시카르보닐티엔―3―일 아세트아미도) 페니실란산；
6―β―[D,L―2―(iso―부틸옥시카르보닐)티엔―3―일아세트아미도]―6―α―메톡시―페니실란산；
6―β―[D,L―2―(인단―5―일 옥시카르보닐)―티엔―3―일아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란산；
6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸페녹시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도] 페니실란산；
6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(프탈리드―3―일옥시카르보닐)―티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실란산；
6―β―[D,L―2―(2-sec―부틸 페녹시카르보닐)티엔―3＇―일 아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란산；
6―β―[D,L―2―(2―에틸 페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일 아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란산；
6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―이소프로필페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실란산；
6―β―[D,L―2―(3,4―디메틸페녹시 카르보닐)―페닐아세트아미도]―6α―메톡시페니실란산；
6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸 페녹시카르보닐)―페닐아세트아미도] 페니실란산；
6―α―메톡시―6―β―(D,L―2―페녹시카르보닐―페닐아세트아미도)―페니실란산；
6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(3―메틸페녹시카르보닐)―2―페닐아세트아미도] 페니실란산；
6―β―[D,L―2―(5―인다닐옥시카르보닐)―2―페닐아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란산；
6―β―[D,L―2―이소부톡시카르보닐―2―페닐아세트아미도―6―α―메톡시페니실란산；
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물이나 그것의 N―실릴 또는 N―인산화 유도체를 일반식(Ⅳ)의 N―아실화 유도체와 반응시켜서 제조된다.
Figure kpo00005
위 식에서 Rx는 수소 또는 카르복실 보호기이다.
Figure kpo00006
위 식에서
R 및 R＇은 상기한 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 그 다음 필요한 경우에는 다음 단계중에서 한가지 이상을 실시한다.
(ⅰ) 가수분해나 알골분해에 의한 실릴기나 포스포릴기의 제거.
(ⅱ) 카르복실 보호기의 제거.
(ⅲ) 생성물을 그의 염이나 에스테르로 전환시킴.
화합물(Ⅲ)의 “N―실릴유도체”라는 말은 화합물(Ⅲ)의 6―아미노기를 할로실란이나 다음 일반식의 실라잔과 같은 실릴화제와 반응시켜 얻을 생성물을 뜻한다.
L3Si u； L2Si u2； L3Si NL2；
L3Si NH Si L3； L3Si. NH. COL； L3Si. NH.Co.NH.SiL3；
L NH. CO. NH. Si. L3； LC. OSi L3NS； L3
위 식에서 U는 할로겐이고 같거나 다른 여러가지 기들인 L은 각각 수소나 알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아르알킬을 나타낸다. 바람직한 실릴화제는 실릴클로라이드류 특히 트리메틸클로로실란이다.
화합물(Ⅲ)의 “N―인산화” 유도체라는 말은 일반식(Ⅲ)의 6―아미노기가 다음 일반식의 기(基를)로 치환된 화합물을 포함시키려는 것이다.
―P.RaRb
위 식에서
Ra는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시 또는 디알킬 아미노기이고 Rb는 Ra와 같거나 할로겐이며 Ra및 Rb는 함께 환(環)을 형성한다.
일반식(Ⅲ)의 ―CO2Rx기 및 일반식(Ⅳ)에 적합한 카르복실보호유도체로는 염류, 에스테르 및 카르복실산의 무수물 유도체가 있다. 바람직하게는 유도체가 반응의 후기단계에서 쉽게 분해될 수 있는 것이 좋다. 적합한 염류로는 트리―저급알킬 아민류, N―에틸―피페리딘, 2,6―루티딘, 피리딘, N―메틸피롤리딘, 디메틸피페라진과의 염과 같은 3급 아민염류가 있다. 바람직한 것은 트리에틸아민과의 염이다.
일반식 co2Rx의 적합한 에스테르기는 다음과 같다：
(ⅰ) 적어도 Rc,Rd, 및 Re의 하나가 전자―공여체 예컨데 P―메톡시페닐, 2,4,6―트리메틸페닐, 9―안트릴, 메톡시, 아세톡시, 메톡시메틸, 벤질 또는 후르―2―일인―COOCRcRdRe. 나머지 Rc,Rd및 Re기는 수소이거나 유기치환기이다.
이런 형태의 적합한 에스테르기들로는 P―메톡시벤질옥시 카르보닐, 2,4,6―트리메틸벤질옥시카르보닐, 비스―(P―메톡시페닐) 메톡시카르보닐, 3,5―디―t―부틸―4―하이드록시벤질옥시카르보닐, 메톡시메톡시 카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이 있다.
(ⅱ) 적어도 Rc, Rd, 및 Re의 하나가 전자―친화성기 예컨데 벤조일, P―니트로 페닐, 4―피리딜, 트리클로로 메틸, 트리브로모메틸, 요도메틸, 시아노 메틸 에톡시카르보닐메틸, 아릴 설포닐메틸, 2―디메틸 설포니움 메틸, 0―니트로 페닐이나 시아노인―COOC RcRdRe 나머지 Rc, Rd 및 Re기는 수소이거나 유기 치환기이다. 이런형태의 적합한 에스 테르로는 벤조 일메톡시 카르보닐, P―니트로 벤질옥시카르보닐, 4―피리딜메톡시카르보닐, 2,2,2―트로클로로 에톡시 카르보닐 및 2,2,2―트로브로모 에톡시카르보닐이 있다.
(ⅲ) 적어도 Rc,Rd 및 Re의 두 개가 알킬 예컨데 메틸이나 에틸과 같은 탄화수소, 아릴 예컨데 페닐이며, 나머지 Rc,Rd 및 Re기는 하나라도 있는 경우는 수소가 된다. 이런 형태의 적합한 에스 테르로는 t―부틸옥시 카르보닐, t―아밀옥시 카르보닐, 디페닐메톡시카르 보닐 및 트리페닐메톡 시카르보닐이 있다.
(Ⅳ) Rf가 아다만틸, 2―벤질옥 시페닐, 4―메틸티 오페닐, 테트라하 이드로 후르―2―테트라하이드로피란, 2―일, 펜타클로로 페닐인―COORf；(Ⅴ) 상기한 바와같은 실릴화제를 카복실산기와 반응시켜 얻은 실릴옥시 카르보닐 기류.
(Ⅵ) Ra 및 Rb가 상기한 바와 같은 CO2P. Ra Rb. (Ⅶ) 상기 정의한바와 같이 생체내에서 가수분 해 할 수 있는 에스 테르기,
카복실기는 상기한 에스 테르류로부터 통상의 방법 예를들면 산― 및 염기―촉매를 사용한 가수분해, 또는 효소―촉매에 의한 가수분해에 의해 재생된다.
