DE2264564A1 - Verfahren zur gewinnung von doder l-alpha-amino-epsilon-caprolactamhydrochlorid - Google Patents

Description

Verfahren zur Gewinnung von D- oder L-a-Amino-

£-caprolactam-hydrochlorid

[Ausscheidung aus Patent . (Patentanm. P 22 42 184.7-44)]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von D-oc-Amino- iL-caprolactam-hydrochlorid. (D-NH^CL*HCl) oder L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid (L-NHpCL'HCl) Eiit besserer optische Reinheit aus einer Mischung aus D-NH₂CL-HCl und L-NH₂CL-HCl.

In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "eine Mischung aus D- und L-cc-Amino-C -caprolactam-hydrochlorid" nicht nur eine racemische Verbindung aus D-NH₂Qi₁*HCl und L-NH₂CL-HCl und eine racemische Mischung aus D-M₂CL'HCl und L-NH₂CL.HCl, sondern ebenfalls eine molekulare oder kristalline Mischung aus D-IiH₂CL.HCl und L-NH₂CL.HCl in beliebigem Mischverhältnis. Die gleiche Definition trifft für den Ausdruck "D- und L-a-Amino-ci-caprolactam" zu.

a-Amino-£ -caprolactam (NH₂CL) kann unter Verwendung von C -Caprolactam oder Zwischenprodukten für seine Herstellung,

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die in großen Mengen und niedrigen Kosten als Materialien für die Herstellung von Nylon-6 u.a. zur Verfügung stehen, synthetisiert werden. a-Amino- £-caprolactam ist eine Schlusselverbindung für die Herstellung von Lysin, und es kann leicht hydrolysiert werden, wobei Lysin gebildet wird.

Da jedoch die Verbindung üblicherweise als racemische Verbindung oder als racemische Mischung aus L-a-Amino- £-caprolactara und D-a-Amino-£ -caprolactam erhalten wird (sowohl die racemische Verbindung als auch die racemische Mischung werden beide als "racemisches a-Amino-£ -caprolactam" oder als "a-Amino-£-caprolactam der racemischen Form" bezeichnet) , muß dieses racemische a-Amino-£-caprolactam optisch gespalten v/erden. Das entstehende optisch aktive L-a-Amino- <£ -caprolactam muß hydrolysiert werden, um optisch aktives L-Lysinmonohydrochlorid herzustellen, das für medizinische Zwecke und als Stärkungsmittel für menschliche oder tierische Diäten wertvoll ist.

Als Verfahren zur optischen Aufspaltung von racemischem a-Amino- £-caprolactam (racemischem NHpCL) ist ein Impfverfahren bekannt, das darin besteht, daß man racemisches NHpCL in sein Hydrobromid oder sein ß-Naphthalinsulfonat überführt und zu der Salzlösung einen Impfkern wie ein Salz wie optisch aktives NHpCL zufügt. Weiterhin ist ein Verfahren zur Aufspaltung bekannt, das als "Diastereomer-Verfahren" bezeichnet wird und in der US-Patentschrift 3 275 619 und in der belgischen Patentschrift 696 183 beschrieben wird. Bei dem ersten Impfverfahren ist man gezwungen, teure Bromwasserstoffsäure oder ß-Naphthalinsulfonsäure zu verwenden. Um das wertvolle, optisch aktive Lysinhydrochlorid aus dem Hydrobromid oder ß-Naphthalinsulfonat des optisch aktiven NHpCL, das man durch optische Aufspaltung erhalten hat, herzustellen, ist es erforderlich, das Hydrobromid oder das ß-Naphthalinsulfonat in

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optisch aktives NHpCL ^zu überführen und es nach der optischen Aufspaltung abzutrennen und in das optisch aktive > Lysin durch Hydrolyse zu überführen. Dieses Verfahren kann daher weder von einem wirtschaftlichen noch von einem verfahrensmäßigen Standpunkt aus als praktisches Verfahren bezeichnet werden.

Bei dem letzteren "Diastereomer-Verfahren" muß man ein teures optisches Aufspaltungsmittel verwenden, und man muß die beiden diastereomeren Salze unbedingt trennen. Auf die Trennung kann nicht verzichtet werden. Wenn bei der Trennstufs keine ausreichende Trennung erzielt wird, treten Nachteile auf. Beispielsweise tritt ein Verlust an teurem Aufspaltungsreagens auf und die Reinheit des Lysins wird, bedingt durch das Vorhandensein des Aufspaltungsreagens, in dem Produkt verringert.

Es ist auch ein Verfahren zur Gewinnung von NHpCL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion von NHpCL.HCl mit geringerer optischer Reinheit bekannt, bei dem man Wasser, wäßriges Äthanol oder wäßriges Methanol verwendet (vgl. beispielsweise britische Patentschrift 1 256 416). Bei diesem Verfahren gewinnt man aus einer Mischung aus D- und L-NHpCL.HCl, die ein optisches Isomeres (L-NH₂CL.HCl) in wesentlich größeren Mengen als das andere optische Isomere (D-NH₂CL.HCl) enthält, NH₂CL.HCl mit besserer optischer Reinheit, das nur aus dem optischen Isomeren besteht, das im Überschuß vorhanden war.

Dieses Verfahren ist jedoch nicht zu verwenden, wenn man optisch aktives NH CL.HCl aus racemischem I¹JH₂CL.HCl gewinnen will, und die Verwendung einer Mischung, die ein optisches Isomeres in wesentlich größerer Menge als das andere optische Isomere enthält, ist unbedingt erforderlich. Die Menge an optischem Isomeren, die in der Gesamtmenge enthalten ist und die mit verbesserter optischer Reinheit aus einer solchen Menge gewonnen wird, ist höchstens

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eine Menge, die dem Unterschied zwischen der Gesamtmenge an dem optischen Isomeren, das im Überschuß in der Ausgangsmischung enthalten ist, und der Menge, die erforderlich ist, um eine Mischung aus gleichen Teilen der beiden optischen Isomeren zu bilden, entspricht. Wenn das Gewinnung sverhältnis auf einen Wert erhöht wird, der einer solchen maximalen Menge entspricht, wird die optische Reinheit des Produkts vermindert. Dies sind Fehler und Nachteile der bekannten Verfahren. Dieses Verfahren kann daher nicht zur optischen Aufspaltung verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur leichten und wirtschaftlichen Trennung und Gewinnung von D-NH CL.HCl und/oder L-NH₂CL.HCl mit verstärkter optischer Reinheit aus einer Mischung, die D-NH₂CL.HCl und L-I¹JH₂CL.HCl in irgendeinem beliebigen Mischverhältnis enthält, ohne daß es erforderlich ist, ein besonderes optisches Spaltungsreagens zu verwenden.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Trennung und Gewinnung von L-IJH₂CL-HCl und/oder D-NHpCL.HCl aus racemischem NH₂CL-HCl.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Trennung und Gewinnung des optischen Isomeren, das in größerer Menge in einer Mischung vorhanden ist, die D-NH₂CL.HCl und L-InTH₂CL.HCl in beliebigem Verhältnis enthält und wobei das optische Isomere, das in einer größeren Menge enthalten ist, mit verbesserter optischer Reinheit erhalten wird und in einer Menge,die die Menge übersteigt, die dem Unterschied zwischen der Gesamtmenge an dem optischen Isomeren, das in größerer Menge in der Ausgangsmischung enthalten ist, und der Menge, die zur Bildung einer Mischung aus gleichen Teilen der beiden optischen Isomeren erforderlich ist, überschreitet, nämlich in solch großer Menge, daß in der Mutterlauge, die nach der

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Gewinnung des optisch aktiven NHpCL.HCl zurückbleibt, das optisch aktive Isomere, das in geringerer Menge in der Ausgangsmischung enthalten ist, jetzt in überschüssiger Menge vorhanden ist.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren, bei dem D-NHpCL.HCl und L-NHpCIi·BCl mit verbesserter optischer Reinheit nacheinander getrennt und aus einer' Mischung gewonnen werden, die diese optischen Isomeren in beliebigen Mischverhältnissen enthält, wobei man sowohl D-NH₂CL.HCl als auch L-NHpCL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit voneinander getrennt erhält.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von D- oder L-cc-Amino- £.-caprolactam-hydroChlorid mit verbesserter optischer Reinheit aus einer Mischung aus D- und L-oc-Amino- B -caprolactam-hydrochlorid ist dadurch gekennzeichnet, daß man D- oder L-oc-Amino- £, -caprolactam-hydrochlorid aus einer Lösung aus D-cc-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid und L-oc-Amino-£ -caprolactam-hydrochlorid in einem polaren Lösungsmittel kristallisiert, wobei die Lösung

(1) in der Lösung mindestens eine der Verbindungen D-a-Amino- t -caprolactam-hydrochlorid oder ,L-cc-Amino-

£ -caprolactam-hydrochlorid in übersättigtem Zustand gelöst enthält, und

(2) wobei die Lösung zusätzlich zu dem D- und ία- Amino- ^-caprolactam-hydrochlorid

(a) eine basische Verbindung mit einem K, -Wert, der nicht größer als 5, bestimmt bei 25⁰C in Wasser, oder eine Verbindung mit einer Basizität, die dazu äquivalent ist, und/oder

(b) ein Salz einer Mischung aus D- und L-a-Amino-

£ -caprolactam mit einer größeren Löslichkeit in dem polaren Lösungsmittel als D- und L-ct-Amino- &-caprolactam-hydrochlorid

enthält,

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und man das kristallisierte Produkt gewinnt. Die Erfindung wird nun näher beschrieben.

Ausgangsmaterial

Mischungen, die D-oc-Amino-£-caprolactam-hydrochlorid (D-NHpCL.HCl) und L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid (L-NHpCL.HCl) in einem beliebigen Mischverhältnis enthalten, können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.

Als Syntheseverfahren für NHpCL sind viele Verfahren bekannt. Es sind Verfahren bekannt, bei denen £, -Caprolactam oder Zwischenprodukte für seine Herstellung wie Cyclohexanol, Chlorcyclohexan usw. als Ausgangsmaterialien verwendet werden (vgl. beispielsweise US-Patentschrift 3 052 670 und deutsche Patentschrift 1 955 038). NHpCL, das gemäß einem solchen Verfahren synthetisiert wurde, liegt immer als racemische Form (D,L-NHpCL) vor, diegleiche Teile von D-NH₂CL und L-NH₂CL enthält.

Eine Mischung, die entweder D-NHpCL oder L-NHpCL im Überschuß enthält, kann hergestellt werden, indem man D-NH₂CL oder L-NH₂CL zu racemischem D,L-NHpCL, das gemäß einem solchen Verfahren synthetisiert wurde, zufügt. Eine solche Mischung kann auch in Form eines Rückstands vorliegen, den man erhält, nachdem man einen Teil des D-NHpCL oder L-NH₂CL aus racemischem D,L-NHpCL durch optische Aufspaltung abtrennt.

