KR810000102B1 - 항균제인 6-메톡시-α-카르복시 페니실린 계열의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

항균제인 6-메톡시-α-카르복시 페니실린 계열의 제조방법
본 발명은 광범위의 그람음성균에 의해서 사람 및 가금을 포함한 동물에서 일어나는 감염의 치료에 가치가 있는 항균활성이 있는 페니실린 계열화합물의 제조방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 6-메톡시-α-카르복시페니실린 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
다음 일반식(A)의 6-치환 아실아미노 페니실린류는 공지된 바이다.
Figure kpo00001
위 식에서
RA는 아실기, RB는 하이드록시나 메르캅토기, 치환됐거나 치환되지 않은 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 메틸티오, 또는 에틸티오기, 카바모일옥시, 카바모일티오, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일티오, 시아노 또는 카르복시기 또는 카바모일과 같은 카르복시기의 유도체이고
RC는 수소원자나 약제로 쓰일 수 있는 에스테르화기나 양이온이다.
공지된 α-카르복시치환 아실기 RA는 2-카르복시 페닐아세트아미도이며 이와 같은 측쇄의 특수한 예들이 다음의 RB기(基)와 함께 나와 있다. 메틸, 시아노, 아미노메틸 및 2-카르복시-2-아미노에톡시. α-카르복시-치환 아실의 측쇄가 있는 6-메톡시 치환 페니실린을 발표된 바가 없다.
그리고 상기 일반식(A)중 단일의 6-메톡시 페니실린 즉 6α-메톡시-6β-(2-카르복시페닐아세트아미도) 페니실란산은 공지가 된 바이다. 우리는 상기한 화합물을 포함하는 6-메톡시-α-카르복시페니실린류의 새로운 에스테르류가 유리의 α-카르복시 화합물에 비해서 경구흡수가 더 좋아짐을 지금 발견한 것이다.
본 발명에 의하면 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제공된다.
Figure kpo00002
위 식에서
R은 페닐 또는 2-나 3-디에닐이고 R2은 수소나 약제로 쓰일 수 있는 솔팅 이온(salting ion)이나 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기이고 R1은 약제로 쓰일 수 있는 것으로 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기, 또는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬이나 복소환기로 이중 어느 것이든 치환이 될 수 있다.
R2기에 적합한 솔팅이온으로는 금속이온 즉 알루미늄, 소듐이나 포타슘과 같은 알카리 금속이온, 칼슘이나 마그네슘과 같은 알카리 토류 금속이온 그리고 암모늄이나 치환된 암모늄이온, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민류, 2-하이드록시 에틸아민과 같은 하이드록시-저급알킬아민류, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민, 바이싸이클로헥실아민과 같은 싸이클로알킬아민류에서 온 것이거나 또는 푸로케인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 1-에페나민, N-에틸피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N'-비스-데하이드로아비에틸렌 디아민에서 온 것이거나 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘형의 염기나 또는 벤질페니실린과 함께 염을 형성하곤 하는 아민류들이 있다.
R1및 R2기에 생체내에서 가수분해될 수 있어 약제용으로 쓰일 수 있는 에스테르기는 인체내에서 가수분해되어 원래의 산을 생성한다. 적합한 예로는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-아세톡시벤질 및 α-피발로일 옥시에틸기와 같은 아실옥시알킬기가 있고 : 에톡시카르보닐옥시메틸 및 α-에톡시카르보닐옥시에틸과 같은 알콕시 카르보닐옥시알킬기가 있고 : 그리고 락톤, 티오락톤 및 디티오락톤기 즉 다음 일반식의 에스테르기가 있다 :
Figure kpo00003
위 식에서
X' 및 Y'는 산소나 유황이고
Z'는 에틸렌기 또는 저급-알콕시, 할로겐, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기이다.
더 좋은 에스테르기는 프탈리드 및 5,6-디메톡시프탈리드 에스테르류가 있다.
