DE2302937C3 - Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des alpha-Methylbeta-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanine - Google Patents

Description

Das linksdrehende Enantiomer des «-Methyl-,«'-l3,4-dihydroxyphenyl)-alanins (nachstehend kurz als L-«-Methyl-DOPA bezeichnet) ist ein brauchbares blutdrucksenkendes Mittel.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem a-Methyl-DOPA bekannt. Diese Verbindung kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Lösung von OL-u-Methyl-DOPA in einem inerten Lösungsmittel durch Animpfen mit dem betreffenden optischen Isomeren selektiv auskristallisieren läßt (vgl. US-PS 31 58 648). Wahlweise läßt sich diese Trennung auch durchführen, indem man eine Lösung von i)L-N-Acetyl-a-methyl-/.'-(3,4-methylendioxyphenylj-alanin in einem niederen Alkanol selektiv kristallisieren läßt, das dabei abgetrennte optisch aktive Enantiomer einer Entacetylierung unterwirft und das dabei erhaltene optisch aktive «- Methyl -,; - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Phenol hydrolysiert (vgl. japanische Patentveröffentlichung 2 733,1970). Zum Zweck einer kommerziellen Herstellung wird von diesen beiden bekannten Verfahren immer noch vorwiegend das nach der genannten US-Patentschrift angewandt. Das Verfahren nach der vorstehend erwähnten japanischen Patentveröffentlichung ist insofern nachteilig, als Di.-«-Methyl-/<-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin. ein Zwischenprodukt bei der Synthese von u-Methyl-DOPA, vor der optischen Aufspaltung in das entsprechende N-Acetylderivat überführt und die optische Spaltung des 0[.-N-Acetyl-r«-methyl-/i-(3,4-mtthylendioxyphenyl)-alamns in einem niederen Alkanol durchgerührt werden muß.

Aus der US-PS 35 74 725 ist ein Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen reinem [.-(-)-u-Methyl-/;-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin bekannt, das darin besteht, daß man eine gesättigte Lösung von i3L-N-Acyl-f/-methyl-/<-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit L-N-Acyl-(/-methyl-/;-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin animpfl und die kristallisierte L-Verbindung gewinnt und die kristallisierte Verbindung durch Hydrolyse in Gegenwart eines Phenols entacyliert und hydrolysiert. Es ist festzustellen, daß der Wirkungsgrad dieses bekannten Verfahrens nicht befriedigt, da das gewünschte Enantiomere nur mit sehr geringer Ausbeute erhalten wird. Weiterhin ist Jieses Verfahren insofern nachteilig, als Di.-N-Acyl- a - methyl - fi - (3,4 - melhylendioxyphenyl) - alanü als Ausgangsmaterial zur Herstellung von optiscl aktivem « - Methyl - /.' - (3,4 - methylendioxyphenyl) alanin verwendet wird, so daß gemäß dieser US-PS vor der Auftrennung stets eine weitere Stufe zur Um Wandlung des «-Methyl-/·-(3,4-methylendioxyphe nvD-alanins in sein N-Acylderivat notwendig ist. Eir weiterer Nachteil dieses vorbekannten Verfahrens isi darin zu sehen, daß ein organisches lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthylacetat, als Lösungsmittel zur Durchführung der Trennung eingesetzt werden muß, da N-Acyl-α-methyl-/;-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin in Wasser kaum löslich ist.

Eine racemische Modifikation einer organischen Verbindung kann im allgemeinen durch selektive Kristallisation in ihre jeweiligen optisch aktiven Enantiomeren aufgetrennt werden. Es läßt sich jedoch nicht vorhersehen, ob eine bestimmte racemische Modifikation solche günstigen Eigenschaften aufweist, und ob die Auftrennung bzw. optische Spaltung einer bestimmten racemischen Modifikation möglich ist. Es muß daher jedes Paar optisch aktiver Enantiomerer eingehend experimentell untersucht werden, um zu bestimmen, ob eine selektive Kristallisation durchgeführt werden kann. iM.-a-Methyl-/;-(3,4-niethylendioxyphenyl)-alanin kann durch selektive Kristallisation nicht optisch gespalten werden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues und brauchbares Vei fahren zum Auftrennen von öl - <i - Methyl - /> - (3,4 - methylendioxyphenyl I-alanin in seine optischen Enantiomeren zu schaffen, das. es ermöglicht, diese optische Spaltung in hohen Ausbeuten und auf einfachere Weise als bisher durchzuführen und damit ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem «-Methyl-DOPA zur Verfugung zu stellen.