Eine solche Mischung aus D-I¹JH₂CL und L-NH₂CL kann in eine Mischung aus D- und L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid, dessen Definition zuvor gegeben wurde, überführt werden, indem man die Mischung aus D-NH₂CL und L-NH₂CL in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, einem niedrigen Alkohol, beispielsweise Methanol, oder eine wäßrigen Lösung davon löst und in die Lösung eine äquimolare Menge oder eine

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Menge in geringem Überschuß an Chlorwasserstoff einbläst.

Lösungsmittel

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Mischung, die D-NH₂CL.HCl und L-NHpCL.HCl in irgendeinem beliebigen Mischverhältnis enthält, in einem polaren Lösungsmittel gelöst, wobei eine Lösung gebildet wird, in der mindestens eine der Verbindungen D-NH₂CL-HCl und L-NH₂CL-HCl in übersättigtem Zustand gelöst ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann irgendein polares Lösungsmittel, das mit D-NH₂CL-HCl und L-ITH₂CL-HCl nicht reagiert, aber fähig ist, diese Verbindungen zu lösen, verwendet werden. Der Grund dafür, daß ein polares Lösungsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden muß, besteht darin, daß D-NH₂CL.HCl und L-NH₂CL-HCl im allgemeinen in nichtpolaren Lösungsmitteln unlöslich oder kaum löslich sind. Selbst wenn D- und L-NH₂CL.HCl in einem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst werden, ist ihre Löslichkeit sehr niedrig.

Von den polaren Lösungsmitteln sind solche aus wirtschaftlichem Grund bevorzugt, die sowohl für D- als auch für L-NH₂CL.HCl Lösungsmittel sind.

Als solche bevorzugten polaren Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden: (i) V/asser, (ii) ein- bis dreiwertige aliphatische Alkohole, (iii) Ketone, (iv) aliphatische Carbonsäuren und deren niedrige Alkylester, (v) N-unsubstituierte Amide und N-a3.kyl-substituierte Amide, (vi) Sulfoxyde, (vii) cyclische Äther, (viii) aliphatische Nitrile und (ix) Mischungen von mindestens zwei der Verbindungen, die bei (i) bis (viii) aufgeführt wurden.

Die am meisten bevorzugten Beispiele für solche polaren Lösungsmittel sind die folgenden:

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(i) Wasser:

Man kann vorteilhaft gewöhnliches V/asser für industrielle

Zwecke verwenden.

(ii) Einwertige bis dreiwertige aliphatische Alkohole: Im allgemeinen v/erden bevorzugt einwertige, zweiwertige und dreiwertige Alkohole, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet. Beispielsweise werden bevorzugt verwendet einwertige Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, n-Pentanol, Methylcellosolv und Äthylcellosolv, zweiwertige Alkohole wie Äthylenglykol, Trimethylenglykol, Tetramethylenglykol, Diäthylenglykol und Glycerinmonomethyläther und dreiwertige Alkohole wie Glycerin und Trimethylolpropan.

(iii) Ketone:

Von den Ketonen sind aliphatische Ketone mit bis zu und einschließlich 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Spezifische Beispiele solcher bevorzugten Ketone sind Aceton, Methyläthylketon, Methylisopropylketon und Methylisobutylketon.

(iv) Aliphatische Carbonsäuren und deren niedrigen Alkylester: Die Verwendung aliphatischer Carbonsäuren mit bis zu und einschließlich 10 Kohlenstoffatomen wie aliphatische Monocarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, n-Propionsäure, Isopropionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure und sek.-Buttersäure, ist bevorzugt. Ebenfalls v/erden halogensubstituierte Carbonsäuren wie Monochloressigsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure bevorzugt verwendet. Weiterhin werden niedrige Alkylester von Carbonsäuren, wie sie oben erwähnt wurden, beispielsweise Methylacetat, Äthylacetat und Methylpropionat bevorzugt verwendet.

(v) N-unsubstituierte Amide und N-alkylsubstituierte Amide: Von den N-unsubstituierten Amiden sind Formamid und Acetamid bevorzugt. Als N-alkylsubstituierte Amide v/erden vor-

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zugsweise beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, N-Methyl-cc-pyrrolidon und Hexamethylphosphorylamid ver wendet .

(vi) Sulfoxyde:

Als Sulfoxyde werden vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, Diäthyl-

sulfoxyd, Methyläthylsulfoxyd und ähnliche verwendet.

(vii) Cyclische Äther:

Geeignete cyclische Äther sind 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Tetrahydrofuran u.a.

(viii) Aliphatische Nitrile:

Bevorzugte aliphatische Nitrile umfassen Acetonitril, Propio-

nitril, Butyronitril u.a.

(ix) Mischungen von mindestens zwei der bei (i) bis (viii)

oben genannten Verbindungen:

Irgendeine Kombination von mindestens zwei der obigen polaren Lösungsmittel, die bei (i) bis (viii) genannt wurden, in beliebigen Mischverhältnissen können in Form von Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Lösungsmittelmischungen enthalten mindestens zwei polare Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylenglykol, Glycerin, Aceton, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, 1,4-Dioxan, Acetonitril u.a. und Lösungsmittelmischungen, die V/asser und mindestens ein polares Lösungsmittel enthalten, wie oben aufgezählt, werden bevorzugt verwendet.

Bei dem erfindungsgeniäßen Verfahren wird eine Lösung verwendet, die eine racemische Mischung aus a-Amino-£ -caprolactamhydrochlorid in übersättigtem Zustand in einem polaren Lösungsmittel gelöst enthält. Weiterhin kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Lösung verwendet werden, die eine Mischung aus a-Amino-<£-caprolactam, die entweder L-LiHpCLHCl oder D-NHpCL.HCl in größerer Menge enthält als das andere optische Isomere,in dem polaren Lösungsmittel gelöst ent-

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hält,so daß mindestens eine der Verbindungen von L-NHpCL.HCl und D-NH₂CL-HCl in übersättigtem Zustand gelöst ist. Kurz ausgedrückt werden D-NHpCL.HCl und L-NHpCL.HCl in dem polaren Lösungsmittel so gelöst, daß mindestens eines der beiden optischen Isomeren gelöst in übersättigtem Zustand vorliegt.

Zusatzstoffe

Bei der vorliegenden Erfindung ist mindestens eine Verbindung als Zusatzstoff in dem polaren Lösungsmittel gelöst vorhanden wie

(A) eine Verbindung mit einem K, -Wert, der nicht größer ist als 5, bestimmt bei 25°C in Wasser, oder eine Verbindung, die eine dazu äquivalente Basizität besitzt, und

(B) ein Salz einer Mischung aus D- und L-oc-Amino-E-caprolactam, das in dem polaren Lösungsmittel eine

Löslichkeit besitzt, die größer ist als die Löslichkeit von D- und L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid in dem Lösungsmittel. Zur gleichen Zeit sind D-NHpCL.HCl und
L-NHpCL.HCl in dem polaren Lösungsmittel so gelöst, daß mindestens eine der beiden Verbindungen gelöst in übersättigtem Zustand vorliegt.

Als Zusatzstoff (A) werden beispielsweise bevorzugt verwendet (i) aliphatische Amine, (ii) alicyclische Amine, (iii) heterocyclische Amine, (iv) Alkalimetallhydroxyde und (v) Erdalkalimetallhydroxyde. Spezifische Beispiele solcher basischen Substanzen sind die folgenden.

(i) Aliphatische Amine:

Als Beispiele für aliphatische Amine können genannt werden Methylamin, Athylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, tert.-Butylamin, sek.-Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Pentylamin, n-Octylamin, Dimethylamin, Diäthylarain, Di-n-propylamin, Diisopropylamin, Di-nbutylamin, Di-tert.-butylamin, Di-sek.-butylamin, Di-n-

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amylamin, Trimethylamine Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Äthylendiamin, Propylendiamin, Trimethylendiamin, Tetramethylendiamin,. Pentamethylendiamin, Hexamethylendiamin, Diäthylentriamin, Triäthylentetrainin, Allylamin, Monoäthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Benzylamin, Dibenzylamin, ß-Phenyläthylamin, o-Methylbenzylamin, Tetramethylammoniumhydroxyd, Tetra-n-butylamraoniumhydroxyd und Tetraäthylammoniumhydroxyd.

(ii) Alicyclische Amine:

Als Beispiele für alicyclische Amine können genannt werden Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Dicyclopentylamin, Dicyclohexylamin und Tricyclohexalamin.

(iii) Heterocyclische Amine:

Als Beispiele für heterocyclische Amine können beispiels-. weise genannt werden Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, Piperazin, cc-Amino- £ -caprolactam, ct-Aminolaurylolactam, Melam und Meiern.

(iv) Alkalimetallhydroxyde:

Als Beispiele für Alkalimetallhydroxyde können genannt werden Lithiumhydroxyd, Katriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Rubidiumhydroxyd und Caesiumhydroxyd. Von diesen sind Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd besonders bevorzugt.

(v) Erdalkalimetallhydroxyde:

Als Erdalkalimetallhydroxyde können beispielsweise genannt werden Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd und Bariumhydroxyd.

Zusätzlich zu den obigen basischen Verbindungen (i) bis (v) können als basische Verbindungen verwendet v/erden: Natriummethylat, Kaliummethylat, ITatriumäthylat, Kaliumäthylat, Natriumpropylat, Kaliumpropylat, Natriumbutylat, Kaliumbutylat, Natriumformiat, Kaliumformiat, Natriuraacetat, Kaliumacetat, Hatriumpropionat, Kaliumpropionat, Natrium-

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benzoat, Kaliumbenzoat, Natriumsalicylat, Kaliumsalicylat, Natriumsuccinat, Kaliumsuccinat, Natriumadipat, Kaliumadipat, Ammoniak und Guanidin.

Als Zusatzstoffe (B) können nicht nur Salze einer racemischen Mischung aus a-Amino- £-caprolactam, sondern ebenfalls Salze irgendeiner Mischung aus L-NHpCL und D-NHpCL verwendet werden, solange sie in dem verwendeten Lösungsmittel eine größere Löslichkeit besitzen als D- und L-NH₂CL.HCl.

Als solche Salze werden vorzugsweise (vi) Salze organischer Carbonsäuren, (vii) Carbonate und (viii) Sulfate aus Mischungen von L-NHpCL und D-NHpCL verwendet.

Beispiele von Salzen organischer Carbonsäuren (vi) umfassen Salze monobasischer aliphatischer Carbonsäuren

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, Salze monobasischer aromatischer Carbonsäuren wie Benzoesäure und Salicylsäure, Salze dibasischer organischer Säuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Glutarsäure und Adipinsäure, Salze von Hydrocarbonsäuren wie Glykolsäure, Milchsäure und Weinsäure, und Salze von Aminosäuren wie Glutaminsäure und Asparaginsäure.

Irgendein Salz der oben erwähnten organischen Carbonsäuren kann als Zusatzstoff (B) verwendet werden, solange seine Löslichkeit in dem polaren Lösungsmittel, das verwendet wird, größer ist als die Löslichkeit von D- und L-NHpCL.HCl in dem polaren Lösungsmittel.

