Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 6-metoksy-«-kariboksypenicylanowego oraz jego soli i estrów, które sa cennymi zwiazkami stosowanymi do zwalczania infekcji u ludzi oraz zwierzat, lacznie z drobiem a które to infekcje sa powodowane przez bardzo wiele organizmów Gram- ujemnych. Wynalazek dotyczy zwlaszcza 6-metoksy-a-karbo- ksypenicylin. Brytyjski opis patentowy nr 1339007 opisuje 6- -podstawioneacyloaminoperricyliny o wzorze 2, w którym BA oznacza grupe acylowa, RB oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub rodnik merkapto, ewentual¬ nie podstawiona grupe metoksylowa, grupe etoksy- lowa, metylowa, etylowa, metylotio, etylotio, kar- bamoiloksylowa, karbamoilotio, alkanoiloksylowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilótio o 1—6 atomach wegla, cyjanowa, karboksylowa lub grupe pochod¬ na kairboiksylqwej, taka jak karibamoilowai, a Re oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopusz¬ czalny rodnik estryfikujacy albo kation. W opisie tym podano tylko, ze a-karboksypod- stawiona grupa acylowa RA oznacza grupe 2-kar- boksyfenyloacetamidowa, a przykladami lancucha bocznego ilustrujacego grupy RB sa grupy metylo¬ wa, cyjanowa, aminometylowa i 2-karboksy-2-a- minoetoksylowa. W opisie itym nie przedstawiono 6-meitoksypodstawionydh penicylin zawierajacych a-karboksypodstawionyacylowy lancuch boczny. W skrócie nr 368 „Program i skrót czternastej (15 2 Miedzynarodowej Konferencji srodków antymiikro- bowyoh i Chemoterapii" przeprowadzonej 11—13 wrzesnia 1974 r. w San Francisco, Kalifornia, USA przedstawiono raport dotyczacy pojedynczej 6-me- taksypenicyliny o wzorze 2, a mianowicie kwasu 6a-meitoksy-6/?-/2-karboksyfenyloacetamido/penicy- lanowego. Obecnie stwierdzono, ze pewne niowe esitry 6-me* toksy-a-karboksypenicylin, obejmujace powyzsze zwiazki, wykazuja nieoczekiwana absorpcje przy podawaniu doustnym porównywana z wolnymi zwiazkami a-karboksylowyml Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe feny- lowa, 2-lub 3-tienyiowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acyloksyalkilowa, alkoksykarbonyloksyalki- lowa lub laktonowa, a Ri oznacza grupe acyloksy^ alkilowa, alkoksykarbonyldksyalkilowa, laktonowa lub grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenyIowa, al- kinylowa, arylowa,, aryloalkilowa lub grupe hete¬ rocykliczna, z których kazda moze byc podstawilo-1 na. Odpowiednie jony tworzace sól grupy R2 óbejJ muja jony metali, np. alumiindum, jony metali al¬ kalicznych, takich jak sodu lub potasu, jony metali ziem alkalicznych, takich jak wapnia lub magnezu i jony amoniowe lub podstawione jony amoniowe, takie jak nizsze alkiloaminowe, takie jak trójetylo-^ aminowy, nizszy4 hydroksyetyloaminowy, taki jak 2jhydroksye(tyloaminowy, bis-/2nhydroksyetylo/ami- 103 731ió3 m nowy iub trój-/2-hydroksyetylo/aminowy, cykloalki- loaminowy, taki jak bicykloheksyloaminowy, 1-fe- -naminowy, N-etylopiperydynowy, N-benzylo-a-fe- l nytyloaminowy, dehydroabietyloaminowy, N', N'- -biis-dehydroaminometylodwiiaminowy lub jony za- - sadowe typu pirydyny, takie jak pirydynowy, koli- . dynówy lub chinolinowy jak równiez inne jony a- ^»minowe_w postaci tworzacej sól z benzylopeni-cyli¬ na. Wyzej wymienione farmaceutycznie dopuszczalne rodniki estrowe oznaczone symbolami R1 i R2 zdol¬ ni do hydrolizy in vivo ulegaja w ciele czlowieka rozkladowi z wytworzeniem macierzystych kwasów, odpowiednimi ich przykladami sa grupy acyloksy- alkilowe, takie jak acetoksymetylowa, piwaloiloksy- metylowa, a-acetoksyetylowa, «-acetoksybenzylowa i a-piwaloiloksyetylowia; grupy alkoksykarbonylo- ksyalkilowe, takie jak etoksykarbonyloksymetylowa i a-etoksykarbonyloksyetylowta, oraz grupy lakto- nowe, tiolaktonowe i dwuttolaktonowe, to jest gru¬ py estrowe o wzorze 6, w którym X' i Y" oznacza¬ ja atom tlenu lub siarki, a Z' oznacza grupe ety¬ lenowa lub grupe 1,2-fenylenowa ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca lub grupa nitrowa. Korzystnymi grupami estrowymi sa grupa ftali- dowa i 5,6-dwumetoksyfltalidowa. Ponadto, R1 moze oznaczac ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, arylowa, aralkilowa lub heterocyklicz¬ na. Odpowiednim przykladem grupy alkilowej jest nizsza grupa alkilowa, taka jak metylowa, etylowa, n- i izopropylowa, n-,IIrz. i IIIrL-butylowa, pen- tylowa, nizsza grupa alkilowa podstawiona atomem chloru, bromu, fluoru, grupa nitrowa, nizsza kar- boalkoksylowa, nizsza alkanoilowa, nizsza alkoksy¬ lowa, cyjanowa, nizsza alkilomerkapto, nizsza al- kilosulfinylowa, nizsza alkUosulfonylowa, 1-dnda- nylowa, 24ndanylowa, furyIowa, pirydylowa, 4- imidazolilowa, ftalimidowa, azetydynowa, azyrydy- nowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, nizsza N-alkilopiperazynowa, piro- lowa, imidazolowa, 2-imidazolinowa, 2,5-dwumety- lopirolidynowa, 1,4,5,6-czterowodoropirymidynowa, 4-metylopiperydynowa, 2,6-dwumetylopiperydy no¬ wa, alkiloaminowa, dwualkiloaiminowa, alkanoilo- aminowa, alkiloanilinowa, ewentualnie podstawona atomem chloru, bromu, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa. Przykladem grupy cykloalkilowej jest zawiera¬ jaca 3—7 atomów wegla grupa cykloalkilowa ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa i [2,2- -dwu-/nizszo alfcilo/l,3-dioksolonylo-4]metylow2U Przykladem grupy alkenylowej jest grupa alkeny¬ lowa o najwyzej 8 atomach wegla. Grupa alkiny- lo zawiera najwyzej 8 atomów wegla. Przykladem grupy arylowej jest grupa fenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jednym atomem chloru, bromu, fluoru, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoilowa, nizsza grupa karboalkoksylowa, grupa nitrowa lub nizsza dwualkiloaminowa oraz grupa o wzorze 7, w któ¬ rym Y2 oznacza grupe o wzorze —CH=CH—O—, —GH-CH—S-, —CH2--CH2—S—, —CH=N—CH= »=CH—, —CH-CH—CH=CH—, —CO—CH=—CH— » 45 SD 55 60 IM —CO— lub —CO—CO—CH=CH— albo o wzorze 8, w którym Z2 oznacza nizsza grupe alkllenowa, ta¬ ka jak (CH2)s- lub -(CH^i- i ich podstawione po¬ chodne, których podstawnikiem jest grupa metylo¬ wa, atom chloru lub bromu. Przykladem grupy aryloalkilowej jest grupa ben¬ zylowa podstawiona atomem chloru, bromu, fluoru, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoilowa, nizsza grupa karboalko- ksylowia, grupa nitrowa lub nizsza grupa dwalkilo- aminowa. Przykladem grupy heterocyklicznej jest grupa furylowa, chinoHlowa ewentualnie podsta¬ wiona metylowa, fenazynylowa, 1,3-benzodioksolilo- wa, 3-/2-metylo-4Hpironylowa/ lub N-/metylopiry- dylowa/. Przykladem grupy heterocyklicznej jest grupa ac-indanylowa i jej pochodne podstawione podstawnikiem takim jak metylowy, atom chloru lub bromu, ac-ozterowodoronaftylowa i jej pochod¬ ne podstawione podstawnikiem metylowym, chlo¬ rowym lub bromowym, grupa benzohydroilowa, tritylowa, cholestearylowa, bicyklo/4,4j,0/decylówa. Korzystnymi grupami R1 sa nizsza grupa alkilo¬ wa, grupa benzylowa, ftalidylowa, indanylowa, fe¬ nylowa, nizsza jedno-, dwu- lub trójaJMlo podsta¬ wiona grupa fenylowa, taka jak ,0-, m- lub p-me- tylofenylowa, etylofenylowa, n- lub izopropylofe- nylowa, n-, Ilnz.