이에 덧붙여 R'기는 치환이 될 수 있는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 또는 복소환기이다. 이와 같은 적합한 기는 다음과 같다.
(a) 알킬, 특히 메틸, 에틸, n-미 iso-푸로필, n-, Sec-, iso- 및 tert-부틸펜틸과 같은 저급알킬 :
(b) 치환체가 적어도 다음에 열거한 것중의 하나인 치환된 저급알킬 : 클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, 카르보(저급알콕시), 저급알카노일, 저급알콕시, 시아노, (저급)알킬 메르캅토, (저급)알킬설피닐, (저급)알킬설포닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 후릴, 피리딜, 4-이미다졸릴, 프탈리미도, 아제티디노, 아지리디노, 피롤리디노, 피페리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, N-(저급알킬)피페라지노, 피롤로, 이미다졸로, 2-이미다졸리노, 2,5-디메틸피롤리디노, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디노, 4-메틸피페리디노, 2,6-디메틸피페리디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬아닐리노, 또는 치환체가 염소, 취소, 저급알킬 또는 저급알콕시인 치환된 알킬아미노 :
(c) 싸이클로알킬 및 싸이클로 알킬기에서 C3-7으로 되는(저급알킬로) 치환된 싸이클로알킬 및〔2,2-디(저급알킬)-1,3-디옥솔론-4-일〕메틸:
(d) C8까지의 알케닐 :
(e) C8까지의 알키닐 :
(f) 페닐 그리고 치환체가 적어도 클로로, 브로모, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카르보(저급) 알콕시, 니트로, 또는 디(저급) 알킬아미노중의 하나인 치환된 페닐과 같은 아릴기 :
그리고 다음 일반식을 가지는 것들
Figure kpo00004
위식에서 Y2는
Figure kpo00005
위식에서
Z2는(CH2)3-또는-(CH2)4-와 같은 저급알킬렌 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체이다 :
(g) 벤질 또는 치환체가 클로로, 브로모, 플루오로, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 카르보(저급) 알콕시, 니트로, 또는 디(저급) 알킬아미노인 치환된 벤질과 같은 아르알킬기들 :
(h) 후릴, 퀴놀릴, 메틸-치환퀴놀릴, 페나지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 3-(2-메틸-4-피로닐), 3-(4-피로닐) 또는 N-(메틸피리딘)과 같은 북소환기
(i) 다음과 같은 다른 하이드로카르빌기 : ac-인다닐 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체 ac-테트라하이드로나프틸 및 치환체가 메틸, 클로로 또는 브로모인 이것의 치환된 유도체 벤조하이드로일, 트리틸, 콜레스테릴, 바이싸이클로〔4,4,0〕데실.
R'에 바람직하기로는 저급알킬, 벤질, 프탈릴, 인다닐, 페닐, 모노-, 디-, 및 0-, m- 또는 P-메틸페닐, 에틸페닐, n- 또는 iso- 프로필페닐, n-, Sec-, iso- 또는 t-부틸페닐과 같은 tri- (저급) 알킬치환된 페닐이 있다.
본 발명중 특수한 화합물에는 다음과 같은 것이 있다.