Als Zusatzstoff, der bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eine Mischung aus L-NHpCL und D-NHpCL, insbesondere eine raceraische Mischung aus D,L-NHpCL, und dem monobasischen organischen Carboxylat, dem Carbonat oder dem Sulfat besonders bevorzugt.

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Es ist bevorzugt, daß die basische Verbindung (A), insbesondere die Mischung aus L-NH₂CL und D-NH₂CL,oder das Salz der D- und L-NH₂CL-Mischung (B) in gelöstem Zustand in dem polaren Lösungsmittel in einer Menge von mindestens 0,2 Mol, insbesondere von mindestens 0,5 Mol, pro Mol D,L-NH^CL.HCl Mischung, gelöst

in dem polaren Lösungsmittel vorhanden ist. Die Menge an Zusatzstoff, die in gelöstem Zustand in dem polaren Lösungsmittel vorhanden ist, kann in einem solchen Bereich liegen, daß der Zusatzstoff in dem polaren Lösungsmittel gelöst ist und daß mindestens ein optisches Isomeres von D-NH₂CL.HCl und L-NH₂CL.HCl in dem polaren Lösungsmittel gelöst ist und daß der übersättigte Lösungszustand des einen optischen Isomeren aufrechterhalten wird. Dementsprechend variiert die obere Grenze für die Menge an zugefügtem Zusatzstoff in Abhängigkeit von der Art des Zusatzstoffs und der Art des polaren Lösungsmittels. Wenn beispielsweise die optische Spaltung von racemisehern D,L-NH₂CL.HCl unter Verwendung von racemischen D,L-NHpCL stattfindet und eine wäßrige Lösung eines einwertigen Alkohols mit einem Wassergehalt von weniger als 50% (beispielsweise wäßriges Methanol) verwendet wird, erhält man bessere Ergebnisse, wenn das racemische 0,L-NHpCL in gelöstem Zustand, beispielsweise in einer Menge von ungefähr 10 Mol oder weniger, vorzugsweise ungefähr 8 Mol oder weniger, pro Mol racemischem D,L-NH₂CL.HCl vorliegt.

Werden aliphatische, alicyclische und heterocyclische Amine mit Ausnahme von D,L-NH₂CL oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde zugefügt und als Zusatzstoff (A) gelöst, reagieren die meisten dieser basischen Verbindungen mit der HCl des D- und/oder L-NH₂CL.HCl, das gelöst in der übersättigten Lösung vorliegt, und dabei werden in dem polaren Lösungsmittel D- und/oder L-NH CL gebildet. In solchen Fällen wird eine ähnliche Wirkung erhalten, als wenn man eine Mischung aus D- und L-NH₂CL als Zusatzstoff zufügt

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und löst.

Wenn jedoch solche basischen Verbindungen in gelöstem Zu stand vorliegen, nimmt die Menge an D- und L-NH₂CL.HCl mit der Bildung von D- und L-NHpCL ab und es wird in einigen Fällen unmöglich, eine übersättigte Lösung von

D- und/oder L-NH CL.HCl zu erhalten. In solchen Fällen

muß Vorsorge getroffen werden, daß der übersättigte Lösungszustand von D- und/oder L-NHpCL.HCl in dem polaren Lösungsmittel aufrechterhalten bleibt, indem man entweder eine D- und L-NHpCL.HCl-Mischung zufügt, die Menge an zugefügtem Zusatzstoff beschränkt oder Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet oder die Lösungstemperatür geeignet einstellt.

Verglichen mit den Fällen, wo die optische Auftrennung ohne die Zusatzstoffe der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren zur optischen Spaltung L-NHpCL.HCl oder D-NHpCL.HCl mit besserer optischer Reinheit aus einer Mischung aus D- und L-NHpCL.HCl wie in den Beispielen gezeigt v/ird, abzutrennen und zu gewinnen.

Wenn eins der optischen Isomeren mit gleicher optischer Reinheit gewonnen wird, ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, eine wesentlich größere Menge des gewünschten optischen Isomeren zu erhalten als bei den Fällen, bei denen keine Zusatzstoffe verwendet wurden.

Es wird angenommen, daß die Wirkung, die durch die Zugabe des erfindungsgemäßen Zusatzstoffs bewirkt wird, folgendermaßen erklärt werden kann. Die Anwesenheit des Zusatzstoffs in gelöstem Zustand wird bedingen, daß die übersättigte Lösung von D- und/oder L-NHpCL.HCl stabiler ist. Verwendet man eine Mischung aus D- und L-NHpCL, wie oben bei (A) erwähnt,oder ein Salz davon, wie oben bei (B) erwähnt, als Zusatzstoff, so wird der Zusatzstoff verglichen

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mit dem Fall, wo kein Zusatzstoff verwendet wird, die Kristallisation des Hydrochlorids des unerwünschten optischen Isomeren (beispielsweise D-NH₂CL.HCl) wirksam unterdrücken, die vermutlich bei Zunahme der relativen Konzentration des optischen Isomeren in der Lösung, bedingt durch das Fortschreiten der Kristallisation des Hydrochlorids des gewünschten optischen Isomeren (beispielsweise L-NH₂CLHCl), auftreten würde.

Um die oben erwähnte Lösung aus dem polaren Lösungsmittel, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird und worin (1) eine Mischung aus D- und L-NHpCL.HCl so gelöst ist, daß mindestens eines der optischen Isomeren in übersättigtem Zustand vorliegt, und (2) mindestens eines der oben bei (A) und (B) angegebenen Additive in gelöstem Zustand vorliegt, herzustellen, wird eine geeignete Menge an D- und L-NH₂CL.HCl, wie oben bei (1) erwähnt, zuerst in einem geeigneten polaren Lösungsmittel gelöst. Gewünschtenfalls kann die Lösung unter Erwärmen hergestellt werden. Übersättigte Lösung aus D-NH₂CL.HCl und/oder L-MI₂CL.HCl wird durch eine geeignete Behandlung wie Kühlen,Konzentration oder Variation in der Zusammensetzung der Lösung hergestellt. Dann wird eine geeignete Menge an Zusatzstoff zu der Lösung zugefügt, während der übersättigte Zustand aufrechterhalten bleibt. Es ist ebenfalls möglich, ein Verfahren zu verwenden, das darin besteht, daß man zuerst den Zusatzstoff in dem polaren Lösungsmittel löst, eine Mischung aus D- und L-NHpCL.HCl, wie oben bei (1) erwähnt, zu der Lösung zufügt und darin löst, und den übersättigten Zustand durch ein geeignetes Behandlungsverfahren wie oben erwähnt herstellt.

Wenn es schwierig ist, D- oder L-NH₂CL.HCl in übersättigtem Zustand nach der Zugabe des Zusatzstoff wie oben erwähnt in Lösung zu halten, kann der übersättigte Zustand zweckdienlich aufrechterhalten werden, indem man frisches ,

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D- und L-NH₂CL.HCl oder HCl zufügt oder indem man eine geeignete Behandlung wie Abkühlen oder Konzentration der Lösung durchführt.

Bei der Herstellung solcher übersättigter Lösungen

"fangen" einige Zusatzstoffe, die HCl des D- und L-NHpCL.HCl, die in dem polaren Lösungsmittel gelöst sind, ab und sie fallen in Form der Hydrochloride aus. In einem solchen Fall kann der übersättigte Zustand aufrechterhalten werden, indem man so ein ausgefälltes Hydrochlorid vor der Herstellung der übersättigten Lösung abtrennt und dann beispielsweise konzentriert oder kühlt. Wenn das ausgefallene Hydrochlorid leicht von dem entstehenden L- oder D-NHpCL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit abgetrennt werden kann, kann die Kristallisation von L- oder D-NH₂CL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit durchgeführt werden, ohne daß man zuerst das ausgefallene Hydrochlorid des Zusatzstoffs aus der übersättigten Lösung abtrennt.

Kristallisation von D- oder L-NH₂CL.HCl

Um D-NH₂CL.HCl oder L-NH₂CL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit aus der so hergestellten Lösung des polaren Lösungsmittels, worin mindestens eine der Verbindungen D-NH₂CL.HCl und L-NH₂CL.HCl in übersättigtem Zustand gelöst ist und mindestens einer der oben erwähnten Zusatzstoffe in gelöstem Zustand vorhanden ist (diese Lösung wird im folgenden einfach als "übersättigte Lösung" bezeichnet) , auszukristallisieren, kan man eins der folgenden beiden Verfahren verwenden.

Methode (1)

Im Falle der fraktionierten Kristallisation von D- oder L-NHpCL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit aus der übersättigten Lösung, worin gleiche Teile aus D-NH₂CL.HCl und L-NH₂CL.HCl gelöst sind, verwendet man ein Animpfverfahren. Eine kleine Menge des optischen Isomeren, das

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gleich ist wie das optische Isomere, das gewonnen v/erden soll, wird zu der übersättigten Lösung als Impfkeim zugefügt. Es ist erwünscht, daß der Impfkeim als Kristall mit einer optischen Reinheit vorliegt, die so hoch wie möglich ist. Die Menge an Impfkeim ist nicht besonders kritisch. Zufriedenstellende Ergebnisse können im allgemeinen erhalten werden, wenn man die Impfkeime in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Gew.?6, bezogen auf die Menge an D,L-NH₂CL.HCl, die in der übersättigten Lösung gelöst . ist, zufügt.

Methode (2)

Im Falle der fraktionierten Kristallisation von D- oder L-NHpCL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit aus der übersättigten Lösung, worin eins der optischen Isomeren in einer größeren Menge gelöst ist, kristallisiert das optische Isomere, das in größerer Menge bzw. im Überschuß vorhanden ist, natürlicherweise aus der übersättigten Lösung aus und die natürlich kristallisierenden Kristalle wirken als Impfkeime. Es ist daher nicht besonders erforderlich, anzuimpfen. Um jedoch die Aufspaltung in kurzer Zeit wirksam durchzuführen und um D- oder L-NHpCL.HCl mit verstärkter optischer Reinheit herzustellen, ist es bevorzugt, das gleiche optische Isomere wie das, das im Übersqhuß gelöst ist, als Impfkeim zuzufügen.

Bei jedem der beiden Verfahren (1) und (2) wird L-NH₂CL.HCl selektiv in Form von Kristallen mit hoher Selektivität aus der übersättigten Lösung, die mit L-NH₂CL-HCl angeimpft wurde, ausgefällt und ähnlich wird D-NH₂CL.HCl in Form von Kristallen aus der übersättigten Lösung ausgefällt, die mit D-NH₂CL.HCl angeimpft wurde. Das optische Isomere, das im Überschuß verglichen mit dem anderen vorhanden ist und in übersättigtem Zustand in der Lösung gelöst ist, kristallisiert bei der natürlichen Kristallisation von Verfahren (2) aus.