다른 분해방법으로는 다음과 같은 것이 있다.
트리플루오로 아세트산, 초산중에들어 있는 염산, 벤젠중에 들어있는 브롬화 아연 및 수은화합물의 수성용액이나 현탁액과 같은 루이스(Lewis) 산과의 반응(루이스 산과의 반응은 아니솔과 같은 구핵성 물질의 첨가로 촉진된다).
아연／초산, 아연／포름산, 아연／저급알콜, 아연／피리딘, 파라듐으로 처리된―목탄 및 수소, 그리고 소듐 및 액체 암모니아와 같은 시약과의 반응, 구핵성 산소나 유황원자 예를들면 알코올류, 메르 캅탄류 및 물과 같은 것을 함유하는 구핵성 물질에 의한 공격, 산화법 예컨대 과산화수소 및 초산을 사용하는 방법 및 조사(照射)법.
산(Ⅳ)의 반응성 N―아실화 유도체는 상기한 과정에서 사용된다. 반응성 유도체의 선택은 물론 산의 치환체의 화학적 성질에 의한 영향을 받게 된다.
적합한 N―아실화유도 체로는 산(酸) 할라이드, 바람직하게는 산염화물이나 산브롬화물이 있다. 산 할라이드로 아실화하는 것은 예를들면 3급아민 (트리에틸아민이나 디메틸아닐린과 같은 것), 무기염기(탄산칼슘이나 중탄산칼슘과 같은 것) 나옥시린과 같은 것으로 아실화 반응에서 유리된 할로겐화 수소와 결합하는 산 결합제의 존재하에서 행해진다. 바람직하게는 옥시란이 에틸렌 옥사이드나 푸로필렌 옥사이드와 같은 (C2-6)―1,2―알킬렌 옥사이드―인 것이 좋다. 산할라이드를 사용한 아실화 반응은 －50° －＋50℃ 범위의 온도에서 바람직하게는 －20° －＋30℃에서 수성 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로 메탄, 1,2―디클로로 에탄이나 그의 혼합물과 같은 수성 또는 비수성 용매중에서 실시한다.
달리, 반응을 물과 혼화되지 않는 용매특히 메틸 이소부틸 케톤이나 부틸 아세테이트 같은 지방족 에스테르나 케톤의 불안정한 유탁액중에서 실시 하기도 한다.
산할라이드는 산(Ⅳ)이나 그 염을 오염화인, 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드와 같은 할로겐화(즉 염화 또는 브롬화)제와 반응시켜 제조한다. 달리, 산(Ⅳ)의 N―아실화 유도체로 대칭의 또는 혼합 무수물이 있다. 적합한 혼합무수물은 알콕 시포름산 무수물, 또는 예컨데 카르본산 모노에스 테르류, 트리메틸 아세트산 벤조산, 인산류(인산 또는 아인산류), 황산 또는 지방족이나 방향족 설폰산(P―톨루엔 설폰산과 같은 것)과의 무수물 이다. 혼합된 또는 대칭 무수물을 그 자리에서 생성시킬 수 있다. 예를들면 혼합무수물은 N―에톡시카르보닐―2―에톡시―1,2―디하이드로퀴놀린을 사용하여 생성시킨다. 대칭 무수물을 사용할때는, 반응을 촉매인 2,4―루티딘의 존재하에서 행한다.
산(Ⅳ)의 다른 N―아실화 유도체는 산(酸)아지드 또는 시아노 메탄올, P―니트로페놀, 2,4―디니트로 페놀 티오페놀 또는 펜타클로로페놀, 모노메톡시페놀 이나 8―하이드록시 퀴놀린을 함유하는 할로 페놀과의 에스테르 같은 활성화된 에스 테르류, 또는 N―아실사카린류 나 N―아실프탈리드류와 같은 아미드류, 또는 산(Ⅳ)을 옥심과 반응시켜 제조된 알킬리덴 이미노 에스 테르이다.
어떤 활성화된 에스테르 예컨데 1―하이드록 시벤즈트리아졸이나 N―하이드록시 석신이미드로 형성된 에스테르 산을 적합한 하이드록시 화합물과 카르보디이미드, 바람직하게는 디싸이클로 헥실 카르보디이미드의 존재하에서 반응시켜 즉석에서 제조된다.
산(Ⅳ)의 다른 반응성 N―아실화 유도 체로는 다음과 열거한 축합제와 그 자리에서 반응시켜 형성된 반응 중간체들이 있다. 축합제로는 카르보디이미드, 예컨데 N,N―디에틸, 디푸로필 또는 디이 소푸로필 카르보디이미드, N,N―디―싸이클로카르보 디이미드, 또는 N―에틸―N＇―γ―디메틸아미노 푸로필카르보디이미드, 적합한 카르보닐 화합물 예컨데 N, N'-카르보닐디이미다졸 N,N'-카르보닐 디트리아졸, 이속 사졸리니움염, 예컨데 N―에틸―5―페닐 이속사졸리니움―3―설포네이트 또는 N―t―부틸―5―메틸 이속 사졸리니움과 염화물, 또는 N―에톡시카르보닐―2―에톡시―1,2―디하이드로 퀴놀린과 같은 N―알콕시카르보닐―2―알콕시―1,2―디하이드로 퀴놀린이 있다. 다른 축합제로는 루이스산(예컨데 BBr3―C6H6), 또는 디에틸포스포 릴시안화물과 같은 인산축 합체가 있다. 축합반응은 유기성 반응매체, 예를들면 염화메틸렌, 디메틸포름 아미드, 아세토니트릴, 알코올, 벤젠, 디옥산, 또는 테트라하이드로 후란중에서 행하는 것이 좋다.
화합물(Ⅲ)는 예를들면 다음 일반식의 화합물의 에스 테르로부터 공지된 방법에 의해서 제조가 된다.
Figure kpo00007
이 화합물은 공지된 바와같이 상응하는 6―이소 시아노 화합물로부터 제조가 된다.
본 발명에 따른 항생화합물은 다른 항생제와 유사하게 의학이나 수의학에서 사용하기 위한 편리한 방식으로 투여하도록 제도될 수 있고 따라서 본 발명은 약제상의 담체나 부형제와 함께 상기한 일반식(Ⅰ)의 화합물로 구성이 되는 약제조성을 제공한다.
경구투여가 좋기는 하지만 투여경로에 의해서 조성을 제제화시킬 수 있다. 조성의 형태는 정제, 캡슐제, 산제(散劑), 과립제, 과자형제(lozenges), 또는 경구나 멸균시킨 비경구용 용액이나 현탁액과 같은 액상제제가 있다.
경구투 여를 위한 정제 및 캘슐제는 단위용량 투여형으로 되며, 다음과 같은 종래의 부형제를 함유한다.