-, izo- lub IIIrz.4wtylofenylowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na¬ stepujace specyficzne zwiazki, a mianowicie kwas 6anmetoksy, 6^/D,L-2-fenoksykiarbonylotieny- lo-2'-acetamido/pemcylanowy, kwas 6anmetoksy-6 ^-/2'-fenoksykarbonylotienylo-3- -acetamido/penicylanowy kwas 6-^-(D,L-2-/izobutyloksykarbonylo/tienylo-3- -acetami-doJ6-«-metoksypenicylanowy, kwas 6-/?-(D,L-2-/indanylo-5-oksykarbonylo/-tieny- ]o-3-acetamido]-6-a-metoksypenicylanowy, kwas 6-a-metoksy-6-^-[D,L-2-/4nmetylofenoksykair- bonylo/-tienylo-3^acetamddo]penicylanowy, kwas 6-aHmetoksy-6-/?-[D,L-2-/ftalidylo-3-kar1bony- lo/1denylo-3'-a<^amiid<)]pendcylano(wy, kwas 6-/?-[D,L-2-/2-IIrz.-butylofenoksykarbonylo/- -.tienylo-3/-acetamido]-6-a-metoksypenicylanowy, kwas 6-^-{D,L-2-etylofenoksykarbonylo/-tienylo-3'- -aceUunddo]-6-a-metoksyipenicylanowy, kwas 6-«-metoksy-6-^-(D,L-2-/4-izopropylofenoksy- karbonylo/tienylo-3'-ace£amido/penicylanowy, kwas 6-^-(D,L-2-/3,4-dwumetylofenoksykarbonylo/- -fenyloacetamido]-6-a-metoksypenicylanowy, kwas 6-a^metoksy-6-^-(D,L-2-/4-metylofenoksykar- bonylo/fenyloacetamidojpenicylanowy, kwas 6-a-metoksy-6-/?-/D,L-fenoksykarbonylofeny- loacetamidoZ-penicylanowy, kwas 6-«-metoksy-6-^-(D,L-2-/2-metylofenoksykar- bonylo/-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwias 6-y?-(D,L-2-/5-indanyloksykarbonylo/-2-feny- loacetamidoj-6-a-metoksypenicylanowy, kwas 6-^-/D,L-2-izobultoksykarbonylo-2-fenyloaoe- tamido/-6^-metoksypenticylanowy. Zwiazki o wzorze X wytwarza sie sposobem wed¬ lug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru lub karbo¬ ksylowa grupe rthconiaca lub jego N-sililowej albo N-fosforylowanej pochodnej z N-acylujaca pochod¬ na kwasu o wzorze 4, w którym R j Ri maja zna-1Ó3 731 czenie podane przy omówieniu wzoru 1 i nastepnie przeprowadza sie ewentualnie co najmniej jeden z etapów, takich jak wydzielenia grup sililowej lub fosforytowej za pomoca hydrolizy lub alkoholizy; wydzielenie grup chroniacych funkcje karboksylo¬ wa; konwersje produktu do jego soli lub estru. Wiadomo, ze lancuch boczny penicylin o wzorze 1 zawiera potencjalnie asymetryczny atom wegla. W zakres wynalazku wchodza wiec równiez wszy¬ stkie mozliwe epimery zwiazków o wzorze 1 jak. równiez ich mieszaniny. Okreslenie „N-siliiowa pochodna" zwiazku o wzorze 3 oznacza produkt reakcji i grupy 6-amino¬ wej zwiazku o wzorze 3 substancja sililujaca, taka jak chlorowcosilan lub silazan o wzorze LjSiU, LaSiUfc LsSiNLs, I^SiNHSil*, L8Si.NH.COL, L8Si.NH.CO.NH.SiiL3, LNH.CO.NH.SiLs, LC.OSiL, lub NSiLj, w których to wzorach U oznacza atom chlorowca, a symbole L moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, alkoksylowa, arylowa albo aralkilowa. Korzystnie, jako substancje sililujace stosuje sie sililoohlorki, zwlaszcza ttrójmetylochlorosilany. Okreslenie „N-fosforylowana" pochodna zwiazku o wzorze 3 oznacza zwiazek, w którym strupa 6- aminowa zwiazku o wzorze 3 jest podstawiona gru¬ pa o wzorze —P'RaRb, w którym Ra oznacza gru¬ pe alkilowa, chlorowooalkilowa, arylowa, aryloal- kilowa, lalkoksylowa, cnJorowcoalkoksylowa, arylo- ksylowa, aryloalkoksylowa lub dwualkiloaminowa, Rb ma znaczenie podane dla Ra lub oznacza atom chlorowca albo Ra ii Rb tworza pierscien. Odpowiednie kartioksylowe-chroniace grupy po¬ chodne grupy —C02Rx we wzorze 3 i 4 obejmuja sole, estry i bezwodniki pochodnych kwasu karbo- ksylowego. Pochodne te sa korzystnie latwo roz¬ szczepione w dalszym etapie reakcji. Odpowiednie sole obejmuja IHrz. — sole aminowe, takie jak sole z nizszymi trójalkiloaminamd, N-etylopipery- dyna, 2,6-lutydyna, pirydyna, N-metylopirolidyna, dwumetylopiperazyna. Korzystne sa sole z trójety- loamina. Odpowiednimi grupami estrowymi o wzorze COsR* sa: Grupy o wzorze —COOCRcRdRe, w którym co najmniej jeden Rc, Rd i Re oznacza donor elektronu, np. p-metoksyfenol, 2,5,6-trójmetylofenol, 9-antryl, metoksyl, acetoksyl, metoksymetyl, ben¬ zyl lub furyl-2. Pozostale Rc, Rd lub Re oznaczaja atom wodoru lub grupy organiczne. Odpowiednimi grupami estrowymi tego typu sa grupy p-metoksy- benzyloksykarbonyh^ca, 2,4,6-trójmetylobenzyloksy- karbonylowa, bis-(p-metoksyfenylo)-metoksykarbo- nylowa, 3,5-dwu-fflrz.-butylo-4-hydroksybenzylo- ksykarbonylowa, metoksymetoksykarbonylowa i benzyloksykarbonylowa. Grupy o wzorze -^COOCRcRdRe, w którym co najmniej jeden Rc. Rd i Re oznacza grupe przy¬ ciagajaca elektron, np. grupe benzoilowa, p-nitro- fenylowa, 4-pirydylowa, trójchlorometylowa, trój- bromometylowa, jodometylowa, cyjanometylowa, e- toksykarbonylometylowa, arylosulfonylometylowa, 2- -dwumetylosulfoniometylowa, o-nitrofenylowa, lub cyjanowa, Pozostale Rc, Rd i Re oznaczaja atom wodoru lub grupy organiczne. Odpowiednie tego 45 50 55 typu grupy estrowe obejmuja grupy benooolome- toksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, 4-pirydylometoksykarbonylowa, 2,2,2-trójChloróeto- ksykarbonylowa i 2,2,2-trójbromoetoksykarbonylo- wa. Grupy o wzorze —COOCRcRdRe, w którym co najjfciniej dwa Rc, Rd i Re oznaczaja grupe weglo¬ wodorowa, taka jak alkilowa, np. metylowa lub etylciwa, arylowa f np. fenyIowa, a z pozostalych symboli Rc, Rd i Re co najmniej jeden oznacza atom wodoru. Odpowiednimi tego typu grupami e- steówymi sa grupy, takie jak IIIrz.-butyloksykarbo- nylowa, IIIrz.-amyloksykarbonylowa, dwufenyló- metoksykarbonylowa i trójfenylometoksykarbony- lowa; Grupy o wzorze —COORf, w którym Rf ozna¬ cza grupe adamantylowa, 2-benzyloksyfenylo- wa, 4-metyktiofenylowa, czterowodorofurylowa-2, czterowodoropropanylowa-2, pieciochlorofenylowa. Grupy sililoksykarbonylowe otrzymane przez re¬ akcje substancji sililujacej z grupa kwasu karbo- ksylowego, jak wspomniano powyzej; Grupy o wzorze CO*P-RaRb, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenie; i opisane powyzej grupy estrowe zdolne do hydrolizy in vivo. Z wymienionych estrów grupa karboksylowa mo¬ ze byc regenerowana znanymi metodami, na przy¬ klad katalizowana hydroliza kwasem i zasada lub enzymatycznie katalizowana hydroliza. Rózne metody rozszczepiania obejmuja reakcje z kwasem Lewisa, takim jak kwas trójfluoroocto- wy, mrówkowy, chlorowodorowy w kwasie octo¬ wym, bromek cynku w benzenie i wodny roztwór lub zawiesina zwiazków rteci (reakcja z kwasem Lewisa moze byc ulatwiona przez dodanie zwiaz¬ ków nukleofilnych, takich jak anizol); redukcje srodkami, takimi jak cynk/kwas octowy, cynk/kwas mrówkowy, cynk/nizszy