A 0 9 & 1 U I 1 1 8 0"

Es wurde gefunden, daß sowohl L-NHpC-L.HCl als auch D-NHpCl.HCl in Form vom ß-Typ Kristallen und γ-Typ-Kristallen vorliegen. Der Raumabstand und die Beugungsintensität dieser beiden ß-Typ und γ-Typ Kristalle, bestimmt durch Röntgenbeugungsspektrum-Analyse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

409814/1180

Tabelle I

Röntgendiagrammanalyse für D- oder L-NHpCL.HCl (Pulververfahren: Cu-Kcc-Strahl en)

β-ϊνΡ Kristalle	Beugungs intensität	y-ivp Kristalle	Beugungs intensität
Raumabstand (Ä)	W	Raumabstand (Ä)	VW
11.6	VS	13.0	VS
10.5	W	11.8	VW
7.0	W	10.0	W
5.91	VS	7-5	VW
5-31	W	6.61	S
5.16	VW	5-95	VW
4.87	VW	5-34	VW
4.53	VW	4.67	VW
4.35	S	4.42	S
4.08	M	4.00	, W
3-88	S	3-95	W
3.72	S,	3.79	W
3.66	VS	3-55	W/
3.56	W	3.43	VW
3-29	W	3.19	M
3.22	VW	3.01	W
2.98	M	2.92	W
2.89	M	2.79	W
2.68	2.75

40981 4/1180

•2*64564

Bemerkungen zu der Tabelle I:

(1) Die Beugungsintensität wurde gemäß der folgenden

Skala bewertet	• •
VS:	sehr stark
S :	stark
M :	mittel
W :	schwach
W:	sehr schwach

(2) Die Messungen wurden unter Verwendung eines Röntgenaufnahmeapparats Modell D-3F, hergestellt von Rigaku Denki K.K.(Japan) bei den folgenden Bedingungen aufgenommen :

Meßtemperatur: Zimmertemperatur

Spaltbreite: Nr. 2 = 1°, Nr. 3 = 1°, Nr. 4 = 0,4 mm Abtastgeschwindigkeit: 1°/mm Registriergeschv/indigkeit: 1 cm/min

Es wurde gefunden, daß man L-NH₂CL.HCl oder D-NH₂CL.HCl mit wesentlich verbesserter optisch Reinheit in wesentlich besseren Ausbeuten aus der übersättigten Lösung erhalten kann, wenn Kristalle aus L-KO₂CL.HCl oder D-NH₂CL.HCl mit einer ß-Art Kristallstruktur zu der übersättigten Lösung als Impfkeime zugefügt werden. Daher ist es bevorzugt, daß ß-Typ Kristalle von L-NH₂CL.HCl oder D-NH₂CL.HCl als Impfkristalle bei der Kristallisation verwendet werden.

Bei der vorliegenden Erfindung ist es nicht erforderlich, daß das Impfen immer erst nach Herstellung der übersättigten Lösung erfolgt. Beispielsweise ist es möglich, ein Verfahren zu verwenden, bei dem man Impfkristalle aus

D-NH_QCL.HC1 oder L-NH₀CL.HCl zu einer Lösung zufügt, die

^ einem von ^
/

ene von
mindestens von/D-M₂CL.HCl und L-NH₂CL-HCl gesättigt ist

und dann kann man den übersättigten Zustand von mindestens einer der Verbindungen D-NH₂CL.HCl und L-NH₂CL.HCl herstellen. Kurz gesagt, reicht es bei dem erfindungsgemäßen Ver-

A 0 9 8 U / 1 1 8 Π

original

fahren aus, daß zum Zeitpunkt der Auskristallisation von D- oder L-NH₂ ^CL'^{HC1 mi}-^ verbesserter optischer Reinheit Übersättigung in der Lösung vorhanden ist.

Wenn die Lösung in übersättigtem Zustand vorliegt, kann die Ausfällung von Kristallen von D- oder L-NH₂CL.HCl beginnen. Die Abnahme der Konzentration in der Lösung, die durch das fortschreitende Ausfällen der Kristalle bedingt wird, kann dadurch kompensiert werden, daß man irgendeines der oben erwähnten Verfahren für die Herstellung der übersättigten Lösung durchführt, beispielsweise kann man kühlen und dann kann die Kristallisation weiter fortschreiten. Die Lösung wird gerührt, damit die Kristallisation glatt verläuft und insbesondere ist das Rühren sehr wirksam, wenn die übersättigte Lösung eine hohe Viskosität besitzt.

Die ausgefallenen Kristalle können durch übliche Trennverfahren für Feststoffe und Flüssigkeiten abgetrennt werden, beispielsv/eise durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Gewünscht enfalls können die abgetrennten Kristalle mit einer geringen Menge V/asser oder einem Lösungsmittel wie Methanol und Äthanol gewaschen werden, um das Lösungsmittel, das an den Kristallen haftet, oder den Zusatzstoff, der zugefügt wurde, um die Kristallisationsselektivität zu erhöhen, zu entfernen. Man kann so optisch aktives a-Amino-£-caprolactam-hydrochlorid mit verbesserter optischer Reinheit herstellen. Da der Zusatzstoff, der zu den Kristallen zugefügt wurde, eine höhere Löslichkeit in einem solchen Waschlösungsmittel besitzt, als a-Amino-g.-caprolactamhydrochlorid, kann er leicht aus den Kristallen zusammen mit dem Waschlösungsmittel entfernt werden, da er sich darin löst.

Die Mutterlauge, die zurückbleibt, nachdem das eine optische Isomere mit verbesserter optischer Reinheit (beispielsv/eise L-NH₂CL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit) auskristallisiert wurde, wird dann erneut in eine übersättigte

4098U/ 1 1 80 ORIQfNAi INSPECTED

-2Z-

Lösung überführt, indem man neue Ausgangsmischung aus D,L-NHpCL.HCl zufügt oder ohne Zugabe der Ausgangsmischung und die Kristallisation wiederholt, wobei man einen Impfkeim aus dem anderen optischen Isomeren (beispielsweise D-NHpCL.HCl) zufügt oder ohne Zugabe eines solchen Impfkeims. Man erhält so Kristalle des optischen Isomeren (beispielsweise L-NHp^L.HCl) mit einer optischen Aktivität, die im Gegensatz steht zu der des Isomeren (beispielsweise L-NHpCL.HCl), das zuerst in Form des Hydrochlorids auskristallisierte. Wenn so das obige Kristallisationsverfahren wiederholt wird und wenn man dabei ein gutes Gleichgewicht zwischen den Mengen der ausgefallenen Kristalle hält, jeweils eine bestimmte Menge an neuer Ausgangsmischung zufügt und die Menge an Impfkristallen kontrolliert, so kann die Ausgangsmischung aus D,L-NHpCL.HCl kontinuierlich optisch gespalten werden, wobei man abwechselnd L-NHpCL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit und D-NHp-CL.HCl mit verbesserter optischer Reinheit erhält.

Das so erhaltene optisch aktive a-Amino-£-caprolactamhydrochlorid kann in optisch aktives Lysin oder dessen Salze überführt werden, indem man gemäß bekannten Verfahren hydrolysiert. Beispielsweise kann L-NHpCL.HCl leicht hydrolysiert werden, wenn es unter Erwärmen mit einem molaren Überschuß an Chlorwasserstoffsäure behandelt wird und dabei erhält man L-Lysindihydrochlorid. Wird das entstehende L-Lysindihydrochlorid in Methanol gelöst und fügt man D- und/oder L-a-Amino- £-caprolactam zu der Lösung, so wird L-Lysinmonohydrochlorid quantitativ ausgefällt, während D- und/oder L-a-Amino- £_-caprolactam in Form des Hydrochlorids in Lösung bleiben, in die man sie zugegeben hatte. Wenn man daher eine Mischung aus D,L-NHpCL zufügt, um L-Lysinmonohydrochlorid auszufällen, verbleibt diese Mischung in Lösung. Diese Mischung kann dann als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße optische Spaltverfahren so wie sie ist oder nachdem sie von der Lösung abgetrennt wurde, verwendet werden.

4098U/ 1 1 80

BAD

- ²³ - · 2^64564

L-NHpCL.HCl kann beispielsweise in L-Lysinmonohydrochlorid überführt werden, indem man es mit Schwefelsäure behandelt, es so zu L-Lysinmonohydrochloridsulfat hydrolysiert und es dann mit Calciumhydroxyd [Ca(OH)₂] behandelt, um es in L-Lysinmonohydrochlorid und Calciumsulfat (CaSO^) zu überführen.

Das nicht gewünschte optisch- aktive Isomere des oc-Amino- £ -caprolactamhydroChlorids, beispielsweise D-NHpCL.HCl, wird nach einem bekannten Verfahren racemisiert und die entstehende racemische Verbindung kann wieder dem optischen Spaltungsverfahren unterworfen werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann racemisches oc-Amino- £-caprolactamhydrochlorid als Ausgangsmaterial für die optische Spaltung verwendet werden, und die gesamte Verbindung kann in das wertvolle, optisch aktive Lysinmonohydrochlorid überführt werden. Im Gegensatz dazu kann bei dem üblichen Gewinnungsverfahren, wie es in der britischen Patentschrift 1 256 416 beschrieben ist, racemisches cc-Amino-£-caprolactamhydrochlorid nicht als Ausgangsmaterial verwendet werden, und daher kann nicht die gesamte Verbindung in optisch aktives Lysinmonohydrochlorid überführt werden.

Verglichen mit den bekannten Animpfverfahren, bei denen wie zuvor beschrieben das Hydrobromid oder ß-Naphthalinsulfonat verwendet wird, besitzt das erfindungsgemäße Verfahren viele Vorteile. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die optische Aufspaltung von D,L-cc-Amino- £-caprolactam leichter erfolgen und dieses wird in billigerer Form, d.h. in Form des HydroChlorids, verwendet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das optisch aktive oc-Amino-£-caprolactam in Form des Hydrochloride erhalten, und es kann direkt zu dem wertvollen optisch aktiven Lysinhydrochlorid hydrolysiert v/erden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch im Vergleich mit dem oben erwähnten bekannten "Diastereomer-Verfahren" vorteilhaft, da mühsame Verfahrensdurchführungen wie Abtrennen des entstehenden Salzes von dem optisch aktiven

4098 U/ 1 1 80 ORIGINAL INSPECTED ,

α-Amino- £-caprolactam und dem Spaltungsreagens in die entsprechenden Verbindungen nicht erfolgen muß und die optische Aufspaltung kann unter Verwendung wesentlich
einfacherer Verfahren durchgeführt werden.

Aus diesen Ausführungen folgt, daß das erfindungsgemäße optische Aufspaltungsverfahren viele Vorteile besitzt, verglichen mit den bekannten Aufspaltungsverfahren, insbesondere bei der Herstellung von L-Lysinhydrochlorid.