6α-메톡시, 6β-〔D,L-2-페녹시카르보닐-티엔-2'-일 아세트아미도〕페니실란산 :
6α-메톡시, 6β-〔2'-페녹시카르보닐티엔-3-일 아세트아미도〕페니실란산 :
6-β-〔D,L-2-(iso-부틸옥시카르보닐) 티엔-3-일 아세트아미도〕-6-α-메톡시 페니실란산 :
6-β-〔D,L-2-(인단-5-일 옥시카르보닐)-티엔-3-일 아세트아미도〕-6-α-메톡시 페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-〔D,L-2-(4-메틸페녹시카르보닐)-티엔-3-일아세트아미도〕페니실란산 :
6-β-메톡시-6-β-〔D,L-2-(프탈리드-3-일 옥시카르보닐)-티엔-3'-일 아세트아미도〕페니실란산 :
6-β-〔D,L-2-(2-Sec-부틸페녹시카르보닐) 티엔-3'-일 아세트아미도〕-6-α-메톡시페니실란산 :
6-β-〔D,L-2-(2-에틸 페녹시카르보닐) 티엔-3'-일 아세트아미도〕-6-α-메톡시페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-〔D,L-2-(4-이소푸로필페녹시카르보닐) 티엔-3'-일 아세트아미도〕페니실란산 :
6-β-〔D,L-2-(3,4-디메틸페녹시카르보닐)-페닐아세트아미도〕-6α-메톡시 페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β〔D,L-2-(4-메틸 페녹시카르보닐)-페닐아세트아미도〕-페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-(D,L-2-페녹시카르보닐-페닐아세트아미도)-페니실란산 :
6-α-메톡시-6-β-[D,L-2-(3-메틸페녹시카르보닐-2-페닐아세트아미도〕페니실란산 :
6-β-(D,L-2-이소부톡시카르보닐-2-페닐아세트아미도)-6-α-메톡시페니실란산 :
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(XI)인 화합물이나 이것의 반응성인 에스테르화 유도체를 일반식 R'OH인 산의 에스테르화유도체와 함께 에스테르화시켜서 제조된다.
Figure kpo00006
위식에서 R 및 RX는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같으며, 여기서 R1은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, 그 다음으로 필요하다면 다음 단계중에서 한가지 이상을 실시한다 :
(i) 카르복실보호기의 제거 :
(ii) 생성물을 그의 염이나 에스테르로 전환시킴.
반응성인 에스테르화 유도체를 몇가지로 다르게 결합시켜서 에스테르화하는 많은 방법들은 이미 공지된 바이다.
예를들면 앞에서 정의한 에스테르화 반응은 일반식(XIA)의 화합물을 화합물 U.1'V.1'인 요소를 제거시켜서 일반식(Ⅰ)인 에스테르를 결과적으로 형성시키는 상태하에서 일반식(XII)의 화합물과 반응시킴으로서 이루어진다.
Figure kpo00007
위에서 R, RX는 앞에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00008
여기서
R1은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같다 :
일반식(XIA) 및 (XII)에서의 U1및 V1는 다음과 같다 :
U1는 수소나 염-형성이온을 표시하고 V1는 하이드록시기, 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기나 할로겐원자를 나타내거나 : 또는 U1가 유기성아실기를 표시하고 V1가 하이드록실기를 표시한다.
보통 U1가 소듐이나 포타슘 이온인 화합물(XIA)를 V1가 할로겐원자, 특히 취소나 염소인 화합물(XII)과 반응시키는 것이 만족할만한 것으로 밝혀질 것이다.
시약(XIA)의 U1기가 유기성 아실기인 경우에는 (XIA)가 단순히 혼합무수물이라는게 명백하다. 아실기는 여러가지의 지방족이나 방향족 아실기중의 하나이지만 일반적으로 알콕시카르보닐기(예컨데 C2H5OCO기)가 만족할만한 것이다.
상기한 화합물(XI)의 다른 반응성 에스테르화 유도체는 산할라이드, 특히 산염화물이다. 이 화합물을 산결합제 존재하에 하이드록시 화합물(R1OH)와 반응시켜 본 발명의 원하는 에스테르를 제조한다.
본 발명에 따른 항생화합물은 다른 항생제와 유사하게 의학이나 수의학에서 사용하기 위한 편리한 방식으로 투여하도록 제조될 수 있고 따라서 본 발명은 약제상의 담체나 부형제와 함께 상기한 일반식(Ⅰ)의 화합물로 구성이되는 약제조성을 제공한다.