부형제로는 결합제, 예컨데 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐―피롤리돈； 희석제, 예컨데 락토스, 서당, 메이즈―전분, 인산칼슘, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 글리신；정제 윤활제, 예컨데 마그네슘 스테라아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카；붕해제, 예컨데 감자전분 또는 소듐라우릴 설페이트 같은 사용할 수 있는 습윤제가 있다.
정제는 통상적인 약제 제조에서 잘알려진 방법에 의해서 제피할 수도 있다. 경구용 액체상제제는 예컨데 수성(水性)이나 유성(油性) 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 또는 엘릭서의 형태이며 또는 물이나 다른 적당한 용매로 사용전의 제조성 하도록 건조된 생성물로서 주어진다.
이와같은 액상제제는 다음과 같은 종래의 첨가제를 포함한다.
첨가제로는 현탁화제, 예컨데 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로즈, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀루로즈, 카르복시메틸 셀루로즈, 알루미늄 스테아레이트 또는 수소화시킨 식용성 지방；유탈화제 예컨데 레시틴, 솔비탄, 모노올레이트 또는 아카시아；비수성 용매(식용 유도포함), 예컨데 알몬드유, 분별시킨 코코낫유(油 ), 글리세린, 포르필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜과 같은 유성(油性)에스테르；
보존제, 예컨데 메틸 또는 푸로필 P―하이드록 시벤조 에이트 또는 솔브산이 있고 그리고 원하는 경우에는 종래의 향료나 색소제도 넣을 수 있다.
좌제는 종래의 좌제기제 즉 코코아, 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함한다.
비경구용으로는, 액체 단위 용량 형태는 화합물과 멸균된 용매, 바람직하게는 물을 활용하여 제조한다. 사용하는 용매 및 농도에 따라서 화합물을 용매중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 주사용으로 화합물을 물에 용해시켜서 적합한 바이알이나 앰플에 충진시켜 봉(封)하기전에 여과 멸균시킬 수 있다. 이점으로는 국소 마취제, 보조제 및 완충제와 같은 토조약을 용매중에 용해시킬 수 있다는 것이다. 안정성을 증가시키기 위해서 성분들을 바이알에 충진시킨 후 얼려서 진공상태하에 물을 제거시킬 수가 있다. 다음 동결건조된 분말을 바이알에 넣어 봉한 다음 주사용 증류수를 사용전에 액체로 재조성 시키도록 첨부시켜준다.
비 경구용 현탁액은 혼합물을 용해시키는 대신에 용매중에 현탁시키는 것을 제외하고는 실제로 동일한 방식으로 제조되며 멸균은 여과에 의해서는 이루어질 수가 없다.
화합물을 멸균용 매중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜서 멸균시켜준다. 계면환 성제나 습윤제가 화합물의 균등한 분포를 촉진시키기 위해 성분중에 포함된다.
조성을 보면 투여 방법에 따라서 활성물질을 0.1중량―99중량％, 바람직하게는 10―60중량％를 함유한다.
단위 용량으로 조정이 이루어질 때는, 바람직하게는 각 단위가 활성성분을 500―500mg 함유한다.
성인의 치료용량은 투여경로 및 회수에 따라서 1일 100―3,000mg의 범위로, 예를들면 1일 1,500mg으로 하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)인 페니실린류의 측쇄가 강력한 비대성 탄소원자를 가지고 있음은 명백해질 것이다. 본 발명은 화합물(Ⅰ)의 혼합물뿐만아니라 그것의 있을 수 있는 에피머(epimers)도 전부 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물의 제조를 다음의 실시예에서 설명하기로 한다.
[실시예 1]
(a) 벤질 6α―메톡시, 6β―아미노 페니실라네이트
공지의 방법에 따라 상응하는 6α―메틸티오 유도체를 표제의 화합물로 전환시켰다.
(b) 벤질 6α―메톡시, 6β―(2)―페녹시 카르보닐티엔―3―일 아세트아미도)페니실린네이트
알코올이 들어있지 않는 염화 메틸렌(15밀리리터)의 벤질 6α―메톡시, 6β―아미노 페니실라네이트(1.6 밀리몰)의 용액 및 피리딘(0.2 밀리몰)의 염화 메틸렌(4밀리리터)중의 페닐하이드로 겐티엔―3―일 말로 네이트(2 밀리몰)로부터 제조한 산염화물의 요앵꽈 0―5℃에서 처리시켰다. 2.5시간후에 용액을 물, 묽은염산, 물, 묽은 중탄산소듐으로 세척하고 건조 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피를 행하면 원하는 디―에스 테르를 52.2％의 수득율로 얻는다. N.m.r(CDCl3용매) δ＝1.35(6H,S,gem dimethyls), 3.55(3H,S,OCH3) 4.52(1H,S,C3푸로튼), 5.06(1H,S,2＇―푸로튼), 5.27(2H,S,OCH2ph), 5.69(1H,S,C5푸로튼), 7.09 7.88(13H,m 페닐 및 티에닐 푸로튼)
(c) 6α―메톡시, 6β―(2＇―페녹시 카르보닐티엔―3―일 아세트 아미도)페니실란산.
무수 에탄올 (10밀리리터)의 (b)에 얻는 디―에스테르(150밀리그람)용액, 물 및 N―소듐 바아카보 네이트(1당량)을 2.5시간에 걸쳐 50 P.S.)에서 10％ pd/C (200밀리그람)로 처리시켰다.