Die Wirkungen und Vorteile, die man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielen kann, werden nun näher beschrieben. Vergleicht man beispielsweise die Ergebnisse von Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1, die im folgenden aufgeführt werden, so ist erkenntlich, daß man L-a-Amino-£ -caprolactamhydrochlorid mit einer optischen Reinheit von nur 86% erhält, wenn die optische Aufspaltung einer racemischen Mischung von D,L-NHpCL.HCl in Abwesenheit von D,L-a-Amino- £- caprolactam durchgeführt wird. Dagegen erhält man L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 100%, v/enn die optische Aufspaltung in Anwesenheit von D,L-a-Amino-£-caprolactam gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt wird. Vergleicht man die Werte der Aufspaltungswirksamkeit in beiden Fällen, bezogen auf die Menge an erhaltenem L-IWpCL.HCl (d.h. die Werte (a-s=b.x c-s)), so sieht man, daß man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wesentlich bessere Ergebnisse erhält. Die erhaltene Menge L-NHpCL.HCl entspricht der berechneten Menge an L-NH₀CL.HCl (a), vermindert durch die Menge an L-NH CL.HCl,

die man als Impfkeime verwendet hatte (s). Sie

wird berechnet, indem man die Menge an kristallisiertem a-Amino- ^-caprolactam-hydrochlorid (b) mit der optischen Reinheit davon (c) multipliziert. V/enn D,L-a-Amino-£ caprolactam nicht vorhanden ist, erhält man für L-NHpCL.HCl einen Wert von 0,44 g. V/enn D, L-a-Amino- £.- cap ro lac tarn vorhanden ist, erhält man für L-N^CL.HCl einen Wert von

4098 U/ 1 1 80
0RfGINAi!1ftsPECtfeD

0,70 g. Diese Verbesserung in der optischen Spaltung bedeutet, daß, wenn a-Amino-6-caprolactam-hydrochlorid mit dem gleichen Kristallisationsausbeute (bzw. Geschwindigkeit) kristallisiert wird, ein Hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 10C$ leicht erhalten werden kann, wenn D₁L-NHpCl vorhanden ist, und daß, wenn ein Hydrochlorid mit ähnlicher optischer Reinheit auskristallisiert wird, die Anwesenheit von D₁L-NH₂CL die Kristallisationsausbeute

bzw. das Kristallisationsverhältnis stark verbessern kann und man eine höhere Ausbeute erhält.

Solche ausgezeichneten Wirkungen, die man erhält, wenn man D,L-a-Amino-«£ -caprolactam als Zusatzstoff verwendet, werden auch beobachtet, wenn man DjL-a-Amino-^-caprolactamacetat oder -sulfat oder andere basische Verbindungen (A) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet (vgl. beispielsweise Beispiele 15 und 16). Das erfindungsgemäße Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß D,L-cc-Amino-£ caprolactam, dessen Salze (B) oder die oben erwähnten basischen Verbindungen (A) in gelöstem Zustand bei der optischen Aufspaltung einer racemischen Mischung aus D,L-Amino- £ -caprolactam oder eine Mischung aus D-a-Amino-£ -caprolactam und' L-a-Amino- £-caprolactam vorliegen, große Vorteile besitzt und in großem Maßstab vorteilhaft durchgeführt werden kann.

Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen und Vergleichsbeispielen ist die optische Reinheit von a-Amino- fc-caprolactamhydrochlorid der Wert des L-NH₂CL.HCl-oder D-NH₂CL-HCl-Gehalts {%), berechnet aus der optischen Rotation, bestimmt an einer 1n Chlorwasserstoffsäurelösung des Produkts.

4098 U/ 1 1 80

ORfQiNAi?

In den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurden die fol	D,L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid
genden Abkürzungen verwendet:	D1L-a-Amino- f-caprolactam
DL-NH2CL.HCl:	L-a-Amino- £-caprolactara-hydrochlorid
DL-NH2CL:	D-oc-Amino- £ -caprolactam-hydrochlorid
L-NH2CL-HCl:	L-ct-Amino- £.-caprolactam
D-NH2CL.HCl:	D-a-Amino- £-caprolactam
L-NH2CL:	Äthylenglyko1
D-NH2CL:	Methanol
EG:	Äthanol
HeOH:	Glycerin
EtOH:	Diäthylenglyko1
GIy:	Äthylacetat
DEG:	Essigsäure
AcOEt:	Ν,Ν-Dimethylformamid
AcOH:	Dimethylsulfoxyd
DMF:	Methyläthylketon
DMSO:	Propylenglykol
MEK:	Acetonitril
PG	n-Butylamin
AcN:	tert.-Butylamin
n-BuNH2:	Diäthylamin
tert.-BuNH2:	Triäthylamin
DEA:	Hexamethylendiamin
TEA:	Diäthylentriamin
HMD:	Cyclohexylamin
DETA:	Benzylamin
cyclo-HA:	Propionsäure
BzA:	L-Lysinhydrochlorid
Pr-COOH:
L-Lys-HCl:

Die abgekürzte Schreibweise der Kristallisationsbedingungen in den Tabellen, beispielsweise „ _4Q .JO^₃₀,, _bedeutet,
daß die Kristallisation durchgeführt wird, indem man eine Lösung von 40⁰C auf 30⁰C im Verlauf von 20 Minuten kühlt.

4098U/ 1 1 80 ORIGINAL

ΊL6 4 5 b 4

Beispiel 1

10,0 g D,L-a-Amino- £-caprolactam-hydrochlorid (optische Reinheit: 50%) und 20,0 g D,L-a-Amino- £-caprolactam wurden unter Erwärmen in 34,0 g einer Lösungsmittelmischung aus Äthylenglykol und Wasser (EG/H^O-Gewichtsverhältnis = 4/1) gelöst. Die Lösung wurde während 10 Minuten unter Rühren auf 40°C erwärmt und dann gab man 1,50 g L-oc-Amino- £.-caprolactam-hydrochlorid als Impfkeime zu der Lösung. Gleichzeitig mit dem Impfen wurde begonnen, die Lösung abkühlen. Die Lösung wurde im Verlauf von 20 Minuten auf 30⁰C gekühlt. Anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden mit 10 g Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 2,20 g L-cc-Amino- ^-caprolactam-hydrochlorid erhielt, [cc]_D -25,7 (C=3,0; 1n Chlorwasserstoffsäurelösung), die optische Reinheit betrug 100%. Die Menge an L-IIH₂CL.HCl, die tatsächlich erhalten wurde, betrug 0,70 g (der Wert wurde erhalten, indem man von der gewonnenen Menge die Menge an Impfkeimen (1,50 g) abzog).

Beispiele 2 bis 9

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde die optische Aufspaltung von D,L-NHpCL.HCl durchgeführt, wobei man die Menge an D,L-NHpCL, die in dem Lösungsmittel gelöst war, und die Menge an L-NHpCL.HCl, die als Impfkeime zugefügt wurden, wie in Tabelle II angegeben, variierte. Die Kristallisationsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben, wo ebenfalls die Ergebnisse von Beispiel 1 aufgeführt sind. In Beispiel 9 wurden keine Impfkristalle zugefügt und die Kristallisation konnte spontan ablaufen.

Vergleichsbeispiel 1

Die optische Spaltung von D,L-a-Amino- ^-caprolactara-hydrochlorid wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben

4098U/1180

durchgeführt, mit der Ausnahme, daß nur 10 g D,L-a-Amino-£ caprolactam-hydrochlorid in 36,0 g einer Lösungsmittelmischung aus Äthylenglykol und Wasser (EG/^O-Gewichtsverhältnis = 4/1) gelöst wurden. Als Ergebnis erhielt man 2,25 g L-a-Amino-^.-caprolactam-hydrochlorid, [<*]ß -18,0 , optische Reinheit 86%. In diesem Fall betrug die tatsächliche erhaltene Menge an L-NHpCL,·HCl nur 0,44 g. Im Hinblick auf die zuvor erwähnten Ergebnisse ist ersichtlich, daß die Ausbeute sehr niedrig ist und die optische Reinheit des Produkts extrem niedrig ist, wenn die optische Aufspaltung in Abwesenheit von gelöstem DL-NHpCL durchgeführt wird.

Vergleichsbeispiele 2 und 3

Auf gleiche Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben, wurde die optische Trennung durchgeführt, indem man die Menge an Lösungsmittel und die Menge an Impfkristallen wie in Tabelle II angegeben variierte. Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche v/ie auch die von Vergleichsbeispiel 1 sind in der Tabelle II angegeben.

4098 14/1180

Tabelle II

Beispiel Nr.

1 2

CD 4

OO

-" 5

OD 7 O

Vgl.Bsp, 1

Vgl.Bsp, 2

Vgl.Bsp, 3

Ausgangsmaterial	Men- ge(g)	Basisch.Verbind	M	Men- ge(g)	Lösungsmitt.	Men- ge(g)
		Zusatzstoff
Art	LlOvO	Art	mm	20.0	Art	3^.0
DL-NHoCL-HCl		DL-NHoCL ."			JeG/HoO=4
d	;.ιο·;ο	d	30.0	-	29.0
DL-NKoCL-HCl		DL-NHoCL		EG/HoO=4-
d	10.0	d	20.0	d	34.0
DL-NtIoCL-HCl		DL-NHoCL		EG/HoO=4
d	10.0	d	30.0	d	30.0
DL-NHoCL-HCl		DL-NHoCL		EG/HoO=4-
d	10.0	d	20.0	d	34.0
DL-NHoCL-HCl		DL-NHoCL		EG/Hp0=4
	10.0		10.0		35-0
DL-NHoCL-HCl		DL-NHoCL		EG/HoO=4
d	10.0	d	8.0	2	35.0
DL-NHoCL-HCl		DL-NHoCL		EG/HoO=4
DL-NHoCL-HCl	10.0	d	5.0	2 '	35.0
d	10.0	DL-NHoCL		EG/HoO=^
DL-NHpCL-HCl	1.0	d	30.0	2	30.0
L-NH2CL-KCl		DL-NEoCL		EG/HoO=^
DL-NHoCL-HCl	10.0	2	-	2	36.0
d				EG/HoO=4
DL-NHoCL-HCl	10.0		-	d	36.0
d			EG/HoO=4-
DL-NHoCL0HCl	10.0	—	d	38.0
d	EG/HoO=4
	2

cn: 4> cn er.

Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiel Nr.	1
	2
	3 4
L 860V	5
	6 7
1180	8
	9
	.Bsp. 1
Vgl	.Bsp. 2
Vgl	.Bsp. 3
Vgl

Impfkeim

Art

L-NH CL-HCl

L-NH₀CL-HCl

1.50

1.00

D-NH₀CL'HCl

^d 1l.5O L-NK₉CL-HC]J

^ 10.10 L-NH₂CL-KCU

L-NH₂CL-HCl L-NE₂CL'HCl L-NH₂CL-HClJ

jO.10

L-NH₂CL-HCU

L-NH₂CL-HCl

L-NH₂CL-HCIj

0.10

0.10 0.10

I.50 I.50 0.10

¹ Kristalli
-sations-

bedingun-

gen

40

40

40

40-^34
45-^30

40

40

40

kristallisiert. Pro duk t

^Art Menge(g) opt .Reinh. {?oj

L-NH CL-

L-NH₀CL-

^d 2. D-NH₀CL-

^d 2. L-NH₀CL'

^d 0. L-NH₀CL-

^d 0. L-NH₀CL.