alkohol, cynk/pirydyna, pal¬ lad wegiel drzewny i wodór oraz sód i ciekly amo¬ niak; dzialanie zwiazkami nukleofilnymi, takimi jak te, które zawieraja nukleofilowy atom tlenu lub siarki, np. alkoholami, merkaptanami i woda; me¬ todami utleniania, które na przyklad obejmuja sto¬ sowanie nadtlenku wodoru i kwasu octowego; oraz napromieniowanie. W powyzszym procesie stosuje sie N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 4. Dobór reaktywnych pochodnych wplywa w spo¬ sób oczywisty na charakter podstawników kwasu. Odpowiednie N-acylujace pochodne stanowia halo¬ genki kwasowe, takie jak chlorek lub bromek kwa¬ sowy. Acyiowanie halogenkiem kwasowym prze¬ prowadza sie w obecnosci substancji wiazacej kwas, np. trzeciorzedowej aminy, takiej jak .trójetyloami- na lub dwumetyloanilina, nieorganicznej zasady, takiej jak weglan wapnia lub wodoroweglan sodu albo tlenek alkilenu, które wiaza chlorowcowodór wydzielany w reakcji lacylowania. Jako tlenek al¬ kilenu korzystnie stosuje sie tlenek etylenu lub tlenek propylenu. Acylowanóe z zastosowaniem halogenku kwaso¬ wego przeprowadza sie w temperaturze od —50°C do +$0°C, korzystnie od —20°C do +30°C, w sro¬ dowisku wodnym lub bezwodnym, takim jak wod¬ ny aceton, octan etylu, dwumetyloacetamid, dwu-mm s me^yloformamid, acetonitryl, dwudhlorometan, 1,2- ydwuchiloroetan lub ich mieszaniny. Ewentualnie, reakcje te przeprowadza sie w niestabilnej emulsji woda — nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik, zwlaszcza alifiatyczny ester lub keton, taki jak me- tyloizobutyioketon lub octan butylu. Halogenki kwasowe wytwarza sie przez reakcje kwasu o wzorze 4 lub jego soli z substancja chlo¬ rowcujaca, np. chlorujaca lub bramujaca, taka jak pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Ewentualnie N-acylujaca pochodna kwasu o wzo¬ rze 4 moze byc symetryczny lub mieszany bezwod- jfiik.v Jako odpowiedni mieszany bezwodnik stosuje sie bezwodnik alkoksymrowkowy lub bezwodniki z, na przyklad monoestrem kwasu weglowego, kwa¬ sem trójai^ylooctowym, kwasem tiiooctowymi, kwa¬ sem dwufenylooctowym, kwasem benzoesowym, kwasami fosforowymi, takimi jak kwas ortofosfo¬ rowy, kwasem siarkowym,, (alifatycznymi lub aro¬ matycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas p-toluenosulfonowy. Mieszane lub symetryczne bez¬ wodniki moga byc wytwarzane in situ. Na przy¬ klad, mieszany bezwodnik moze byc wytwarzany z zastosowaniem N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2- -dwuwodorochinoliny. Podczas stosowania symetry¬ cznego bezwodnika reakcje przeprowadza sie w o- becnosci 2,4-lutydyny jako katalizatora. Ewentualnie jako N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 4 stosuje sie azydek kwasowy lub akty¬ wowane estry, takie jak estry z cyjanometanolem, p-nitrofenolem, 2,4-dwunitrofenolem, tiofenolem, chlorowcofenolem, obejmujace piecioahlorofenol, metoksyfenol lub 8-hydroksychinoline, amidy, takie jak N-acylosacharyna lub N-acyloftalimid, imino- estry alkilridenowe wytworzone przez reakcje kwasu o wzorze 4 z oksymem. Pewne lafctywowane estry, na przyklad ester o- trzymany z l-hydroksybenzotriazolu lub N-hydro- ksysukcynimidu moga byc wytworzone in situ przez reakcje kwasu z odpowiednim hydroksy zwiazkietn w obecnosci karbodwuimidu, korzystnie dwucykloheksylokarbodwuimidu. Inhe reaktywne N-acylujace pochodne kwasu o wzorze 4 obejmuja reaktywne izwdazki przejsciowe ^wytworzone w reakcji in siitu z substancja konden- stijaca, taka jak kairbodwuimid, na przyklad N,N- ¦-dwuetylo* dwupropylo- lub # dwuizopropylo-karbo- dwudmid, N^'-dwucyMoiieksylóikarbodwuimid lub ^-etyio-N^y-dwumetyloaminopropylokarbpdwuiinid, odjpowiednim zwiazkiem karbonylowym, na przy¬ klad N,N'-karbonylodwuimidazol, lub N,N'-karbo- nylodwutriazol; sola izoksazolinowa, na przyklad N-etylo-5-fenyloizoksazoMno-3-sulfonian lub nad- chlorek N-IIIrL-butylo-5-metyloizoksazolu lub N- -aikoksykarbonylo-2-alkoksy-l,2-dwuwodorochinoli- na, taka jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwu- wodorochinolina. Inne substancje kondensujace o- bejmuja kwasy Lewisa np. BBrs—C6H6, substan¬ cje kondensujace kwasu fosforowego, takie jak dwuetylofosforylocyjanid. Reakcje kondensacji przeprowadza sie korzystnie w srodowisku organi¬ cznym, np* chlorku metylenu, dwumetyloformami- dzie, acetoniiftrylu, alkoholu, benzenie, dioksanie lub czierowodorofuranie. m 40 45 50 55 60 *5 Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac ma przyklad sposobem opisanym przez Jena i wspólpracowni¬ ków w J. Org. Ohem. 1973, 38, 2857 z estru o wzo¬ rze 5, który wytwarza sie z odpowiedniego 6-izo- cyjanowego zwiazku jak opisano w wylozeniowym opisie patentowym niemieckim (Offenlegungss- chrift) nr 2407000. W celu stosowania w medycynie i weterynarii, antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc formowane w postaci odpowiednie dla podawania w rózny sposób, analogicznie jak inne antybiotyki. Srodki farmaceutyczne zawiera¬ jace zwiazek o wzorze 1 moga równiez zawierac farmaceutyczne nosniki i zarobki. Srodki te moga byc stosowane w róznej postaci, chociaz szczegól¬ nie korzystnie stosuje sie-postacie odpowiednie do podawania doustnego. Srodki te moga tworzyc ta¬ bletki, kapsulki, proszki, granulki,, romby lub. pre¬ paraty ciekle, takie jak doustne lub sterylne roz¬ twory lub zawiesiny. Tabletki i kapsulki do podawania doustnego w Jednostkowej postaci moga zawierac znane zarob¬ ki, takie jak substancje wiazace, na przyklad sy¬ rop, gume arabska, zelatyne, sorbit, taragant lub pohwinylo-pirolidon; wypelniacze, na przyklad lak^- toze, cukier, skrobie, fosforan wapnia, sorbit lub glicyne; substancje poslizgowe, na przyklad steary¬ nian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krze¬ mionka, substancje rozdrabniajace, na przyklad skrobie ziemniaczana lub dopuszczalne substancje zwilzajace, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki moga byc powlekane dobrze znanymi w praktyce formakologicznej sposobami. Ciekle preparaty do podawania doustnego moga byc, na przyklad w po¬ staci wodnej lub oleistej zawiesiny, roztworu, emul¬ sji, syropu czy eliksiru albo moga byc obecne w suchym produkcie w celu rekonstruowania przed uzyciem lub innymi odpowiednimi nosnikami. Od¬ powiednie ciekle preparaty zawieraja konwencjo¬ nalne dodatki, (takie jak substancje tworzace za¬ wiesine, na przyklad sorbit, syrop, metyloceluloza, syrop glikozowy, zel stearynianu glinu, zelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, zel stearynianu glinu lub zdolne do uwodorniania tlu¬ szcze, substancje tworzace emulsje, na przyklad lecytyna, sorbit, monooleinian lub guma arabska, nie wodne nosniki; (które moga obejmowac oleje) na przyklad olej migdalowy, frakcjonowany olej