경구투여가 좋기는 하지만 투여경로에 의해서 조성물을 제제화 시킬수 있다. 조성물의 형태는 정제, 캡슐제, 산제(散劑), 과립제, 과자정제(lozenges), 또는 경구나 멸균시킨 비경구용 용액이나 현탁액과 같은 액상제제가 있다.
경구투여를 위한 정제 및 캡슐제는 단위용량 투여형으로 되며, 다음과 같은 종래의 부형제를 함유한다. 부형제로는 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트리가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈 : 희석제, 예컨대 락토스, 서당, 메이즈-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신 : 정제윤활제, 예컨데 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카 : 붕해제, 예컨데 감자전분 : 또는 소듐라우릴설페이트 같은 사용할 수 있는 습윤제가 있다. 정제는 통상적인 약제제조에서 잘 알려진 방법에 의해서 제피할 수도 있다. 경구용 액상제제는 예컨데 수성(水性)이나 유성(油性)현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 또는 엘릭서의 형태이며 또는 물이나 다른 적당한 용매로 사용전에 재조성 하도록 건조된 생성물로서 주어진다. 이와같은 액상제제는 다음과 같은 종래의 첨가제를 포함한다. 첨가제로는 현탁화제, 예컨데 솔비톨, 시럽, 메틸셀루로즈, 글루코스시럽, 젤라킨, 하이드록시에틸셀루로즈, 카르복시메틸셀루로즈, 알루미늄스테아레이트 또는 수소화시킨 식용성지방 : 유탁화제 예컨데 레시틴, 솔비탄, 모노올레이트 또는 아카시아 : 비수성용매(식용유도 포함), 예컨데 알몬드유, 분별시킨 코코낫 유(油), 글리세린, 포르필렌글리콜, 또는 에틸알콜과 같은 유성(油性)에스테르 : 보존제, 예컨데 메틸 또는 푸로필 P-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산이 있고 그리고 원하는 경우에는 종래의 향료나 색소제도 넣을 수 있다.
좌제는 종래의 좌제기제 즉 코코아, 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함한다.
비경구용으로는, 액체단위용량 형태는 화합물과 멸균된 용매, 바람직하게는 물을 활용하여 제조한다. 사용하는 용매 및 농도에 따라서 화합물을 용매중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 주사용으로 화합물을 물에 용해시켜서 적합한 바이알이나 앰플에 충진시켜 봉(封)하기전에 여과멸균시킬 수 있다. 이점으로는 국소마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조약을 용매중에 용해시킬 수 있다는 것이다. 안정성을 증가시키기 위해서, 성분들을 바이알에 충진시킬 후 얼려서 진공상태하에 물을 제거시킬 수가 있다. 다음 동결 건조된 분말을 바이알에 넣어 봉한다음 주사용 증류수를 사용전에 액체로 재 조성시키도록 첨부시켜 준다. 비경구용 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신에 용매중에 현탁시키는 것을 제외하고는 실제로 동일한 방식으로 제조되며 멸균은 여과에 의해서는 이루어질 수가 없다. 화합물을 멸균용매중에 현탁시키기전에 에틸렌옥사이드에 노출시켜 멸균시켜 준다. 계면활성제나 습윤제가 화합물의 균등한 분포를 촉진시키기 위해 성분중에 포함된다.
조성을 보면 투여방법에 따라 활성물질을 0.1중량％-99중량％, 바람직하게는 10-60중량％를 함유한다. 단위용량으로 조성이 이루어질때는, 바람직하게는 각 단위가 활성성분을 500-500㎎ 함유한다.
성인의 치료용량은 투여경로 및 회수에 따라서 1일 100-3,000㎎의 범위로, 예를들면 1일 1,500㎎으로 하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)인 페니실린류의 측쇄가 강력한 비대칭 탄소원자를 가지고 있음은 명백해질 것이다. 본 발명은 화합물(Ⅰ)의 혼합물뿐만 아니라 그것의 있을 수 있는 에피머(epimers)도 전부 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물의 제조를 다음의 실시예에서 설명하기로 한다.