^d 0. L-NH₀CL'

^d 0. L-NH₀CL-

^d 0. L-NH₀CL-

^d 2.

L-NH₀Cl"

L-NH₀Cl· ^d 2.

L-NH₀Cl- ^d 0.

20(100)
HCl

09(98)
HCl

23(99)

63(98)

60(97)

61(91)

60(86)

49(87)
HCl

07(95)

HCl
25(86)

HCl
02(78)

HCl
37(85)

opt. aktiv. Pr od-

Ausbeute(g)

0.70 1.05 0.73 O.52 0.4S 0.46 0.42 0.33 0.97

0.44 0.58 0.21

Beispiel 10

40 g DjL-oc-Amino- t-caprolactam-hydrochlorid wurden in

138 g einer Lösungsmittelmischung aus n-Butylamin und Methanol (Gewichtsverhältnis n-BuNH₂/Me0H = 18/120) unter Erwärmen

gelöst.

Die Lösung wurde während 20 Minuten unter Rühren bei 40⁰C gehalten und dann fügte man 1,0 g L-oc-Amino- ^-caprolactamhydrochlorid zu der Lösung als Impfkeime. Gleichzeitig mit dem Animpfen begann man die Lösung abzukühlen. Die Lösung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf 22⁰C gekühlt und dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt .

Die ausgefallenen Kristalle wurden mit einer geringen Menge an Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,52 g L-a-Amino- £ - caprolactara-hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 99% erhielt([oc]^° -25,2°C, C=3, In Chlorwasserstoffsäure).

Beispiele 11 bis 28

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde die« optische Aufspaltung von D,L-KH CL.HCl durchgeführt, wobei man die

2
in Tabelle III angegebenen basischen Verbindungen anstelle von n-Butylamin verwendete. Die Bedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammen mit den Ergebnissen von Beispiel 10 angegeben.

Vergleichsbeispiele 4 bis 7

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurde die optische Aufspaltung durchgeführt, indem man die Art der basischen Verbindung, die verwendet wurde, änderte und die in Tabelle III angegebenen Bedingungen verwendete. Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.

4098 U/ 1 1 8Π ORIGINAL INSPECTED

Vergleicht man die Ergebnisse der Beispiele 10 bis 28 mit den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 4 bis 7_t so ist ersichtlich, daß D- oder L-NHpCL.HCl mit hoher optischer Reinheit in hoher Ausbeute erhalten werden kann, wenn man eine basische Verbindung verwendet, die einen K,-Wert besitzt, der nicht größer als 5» vorzugsweise nicht größer als 4 ist. Verwendet man dagegen eine basische Verbindung mit einem K,-Wert, der 5 überschreitet, als Zusatzstoff, so erhält man D- oder L-NH₂CL.HCl nur in geringer optischer Reinheit und in niedriger Ausbeute.

4098 U/ 1 1 80 ORIGINAL INSPECTED

Tabelle III CD

Beispiel Nr.

Ausgangsmaterial

Basische Verbindung Zusatzstoff

Lösungsmittel

Impfkeim

Art

Menge(g) Art

Menf Ar]

Art

Menge lsi

	10	DL-	-HCl	40	.0'	.0	n-3ÜNHo	tert-	■j	Λ	"18.0	MeOH 12.0	L-	Ϊ.Ο
		NH0CL					d	BuNH0					NHoCL-HCl
	11	DL-	•HCl	40.0	.0	31-BuNH0	PEA d	3	.4	20.0	MeOH 100.0	D-2	1.0
		NH0CL										NH0CL-HCl
	12	DL-	•HCl	3	.0	Ji-BuNH0	TEA	3	.4	1.1	EG/Ho0=4	L-2	0.1
		NH0CL				C.					2 3-9	NH0CL-HCl
■Ρ*-	13	DL-	•HCl	3	.0	n-BuNHo	HMD	3	.4	1.1	EG/Ho0=4	D-2	0.1
CD		NHpCL				d					2· 3-9	NH0CL-HCl
OO	14	DL-	'HCl	3	.0	HMD	3	• 5	3.0	Me0H/Ho0=97/3	L-2	0.1^
—'	Jt Γ*	NHpCL								2 12.0	NH0CL-HCl
.E-	15	DL-	•HCl	4	0	DETA	.3	.1	1.3	MeOH 11-0	L-2	0.1
"^		NH0CL									NH0CL-HCl
4	16	DL^=	HCl	" 3	0	cyclo-HA	3	.1	0.8	Me0H/Ho0=9	L-2	0.1
OD	Λ ""7	NH0CL-								2 14.9	NH0CL*HCl
O	17	DL-	HCl	3«	0	cyclo-HA	3	.2	0.8	Me0H/Ho0=3/2	L-2	0.2
		NHpCL.								2 4.0	NH0CL-HCl
	18	DL-	HCl	3.	0	BzA	3	.2	1.0	Me0H/Ho0=V2 2 4.5	D-2	0.2
		NH0CL-								Ee0H/Ho0=l	NIUCL-HCl
	19	DL-	HCl	3.	0	4	.1	1.2	d 3.0	L-2 -	0.1
		NHpCL;							Ee0H/Ho0=l	NH0CL-HCl
	20	DL-	HCl	3.	0	3	.4	1.2	2 3-5	L-2	0.1
		NH0CL-							Ee0H/Ho0=l	NIUCL-HCl
	21	DL-	HCl	3.	0	3	.4	1.4	2 3.7	D-2	0.1
		SH2CL.							MeOH 11.0	NH0CL0HCL
	22	DL-	HCl	3.	4	.7	1-9		L-2	0.1
		NH0CL.						MeOH 11.0	NH0CL-HCl
	23	DL-	HCl	4.	Piperazine		1.5			0.1
		NH0CLo			.2		NH2CL-HCl
		4

Tabelle III (1) Fortsetzxing

Beispiel

Nr.

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kristalli sationsbedin- gungen

40 40 40 ^

■ Kristallisiertes Produkt

Art Menge(g)

Optische

Reinheit

28—428

40-^35 40-436 30-^29

30—ho

33-^3

35^33

40-^33

L- 1.52	2.32	99
NH0CL-HCl
D--2	0.16	91
NII0CL-HCl
L-2	0.24	100
NH0CL-HCl
D-2	0.59	94
NHOCL'HC1
L-2	0.24	80
NH0CL-HCl
L-2	0.27	85
NH0CL-HCl
L-2	0.44	80
NH0CL-HCl
L-2	0.32	78
NH0CL-HCl
D-2	0.25	91
NH0CL*HCl
L-2	0.33	85
NH0CL-HCl
L-2	0.23	75
NHOCL*HC1
D-2	0.21	93
NH0CL-HCl
L-2	0.20	80
NH0CL-KCl
L-2	92
NH2CL-HCl

rv

σ:

σ)

Tabelle III (2) Beispiel

Nr.

24
25

Ausgangsmaterial

Basische Verbindung Zusatzstoff

26
27

28

Vgl.Bsp.
4

Vgl.Bsp.
5

Vgl.Bsp.
6

Vgl.Bsp.
7

Art Menge Art

_pK_b Menge(g) Art

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

DL-NH₂CL-HCl

4.0

4.0

4.0

1.0

1.0

1.0

1.0

Piper: dine

LiOH

NaOH

Ca(OH)

NH₁₁OH

NH OH

Pyridin

Anilin

2.9

2.4

4.8

6.1

8.0

8.8

9-4

1-5

0.4

0-7

1-3

0.5

0.32

0.39

0.42

0.40

MeOH

MeOH/ H₂O=9

MeOH/ H₂O= 9

MeOK/ H₂O=9

EG/

H₂O=4

EG/

H₂0=4 MeOH

MeOH.

Me (
11
6
5
5
9
3
3
12
12.
nge g)
.0
.0
.8
.8
.0
.0
.5
.5
.6

IC	I	I
E\	se
σ;
er.
4--

Tabelle III (2) Fortsetzung

	Beispiel 1\Τ	Impfkeim	Menge (S)	Kristal- lisat.	JO^	34	Kristallisiertes Produkt ι	Menge (ε)	Opt. ■leinii.
	Nr.	Art	0.1	bedin gungen	20 t	►30	Art	0.19
	24	L- IJK2CL-HCl	0.01	40	20,	►30	L- NH2CL-HCl	0.10	95
ο	25	NH2CL-HCl	0.01	42	15	35	T _ NH2CL-HCl	0.13	95
CD OD	26	NH2CL-HCl	0.01	40	20	33	L- NH2CL-HCl	0.10	98
£	27	L- NH0CL0HCl <-	0.1	40	15.	35	L- NH2CL-HCl	0.25	93
00 O	28	L- NH2CL-KCl	0.1	40	10	■39	L- NH2CL-HCl	0.26	73
	Vgl.Bsp. 4	L- NH2CL-HCl	Ό.1	40	15	38'	L- NH2CL-HCl	0.28	69
	Vgl.Bsp. 5	L-	0.02!	40			L- NH2CL-KCl	0.23	65
	Vgl.Bsp. 6	NH2CL-HCl	0.02;	"Vo		L- NH2CL-HCl	0.22	57
	Vgl. Bsp .7	L- NH2CL-HCl		40		L- NH2CL-HCl		56

Beispiel 29

10,0 g DjL-a-Amino- ^.-caprolactam-hydrochlorid und 10,0 g

D,L-a-Amino-£-caprolactam-acetat wurden in 46 g einer Lösungsmittelmischung aus Äthylenglykol und Wasser (EG/HpO-Gewichtsverhältnis = 8/2) unter Erwärmen gelöst.

Die Lösung wurde während 10 Minuten bei 40⁰C gehalten. Dann fügte man 0,1 g L-a-Amino- ^-caprolactam-hydrochlorid als Impfkeime zu der Lösung. Gleichzeitig mit dem Animpfen begann man die Lösung abzukühlen und kühlte die Lösung im Verlauf von 13 Minuten auf 30⁰C. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit 10 g gekühltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 0,64 g L-oc-Amino- E-caprolactam-hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 86% erhielt.

Beispiele 30 bis 37

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 29 beschrieben, wurde die optische Aufspaltung von D,L-oc-Amino- £.-caprolactamhydrochlorid durchgeführt, wobei man ein Salz von D,L-a-Amino- £-caprolactam, wie in Tabelle IV angegeben, anstelle von D,L-a-Amino- £-caprolactam-acetat verwendete. Die Bedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben, wo auch die Ergebnisse von Beispiel 29 aufgeführt sind.