동결건조를 시켜서 표제의 화합물을 소듐염으로서 62％의 수득율로 얻었다. N.m.r(D2O 용매) δ＝1.4 및 1.6(6H,S,gem dimethyls), 3.45 및 3.60(3H,25.0CH3) 4.35(1H,S,C3푸로톤), 5.1(1H,S,2＇―푸로톤), 5.6(1H,S,C5푸로톤), 7―7.7(8H,m, 페닐 및 티에닐 푸로톤)
[실시예 2]
(a) 벤질-6―β―[D,L―2―(iso―부틸옥시카르보닐) 티엔―3―일-아세트아미도)―6―α―메톡시―페니실라네이트
iso―부틸 하이드로겐 3―티에닐 말로 네이트 (1.21 그람)을 무수의 알코올이 들어있지 않은 메틸렌(20 밀리리터) 중에서 무수의 알코올이 들어있지 않은 염화메틸렌 (10밀리리터)의 염화티오닐 (0.5밀리리터) 용액을 가해준 디메틸포름 아미드 (2방울)과 함께 15분에 걸쳐서 서서히 환류시켰다. 환류를 45분간 더 계속해서 용액을 냉각시키고 진공하에 건조 시켰다. 톨루엔 (5밀리리터)를 가하고 다시 이 용액을 진공하에 건조시켰다. 톨루엔 (5밀리리터)을 더 가해서 증발을 되풀이 했다. 벤질 6―β―아미노―6―α―메틸티오 페닐실라네이트, P―톨루엔 설포네이트(1.57그람)을 빙냉시킨 초산에틸(110밀리리터) 및 N/2 중탄소듐 용액 (75밀리리터)과 함께 흔들어 주었다. 층을 분리시키고, 유기상(相)을 빙냉시킨 물 (2×75밀리리터)로 세척, 건조시켜 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 무수의 증류된 메탄올 (27밀리리터)에 용해시키고 무수의 증류된 디메틸포름 아미드 (121밀리리터)를 가했다. 용액을 －10℃로 냉각시키고 피리딘 (0.57밀리리터)으로 처리시킨다. －20℃까지 더 냉각시킨 후에 염화 제이수은 (0.813그람)을 가하고 이 혼합물을 －10℃에서 15분간 교반시켰다. 무수 에테르(110밀리리터)를 가하고 이 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 무수 에테르(450밀리리터)로 더 희석시킨 후에 용액을 물 (6×75밀리리터)로 세척하고 건조하여 진공하에 증발시켰다. 생성된 벤질 6―β―아미노―6―α―메톡시페니실네이트를 무수의 알코올이 들어 있지 않은 염화메틸렌(40밀리리터)에 용해시키고 피리딘을 (0.45밀리리터) 가한다음 무수의 알코올이 들어 있지 않은 염화메틸렌에 들어 있는 산 할라이드(10밀리리터)를 가해 주었다. 혼합물을 0―5℃에서 2시간동안 교반시켰다. 물(20밀리리터)을 가해서 염화메틸렌을 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 초산에틸(75밀리리터) 및 물(55밀리리터)과 함께 흔들어준 후 층을 분리시켰다. 유기상(相)을 10％ 구연산(40밀리리터), 물(40밀리리터), N―소듐 바이카보네이트 용액(40밀리리터), 물(3×40밀리리터)로 세척 건조시키고 진공하에 증발시켜서 황갈색 검(gum)(1.44그람)을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 상에서 초산에틸/60―80° 석유에테르(10％―15％―20％)를 사용하여 크로마토그래피를 행하여 중량수득율 910mg의 순수한 에스테르를 포말상으로 생성시켰다.
T.l.C：Rf＝0.16(SiO2：초산에틸/60―80° 페트롤；1：3) Rf＝0.91(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7). ν최대(CCl4용매)：3310,1780,1753,1710,1498,1325,1264,1199,1173,1108,1018 및 696cm-1. N.m.r(CCl4용매), δ≡0.92[6H, d, (J＝17Hz),
Figure kpo00008
, 1.28(6H,S,gem dimethyls), 1.94(1H,m,―CH2CHMe2), 3.42(3H,S,6―α―메톡시), 4.01(2H,d, [J≡17Hz]―OCH2CH＜)4.40(1H,S,C―3 푸로톤), 4.78(1H,S,
Figure kpo00009
), 5.25(2H,S, ―OCH2Ph), 5.56(1H.S,C―5푸로톤) 7.29―7.42(7H,m,―OCH2Ph, 티에닐 4―푸로톤, ―CONH―) 8.06(2H,d, 티에닐 2― 및 5―프로톤).
(b) 6―β―[D,L―2―(iso―부틸옥시카르보닐) 티엔―3―일아세트 아미도]―6―α―메톡시페니실란산
증류에탄올(48밀리리터)에 들어 있는 벤질 6―β―[D,L―2―(iso―부틸옥시카르보닐)―티엔―3―일―아세트아미도]―6―α―메톡시페니실라네이트(0.9그람)을 물(11.5밀리리터) 및 방금 제조한 N―소듐 바이카보네이트 용액(1.6밀리리터)로 처리시켰다. 10％인 카본상의 팔라듐(0.29그람)을 가하고 혼합물을 1시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켜 그 잔류물을 50％ 수성에탄올(10밀리리터)로 세척했다. 촉매(0.29그람)를 더 가하고 가수소분해를 실리카겔상에서 클로로포름/아세톤/초산―50：50：7로 행한 T.l.C에서 처럼 벤질에스테르가 완전 제거될때까지 계속했다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 진공하에 증발시켜서 에탄올을 제거하고, 에테르(20밀리미터)로 세척하여 동결건조시켜 생성물을 소듐염으로서 0.5g 얻었다.
T.l.C：Rf＝0.68(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7) ν최대(KBr)：1757,1606,1505,1335,1102,1012 및 775cm-1. N.m.r(D2O) δ＝0.91[6H,d, (J＝17Hz)
Figure kpo00010
, 1.40(6H,m,gem dimethyls), 1.92(1H,m,―CH2CHMe2), 3.45(3H,d, ―OCH3), 4.07[2H,d,(J＝17Hz),
Figure kpo00011
], 4.33(1H,d, C―프로톤), 5.20(＜1H,S, 쉽게 감소,
Figure kpo00012
) 5.63(1H,d, C―5프로톤) 7.32 및 7.58(3H,m, 티에닐 푸로톤).
[실시예 3]
(a) 벤질 6―β―[D,L―2―(인단―5―일옥시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도]―6―α―메톡시페니실라네이트
실시예 2(a)와 같은 형태로, 인단―5―일 하이드로겐 3―티에닐 말로네이트로부터 산염화물로 벤질 6―β―아미노―6―α―메톡시 페니실라네이트를 아실화해서 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제된 표제 화합물을 23％의 수득율로 얻었다. T.l.C：Rf＝0.15(SiO2：초산에틸/60―80° 석유에테르―1：3) fR＝0.82(SiO2：클로로포름/아세톤/초산 50：50：7) ν최대(CCl4)：3310,1779,1750,1702,1483,1216,1262,1230,1202,1180,1157,1139,1011 및 699cm-1. N.m.r(CCl4), δ＝1.23[6H,S, gem dimethyls), 2.21(2H, m, 인단 2 -메틸렌), 2.90[4H,t,(J=8Hz). 인단 1- 및 3-메겔렌류] 3.42(3H,d,6―메톡시), 4.40(1H,S,C―3푸로톤), 5.06(1H,d,
Figure kpo00013
) 5.18(2H,S,―
Figure kpo00014
), 5.60(1H,S,C―5푸로톤), 7.39(5H,S―OCH2Ph), 6.7―7.6 및 8.14(7H,m, 티에닐 및 인단 방향족 푸로톤, ―CONH―).
(b) 6―β―[D,L―2―(인단―5―일옥시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란산.
벤질 6―β―[D,L―2―(인단―5―일옥시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도]―6―α―메톡시페니실라네이트를 실시예 2(b)에서 설명한 방법에 의해 수소화 시켜서 표제 화합물을 소듐염으로서 얻었다.