[실시예 A]
(a) 벤질 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-피발로일옥시메톡시카보닐-2-티엔-3'-일-아세트아미도) 페니실라네이트
DMF(2㎖)내의 피발로일옥시메틸브로마이드(1.17g, 6밀리몰)과 벤질 6,α-메톡시-(D,L-2-카르복시-2-티엔-3'-일-아세트아미도)페니실라네이트 소듐염(2.63g, 5밀리몰)을 실온에서 2.5시간 교반한 후 에틸아세테이트(60㎖)에 쏟고 물로 세척하고(30㎖ 3회) 포화염수(30㎖)를 가하고 MgS04로 건조시키고 증류시켜 갈색 고무상 물질을 얻었다. 실리카겔에서 에틸아세테이트로 용출하여 크로마토그래피 처리하여 60-80°경유(20-25％급)내에서 표제화합물 1.04g, 33.7％를 얻었다.
박막 크로마토그래피(SiO2: 에틸아세테이트/60-80°경유; 3 : 7) Rf=0.23 : (CDCl3) 1.17(9H, S, C(CH3), 1.2-1.5(6Hm, 2×2-CH3) 3.42 및 3.47(3H, 2×s, -OCH3), 4.47(1H, S, 3H), 4.90(1H, S,
Figure kpo00009
), 5.23(2H, S,
Figure kpo00010
), 5.62(1H, S, 5H), 5.87(2H, S, -OCH2O), 7.0-7.5(8H, m, Ph-및 티에닐프로톤), 7.92 및 8.03(1H, 2×S, -CONH).
(b) 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-피발로일옥시메톡시카르보닐-2-티엔-3'-일-아세트아미도)페니실란산
에탄올(25㎖)와 물(0.5㎖)내의 벤질에스테르(1.04g)을 탄소(1.0g)상의 10％팔라듐 존재하에 3시간 수소화시켰다. 촉매를 여과분리하고 새로운 촉매(1.0g)을 대치하여 수소화를 밤새 계속했다. 촉매를 여과 분리하고 여과액을 건조할 때까지 증발시키고 잔사를 에테르(100㎖)에 용해하고 물로 씻고 (2×50㎖)진공하에 건조 및 증발시켜서 무색형태로 표제화합물(0.53g)을 얻었다. 박막크로마토그래피(SiOα : 클로로포름/아세톤/초산; 7 : 7 : 1) Rf-0.53 : δ(CDCl3) 1.05(9H, S, C(CH3)3), 1.3-1.6(6H, m, 2×2-CH3), 3.48 및 3.52(3H, 2×S, -OCH3), 4.51(1H, S, 3H), 4.95(1H,S,
Figure kpo00011
) 5.67(1H, S, 5H), 5.93(2H, S, OCH2O-), 7.2-7.6(3H, m, 티에닐프로톤), 7.97 및 8.08(1H, 2×S, -CONH-), 9.17(1H, bs, -COαH). 이 유리산을 에텔(25㎖)로 용해하고 2N소듐 2-에틸헥소에이트의 4-메틸펜탄-2-온(0.5㎖)용액으로 처리하고 침전된 소듐염을 수집하고 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 0.45g, 48.6％.
[실시예 B]
(a) 벤질 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-메톡시메톡시카르보닐-2-티엔-3'-일-아세트아미도)페니실라네이트
벤질 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-카르복시-2-티엔-3'-일 아세트아미도) 페니실라네이트 소듐염(2.63g : 5밀리몰) 및 클로로디메틸에테르(0.46㎖, 6밀리몰)을 상기 실시예 A와 같이 반응시켜서 표제화합물 1.70g, 61.0％를 크로마토그래피 처리후에 얻었다 : 박막크로마토그래피(SiOα : 에틸아세테이트/60-80°/경유; 3 : 7) Rf-0.14 : δ(CDCl3) 1.27(6H, S, 2×2CH3), 3.42(6H, S, 2×-OCH3), 4.47(1H, S, 3H), 4.87(1H, S, -CHCO-), 5.23(2H, S,
Figure kpo00012
), 5.35(2H, S, -DCHαO-), 5.62(1H, S, 5H), 7.1-7.5(8H, m, Ph-및 티에닐프로톤), 7.83 및 7.97(1H, 2×S, -CONH-).