40981 A/1180

Tabelle IV Cl) Ausgangsmaterial Basische Verbindung ,.. „ ... ,

7„«+7c+.off Losungsmittel

Beispiel

Nr. Art

Zusatzstoff

Impfkeim

Menge Art

Menge Art

DL-DL-

DL-NH₂CL-HCU

DL-NH₂(

DL-

NH₂CL-HClJ

DL-NH^CL-HCU

DL-NH₂CL⁰KCl

LL-NH₂CL-HClI

DL-NH₀CL-HC]

10.0

10.0

10.0

10.0

10.0

10.0

10.0

10.0

10.0

DL-	AcOH	10.0
NH2CL-
DL-	H2SO4	18.0
NH2CL'
DL-	AcCH	15.0
NH2CL*
DL-	HCOOK	15.0
NH CL-

DL- 15.0 NK₂CL*PrCOOH

DL- 20.0

NH₀CL-H₀CO, 2 2

DL-NH₀CL 20.0

L-Lys.HCl

DL-NH₀CL 20.0

L-Lys-HCl

DL-NK_O.CL 50.0

L-Lys.KCl 10.0

EG/H_o0=4 2

₂0=4

EG/H_o0=4 Menge Art (g)

46.0 43.0 5O.O 50.0 55-0 32.0 34.O 34.O 18.0" L-NH₂CL-HCl

L-NH₂CL'HC1

NH₂CL*KCl

NH₂CL-HCl

L-NH

L-NH

L-NH₂CL-HCl

L-NH₂CL-HCl

L-NH₂CL-HCl

L-NH₂CL-HCl

L-NK₂CL-HCl

Men

Kristalli — sationsbe _e dingungen

0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 1.0

40	15.	30
42		>32
39-		32
40	20	► 30
40	3	^30
40	16	>35
40	20,	'31
40	18	>32
40	20^	23

cn er,

:i

TabellelV (2)

Beispiel Kristallisiertes Produkt Nr. Art Menge(g)

Optische Reinheit (%)

•ΤΟ CD

29 30 31 32 33

35

36 37

L-NH₂CL-HCl
L-NH₂CL-HCl

L-NH₂CL⁰HCl
L-NH₂CL-HCl
L-NH₂CL-HCl
L-NH₂CL-HCl
L-NH CL-HCl
L-NK₂CL=HCl

0.64 0.61 0.60 0.63 0.70

0.79 1.22

0.83 2.92 86 88

84 82 80 91 97 99

IC Κ:

CD 4>

cn σ:

Beispiel 38

10,0 g D,L-a-Amino- ^--caprolactam-hydrochlorid und 50,0 g D,L-a-Araino- 6-caprolactam wurden unter Erwärmen in 10,0 g Wasser gelöst.

Die Lösung wurde bei 4O⁰C während 10 Minuten unter Rühren gehalten und dann fügte man zu der Lösung 1,0g D-α-Amino- £ caprolactam-hydrochlorid als Impfkeime.

Gleichzeitig mit dem Animpfen wurde angefangen,die Lösung abzukühlen. Die Lösung wurde im Verlauf von 20 Minuten auf 25,5°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit 10 g Äthanol gev/aschen und getrocknet, wobei man 2,48 g D-α-Amino- £-caprolactamhydrochlorid erhielt, [a]^° +22,2°, optische Reinheit 93%.

Beispiele 39 bis 71 und Vergleichsbeispiele 8 bis 10

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 38 beschrieben, wurde die optische Aufspaltung von D,L-a-Amino- £-caprolactamhydrochlorid durchgefülirt, wobei man das in Tabelle V angegebene Lösungsmittel anstelle von V/asser als Lösungsmittel verwendete. Die Bedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgeführt, wo auch die Ergebnisse von Beispiel angegeben sind. In den Vergleichbeispielen wurde die optische Aufspaltung in Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Vergleichsbeispiele sind ebenfalls in den Tabellen V und VI aufgeführt.

0 9 8 U / 1 Ί 8 0

Tabelle V (1)

Beispiel

Nr.

39 40

Ausgangsmaterial

Basische Verbindung Zusatzstoff

Lösungsmittel Impfkeime

42 43 44 45 46 47 48 49

Art

Menge (g)

Art

Menge (g)

Mei

Art

Menge (g)

Kristallisationsbe dingungen

DL-	10.0	DL-NH0CL	50.0	H0O	10.0	D-NH0CL*HCl	1.0	40 -^V25.5
NH0CL-KCl		d		C.		d
di2·	10.0	DL-NH0CL	20.0	H0O	13.0	L-NH0CL-HCl	1.0	40^429
IJHoCL-HCl		d		d		d
dl2	10.0	DL-NH0CL	80.0	MeOH	48.0	L-NH0CL*HCl	1.0	40-2°,27
NH0CL-HCl		d				d		1 /*"\
DL^	10.0	DL- NH0CL	50.0	MeOH	62.0	L-NH0CL-HCl	1.0	40 -1%1
NHoCL-HCl -DL-	10.0	d DL-NH0CL	20.0	MeOH	115.0	d L-NH0CL-HCl	0.10	40-^26
NH0CL-HCl DIA	D.O. O	d DL-NH0CL	5-0	EG	47.0	d L-NH0CL-HCl	0.10	40 -£§30
NH0CL-HCl		d.				d
■Dlß	10.0	DL-NH0CL	.5.0	DEG	100.0	L-NH0CL-HCl	0.10	50 -2^-0
NH0CL.HCl		C.				d
DL^	10.0	DL-NH0CL	5.0	Glycerine	4-2.0'	L-NK0CL-HCl	0.10	40^35
NH0CL-HCl		C.				d
DL§	10.0	DL-S-NH0CL	10.0	Acetone	3000 .	X-NH0CL.HCl	0.10	30 -^§26
NH0CL-HCl						d
DL^	10.0	DL-NH0CL	10.0	AcOEt	3790 >	L-NH0CL.HCl	0.10	55-^45
NH0CL-HCl						d
Dl£	10.0	DL-NH0CL	10.0	DMP	35PO ..·	L-NH0CL-KCl	0.10	55-^7.5
NH0CL-HCl		d.				d
Dlß	10.0	DL-NH0CL	10.0	DMSO	130	L-NH0CL-HCl	0.10	55-^42.5
NH0CL-HCl		d				d

	Tabelle V	(2	2.48	Optische	f
	Kristallisiertes Produkt	1.94	Reinheit(^)
Beispiel-Nr.	Art Menge (g)	2.32	93
38	1^E2CLIICl	2.19	94
39	L-NH2Cl'HCl	0.46	100
40	L-NHpCLHCl	0.42	99
41	L-NH2Cl-HCl	0.57	96
42	L-NH2CI-HCl '	O.5O	88	I \- IV>
43	L-NH CLHCl	0.37	87	!6456
44	L-NH2Cl-ECl	0.38	83
45	L-NH2CLHCl	O.34	86
46	L-NH Cl-HCl	0.42	85
47	L-NH2CLHCl		82
48	L-NH2Cl-HCl		79
49	X-NH2CLHCl

Tabelle VI (D Beispiel

Nr.

Ausgangsmaterial

Basische Verbind. Zusatzstoff

Lösungsmittel

Impfkeim

Kristallisationsbedin gungen

Art	Menge (g)	Art	Menge (s)	Art	Menge	17	L20	.0	Art	Menge (ST	0	OL.HCl	.5	0	30 -	20 ·> 15 j 15 1 ft	22
DL-NKgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	20.0	Kg0/Me0H=4		20	59	.0	L-IIHgCL	.HCl	1	CL.HCl	.0	0	30»	XO on	23
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	30.0	KgO/MeOH=3/2		60	18	.0	L-NHpCL	.KCl	C	CL. HCl	.1	5	40 ■	d\J -I C	37
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	20.0	Me0K/Hg0=9		40	15	.0	L-NHgCL	.HCl	C	CL.KCl	.1	0	37	15 15 15 on ■	36
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	20.0	i£e0H/Hg0=4		27	30	.0	L-HHpCL	.HCl	1	CL.HCl	..0	0	40	C	30
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	50.0	MeOH/HgO=55/45	30	53	•0	L-NHgCL	.HCl	1	CL.KCl	..0	0	30	on	23
DL-NHgCL.HCl	10.0	LL-NHgCL	30.0	StOH/HpO=55/45	H20/Aceton=55/45		56	L-NHpCL	.HCl	CL.HCl	2.	1	30	C.\J on	27
DL-NHpCL.HCl	20.0	DL-NHgCL	60.0	Aceton/HgO=55/45	32	.0 D-NHg	CL.HCl	1.	1	■30	C.\J	27
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	30.0	MEK/Hg0=9	.0	.0 L-NHp		0.		40	—-Ϊ 30 —J	30
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	20.0	AcOH/HgO=3/2	.0	D-NH2	1.	40		37
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NKgCL	30.0	Hg0/Ac0H=9	.0	L-NH2	1.	30	2;-
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHpCL	20.0	H20/SG=9	.0	" L-NH2	1.	40	3C
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	20.0	SG/Kg0=7/3	,0	L-NHg	0.	40	, 3C
DL-NKgCL.HCl	10.0	DL-NHgCL	10.0	PG/HgO=4	.0	L-NH2	0.	40	. 34
DL-NHgCL.HCl	10.0	DL-NKgCL	10.0		L-NHg

Tabelle VI (2)

Kristallisiertes Produkt

Beisp-Nr. 50

51 52

53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Art	Menge(g)	opt.Reinheit (%)
""■ V *_I PT ττοπ _u —U Πo ^-L · nL<±	1-03	98
L-IiH9CL-HCl	2.53	85
L-NK2CL-KCl	0.46	95
L-NH2CL.HCl	0.46	84
L-UH2CL-HCl	1.82	96
L-NH2CL-HCl	2.35	89
D-NH2CL-KCl	3.86	94
L-NK2CL-HCl	1.99	98
D-NH0CL-HCl i—	1.02	90
L-NH2CL-HCl	3-41	88
L-NHpCL-KCl	1.83	90
L-NH2CL-HCl	1.98	93
L-NH2CL-HCl	0.42	91
L-NH2CL-HCl	0.58	92

rc ι

cn -j> er cn

Tabelle VI (3)

Beisp. Ausgangsmaterial Basische Verbindung Lösungsmittel _Nr Zusatzstoff

Impfkeim

64

S 65 co

oo 66

^ 67 It 68

Vgl.Bsp.8

Vgl.Bsp.9

Vgl.Bsp, 10

Art

Menge

Art" Menge(g) Art

Kristal-

lisations-

beding.

Menge

enge

Menge (g)

DL-KH2CL-HCl	10.0	DL-NH2CL	10.0	Gly/H20=7/3	30.C	L-KH2CL-HCl	0.1	15
DL-KH2CL-HCl	10.0	DL-KH2CL	20.0	H2O/DMP=55/45	23.C	L-KH2CL-HCl	1.0	-I C
DL-KH2CL-HCl	10.0	DL-KH2CI	30.0	DMP/H20=17Z5	82.C	L-KH2CL.HCl	1.0	15 Ί A
DL-KK2CL-HCl	10.0	DL-KH2CI	30.0	DMF/H20=3/2	23-C	L-KH2CL-HCl	1.0	36 »33
DL-KH2CL-HCl	10.0	DL-KH2CI	50.0	Me0H/DHP=7/3	73.C	L-KH2CL-HCl	1.0	d\J
DL-KH2CL-HCl	1.0	DL-KH2Cl	3.0	DM30/H2O=3/2	2.3	L-KH2CL-HCl	0.1
DL-KH2CL-HCl	1.0	DL-KH2CI	3.0	Dioxane/H20=3/2	4.C	L-KH2CL.HCl	0.1	10 31 >28 1 A
DL-KH2CL-HCl	1.0	DL-KH2CI	3.0	Acü/H20=3/2	3.0	L-KH2CL-HCl	0.1	IU η Ο
DL-KH2CL-HCl	1.0	-	-	EG	49.0	L-KHpCL-HCl	0.1	18 I I
DL-KH2CL-HCl	1.0	-	-	EG/H20=4	55.C	L-KH2CL-HCl	0.1	30 40 ->34
DL-KK2CL-HCl	1.0	-	-	Gly/H20=7/3	32.C	L-KH2CL-HCl	0.1	15 40 —? 36.