kokosowy, kleiste estry, takie jak gliceryna, glikol propylenowy lub alkohol etylowy, substancje chro¬ niace, na przyklad p-ihydroksybenzoesan metylu lub propylu, kwas sorbitowy oraz ewentualnie substan¬ cje smakowo-zapachowe i koloryzujace. Przykladem nosników stosowanych do otrzyma¬ nia czopków jest kakao, maslo lub inne glicery¬ dy. Do podawania pozajelitowego, ciekle postacie jed¬ nostkowe wytwarza sie z zastosowaniem antybio¬ tyku i sterylnego nosnika, korzystnie wody. Zwia¬ zek ten stosuje sie w zaleznosci od nosnika i ste¬ zenia, moze on byc równiez zawieszony lub roz¬ puszczony w nosniku; W pelu otnzymania roztwo¬ ru zwiazek rozpuszcza cie w wodaie do wstrzyki¬ wania) saczy i sterylizuje przed wprowadzeniem dc odpowiednich fiolek.lub ampulek i uszczelnia. Ko-ida 731 9 10 rzystnie w nosniku moga byc rozpuszczane zarob¬ ki oraz substancje chroniace i buforujace. W celu stabilizacji kompozycja taka moze byc zamraza¬ na po wprowadzeniu do fiolek, a woda usuwana pod cisnieniem. Bezwodny liofilizowany proszek jest nastepnie uszczelniany we fiolkach, a przed wstrzy¬ kiwaniem rekonstruuje sie go ciecza odpowiednia do tego celu. Pozajelitowe zawiesiny wytwarza sie zasadniczo w sposób analogiczny do opisanego powyzej z wy¬ jatkiem tego, ze zwiazek ten zawiesza sie w od¬ powiednim nosniku, a nastepnie sterylizuje bez sa¬ czenia. Przed zawieszeniem w nosniku zwiazek ten moze byc poddany dizialaniu tlenku etylenu. Ko¬ rzystnie kompozycja taka zwiera substancje powie- rzchniowo-czynne lub zwilzajace. Srodki te moga zawierac 0,1—99% wagowych,4 korzystnie 10—60% wagowych skladnika czynnego zaleznie od sposobu dawkowania pacjentom. Jezeli srodek ten wystepu- je w dawkach jednostkowych, kazda jednostka za¬ wiera 50—500 mg skladnika czynnego. Dawki sto¬ suje sie dla doroslych ludzi korzystnie w ilosci 100—3000 mg na dzien w zaleznosci od stanu pac¬ jenta i sposobu podawania. Wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku (ilustruja nizej podane wyniki badan biologicznych. 1. Badanie antybakteryjne. Dzialanie antybakteryjne w okreslaniu wartosci MIC (najmniejszych stezen hamujacych) zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawiono w tablicach 1, 2 i 3. Tablica 1 dotyczy a-estrów 6-metoksykarbonicylin (wzór 1, R = Ph, R2 = H). Tablica 2 dotyczy a-estrów 6-metoksytiakarcylin (wzór 1, R = 3 — tienyl, R2 = H). Tablica 3 dotyczy estru fenylowego kwasu 6a-me- tol^y-6^-/2^arboksy-2-tienylo-2'-ace1^mido/penacy- Tablica 1 a-estry 6*a-metoksykiarbenicyliny Numer przykladu wzóir 9 V H1 = wzór 10 'VI R1 =- wz6r 11 VIII R1 = wzclr 12 r KI R1 = Bi IX R1 = wzór U3 X RT= wzór 15 . Minimalne stezenie hamujace (//g/ml) E. coli JT1 E. coli JT4 E. coli JT 425 Salm typhi Shig sonnei Ps. aeruginosa 10662 Ps. aeruginosa 10652 (HO"2) Serrata miarcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P.inirabilis C977 P. mirabilis 889 P. niorganii P. rettgeri B. subtilis "*",/. Staph. aureus Oxford I Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. faecalis /?^aemólyitic Strep. CN10 ,0 ,0 ,0 " 5,0 , 5,0 100 100 1,0 ,0 v 5,0 ,0 ,0 fl,5 ioó 100 ; 100 100 *- ,0 12,5 .5,0 12,5 25 500 .250 <~ r25 0,5 ,0 2,5 * ,0 2,5 2,5 1500 500 500 500 \500 125 2,5 2(5 ,0 ,5,0 2,5 \ .500 250 12,5 0,5 ?5 V 2,5 %5 \l»\ 500 600 600 500 500 500 ,0 as 100 100 1,0 ,0 9,5 ,0 2,5 2,5 100 100 100 100 100 50 100 100 2,5 100 100 100 100 100 100 50 350 125 50 50 500 500 250 »25 50 50 j 50 ¦'¦ j 50 | 50 -¦" 250 50 50 500 | 500 '0,5 .-¦¦¦ Seria rozcienczen w 5*/o agarze z krwi11 103 731 Tablica 2 a-estry 6-cHmetoksytiakarcyliny 12 NUmer przykladu Zwiazek o wzorze 14 E. coli JT1 E. coli JT4 . E. cold JT 425 Salm typhi Shigf sonnei Ps. aeruginosa 10662 Ps. aeruginosa 10662 (io-«) Serrata marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabiKs C977 P. mirabilis 889 P. morganii P. rtttgeri B. Subtilis Stapli. aureus Oxford Staph. aureus Russell Stapn. aureus 1517 Stre$. Faecalis ^4iaemolytic Strep. CN10 I Pttl— , s ii R1 = wzóir 15 IV R1 = wzór 16 III R1 = wzór 13 Minimalne stezenie hamujace (ug/ml) 2,5 12,5 6,2 6,2 125 125 125 1,25 6,2 1,25 2,5 2,5 125 125 250 250 250 ' 25 50 50 ,0 590 500 500 50 50 50 . 5,0 125 125 50 250 500 1,25 ,0 /) ,0 %5 2,5 100 100 1,0 ,0 2,5 W 4,5 2,5 100 100 . 100 100 100 50 ,0 ,0 ,0 ,0 2.5 250 125 12,5 2,5 ,0 ,0 ,0 ,0 A5 500 500 500 500 500 126 XIV | R1 = wzó|r 17 2,5 ,0 2,5 2,5 ,5 *50 250 12,5 0,5 2,5 2,5 2,5 2,5 0,5 050 250 500 500 500 12,5 XVT R1 = wzór 18 -0,5 A5 _ 2,5 j %5 ¦0,5 500 250 ,0 0,26 M5 1,26 1,25 0,5 •0,5 500 250 | 500 | 500 500 50 Seria rozcienczen w 5*/t agarze z krwi lanowego (wzór 1, R — 2-tienyl, R* — H, R1 = Ph). 2. Badanie absorpcji zwiazku przy podawaniu doustnym. Poziom 6-metoksytiakarcylihy i 6-metoksykar- bendcy|^iy we krwi: myszy mierzono po podaniu doustnym estrów, pia pewnych zwiazków zbiera¬ no równiez mocz myszy i poddawano biochromato- grafowaniu dla okreslenia czy niehydrolizowany zwiazek byl wydzielony. Rozmiary hydrolizy estru .podczas prób mikrobiologicznych mierzono we krwi myszy i solance. Stosowano nastepujace metody: Rodzaj: myszy zenskie albino CS1 szczep 18— 22 g. Dawkowanie: doustne. Dawka: kazdy ester dawkowano tak, ze zawie- 55 60 65 rai 100 mg/kg macierzystego, wolnego kwasu pe¬ nicyliny. Próby: próby przeprowadzano w okresach macie¬ rzystej penicyliny z zastosowaniem Neisseria ca- tarrhalis jako organizmu kontrolnego. Chromatografowanie: mocz pobierano od myszy otrzymujacych zwiazki otrzymane wedlug przy¬ kladów II, III, IV, VI i X. Próby biochromatografowano. Stosowano uklad butanol: etanol: woda (4 : 1 : 5) i oceniano wizual¬ nie na plytkach z agarem z uzyciem Neisseria Ca- tarrhalis. Otrzymane wyniki poziomu zwiazków we krwi myszy przedstawiono w tablioadh 4 15. Nie stwier¬ dzono we krwi 6-metoksykarbenicyliny w ilosci 100 mg/kg w tych samych warunkach.103 731 13 Tablica 3 14 Numer przykladu Zwiazek o wzorze 19 | E. coli JT1 E. coli JT4 1 E. coli JT 425 Salin typhi Shig sonnei Ps. aeruginosa 10662 Ps. aeruginosa 10662 (10-*) Serrata marcescens US32 Klebsiella aerogenes A 1 Enterobacter cloacae N 1 1 P. mirabilis C977 1 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri B. subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strp. faecalis ^haemolytic Strep. cNio': XII R^Ph— 1 R = wzór 20 M.I.C. (ag/ml) | 5'° 12,5 ,0" 12,5 ' 1 2,5 250 .¦*" j 250 12,5 ' . | 0,5 | ,0 | 2,5 | .