(b) 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-메톡시메톡시카르보닐-2-티엔-3'-일-아세트아미도)페니실란산
벤질에스테르(1.70g)을 탄소상의 10％ 팔라듐 존재하에 수소화시켜서 표제화합물(0.82g)을 무색형태로 얻었다. 박막크로마토그래피(SiOα : 클로로포름/아세톤/초산 : 7 : 7 : 1) Rf-0.44 : δ(CDCl3) 1.3-1.6(6H, m, 2×2CH3), 3.47(6H, S, 2×-OCH3), 4.48(1H, S, 3H), 4.93(1H, S, -CHCO-), 5.40(2H, S,-OCH2O-) 5.35(1H, S, 5H), 7.2-7.6(3H, m, 티에닐프로톤), 7.95 및 8.12(1H, 2×S, -CONH-), 8.53(1H, bs, -COαH). 상기 실시예 A에서와 같이 유리산을 소듐염으로 전환시켰다. 0.61g, 40.1％
[실시예 C]
(a) 벤질 6,α-메톡시-6β-(D,L-2-P-클로로페녹시메톡시카르보닐-2-티엔-3'-일-아세트아미도)페니실라네이트
벤질 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-카르복시-2-티엔-3'-일-아세트아미도)페니실라네이트 소듐염(2.63g : 5밀리몰) 및 P-클로로페녹시메틸클로라이드(0.69g, 6밀리몰)을 실시예 A에서와 같이 반응시켜서 표제화합물을 크로마토그라피 처리후 1.03g, 32.1％를 얻었다 : 박막크로마토그래피(SiO2: 에틸아세테이트/60-80°경유 : 3 : 7) Rf=0.22 : δ(CDCl3) 1.32(6H, S, 2×2-CH3), 3.40(3H, S, -OCH3), 4.48(1H, S, 3H), 4.92(1H, S,
Figure kpo00013
), 3.40(3H, S, -OCH3), 4.48(1H, S, 3H), 4.92(1H, S,
Figure kpo00014
, 5.25(2H, S,
Figure kpo00015
) 5.64(1H, S, 5H), 5.85(2H, S, -OCHαO-, 6.8-7.5(12H, m, 방향족 및 티에닐프로톤), 7.78 및 7.92(1H, 2×S, -CONH).
(b) 6,α-메톡시-6,β-(D,L-2-P-클로로페녹시메톡시카르보닐-2-티엔-3'-일-아세트아미도) 페니실란산
벤질에스테르(1.03g)을 탄소상의 10％ 팔라듐 존재하에서 실시예 A에서와 같이 수소화시켜서 무색형태의 표제화합물(0.43g)을 얻었다 : 막막크로마토그래피(SiO2 : 클로로포름/아세톤/초산 : 7 : 7 : 1) Rf=0.61 : (CDCl3) 1.40 및 1.50(6H, 2×S, 2×2-CH3), 3.47(3H, S, -OCH3), 4.50(1H, S, 3H), 4.92(1H, S,
Figure kpo00016
), 5.65(1H, S, 5H), 5.90(2H, S, -OCH2O-) 7.01 및 7.34(4H, ABq, J9Hz,
Figure kpo00017
) 7.1-7.5(3H, m, 티에닐프로톤), 7.73 및 7.87(1H, 2×S, -CONH- 8.00(1H, bS, -CO2H). 유리산을 실시예 A에서와 같이 소듐염으로 전환시켰다. 0.35g, 38.0％
[생물학적 자료]
1. 항균성 선별
MIC값의 의미로본 본 발명의 여러가지 화합물이 지니는 항균활성은 표(表) 1,2 및 3에 나와 있다.