T.l.C：Rf＝0.62(SiO2：클로로포름/아세톤/초한―50：50：7)
[실시예 4]
(a) 벤질 6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸―페녹시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도] 페니실라네이트
실시예 2(a)와 같은 형태로, 4―메틸페닐 하이드로티엔― 3―일 말로네이트로부터 온산 염화물로 벤질 6―β―아미노―6―α―메톡시페니실라네이트를 아실화시켜서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제된 표제화합물을 67.4중량％의 수득율로 얻었다.
T.l.C：Rf＝0.11(SiO2：60―80° 석유에테르/초산에틸―3：1) Rf＝0.88(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7) ν최대(CCl4)：1778,1752,1701,1501,1315,1194,1162,1019 및 701cm-1. N.m.r(CCl4), δ＝1.24[6H,S, gen dimethyls), 2.34(3H,S, tolyl―CH3), 3.42(3H,d,―OCH3), 4.39(1H,S,C―푸로톤), 5.02(1H,S,
Figure kpo00015
), 5.21(2H,S,
Figure kpo00016
), 5.58(1H,S,C―5푸로톤), 7.0―7.1(13H,m, 페닐 및 티에닐 방향족류, ―CONH―).
(b) 6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸페녹시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도] 페니실란산.
벤질 6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸페녹시카르보닐)―티엔―3―일 아세트아미도] 페니실라네이트(1.2그람)을 증류에탄올(60밀리리터)에 용해시키고 물(6밀리리터)로 처리시켰다. 10％인 탄소상의 팔라듐(0.40그람)을 가하고 혼합물을 1시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 증류에탄올(5밀리리터)로 세척시켰다. 촉매(0.40그람)를 더 가하고 실리카겔상에서 클로로포름/아세톤/초산을 50：50：7로 하여 행한 T.l.C에서 처럼 벤질에스테르가 완전 제거될 때까지 수소화를 계속시켜준다. 물(25밀리리터)을 가하고 에탄올을 진공하에서 제거시켰다.
혼합물을 중탄산소듐 용액으로 알카리성으로 하고, 에테르로 세척하여 5N 염산으로 산성화시켰다. 에테르(2×25밀리리터)로 추출하여 이 추출물을 물(2×10밀리리터)로 세척건조시키고, 진공하에서 증발시켜서, 표제화합물을 유리산으로서 얻었다.
T.l.C：Rf＝0.65(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7) N.m.r(CDCl3) δ＝1.40[6H,m,gem dimethyls), 2.38(3H,S, tolyo―OCH3), 3.52(3H,s,-OCH3), 4.51(1H,S,C―3푸로톤), 5.17(1H,S,
Figure kpo00017
), 5.71(1H,S,C―5푸로톤), 7.0―7.75(5H,m, 톨릴 방향족류 및 티에닐 4―푸로톤), 8.18(3H,m, 티에닐 2― 및 5―푸로톤, ―CONH―).
이 물질을 건조 에테르에 용해시키고 건조 에테르로 희석시킨 소듐 2―에틸 헥소에이트(4―메틸 펜탄―2―온에 들어 있는 약 2M 용액으로서) 1당량으로 처리시켰다. 고체를 여과한 후 에테르로 세척하고 건조시켜서 필요한 화합물을 소듐염으로서 16％의 수득율로 얻었다. ν최대(KBr)：3410(broad), 2962,1758,1684,1602,1504,1402,1335,1196,1167,1130,848 및 779cm-1.
[실시예 5]
(a) 벤질 6―β―[D,L―2―(3,4―디메틸펜옥시카르보닐)―페닐―아세트아미도]―6α― 메톡시페니실라네이트/
실시예 2(a)에서 기술한 바와 같이 3,4―디메틸페닐하이드로겐페닐말로네이트(1.42그람)을 사용하여 표제의 화합물을 얻었으며 크로마토그래피를 행하여 수득율 64％의 순수한 에스테르를 얻었다.
νmax(CHCl3)：2880,1770,1730,1690,1490,1150cm-1
(b) 6―β―[D,L―2―(3,4―디메틸펜옥시카보닐)―페닐아세트아미도]―6α―메톡시페니실란산.
벤질 에스테르를 실시예 2(b)에서와 같이 수소화시켜서 수득율 32.8％로 표제의 화합물을 소듐염으로 얻었다.
νmax(KBr)：3410,2970,1755,1675,1600,1495,1240,1150,700cm-1. N.m.r(D2O) δ＝1.47[6H,m,gem dimethyls), 1.82(6H,S,
Figure kpo00018
), 3.54(3H,d, -OCH3), 4.1(1H,S,C―3프로톤) 5.75(1H,S,C―5프로톤), 6.6―7.7(8H,m, 방향족프로톤), T.l.C：Rf＝0.66(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7).
[실시예 6]
(a) 벤질 6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸펜옥시카르보닐)―페닐아세트아미도]페니실라네이트.
실시예 2(a)와 유사한 유형으로 벤질 6―β―아미노―6―α―메톡시프로피오네이트를 4―메렌페닐 하이드로겐 페닐말로네이트에서 제조한 산 염화물로 아실화시켜 표제의 화합물을 생성하고 실리카겔 상의 크로마토그래피를 행하여 정제하였으며 수득율은 70％였다.
T.l.C：Rf＝0.18(SiO2：60―80° 석육에테르 에틸 아세테이트―3：1) νmax(CHCl3)：2910,1775,1738,1690,1498,1367,1330,1180 및 1010cm-1.
N.m.r(CDCl3) δ＝1.32(6H,S,gen―dimethyls), 2.37(3H,S,톨릴―CH3), 3.50(3H,S,―OCH3), 4.54(1H,S,C―3프로톤), 4.99(1H,S,
Figure kpo00019
), 5.29(2H,S,―OCH2Ph), 5.71(1H,S,C―5프로톤), 6.9―8.15(15H,m, 방향족물질, ―CONH―).
(b) 6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸펜옥시카르보닐)―페닐―아세트아미도] 페니실란산.
벤질 6―α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―메틸펜옥시카르보닐)―페닐아세트아미도] 페니실라네이트를 실시예 4(b)에서 기술한 방법에 의해 수소화하여 표제의 화합물을 생성했다. N.m.r(CDCl3) δ＝1.38(6H,d,gen―dimethyls), 2.35(3H,S,톨릴―CH3), 3.49(3H,S,―OCH3), 4.37(1H,S,C―3 프로톤), 5.00(1H,S,
Figure kpo00020
), 5.68(1H,S,C―5프로톤), 6.86―7.84(9H,m, 방향족물질), 8.16(1H,d, ―NHCO―), 9. 00(1H,S, ―CO2H).