CTi CD

Tabelle VI (4)

Kristallisiertes Produkt

Beispiel-Nr.

64 65 66 67 68 69 70 71

Vgl.Bsp. 8

Vgl.Bsp. 9

Vgl.Bsp. 10

Art Menge(g) Optische Reinheit{%)

L-JiH2CL. HCl	0.53	89
L-NH2CL-HCl	2.35	88
L-XH?CL.HCl	1.96	93
L-KH2CL-HC]	3-94	72
L-WH2CL-HCl	2.05	• 100
L-NH2CL-HCl	0.39	72
L-KH2CL-HCl	0.16	98
L-NH2CL.HC]	0.15	96
ξ L-NH2CL-HC]	0.14	78
: L-NH2CL-KCl	0.52	87
1 L-NH2CL-HCl	0.50	81

CD -P-

Beispiel 72

Das Filtrat, das nach Entfernung der ausgefallenen Kristalle in Beispiel 1 zurückblieb, wurde mit 1,4 g D,L-a-Amino-έ. caprolactam-hydrochlorid versetzt. Das Hydrochlorid wurde in dem Filtrat durch Erwärmen gelöst. Dann fügte man zu dieser Lösung 0,80 g D-a-Amino- £.-caprolactam-hydrochlorid, um anzuimpfen. Die Kristallisation und die Nachbehandlungen wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei man 2,14 g D-a-Amino-£-caprolactamhydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 100% erhielt. Die tatsächlich erhaltene Menge an D-IiHpCL.HCl betrug 1»34 g, wobei die Menge, die zum Impfen verwendet worden war, abgezogen ist.

Aus den Ergebnissen dieses Beispiels, das auf erfindungsgemäße Weise durchgeführt wurde, ist ersichtlich, daß nacheinanderfolgende Kristallisationsverfahren, bei denen man zuerst das L-Isomere und dann das D-Isomere auskristallisiert nacheinander durchgeführt werden können und sehr wirksam sind. Man kann daher L-NH^CL.HCl und D-NH₂CL.HCl vorteilhafterweise im industriellen Maßstab herstellen. Wenn nur das industriell wertvolle L-NHpCL.HCl gewünscht wird, wird das D-NHpCL.HCl, das man bei dem obigen optischen Aufspaltungsverfaliren erhält, racemisiert und das entstehende racemische D,L-NHpCL.HCl wird als Ausgangsmaterial für den nächsten Zyklus der optischen Aufspaltung verwendet.

Beispiel 75

46,0 g D,L-a-Amino- ^-caprolactam-hydrochlorid, 4 g L-oc-Amino-^-caprolactam-hydrochlorid und 250 g D,L-oc-Amino- «£ caprolactam wurden in 280 g Methanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde während 10 Minuten bei 40⁰C gerührt und dann fügte man zu der Lösung 5,0 g L-a-Amino-^-caprolactamhydrochlorid als Impfkeime. Gleichzeitig mit dem Animpfen begann man, die Lösung abzukühlen. Die Lösung wurde auf 30°C im Verlauf von 20 Minuten geitühlt. Die ausgefallenen

4098U/1180

" ⁴⁸ ~ '^264564

Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt (das Filtrat Y/urde als Mutterlauge 1 bezeichnet). Die gewonnenen Kristalle wurden mit 20 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 15,02 g L-a-Amino- <£ -caprolactam-hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 100% erhielt. Die Menge an L-NHpCL.HCl, die man tatsächlich bei der optischen Aufspaltung erhielt, betrug 6,02 g.

Dann wurden 12,0 g frisches D,L-a-Amino- £-caprolactamhydrochlorid zugefügt und in der Mutterlauge 1 unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten bei 40 C gerührt und dann fügte man 3,0 g D-a-Amino-£ -caprolactam-hydrochlorid als Impfkeime zu der Lösung. Gleichzeitig mit dem Animpfen begann man, die Lösung abzukühlen. Die Lösung wurde im Verlauf von 20 Minuten auf 30⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt (das Filtrat wird als Mutterlauge 2 bezeichnet). Die Kristalle wurden mit 20 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 15,05 g D-a-Amino-L-caprolactam-hydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 100% erhielt. Die Menge an D-NH₂CL.HCl, die man bei der optischen Aufspaltung tatsächlich erhielt, betrug 12,05 g·

Die Mutterlauge 2 wurde auf gleiche Weise wie oben beschrieben behandelt, und die Mutterlauge 3, die nach Entfernung der ausgefallenen Kristalle zurückblieb, wurde ebenfalls behandelt. Das Verfahren wurde wiederholt. Alle Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt.

Aus den Ergebnissen dieses Beispiels ist ersichtlich, daß man, wenn man nach den erfindungsgemäßen Verfahren arbeitet,

HCl mit einer optischen Reinheit von 100% und p.HCl in einer optischen Reinheit von 100% nacheinander aus einer Mischung von L-NH₂CL.HCl und D-Mi₂CL.HCl auf kontinuierliche Weise erhalten kann. Wenn daher das erfindungsgemäße Verfahren in Kombination mit der Racemisierungsstufe

Λ 0 9 81Ul1 180

durchgeführt wird, kann man nur L-NHpCL.HCl oder nur D-NH₂CL-HCl in großem industriellem Maßstab vorteilhaft herstellen, wobei man eine Mischung aus L-a-Amino- £ caprolactam-hydrochlorid und D-oc-Amino-ί -caprolactamhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet.

409814/1180

Tabelle VII Cl)

Optische Ausgangsmaterial Spaltung

Basische Verb. Lösungsmit. Impfmaterial

Erste Stufe

^ Zweite ο Stufe

Dritte Stufe

Vierte Stufe

Fünfte Stufe

Sechste Stufe

Menge Menge
Art Menge(g) Art (g) Art (g) Art

Kristallisationsbedin gungen

DL-NH2CL-HCl L-NHpCL-HCl	46.0 4-0	DL-NH2CL	250	Methanol 280	L-NH2CL-HCl	5-0	40	20	-^30
Mutterlauge 1 DL-NK9CL-HCl	12.0	-		-	L-NH0CL-HCl	3-0	40 -	20	>30
Mutterlauge 2 DL-NH2CL-HCl	12.0	-		-	L-NK2CL-HCl	3.0	40 -	20	?30
Mutterlauge 3 DL-NH2CL-HCl	12-0	-		-	D-NH2CL.HCl	3-0	40 -	20	*30
Mutterlauge 4 DL-NH2CL-HCl	12.0	-		-	L-NH2CL-HCl	3.0	40-	20 ι ι ■
Mutterlauge 5 DL-NH2CL-HCl	12.0	-		-	D-NHρCL.HCl	3.0	40 -	20	>30

Tabelle VII (2)

CD CD OO

OO CD

Kristallisiertes Produkt

Optisch aktives

Produkt

Art Menge erhaltene Menge(g) (optische Reinh'.,%)	15-02 (100)	6-02
L-IJH2CL-HCl	15-05 (100)	l?.O5
D-KH2CL-KCl	14.01 (100)	11.01
L-NH2CL-KCa	15.03 (100)	12-03
1'-NH2CL-HCl	15-59 (100)	12.59
l-::h.,cl.eci	14-91 (100)	11.91
D-KH2CL.HC1

Claims (7)

1. Pat entansprüche

   1 . Verfahren zur Gewinnung von D- oder L-a-Amino-f-caprolactam-hydrochlorid mit verbesserter optischer Reinheit aus einer Mischung aus D- und L-oc-Amino-f-caprolactam-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man D- oder L-a-Amino-i-caprolactamhydrochlorid aus einer Lösung aus D-a-Amino-f-caprolactam-hydrochlorid und L-a-Amino-£-caprolactam-hydrochlorid, gelöst in einem polaren Lösungsmittel, auskristallisiert, wobei die Lösung darin gelöst enthält

   (1) mindestens eine der Verbindungen D-a-Amino-i-caprolactam-hydrochiorid und L-a-Amino-f-caprolabtam-hydrochlorid in übersättigtem Zustand, und

   (2) ein Salz einer Mischung aus D- und L-a-Amino-f-caprolactam mit einer Löslichkeit in dem polaren Lösungsmittel, die größer ist, als die Löslichkeit von D- und L-a-Amino-fc-caprolactam-hydrochlorid in dem polaren Lösungsmittel

   und man das kristallisierte Produkt gewinnt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel darin gelöst racemisches a-Amino-tcaprolactam-hydrochlorid in übersättigtem .Zustand enthält.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel, gelöst darin a-Amino-i-caprolactamhydrochlorid in übersättigtem Zustand enthält und wobei das a-Amino-f-caprolactam-hydrochlorid ein optisches Isomeres in einer Menge enthält, die größer ist als die Menge des anderen optischen Isomeren.

   4098 U/ 1 1 80
4. 4 . . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz einer Mischung aus D- und L-a-Amino-f.-caprolactam mit einer Löslichkeit in dem polaren Lösungsmittel, die größer ist als die Löslichkeit von D- und L-a-Amino- ^-caprolactam-hydroChlorid in dem polaren Lösungsmittel, Salze mit organischen Carbonsäuren, Carbonate und/oder Sulfate einer Mischung aus D- und L-ct-Araino- £ -caprolactam verwendet.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz von einer Mischung aus D- und L-a-Amino- £-caprolactam die Formiate, Acetate, Propionate und/oder Butyrate einer Mischung aus D- und L-a-Amino- S-caprolactam verwendet.
6. 6 . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel Wasser, aliphatische einwertige Alkohole, aliphatische zweiwertige Alkohole, aliphatische dreiwertige Alkohole, Ketone, aliphatische Carbonsäuren, niedrige Alkylester·von aliphatischen Carbonsäuren, cyclische Äther, aliphatische Nitrile, N-unsubstituierte Amide, N-alkylsubstituierte Amide, Sulfoxyde und Mischungen von mindestens zwei der obigen Lösungsmittel verwendet.
7. 7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6_f dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung in dem polaren Lösungsmittel mit ß-Typ Kristallen von D-α-Amino- & -caprolactam-hydrochlorid oder L-a-Amino-£ -eaprolactamhydrochlorid angeimpft wird.

   409814/1180