표 1은 6-메톡시카르베니실린의 α-에스테르류(일반식(Ⅰ) R=Rh, R2=H)에 관한 것이다 :
표 2는 6-메톡시티카르실린의 α-에스테르류(일반식(Ⅰ), R=3-티에닐, R2=H)에 관한 것이다.
표 3은 6α-메톡시, 6β-(2-카르복시-2-테인-2'-일 아세트아미도)페니실란산의 페닐에스테르류(일반식(Ⅰ), R=2-티에닐, R2=H, R=Rh에 관한 것이다.
[표 1 6-α-메톡시카르베니실린의 α-에스테르류]
Figure kpo00018
(5％ 혈액한천의 계통 희석법임)
[표 2 6-α-메톡시티카르실린의 α-에스테트류]
Figure kpo00019
(5％ 혈액한천의 계통 희석법임)
[표 3]
Figure kpo00020
(5％혈액 한천의 계통 희석법임)
2. 경구 흡수
6-메톡시 티카르실린 및 6-메톡시카르베니실린의 생쥐에서의 혈중농도를 에스테르류를 경구 투여한후에 측정했다.
뇨를 또한 생쥐에서 모아서 가수분해되지 않은 에스테르가 분비되었는가의 여부를 결정하기 위해 바이오크로마토그램(biochromatogram)을 실시한 화합물도 있다. 미생물 분석과정중에 에스테르의 가수분해정도는 생쥐의 혈액 및 염류에서 측정을 했다. 다음의 방법을 사용했다.
종(種) : 알비노 숫쥐(CS1계통 18-22g)
투여경로 : 경구
용량 : 각각의 에스테르를 경구용 페니실린 유리산 100㎎/㎏을 함유하도록 용량화 했다.
분석 : 분석 미생물로서 나이제리아 카타랄리스(Neisseria-Catarrhalis)를 사용해서 검체를 경구용 페니실린으로서 분석했다.
크로마토그래피 : 화합물을 투여 받은 생쥐에서 뇨(尿)를 모았다. 이 검체를 바이오크로마토 그램을 행했다.
부탄올 : 에탄올 : 물 시스템(4 : 1 : 5)을 사용하고, 스트립(strip)은 나이제리아 카타랄리스를 종균시킨 한천판상이서 관찰하도록 했다.
생쥐의 혈중 농도에 대한 결과는 표 4및 5에 나와 있다.
6-메톡시카르베니실린을 동일조건하에서 100㎎/㎏의 용량으로 투여한후의 혈중농도는 검출되지 못했다.
[표 4]
[α-카르복시에스테르류 계열을 100㎎/㎏으로 경구투여한 후의 6-메톡시 티카르실린의 생쥐에서 혈중농도]
Figure kpo00021
[표 5]
[α-카르복시 에스테르류 계열을 100㎎/㎏으로 경구투여한 후 6-메톡시 카르베니실린의 생쥐에서의 혈중 농도]
Figure kpo00022

Claims (1)

  1. 일반식(XI)의 화합물 혹은 그 반응성 에스테르화 유도체를 일반식 R'OH의 산의 에스테르화 유도체로 에스테르화 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 6-메톡시-α-카르복시페니실린류의 제조방법.
    Figure kpo00023
    위식에서
    R은 페닐 또는 2-혹은 3-티에닐이고 R2는 수소 또는 솔팅이온 혹은 생체내에서 가수분해될 수 있는 기이고 R1은 생체내에서 가수분해 될수 있는 에스테르기 또는 알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 혹은 북소환기이며, 상기 기들은 임의로 치환. 수 다있으며, RX는 수소 또는 카르복실보호기이다.
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