유리산은 실시예 5(b)에서 기술한 바와 같이 그 소듐염으로 전환되여 수득율은 59.4％였다.
T.l.C：Rf＝0.69(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7). νmax(KBr)：3400,2962,1755,1685,1605,1505,1345,1195 및 700cm-1
[실시예 7]
(a) 벤질 6α―메톡시―6―β―(D,L―2―펜옥시카르보닐―페닐아세트아미도)―페니실라네이트.
페닐 하이드로겐 페닐말로네이트(1.28그람) 환류시키면서 70℃에서 티오닐 클로라이드(5밀리리터)와
Figure kpo00021
시간동안 교반했다. 이 용액을 냉각하고 진공에서 증발 농축했다. 톨루엔(5밀리리터)를 가하여 용액을 다시 진공에서 증발농축했다. 톨루엔(5ml)을 더 추가하고 증발 농축을 반복해서 산염화물을 얻고 이것을 사용하여 실시예 3(a)에서와 같은 벤질 6―β―아미노―6―α―메톡시페니실라네이트를 아실화하여 수득율 22.5％의 정제된 생성물을 얻었다.
T.l.C：Rf＝0.16(SiO2：에틸아세테이트/60―80°가솔린；1：3), Rf＝0.91(SiO2：클로로포름/아세톤/초산；50：50：7)；νmax(CHCl3)：3250,2920,1775,1740,1690,1594,1497,1460,1379,1319,1190,1169,1030,699cm-1.
N.m.r(CDCl3), δ＝1.34(6,H,m,gen―dimethyls)； 3.50(3H,d,OCH3), 4.51(1H,d,C3프로톤), 4.95(1H,S,
Figure kpo00022
), 5.28(2H,S,―OCH2Ph), 5.69(1H,S,C5프로톤), 7.52(15H,m,3XPh―).
(b) 6α-메톡시-6｜β-(D,L-2-펜옥시카르보닐-페닐아세트아미도)-페니실란산.
증류한 에탄올에 녹인 벤질 6―α―메톡시―6―β―(D,L―2―펜옥시카르보닐―페닐아세트아미도) 페니실라네이트(620밀리그람)를 물(4.5ml) 및 새로 제조한 1N―중탄산소다(0.92밀리리터)로 처리하고, 10％ 탄소상의 팔라디움(620 밀리그람)을 질소공기속에서 가하고, 이 혼합물 1시간동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 잔액을 50％ 수용액 에탄올(10ml)로 세척했다. 촉매(0.7g)을 더 가하고 클로로포름/아세톤/초산―50：50：7 용매로 실리카겔상에서 T.l.C에서 보여주듯이 벤질 에스테르가 완전히 제거될때까지 가수소분해를 계속했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발농축하여 에탄올을 제거한 후 동결건조하여 생성물을 그것의 소듐염으로 얻었다.
T.l.C：Rf＝5.69(SiO2：클로로포름/아세톤/초산―50：50：7) νmax(KBr)：3420(bra(d), 2967,1710,1680,1597,1490,1190,690cm-1
N.m.r은 벤질 에스테르가 제거되었음을 나타냈다.
[실시예 8]
(a) 벤질 6―α―메톡시―6β―[D,L―2―(3―메톡시펜옥시카르보닐)―2―페닐아세트아미도] 페니실라네이트.
실시예 7(a)에서 기술한 바와 같이 3―메틸페닐 하이드로겐 페닐말로 네이트를 사용하여 수득율 76.0％의 정제된 물질을 얻었다；
t.l.C(SiO2：에틸아세테이트 160―80°가솔린：1：3) Rf＝0.11 νmax(ccl4), 3310,1779,1746,1700,1490cm-1；
n.m.r(ccl4), δ＝1.20(6H,S,gem dimethyls) 2.35(3H,S, 톨릴―CH3) 3.40, 3.44(3H, 2xS, ―OCH3), 4.37(1H,S,C3프로톤), 4.87(1H,S,
Figure kpo00023
), 5.20(2H,S,―CO2CH2Ph), 5.58(1H,S,C5프로톤), 6.8―7.7(14H,m, 방향족 프로톤) 8.0―8.2(1H,m, ―NHCO―) 산은 실시예 5(b)에서 기술한 바와 같이 그 소듐염으로 전환되었으며 수득율은 73.5％였다；
t.l.c(SiO2：클로로포름/아세톤/초산；7：7：1) Rf＝0.66. νmax(nujol mull)； 3310,1760,1685,1608cm-1.
[실시예 9]
(a) 벤질 6―β―[D,L―2―(5―인다닐옥시카르보닐)―2―페닐아세트아미도]―6―α―메톡시 페니실라네이트.
5―인다닐 하이드로겐 페닐말로네이트를 사용하여 실시예 7(a)에서 기술한 바와 같이 제조하여 수득율 31.4％로 정제된 생성물을 얻을 수 있다；
t.l.C(SiO2：에틸아세테이트/60―80°가솔린；1：3) Rf＝0.145； n.m.r(CDCl3), δ＝1.2―1.7(6H,m,gem―dimethyls), 1.9―2.6(2H,m, 인다닐 2―CH2―), 2.93[4H,t,(J＝7Hz), 인다닐 1 및 3―CH2―S], 3.50, 3.53(3H,2xS, ―OCH3), 4.50(1H,m,C3프로톤), 4.95(1H,S,
Figure kpo00024
), 5.68(1H,S,C5프로톤), 6.8―7.8(13H,m, 방향족 프로톤) 7.9―8.1(1H,m, ―CONH―).
(b) 6―β―[D,L―2―(5―인다닐옥시카르보닐)―2―페닐아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란산.
실시예 9(a)에서의 생성물을 실시예 4(b)에서 설명한 바와 같은 방법을 써서 수소화했다.
n.m.r(CDCl3), δ＝1.48(6H,S,gem―dimethyls), 1.8―2.4(2H,m, 인다닐 2―CH2―), 2.95[4H,t,(J＝7Hz), 인다닐 1 및 3―CH2―S] 3.52(3H,S, ―OCH3), 4.50(1H,m,C3프로톤), 4.98(1H,S,
Figure kpo00025
), 5.65(1H,S,C프로톤), 6.8―7.8(H,m, 방향족 프로톤), 소듐염은 5(b)에서 설명한 바와 같이 제조했다；
21％ 수득율, t.l.c(SiO2：클로로포름/아세톤/초산 7：7：1).