- 2,5 2,5 ^ 2,5 '250 | 50 500 1 500 500 - 25 1 Seria rozcienczen w 5^/t agarze z krwi Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku. Przyklad I. a) Ester benzylowy kwasu 6a- -metoksy, 6^-aminopenieylanowego. Odpowiednie foc-metylotio pochodne (patrz nie¬ miecki opis wylozeniowy — Offenlegungssehrift nr 2 407 000) przeprowadza sie w zwiazek tytulowy sposobem wedlug Jena i wspólpracowników w J. Org. Chem. 1973, 38, 1857. b) Ester benzylowy kwasu 6a-metoksy, e^^-fe- npksykarbonylotienylp-3-acetamicio/penicylanowego. Roztwór 1,6 mola estru benzylowego kwasu 6a- -metoksy, 6/ff-aminopenicylanowegb w 15 ml wol¬ nego od alkoholu chlorku metylenu oraz 0,2 ml pi¬ rydyny poddaje sie w temperaturze 0—5°C dziala¬ niu roztworu chlorku kwasowego wytworzonego z 2 moli wodorotienylo-3-maloniaaiu fenylu w 4 ml chlorku metylenu. Po 2,5 godz. roztwór przemywa sie woda, rozcienczonym kwasem solnym, woda, rozciencza wodoroweglanem sodu, suszy i odparo- 45 65 wuje. Po chromatografowaniu na zelu krzemionko¬ wym otrzymuje sie zadany dwuester z 52,2% wy¬ dajnoscia. . Widmo NMR (CDC13) <5 = 1,35 (6H, s, gem dwu- metylowy), 3,55 (3H, s, OCH3), 4,52 (1H, s,;C3 pro¬ ton), 5,09 <1H, s, 2 — proton), 5,27 (2H, S, OCH2Ph), ,69 (1H, s, C5 proton), 7,09—7,88 (13H, m, protony fenylu i tienylu). c) Kwas 6a-metoksy, 6jff-/2'-fenoksykarbonylotie- nylo-3-acetamido/penicylianowy. Roztwór 150 mg dwuestru otrzymanego wedlug etapu (b) wlO ml absolutnego etanolu, 3 ml wo¬ dy i 1 równowaznik wodoroweglanu N-sodu, pod¬ daje sie dzialaniu 200 mg 10°/« Pd/C w ciagu 2,5 godz. pod cisnieniem 50 p.si. Po wymrozeniu otrzy¬ muje sie zadany zwiazek z wydajnoscia 62*/». Wi¬ dmo NMR (D20) d = 1,4 i 1,6 (6H, 2s, gem dwu- metylowy), 3,45 i 3,60 (3H, 2s, OCH8), 4,35 (1H, s, €3 proton), 5,1 (1H, s. 2'-proton), 5,6 <1H, s, C5 proton), 7—7,7 <8H, m, protony fenylu i tieny¬ lu). Przyklad II. a) Ester benzylowy kwasu 6-/?- -[P,L-2/-izobutylokiarbonylo/-tienylo-3-acetamido]- - 6-a-metoksypendcylanowego. W 20 ml bezwodnego dwuchlorku metylenu wol¬ nego od alkoholu z 2 kroplami dwumetyloforma- midu poddaje sie ogrzewaniu pod chlodnica zwrot¬ na 1,21 g estru izobutylowego kwasu /wodoro-3-tie- nylomalonowego i dodaje roztwór 0,5 ml chlorku tionylu w 10 ml bezwodnego dwuchlorku metyle¬ nu wolnego od. alkoholu w ciagu ponad 15 minut. Refluks kontynuuje sie w ciagu dalszych 45 mi¬ nut, a nastepnie roztwór chlodzi sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie i ml toluenu i roztwór powtórnie odparowuje sie. Ester benzylowy kwasu 6^-amino-a-metylotiope- nicylanowego, 1,57 g w p-toluenosulfonianie roz¬ ciera sie z mieszanina lód-octan etylu (110 ml) i 75 ml N/2 roztworu wodoroweglanu sodu. Warstwy rozdziela sie, a faze organiczna prze¬ mywa sie zimna woda z lodem dwukrotnie w ilo¬ sci 75 ml, suszy i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 27 ml bez¬ wodnego oddestylowanego metanolu i suszy, po czym dodaje 2 ml oddestylowanego dwumetylofór- mamidu. Roztwór chlodzi sie do temperatury —10°C i traktuje 0,57 ml pirydyny. Po dalszym ochlodzeniu do temperatury —20°C dodaje-' sie 0,813 g chlorku rteci i mieszanine miesza ?sie w temperaturze —10°C w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie liO ml bezwodnego eteru i roztwór prze¬ sacza sie przez celit. Po dalszym rozcienczeniu 450 ml bezwodnego eteru, roztwór przemywa sie sze¬ sciokrotnie 75 ml wody, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymywany ester benzylowy kwasu 6-^-amino- -6a-metoksypenicylanowego rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego dwuchlorku,' metylenu wolnego od al¬ koholu i dodaje 0,45 ml chlorku kwasowego w bez¬ wodnym dwudhlorku metylenu wolnym od alko¬ holu (10 ml). Mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 0—5°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie ml wody i odparowuje dwuchlorek metylenu pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z 75 ml octami etylu oraz 55 ml wody i rozdziela103 731 16 ... Tablica 4 Poziom 6-metoksytiokarcyliny we krwi myszy po doustnym podaniu serii a-karboksyestrów w ilosci 100 mg/kg Ester numer Iprzy- fcladu ¦ : II XV iIII jrodzaj estru izobutylo- wy 4-metylo- fenylowy -indany- lowy Numer imyiszy .1 1 2 3 4 srednia 1 2 3 4 srednia 1 2 3 4 brednia Stezenie 6-meltioksytiokancyliiny w pgliol w miinutadh po podaniu zwiazku ¦ 10 4,6 4,6 3,1 3,0 6,4 4,3 1,3 1,2 0,99 ,1,25 1,1 1,2 4,5 3,8 6,1 2,7 4,8 1 3,8 8,0 8,6 6,1 4,1 ,6 6,6 1,7 1,6 1,95 1,95 3,5 2,14 8,1 ^,0 8,0 6,8 3,5 7,1 ,5 _ 11,5. 11,0 11,3 9,4 ,7 3,2 3,7 3,0 1,7 2,0 2,7 8,5 ,2 8,0 4,4 8,5 6,9; 60 4,9 9,0 8,6 7,8 7,9 7,6 1,72 2,2 2,1 1,85 - /M 1,85 2,8 3,8 . 2,55 7,0 . 3,7 4,0 120 3,6 4,3 ,2,8 3,1 2,5 (3,3 0,48 0,21 0,50 0,52 / , 0,43 0,62 1,45 1,5 0,5 — 1,0 240 0,54 0,94 0,58 0,59 1,6 0,85 0,31 <0,10 0,27 0,51 — 0,29 0,44 1,0 0,78 0,36 — 0,64 Tablica 5 Poziom 6-metoksykarbenicyliny we krwi myszy po doustnym podaniu a-karboksyesitru w 100 -mg/kg Ester numer przy¬ kladu 1 X XI V Rodzaj ¦estru 2 fenylowy 3,4-dwu- metyloie- 1 nylowy Numer myszy ' B 1 2 3 4 i srednio 1 2 3 4 1 srednio Stezenie 6-metoksykarbenicyliny w minutach1 po podaniu 4 3,4 ,0 3,9 3,8 2,9 3,8 9,2 13,0 12,0 7,8 *,o ,0 M 7,0 6,1 ,9 — 6,1 7,4 9,2 11,5 / 13,0 — ,3 ' ^ 1 6 ,5 6,4 7,4 8,4 ,8 7,7 19,0 17,5 14,5 ,0 — 17,8 60 l ¦ 7 3,9 4,3 ,6 2,1 3,5 3,9 ,0 11,0 8,5 4,4 H- 9,7 120 8 3,0 2,9 . 2i,0 1,4 1,7 2,2 7,8 7,7 7,5 ,3 ¦— 7,1 .240 9 0,85 0,53 1,4 ¦ 0,80 0,78 b7J ¦ 1,8 ¦ 4,9 3,7 \ | 3,1 — I 3,4 l103731 1 VI VIII IX X 2 4-metylo- fenylowy 3-metylo- fenylowy -indany- lowy izobuty- lowy 17 i3 1 2 3 4 srednio 1 2 3 4 srednio 1 2 3 4 srednio 1 2 3 4 srednio 4 6^5 6,5 3,8: 2,1 2,4 4,3 1,4 4,6 2,7 3,1 2,6 2,9 2,9 1,4 ,6 2,5 ,4 3,6 6,2 4,7 4,8 3,0 4,7 4,9 ,0 ,5 ,2 6,5 ,5 9,5 ,4 8.8 9,3 8,4 ,1 7,4 ,0 22,0 14,0 ,0 — 17,8 9,2 9,8 14,0 11,7 13,0 11,5 ! 6 9,4 11,5 9,6 12,0 9,6 ,4 12,0 11,9 12,0 13,5 13,5 12,6 22,0 ,2 14,5 9,2 — ,2 9,0 ,0 16,5 13,5 ,5 13,9 18 7 11,5 ,0 7,4 9,5 8,9 ,5 9,4 6,5 ,3 9,0 ,8 7,4 ,8 ,2 *2,0 7,0 8,8 9,8 ,5 ,7 - 12,0 14,0 12,0 ,8 8 3,8 3,1 4,9 3,2 B,l 3,6 4,3 4,9 4,0 ¦¦; - ,4 4,7 3,7 ,8 ,8 3,7 - 4,6 8,0 8,8 ,2 4,7 4,9 6,3 9 1,8 ¦ U 2,0 2,6 0,62 1,6 3,5 2,4 1,8 0,7 1,2 1,9 2,3 a,e 3,0 1,9 2,2 _ 1,4 2,0 3,0 4,1 1,5 2,4 warstwy. Faze organiczna przemywa sie 40 ml 10% kwasu cytrynowego, 40 ml wody, 40 ml roztworu wodoroweglanu N-,sodowego oraz (trzykrotnie 40 ml wody, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem do otrzymania 1,44 g produktu w postaci gumy barwy zóltobrazowej. Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu (60—80° eteru naftowego) 10% — 151% — 20% otrzymujac czysty ester w postaci piany o wadze 910 mg. T.L.c.: Rf = 0,16 (SiC^: octan etylu) 60— 80° nafta; 1 :3. Rf = 0,91 (SiC^: chtaroform/ace- ton/kwias octowy — 50 : 50 : 7). V max (CC14): 3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 01173, 1108, 1018.i 696 cm"1. NMR i(CCl4), d = 0,92 6H, d, (J = = 17 Hz), —CH 1,94 (1H, m, —CH2CH Me2), 3,42 <3H, s, 6-a-meto- ksy), 4,01 (1H, s, wzór 2k), 5,25 (2H, s, —OCH2Pli), ,56 <1H, s, C-5 proton), 7,29 i 7,42 (7H, m, -^OCH2Ph, tienyl), 4^proton, —CONH— 8,06 (2H, d, tienyl 2- i 5^protaiy). b) Kwas 6^-[DrL-2/izobutyloksykarbonylo/-tieny- lo-3-acetamido]-6«-metoksypenicylanowy. Ester benzylowy kwasu 6^-[D,L-2/izobutyloksy- kaa:bonylo/^tiejiylo^-a)C€tamido]r6a-metQksypenicy- lanowy w ilosci 0,9 g destyluje sie w 48 ml etano- 45 lu i traktuje 11,5 ml wody oraz 1,6 ml swiezo otrzy¬ manego roztworu wodoroweglanu N-sodowego. Na¬ stepnie dodaje sie 0,29 g 10% palladu na weglu i mieszanine uwodornia sie w ciagu 1 godziny. Mieszanine saczy sie przez oelit, a pozostalosc przemywa si^ .10 ml 50% wodnego etanolu. Na¬ stepnie dodaje sie 0,29 g katalizatora i kontynuuje hydrogenoliize az do kompletnego usuniecia estru benzylowego, jak wykazuje chromatografia cien¬ kowarstwowa (T.L.c.) na krzemionce w chlorofor- 3 mie/acetonie/kwasie octowym w stosunku 50 : 50 : : 7. Mieszanine saczy sie przez celit, odparowuje pod obnizonym cisnieniem do usuniecia etanolu, prze¬ mywa 20 ml eteru i suszy przez wymrazanie otrzy- » mujac 0,5 g produktu w postaci soli. TU.a: Rf = OfiS (Si02: chloroform/aceiton/kwas octowy 50 : 50 : : 7) V max (KBr)l 1757, 1606, 1505, 1335, 1102, 1012 i 775 cm-1. N.M.R. (D20) <5 = Q,91 [6H, d (J = 17Hz) —CH=i(CH3)2/a, 1,40 (6H, m, gem-dwumetyli), 1,92 (1H, m, -CH2CHMe2), 3,45 <3H, d, —OCH3), 4,07 [2H, d, (J = 17Hz), ^OCH2CH], 4,33 (IH, d, C-3 proton), 5,20 <<1H, s, szybko malejace wzór 21), 5,63 (1H, d, C-5 proton), 7,32 i 7,58 (3H, m, pro¬ tony tienylu). Przyklad III. a) Ester benzylowy fcwasu 6^- 60 65-19 103 731 -[D,L-2/indanylo-5-aksykarbanylo/-tienylo-3-aceta- mddo]-6a-metoksypemcylanowego. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II (a) ester benzylowy kwasu 6^-ami- no-6a-imetoksypenicylanowego poddaje sie acylowa- niu chlorkiem kwasowym z kidanylo-5-wodoro-3- -tienylomalonianu, otrzymujac zwiazek tytulowy, który oczyszcza sie przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym. Wydajnosc 23°/o. T.Lc: Rf = 0,15 (SiC^: octan etylu/60—80° eter naftowy — 1:3). Rf = 0,82 (Si02: chloroform) aceton (kwas octowy 50:50:7), V max (CC14): 3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216, 1262, H230, 1202, 1180, 1157, 11139, 1)011 i 699 cm"1. N.M.R. gem-dwumetyli), 2,11 (2H, m, indan 2-metylen), 2,90 [4H, t, (J = 8Hz), indan 1- i 3-metyleny], 3,42 (3H, d, 6^metoksy), 4,40 (IH, s, C-3 proton), 506 (1H, d, wzór 21, 5,18 /2H, s, —OCH2Ph), 5,60 <1H, s, C-5, proton), 7,39 <(5H, s, —OCH2Ph), 6,7—7,6 i 8,14 (7H, m, tienylu i aromatyczne indanu, —CONH—). b) Kwas 6^-[D,L-2-/indanylo-5-oksykarbonylo/- -tienylo-3-acetamido]-6«Hmetoksypenicylan owego. Ester benzylowy kwasu 6/?-[D,L-2-indanylo-5-o- ksykarbonylo-tienylo-3-acetamido]-6a-metoksypeni- cylanowego poddaje sie uwodornianiu sposobem opisanym w przykladzie II (b) z otrzymaniem zwiazku wymienionego w (tytule w postaci soli. T.l.c.: Rf = 0,62 (Si02: chloroform/aceton/kwas octowy — 50 : 50 : 7). Przyklad IV. a) Ester benzylowy kwasu 6fJ- -metoksy-6a-[D,L-2-/4-metylofenoksykarbonylo/-tie- nylo-3-acetamido]-penieylanowego. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II (a) ester benzylowy kwasu 6^-ami- no-6a-metoksypeniicylanowego poddaje sie acylo- waniu z chlorkiem kwasowym z 4-metylolenylo- wodorotienylo-3-malonianem otrzymujac produkt wymieniony w tytule. Po oczyszczeniu chromato¬ grafia na zelu krzemionkowym otrzymuje sie pro¬ dukt z wydajnoscia 67,4f/i. TjLc: Rf = 0,11 (Si02: 60—80° /eter naftowy/octan etylu — 3:1). Rf = 0,88 :50:7). *max (CClt): ^1778, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019 i 741 cm"1. N.M.R. (CC14), 8 = 1,24 <6H, s, (gem-dwinoetyli), 2,34 (31*, s, tolil —CHj), 3,42 (3H, d, —OCHj), 4,39 (1H, s, c-3 proton), 5,02 (1H, s, wzór 21 CH), 5,21 <2H, s, —OCH2Pfo), 5,58 (IH, s, C-5 proton), 7,0—8,1 (13H, m, aromatyczny fenyl i tienyl, CONH). b) Kwas 6a-me£oksy-6^-[D,L-2-/4-metylofenoksy- karbonylo/-tienylo/-3-acetamido]^penicylanowy. W 60 ml oddestylowanego etanolu rozpuszcza sie 1,2 g estru benzylowego kwasu 6a-metoksy-6/?-[D,L- -2/4nmetylO(fenoksykarbonylo/-tienylo-3-aceitami- dojpenicylanowego i traktuje 6 ml wody. Nastepnie dodaje sie 0,40 g 10% palladu na weglu i miesza¬ nine poddaje sie uwodornianiu w ciagu 1 godzi¬ ny. Mieszanine saczy sie przez Celit, a pozostalosc przemywa sie 5 ml oddestylowanego etanolu. Na¬ stepnie dodaje sie 0,40 g katalizatora i uwodornia¬ nie kontynuuje sie az do kompletnego wydzielania estru benzylowego jak wykazalo T.l.c. na zelu krze¬ mionkowym w chloroformie/acetonie/kwasie octo¬ wym w stosunku 50:50; 7. Po czym dodaje sie 25 ml wody i wydziela etanol pod obnizonym cisnie¬ niem. Mieszanine alkalizuje sde roztworem wodoro¬ weglanu sodu, przemywa eterem i zakwasza 5N kwasem solnym. Nastepnie 2nkraitnie ekstrahuje sie 25 ml eteru, przemywa ekstrakty 2-krotnie 10 ml wody, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymujac produkt wymieniony w tytule. Zwiazek jest w postaci wolnego kwasu. T.l.c. Rf = 0,65 (Si02: chloroform/aceton/kwas octowy — 50 : 50 : 7). N.M.R. (CDCI3) 8 = 1,40 (6H, m, gem-dwumetyli), 2,38 (3H, s, tolil — CH3), 3,52 (3H, s, —OCH3), 4,51 i(1H, s, C-3 proton), 5,17 (IH, s, wzór 21), 5,71 (IH, s, C-5 proton), 7,0—7,75 (5H, m, tolil aromatyczny i tienyl 4-proton), 8yl8 (3H, m, * tienyl 2- i 5~protony, —CONH). Substancje te rozpuszcza sie w bezwodnym ete¬ rze i traktuje jednym równowaznikiem 2-etylohek- solanu sodu (w postaci 2M roztworu w 4-metylo- pentanonie-2) rozcienczonym bezwodnym eterem. Substancje stala odsacza sie, przemywa eterem i suszy, otrzymujac zadany zwiazek w postaci soli z wydajnoscia 16%, vmax (KBr): 3410 (szerokie), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504, 1402, 1335, 1196, 1167, _ 1130, 848 i 779 cm"1. Przyklad V. a) Ester benzylowy kwasu 60- -[D,L-2-/3,4-dwumetylofenoksykarbonylo/-fenyloace- tamido]-6«-metoksypenicylanowego. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II (a) stosujac 1,42 g 3,4-dwumetylofe- nylowodorofenylomalonianu otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule po ehromatografowaniu otrzymuje sie czysty ester z 64% wydajnoscia. vmax (CHCI3): 2880, 1770, 1730, 1690, 1490, 1150 b) Kwas 6^-[D,L-2-/3,4-dwumetylofenoksykarbo- nylo/-fenyloacetamido]-6«-metoksypenicylanowy. Ester benzylowy poddaje sie uwodornianiu w sposób opisany w przykladzie II (b) otrzymujac 40 zwiazek wymieniony w tytule w postaci soli. vmax (KBr): 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240, 1150, 700 cm"1. NJd.R. (D*0) ó = M? (6H, m, gem- -dwumetyli), ^82 <6H, s, wzór 10), 3,54 (3H, d, --OCH8), 4,31 <1H, s, C-3 proton), 5,75 <1H, s, C-5 45 proton), 6,6—7,7 (8H, m, protony aromatyczne)* T.I.C.: Rf = 0,66 (SiOj: chloroform/aceton/kwas octowy — 50 : 50 : 7). Przyklad VI. a) Ester benzylowy kwasu 6a- -metoksy-6/?-[DrL-2-/4-metylofenoksykarbonylo/-fe- •• nyloacetamidojpenicylanowego. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie II toksypropiónowego poddaje sie acylowaniu chlor¬ kiem kwasowym z 4-metylofenylowodorofenylon*a- M lonianem, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytu¬ le, który oczyszcza sie przez chromatografie na ze¬ lu krzemionkowym, wydajnosc 70V*. T.l.c: Rf = 0,18 (SiOj: 60—80° eter naftowy) octan etylu-3.1. rmax (CHCI3): 2910, 1775, 1738, * 1690, 1498, 1367, 1330, 1180 i 1010 om"1. N.M.R. (CDCls) 8 = 1,32 (6H, s, gem-dwumetyli), 2,37 (3H, s, tolil-CH3), 3,50 (3H, s, —OCHs), 4,54 (IH, s, C-3 proton), 4,99 (IH, s, PHCH), 5,29 (2H, s, —OCH2Ph), ,71 (IH, s, C-5 proton), 6,9—8,15 (15H, m, aroma- W tyczny —CONH—).103 731 21 22 b) Kwas 6a-metoksy-6^-D,L-2-/4-metylofenoksy- karbonylo/-fenyloaceiamido-penicylanowy. Ester benzylowy kwasu 6«-metoksy-6^-D,L-2-/4- -metylofenoksykarbonylo/-fenylcacetaiiiido penicy- lanowego poddaje sie uwodornianiu sposobem opi- 5 sanym w przykladzie IV (b), otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule. N.M.R. (6H, d, ge*n-dwumetyli), 2,35 (3H, s, tolil — CH3), 3,49 <3H, s, —OCHf), 4,37 (1H, s, C-3 proton), 5,00 (1H, s, PhCH), 5,68 <|1H, s, C-5 proton, 6,86—7,84) 10 9H, m, aromatyczne, 8,16 (1H, d, —NHCO—), 9,00 (1H, s, —C02H). Wolny kwas przeprowadza sie w sól sposobem opisanym w przykladzie V (b) z wydajnoscia 59,4e/o. TJ/j. Rf = 0,69 (SiO*: chloroform/aceton/kwas 15 octowy — 50 :50 : 7). wnax (KBr): 3400, 2962, 1755, 1685, 1605, 1505, 1195 i 700 cm"1. Przyklad VII. a) Ester benzylowy kwasu 6a- -metoksy-6^-/D,L-2-fenoksykarbonylafenyloaceta- midoZ-penicylanowego. 10 Fenylowodorofenylomalonian w ilosci 1,28 g mie¬ sza sie pod chlodnica zwrotna ogrzewajac w tem¬ peraturze 70°C z 5 ml chlorku tionylu w ciagu li godz. Roztwór chlodzi sie d odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie 5 ml tolu- as enu i powtarza odparowanie, otrzymujac chlorek kwasowy, który stosuje sie do acykwania estru benzylowego kwasu 6^-amino-6a-metoksypenicyla- nowego sposobem opisanym w przykladzie III (a) otrzymujac czysty produkt z wydajnoscia 22,5°/». w T.1.C Rf = 0,16 (SiOt: octan etylu 60—80° nafta, 1:3), Rf = 0,91 towy — 50:50:7), wmax (CHC13): 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, 1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 cm"1. N.M.R. (CDClj), <5 = 1,34 (6H, m, w gem-dwumetyli), 3,50 (3H, d, OCH8), 4,51 (1H, d, C-3 proton), 4,95 (1H, s, PhCH), 5,28 (2H, s, —CH2Ph), 5,69 (1H, 3, C5 proton), 752 (15H, m, 3xPSh). b) Kwas 6a-metoksy-6^-/D,L-fenoksykarbonylo- 40 fenyloacetamido/penicylanowy. Ester benzylowy kwasu 6ct-metoksy-6/ff-/D(,L-2- -fenoksykarbonyloacetamido/penicylanowy w ilosci 620 mg w 20 ml oddestylowanego etanolu traktuje sie 4,5 ml wody i dodaje 0,92 ml swiezo otrzymane- 45 go roztworu 1 N-sodowodorku wegla, 620 mg 10§/f palladu na weglu. Mieszanine poddaje sie uwodor¬ nianiu w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Mieszanine saczy sie przez Celit, a pozostalosc przemywa sie* 10 ml 509/o wodnego etanolu. 50 Nastepnie dodaje sie 0,7 g katalizatora i konty¬ nuuje hydrogenolize az do calkowitego usuniecia estru benzylowego, jak wykazuje T.l.c. na zelu krze¬ mionkowego w chlocofonmie/acetonie/kwasie octo¬ wym w; stosunku 50:50:7. Mieszanine saczy sie w przez celit, odparowuje pod obnizonym cisnieniem do usuniecia etanolu i suszy przez wymrazanie otrzymujac produkt w postaci soli. T.I.C.: Rf = ,69 roforrn/aceton/kwas octowy — 50 : : 50 : 7). wnax KBr: 3420 (szerokie), 2967, 1710, 1680, 60 1597, 1490, 1190, 690 cm-1. NMR wykazalo, ze ester benzylowy jest usuniety. Przyklad VIII. a) Ester benzylowy kwasu 6a- -metoksy-6^-{D,L-2-/3-metylofenoksykarbonylo/-2- -fenyloacetaimdojpenicylanowego. 65 Sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie VII (a) z zastosowaniem 3-metylofenylowo- dorofenylowodoromalonianu otrzymuje sfie oczysz¬ czona produkt z wydajnoscia 76,0*/e. T.l.c. (Si02: octan etylu/60—80° nafta — 1 :3). Rf = 0,11, vmax (CCI4), 3310, 1779, 1746, 1700, 1490 cm"1. NMR (CCI4), 8 = 1,20 (6H, s, gem-dwumetyli), 2,35 (3H, s. tolil —CHS), 3,40, 3,44 (3H, 2 x s, —OCH3), 4,37 (1H, s, C3 proton), 4,87 <1H, s, PhCH—), 5,20 (2H, s. —C02CH2Ph), 5,58 (1H, s, C5 proton), 6,8—7,7 (14H, m, protony aromatyczne), 8,0—8,2 (1H, m, —NHCO—). b) Kwas 6a-metoksy-6^-[D,L-2-/3-metylofenoksy- karbon ylo/-2-fenyloacetamidojpenicylanowy. Ester benzylowy kwasu 6a-metoksy-6/£-[D,L-2-/3- -metylofenoksykarbonylo/-2-fenyloacetamido]peni- cylanowego poddaje sie uwodorniiani/u sposobem opi¬ sanym w przykladzie IV (b) z otrzymaniem wolne¬ go kwasu. NMR [CCL4 + <6H, m, gem-dwumetyli), 2,43 <3H, s, tolil, —CH3), 3,29, 3,57 (3H, 2 x s, —OCH3), 4,2—4,4 (1H, m, Cs proton), 6,9—7,8 (9H, m, protony aromatyczne), 9,8— ,1 (,1H, m, —CONH—). Kwas przeprowadza sie w sól sodowa sposobem opisanym w przykladzie V (b) z wydajnoscia 73,5*/«. T.l.c. (SiC2: chloroform/aceton/kwas octowy — 7 : : 7 : 1). Rf = 0,66 max 1685, 1608 cm"1. Przyklad IX. a) Ester benzylowy kwasu 6^- -[D,L-2/5-indanyloksykarbonylo/-2-fenyloacetami- do]-6a-metoksypenicylanowego. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VII (a) z zastosowaniem 5-indanylowo- dorofenylotmalotnianu otrzymuje sie oczyszczony produkt z wydajnoscia 3(l,4#/» T.l.c. (Si02: octan etylu/60—80° nafta — 1:3). Rf = 0,145; NMR (CDCI3), <5 = 1,2—1,7 (6H, m, gem-dwumetyli), 1,9— 2,6 (2H, m, lindanyl 2—CH2—), 2,93 [4H, t, 7Hz), indanyl 1 i 3 —CH2—'s], 3,50, 3,53 <3H, 2 x s, —OCH3), 4,50 (1H, m, C3 proton), 4,95 (1H, s, PhCH), 5,68 (rlH, s, C5 proton), 6,8—7,8 (13H, m, aro¬ matyczne protony), 7,9—8,1 (1H, m, —CONH—). b) Kwas 6/?-[D,L-2/-5-indanyloksykarbonylo/-2- -fenyloacetamido]-6a-metoksypenicylanowy. Produkt otrzymany w przykladzie IX (a) poddaje sie uwodornianiu sposobem opisanym w przykla¬ dzie IV NMR {CDCI3), d = 1,48 (6H, s, gem-dwumetyli), 1,8^2,4 (2H, m, indanyl 2—CH*—), 2,95 [4H, t, (J = 7Hz), indanyl 1 i 3 —CHg—'s], 3,52 (3H, s, —OCH3), 4,50 (1H, m, C3 proton), 4,98 <1H, s, PhCH), 5,65 (1H, s, C proton), 6,8—7,8 <8H, m, aromatyczne pro¬ tony). Sól sodowa wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie V (Si02, chloroform/aceton/kwas octowy w stosunku 7:7:1). Przyklad X. a) Ester benzylowy kwasu 60- -/D,L-2-dzoibutoksykarbonylo-2-fenyloacetamido/-6«- -metoksypenicylanowego. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II (a) z izobutylowodorofenylomalo- nianu otrzymuje sie oczyszczony ester z wydajno¬ scia 35,9Vt. T.1.C (SiOf, octan etylu/60—80° nafta —23 103 731 24 1:3) Rf = 0,22, wnax (CHC13), 3300, 1780, 1740, 1720 cm"1. NMR (CDC13), 8 = 0,90 [6H, d, (J = 7Hz), —CH(CHj)ri, 1,32 (6H, s, gem-dwumetyli), 2,0 [1H, m, <—CHaCH) 4,09 [2H, d, C* proton), 4,82 (1H, s, PhCH), 5,30 (2H, s, -~C02CH2Fh), 5,73 <1H, s, C5 proton), 7,5 (10H, m, 2 x Ph), 8,27—8,42 <1H, 2 x s, —CONH—). b) Kwas 6^-/D,L-2-i^buitoksykarbonylo-2-fenylo- acetamido/-6a-metoksypenicylanowy. Ester benzylowy usuwa sie przez uwodornianie sposobem opisanym w przykladzie IV (b), otrzy¬ mujac zwiazek wymieniony w tytule. NMR (CDCI3), <5 = 0,6—2,3 [13H, m, —CH(CH3)2 i gem- -dwumeltyli], 3,52 <3H, s„ —OCH3), 4,07 [2H, d, 7Hz), —G02CH2CH—], 4,46 (1H, m, C3 proton), 4,80 (1H, s, RhCH), 5,62 i(1H, s, C5 proton), 7,51 (5H, s, Ph—), 8,2-^8,7 (1H, m, —CONH—). Kwas ten przeprowadza sie w sól sposobem opi¬ sanym w przykladzie V (b) z wydajnoscia 54,l°/o. T.Lc. (Si02: chloroform/aceton/kwas octowy — 7: : 7 : 1), Rf = 0,60, wnax (proszek nujol) 3300, 1760, 1690 i 1605 cm"1. Przyklad XI. a) Ester benzylowy kwasu 6a- -metoksy-6^-/D,L-2-fenoksykarbanylo-2-tienylo-2'- -acetamido/-penicylanowego. Wodorotienylo-2-malondan fenylu rozpuszcza sie w 75 ml dwuchlorometainu, do którego dodaje sie trzy krople dwumetyloformamidu. Do roztworu dodaje sie 0,6 ml chlorku oksalilu i miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do otrzy¬ mania chlorku kwasowego, który stosuje sie do acylowania estru benzylowego kwasu 6^-am!ino-6a- -metofcsypenicylanowego sposobem opisanym w przykladzie V (a) otrzymujac oczyszczony produkt z wydajnoscia 44%. T.Lc. (Si02, octan etylu/lekka frakcja ropy naftowej o temperaturze topnienia 60-^80°C — |1:2), Rf = 0,26, Rf = 0,26, NMR (CDCI3), 6 - 1,29 <6H, s, gem-dwumetyli), 3,49 (3H, d, —OCH3), 4,50 (1H, s, 3-N), 3,25 (2H, s, Ph— —CH2p—), 5,34 [1H, s, CHCONH), 5,70 (1H, s, -H], 7,50 (13H, m, aromatyczny fenyl i tienyl), 8,11 (1H, d, —CONH—), wnax '(proszek nujol), 3300, 1775, 1650, 1700, 1200, 770 cm"1. b) Kwas 6a-metoksy-6^-/D,L-2-fenoksykarbony- lo-2-tienylo-2/-acetamido/ipenicylanowy. Ester benzylowy kwasu 6«-metoksy-6^-/D,L-2-fe- noifcsykarbonylo-2-tienylo-2'-acetamido/-penicyla- nowy poddaje sie uwodornianiu sposobem opisanym w przykladzie IV (b) z otrzymaniem wolnego kwasu z wydajnoscia 67%. NMR (CDCI3), #=1,40 (6H, 4, gem-dwumetyli), 3,42 ,(3H, s, —OCH3), 4,40 (1H, s, 3-H), 5,15 (1H, s, CHCONH-), 5,57 <1H, s, -H) 7,24 (9H; m, aromatyczny fenyl i tienyl, —C02H), 7,67 wadza sie w sól sposobem opfisanyim w przykladzie VII i(b) z wydajnoscia 77,9*/o. T.Lc. (Sd£2, chloro¬ form/aceton/kwas octowy w stosunku 50:50:7), Rf= =0,60. Przyklad XII. a) Ester benzylowy kwasu 6tt-metoksy-6^-[DbL-2-/ftalidylo-3-oksykaTbonylo/- -tienylo-3'-acetamido]penl€ylariowy. Wodorotienylo-3-malonian fitalidylowy-3 w ilosci 1,5 g miesza sie w temperaturze pokojowej w 35 ml bezwodnego chlorku metylenu i 2,1 ml chlorku oksalilu i dodaje 1 krople dwumetyloformamidu. Po li godz. roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i stosuje do acylowanda estru benzy- lowego kwasu 6/?-amino-6a-metoksypeinicylanowego sposobem opisanym w przykladzie II (a). Zadany produkt otrzymuje sie po chromatografo- waniu z wydajnoscia 22*/o. wnax (CH2C12), 1782, il750, 1708, 1218, 1133 cm"1, NMR (CDCI3), <5=1,37 (6H, gem-dwumetyli), 3,44 (3H, m, -OCH3), 4,28 (1H, s, c-3 proton), 5,00 (1H, s, wzór 21), 5,30 (2H, s, -OCH2Ph), 5,67 (1H, s, C-5, proton), 7,0-8,2 (14H, m, -CONH-, wzór 22, wzór 23, -OCH2Pih), T.1.C Rf=0,12 (Si02, octan etylu) 60-80° nafta — 1:2). b) Po uwodornianiu sposobem opisanym w przy¬ kladzie IV(b) otrzymuje sie kwas 6ct^me(boksy-6^- -[D,L-2/-/ftalidylo-3,-oksykarbonylo/-2-tienylo-3'- acetamido]penicylanowy. Przyklad XIII. a) Ester benzylowy kwasu ** 6/?-[D,L-2-/2-IIrz. butylofenokisykarbonyk/-tieny- lio-3Vacetamido]-6«-met-Dlksypenicylanowego. Produkt iten otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie H(a), po chromatografowaniu z wy¬ dajnoscia 29,,4°/o. NMR (CDCI3), d=i\,l (14H, m, ^ gem-dwumetyli, wzór 24), 2,65 (1H, m, wzór 25), 4,55 <(1H, s, C3 protony), 5,15 (1H, s, =CHCONH), ,29 (2H, s, —CH2Ph), 5,73 (1H, s, C5 proton), 6,9— Q,2 (13H, m, protony airomaityfciany i tienylu, -430NH). b) Kwas 6/?-[D,L-2-/2-IIrz.*butylofenotesykarbo~ 50 nylo/tienylo-3'-acetamiido] -6a-meftoksyperilcylanowy. Ester benzylowy kwasu 6/?-{D,,L-2-/2-IIrz,-buty- lofenoksykarbonylo/-1nenylo-3^acetamdjdo]-6a-imetok- sypenicylanowy uwodornia sie sposobem opisanym w przykladzie IV (b) z otrzymaniem zadanego w zwiazku z wydajnoscia 46%. Zwiazek ten przepro¬ wadza sie w sol sodowa z zastosowaniem 2-etylo- heksolanu sodu z wydajnoscia il9°/o. T.l.c. Rf=0,65 (SiC2, chloroform/aceton/kwas octowy w stosunku 50:50:7). vmax (KBr): 3410, 1965, 1755, 1600, 1175, 40 758 cm"1. Przyklad XIV. Ester benzylowy kwasu 6a- -fD^-S-^-^ylofenoksykairboinylo/tienylo-S^aceta- mkk]-6/?-metoksypenicylanowy. Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym 45 w przykladzie II|(a), po ehromatografowaniu z wy¬ dajnoscia 23,5%. T.Lc. Rf=0,29 (Si02, octan etylu/ 60—80° nafta — 1:2), max (CHCI3), 2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm"1. NMR i(CDCl3), <5=il,25 <9H, m, gem-dwumetyli, -CH2CHs), 2fi <2H, q, -CHfcC^), 50 3,51 (3H, s, -OCH3), 4,52 (1H, s. C3* proton), 5,18 (1H, s, CHCONH-), 5,28 (2H, s, -CHsPih), 5,75 (1H, s, C-5 proton), 7,4 (12H, m, tienyl d aromatyczne protony), 8,07 (1H, d, -CONH-). Po uwodornieniu sposobem opisanym w przykla- 55 dzie IV (b) otrzymuje sie kwas 6,^-fD,L-Z--/2HetylO- fenoksykarbonylo/-tienylo-3,-ace*amklo]-6aHnaeto- ksypemLcylanowy. Pr z y k l a d XV. a) Esfter benzylowy kwasu 6a- ^iietoksy-ei^-[D,L-2-/4-i!zopropylofenoksykarbonyW 60 ti«inHo^3/-acetamido]penficylanowy. Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie II(a), po chromato^afowandiu z wy¬ dajnoscia 47,2%. T;l.c. Rf=0,4l (Si02, octan etylu/ 60-^0° eter naftowy—1:2) imax (CHCI3, 2950, 1780, «* 1740, 1700, 1500, U40 cm"1. NMR (CHCI3), ^=1,22Z5 mm (lzH, m, gem-dwumetyJi), -CH(CH3)2, 2,95 [liH, m, -CH(CH3)2], 3,5 (3H, s, -OCH3), 4,51 <1H, s, C3 pro¬ ton), 5,11 (1H, s, CHCONH-), 5,30 (2H, s, CH2Ph), ,70 <1H, sj, C5, proton), 7,5 (12H, m, tdenyl i aro¬ matyczne protony, -CONH-). b) Kwas 6anm€toksy-6^-[D,L-2-/4-izopropylofeno- ksykarbanylo/-tiienylo-3,-aceta(ini(do]peoi:cylanowy. Ester benzylowy kwasu 6a-metoksy-6^-[D,L-2-/4- -izopropylofenoksykarbonylo/tienylo-3'-acetamido] penicylanowy poddaje sie uwodornianiu sposobem opisanym w przykladzie IV (b), otrzymujac produkt wymieniony w tytule. Zwiazek ten przeprowadza sie w sól sodowa z .zastosowaniem 2-etyloheksolanu sodu w 4^metylopentanonie-2. Wydajnosc 37,2 w T.Lc. Rf=0,66 (Si02; ohloroform/aceton/kwas octo¬ wy — 50:50:7) vmax (KRr), 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm"1. NMR dwumetyli, -CHKCH3)21 3,0 [1H, m, -CH(CH3)2], 3,54 <3H, s, -OCH,), 4,5 (1H, s, C3 proton), 5,15 S, CHCONH-), 5,71 OH, s, C5 proton), 7,4 <7H, m, tienyl i aromatyczne protony), 8,00 (1H, s, -CONH-). PL PL PL PL PL PL PL