[실시예 10]
(a) 벤질 6―β―[D,L―2―이소부톡시카르보닐―2―페닐아세트아미도)―6―α―메톡시페니실라네이트
실시예 2(a)에서 설명한 바와 같은 방법으로 이소부틸하이드로겐 페닐말로 네이트를 사용하여 정제된 에스테르를 수득율 35.9％로 얻었다；
t.l.C(SiO2：에틸아세테이트/60―80°가솔린；1：3) Rf＝0.22 νmax(CHCl3)；3300,1780,1740,1720,cm-1；
n.m.r(CDCl3), δ＝0.90(6H,d,(J＝7Hz), -CH(CH3)2] 1.32(6H,S, gem― dimethyls), 2.0(1H,m, ―CH2CH(CH3)23.45(3H,2xS, ―OCH3), 4.09(2H,d,(J＝7Hz),
Figure kpo00026
], 4.55(1H,S,C3프로톤), 4.82(1H,S,
Figure kpo00027
), 5.30(2H,S, ―CO2CH2Ph), 5.73(1H,S,C5프로톤), 7.5(10H,m,2x Ph―), 8.27―8.42(1H,2xS, ―CONH―).
(b) 6―β―(D,L―2―이소부톡시카르보닐―2―페닐아세트아미도)―6―α―메톡시페니실란산
벤질 에스테르를 실시예 4(b)에서 설명한 바와 같이 수소화하여 제거해서 표제의 화합물을 얻었다； n.m.r(CDCl3), δ＝0.6―2.3(13H,m,―CHCH3)2) 및 gem― dimethyls), 3.52(H,S, ―OCH3), 4.07(2H,d,(J＝7Hz), ―CO2CH2CH―] 4.46(1H,m,C3프로톤), 4.80(1H,S,
Figure kpo00028
), 5.62(1H,S,C5프로톤), 7.51(H,S,Ph―), 8.2―8.7(1H,m, ―CONH―).
이 산은 실시예 5(b)에서 설명한 바와 같이 그 소듐염으로 전환되었다. 54.1％ 수득율；t.l.c(SiO2：클로로포름/아세톤/초산；7：7：1) Rf＝0.60 νmax(nujol mull), 3300,1760,1690,1605cm-1
[실시예 11]
(a) 벤질 6α―메톡시―6β(D,L―2―페녹시카르보닐―2―티엔―2＇―일 아세트아미도) 페니실라네이트.
페닐 하이드로겐 티엔―2―일 말로네이트를 3방울이 디메틸포름아미드를 가해준 디클로로메탄(75밀리리터)에 용해시켰다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드(0.6밀리리터)를 가하고 한시간동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 진공하에서 증발시켜 산염화물을 생성시키고 이것을 사용하여 실시예 5(a)에서 설명한대로 벤질 6β―아미노―6α―메톡시 페니실라네이트를 아실화하여 44％의 수득율로 정제된 물질을 얻었다；
t.l.c(SiO2：초산에틸/경유 비점 90―80°；1.2) Rf＝0.26； N.M.R(CDCl3), δ＝1.29(6H, S, gem―dimethyls) 3.49(3H,d, ―OCH3), 4.50(1H,S, 3―H), 3.25(2H,S,Ph―CH2O―), 5.34(1H,S,
Figure kpo00029
), 5.70(1H,S, 5―H), 7.50(13H,m, 페닐 및 티에틸방향족류), 8.11(1H,d, ―CONH―)；νmax(mujol mull)；3300,1775,1650,1700,1200,770cm-1
(b) 6α―메톡시―6β(D,L―2―페녹시카르보닐―2―티엔―2＇―일 아세트아미도) 페니실란산.
벤질 6α―메톡시―6β(D,L―2―페녹시카르보닐―2―티엔―2＇―일 아세트아미도) 페니실라네이트를 실시예 4(b)에서 설명한 방법으로 수소화시켜서 67％의 수득율로 유리산을 얻었다.
N.M.R(CDCl3), δ＝1.40(6H,d, gem―dimethyls), 3.42(3H,S, ―OCH3), 4.40(1H,S, 3―H), 5.15(1H,S,
Figure kpo00030
), 5.57(1H,S, 5―H), 7.24(9H,m, 티에닐 및 페닐 방향족류―CO2H), 7.67(1H,d, ―CONH―), 이산을 실시예 7(b)에서 설명한대로 77.9％의 수득율로서 소듐염으로 전환시켰다.
t.l.c(SiO2：클로로포름/아세톤/초산；50：50：7) Rf＝0.60
[실시예 12]
(a) 벤질 6α―메톡시―6―β―[D,L―2―(프탈리드―3―일 옥시카르보닐)―티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실라네이트
프탈리드―3―일 하이드로겐 티엔―3―일말로네이트(1.59그람)을 실온에서 무수 염화메틸렌(35밀리리터) 중에서 교반시키고 옥살릴클로라이드(2.1밀리리터) 및 디포름아미드(1방울)을 가했다.
Figure kpo00031
시간 경과 후에 용액을 진공하에서 증발시켜 이것을 실시예 2(a)에서와 같이 벤질 6―β―아미노―6―α―메톡시 페니실라네이트를 아실화하는데 사용했다.
코로마토그래피를 행한 후 22％의 수득율로 목적물을 얻었다.
νmax(CH2Cl2)：1782,1750,1708,1218,1133cm-1.
N.M.R(CDCl3), δ＝1.37(6H,gem―dimethyls). 3.44(3H,m, ―OCH3), 4.28(1H,S,C―3푸로톤), 5.00(1H,S,
Figure kpo00032
), 5.30(2H,S,5―OCH2Ph), 5.67(1H,S,C―5푸로톤), 7.0―8.2(14H,m, ―CONH―,
Figure kpo00033
―OCH2Ph；t.l.c Rf＝0.12(SiO2：초산에틸/60―80° 페트롤―1：2).
(b) 실시예 4(b)에서와 같이 수소화시키면 6α―메톡시―6β―[D,L―2―(프탈리드―3＇―일옥시카르보닐)―2―티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실란산이 생성된다.
[실시예 13]
(a) 벤질 6β―[D,L―2―(sec―부틸페녹시카르보닐티엔―3＇―일 아세트아미도]―6α―메톡시페니실라네이트
실시예 2(a)에서 설명한대로 제조하면 크로마토그래피를 행한 후에 29.4％의 수득율로 얻게 된다.
N.M.R(CDCl3), δ＝1.1(14H,m,gem―dimethyls,
Figure kpo00034
), 2.65(1H,m,
Figure kpo00035
), 4.55(1H,S,C3푸로톤), 5.15(1H,S,
Figure kpo00036
), 5.29(2H,S, ―CH2Ph) 5.73(1H,S,C5프로톤), 6.9―8.2(13H,m, 방향족 및 티에닐 푸로톤, ―CONH―).
(b) 6β―[D,L―2―(sec―부틸페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일아세트아미도]―6α―메톡시―페니실란산.
벤질 6β―[D,L―2―(sec―부틸페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일아세트아미도]―6α―메톡시―페니실라네이트를 실시예 4(b)에서 설명한 대로 수소화시켜서 46％의 수득율로 표제의 화합물을 생성시켰다. 이것을 소듐―2―에틸 헥소에이트를 사용해서 소듐염으로 전환시켰더니 19％의 수득율이었다. t.l.c Rf＝0.65(SiO2：클로로포름/아세톤/초산；50：50：7),νmax(KBr)；3410,1965,1755,1600,1175,758cm-1
[실시예 14]
벤질 6,β―[D,L―2―(2―에틸페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일 아세트아미도]―6―α―메톡시페니실라네이트
실시예 2(a)에서 설명한대로 제조하여 크로마토그래프를 행한 후의 수득율이 23.5％였다.
t.l.c Rf＝0.29(SiO2：초산에틸/60―80° 페트롤；1：2) νmax(CHCl3)；2950,1778,1741,1490,1320,1165cm-1
N.M.R(CDCl3), δ＝1.25(9H,m,gem―dimethyls, ―CH2CH3), 2.5(2H,q, ―CHCH3)；3.51(3H,S, ―OCH3), 4.52(1H,S,C3푸로톤), 5.18(1H,S,
Figure kpo00037
), 5.28(2H,S, ―CH2Ph), 5.75(1H,S,C―5푸로톤), 7.4(12H,m, 티에닐 및 방향족 푸로톤), 8.07(1H,d, ―CONH―).
실시예 4(b)에서와 같이 수소화시키면 6―β―[D,L―2―(2―에틸페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일아세트아미도]―6―α―메톡시페니실란을 생성시킨다.
[실시예 15]
(a) 벤질 6,α―메톡시―6―β―[D,L―2―(4―이소푸로필페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실라네이트
실시예 2(a)에서 설명한대로 제조하여 크로마토그래프를 행한 후의 수득율이 47.2％였다; t.l.c Rf＝0.41(SiO2：초산에틸/60―80° 석유에테르；1：2)；νmax(CHCl3；2950,1780,1740,1700, 1500,114cm-1 .
N.M.R(CDCl3), δ＝1.22(12H,m,gem―dimethyls, ―CH(CH3)2), 2.95(1H,m, ―CH(CH3)2), 3.5(3H,S, ―COH3), 4.51(H,S,C3푸로톤), 5.11(1H,S,
Figure kpo00038
), 5.30(2H,S, CH2Ph), 5.70(1H,S,C5푸로톤), 7.5(12H,m, 티에닐 및 방향족 푸로톤, ―CONH―).
(b) 6,α―메톡시―6,β―[D,L―2―(4―이소푸로필페녹시카르보닐)―티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실란산
벤질 6,α―메톡시―6,β―[D,L―2―(4―이소푸로필페녹시카르보닐) 티엔―3＇―일 아세트아미도] 페니실라네이트를 실시예 4(d)에서 설명한 방법으로 수소화시켜서 표제의 화합물을 얻었다.
이것을 4―메틸펜탄―2―온중에 들어있는 소듐―2―에틸 헥소에이트를 사용하여 소듐염으로 전환시켰다.
수득율 37.2％：t.l.c Rf＝0.66(SiO2：클로로포름/아세톤/초산；50：50：7) νmax(KBr)；340,2960,1765,1600,1200,347cm-1. N.M.R(CDCl3), S＝1.4(12H,m,gem drmethyls, ―CH(CH3)2), 3.0(1H,m, ―CH(CH3)2), 3.54(3H,S, ―OCH3), 4.5(1H,S,C3푸로톤), 5.15(1H,S,
Figure kpo00039
), 5.71(H,S,C5푸로톤), 7.47(H,m, 티에닐 및 방향족 푸로톤), 8.00(1H,S, ―CONH―).
생물학적 자료
1. 항균성 선별
MIC 값의 의미로 본 발명의 여러 가지 화합물이 지니는 항균활성은 표(表) 1,2 및 3에 나와 있다.
표1은 6―메톡시카르베니실린의 α―에스테르류(일반식(Ⅰ) R＝Ph, R2＝H)에 관한 것이다.
표2는 6―메톡시 카르베니실린의 α―에스테르류(일반식(Ⅰ) R＝3―티에닐, R2＝H)에 관한 것이다.
표3은 6α―메톡시, 6β―(2―카르복시―2―티엔―2＇―일 아세트아미도) 페니실란산의 페닐에스테르류 (일반식(Ⅰ), R＝2―티에닐, R2＝H, R1＝Ph)에 관한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00040
[표 2]
Figure kpo00041
[표 3]
Figure kpo00042
2. 경구 흡수
6―메톡시 티카르실린 및 6―메톡시 카르베니실린의 생쥐에서의 혈중농도를 에스테르류를 경구 투여한후에 측정했다.
뇨를 또한 생쥐에서 모아서 가수분해되지 않은 에스테르가 분비되였는가의 여부를 결정하기 위해 바이오크로마토그램(biochromatogram)을 실시한 화합물도 있다. 미 생물 분석과정중에 에스테르의 가수분해 정도는 생쥐의 혈액 및 염류에서 측정을 했다. 다음의 방법을 사용했다.
종(種)：알비노 숫쥐(S1 계통 18―22g)
투여경로：경구
용량：각각의 에스테르를 경구용 페니실린 유리산 100mg/kg을 함유하도록 용량화했다.
분석：분석 미생물로서 나이제리아 카타랄리스(Neisseria catarrhalis)를 사용해서 검체를 경구용 페니실린으로 분석했다.
크로마토그래피：화합물을 투여받은 생쥐에서 뇨(尿)를 모았다. 이 검체를 바이오크로마토그램을 행했다.
부탄올：에탄올：물 시스템(4：1：5)을 사용하고, 스트립(strim)은 나이제리아 카타랄리스를 종균시킨 한천판상에서 관찰하도록 했다.
생쥐의 혈중 농도에 대한 결과는 표4 및 5에 나와 있다. 6―메톡시카르베니실린을 동일조건하에서 100mg/kg의 용량으로 투여한 후의 혈중농도는 검출되지 못했다.
[표 4]
Figure kpo00043
[표 5]
Figure kpo00044

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅲ)의 화합물 혹은 그의 N―실릴 또는 N―인산화유도체를 일반식(Ⅳ)의 산인 N―아실화 유도체와 반응시키고 가수분해나 알콜을 분해에 의해서 실릴이나 포스포릴기를 제거함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 6―메톡시―α―카르복시페니실린류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    R은 페닐 또는 2― 혹은 3―티에닐이고 R2은 수소 또는 솔팅이온 혹은 생체내에서 가수분해될 수 있는 기이고 R1은 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기 또는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 혹은 복소환기이며, 상기 기들은 임의로 치환될 수 있으며, R2는 수소 또는 카르복실보호기이다.
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