Nach verschiedenen eingehenden Untersuchungen wurde gefunden, daß das Salz des u-Methyl-/;-(3,4-methylendioxyphenyl)-i)L-alanins mit p-Phenolsulfonsäure viele günstige Eigenschaften besitzt, die es ermöglichen, durch selektive Kristallisation in seine beiden optisch aktiven Enantiomeren zu trennen. Das heißt, daß OL-<i-Methyl-/<'-(3,4-methylendioxyphen >l)-alanin-p-phenolsulfonat leicht in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann und die übersättigte Lösung eines Enantiomers dieses Salzes auch nach selektiver Auskristallisation des anderen optisch aktiven Enantiomers beständig ist. Außerdem kann man das gewünschte optisch aktive η - Methyl - /f-(3.4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat auch dann in hoher Ausbeute erhalten, wenn man die selektive Kristallisation in einer wäßrigen Lösung durchführt, da das Racemat des OL-u-Methyl- ß- (3.4 - melhylendioxyphenyl)- alanin - ρ - phenolsulfonats eine ausreichend höhere Löslichkeit als seine beiden optisch aktiven Enantiomeren besitzt.

Es kann somit optisch aktives <i-Methyl-/<'-(3,4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat hergestellt werden, indem man eine übersättigte Lösung von dl - η - Methyl - // - (3,4 - methylendioxy phenyl)-alanin-p-phenolsulfonat in einem Lösungsmittel herstellu diese Lösung mit einem der optisch aktiven Enantiomeren dieser Verbindung impft oder eines der optisch aktiven Enantiomeren in der Lösung löst, so daß der Gehalt der Lösung an diesem Enantiomer überwiegt, das vorwiegend vorhandene Enantiomer bevorzugt bzw. selektiv auskristallisieren läßt und es dann von der Lösung bzw. Mutterlauge abtrennt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der optischen Anti poden des «-Methyl- ji. OA - dihydroxy phenyl) - alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines Derivates von α - Methyl - //' - (3,4 - methylendioxyphenylK alanin mit Kristallen der entsprechenden l- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Antipoden und anschließende Hydrolyse mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart eines Phenols, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als racemisches Gemisch DL-<i-Methyl-_/,'-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat einsetzt.

a - Methyl - fi - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonat ist sowohl in Form der racemischen Modifikation als auch seiner optisch aktiven Enantiomeren eine neue Verbindung und kann einfach hergestellt v/erden. Beispielsweise kann man DL-u-Methyl -/M3,4-methylendioxyphenyl)-alanin - ρ - phenolsulfonat durch Neutralisieren von dl - _u - Methyl-,,-(3,4-methylendioxyphenyD-alanin mit p-Phenolsulfonsäure oder durch Umsetzen von Di -«-Methyl- ji - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin mit einem wasserlöslichen Salz (ζ. Β. dem Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Ammoniumsalz) der p-Phenolsulfonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzoder Schwefelsäure, erhalten.

Die übersättigte Lösung des Racemats kann nach herkömmlichen Methoden, /. B. durch Abkühlen, Einengen, Zusetzen eines entsprechenden Lösungsmittels oder eine Kombination dieser Maßnahmen, aus einer DL-u-Methyl-/.-(3,4-methylendioxv phenyl )-alanin-p-phenolsulfonatlösum: hergestellt werden. Zur Herstellung der übersättigten Lösung ist es jedoch am zweckmäßigsten, eine heiße, gesättigte in-u-Methyl-,'H3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatlösung zu kühlen, da die Löslichkeit dieser Verbindung mit steigender Temperatur zunimmt. In diesem Zusammenhang sei weiter darauf hingewiesen, daß das zur Herstellung der übersättigten Lösung ν erwendete DL-a-Methyl-,<-(3,4-methylendioxyphenyl|- alanin-p-phenolsulfonat nicht immer ein äquivalentes bzw. racemisches Gemisch der D- und i.-Enantiomeren ist bzw. zu sein braucht, sondern auch ein nichtäquivalentes Gemisch der beiden optisch aktiven Enantiomeren sein kann. Es ist zweckmäßig, als Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung ein nichtäquivalentes Gemisch der optischen Enantiomeren zu verwenden, da das in diesem Gemisch überwiegend vorhandene Enantiomer spontan aus der übersättigten Lösung des Ausgangsmaterials auskristallisiert werden kann.

Wenn die übersättigte Lösung der racemischen Modifikation in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt ist, wird sie durch Versetzen mit einer kleinen Menge von Kristallen eines der Enantiomeren geimpft und das Gemisch dann gerührt, um eine selektive Auskristallisation ues Enantiomers zu bewirken. mit dem die übersättigte Lösung geimpft wurde. Wahlweise kann man eine kleine Menge eines der beiden Enantiomeren in einer heißen Lösung der racemischen Modifikation lösen, so daß der Gehalt der Lösung an dem betreffenden Enantiomer denjenigen an dem anderen Enantiomer überwiegt. Die Lösung wird dann abgekühlt, wodurch eine spontane Kristallisation des verwiegend vorhandenen Enantiomers stattfindet. Man kann auch diese beiden Maßnahmen kombinieren, d. h„ daß eine Teilmenge der Kristalle eines der Enantiomeren in der Lösung dei racemischen Modifikation gelöst und der Rest dei Kristalle zum Impfen der übersättigten Lösung verwendet wird, in der eines der Enantiomeren in einei größeren Menge als das andere vorhanden ist. Ir diesem Fall kann die Impfkristallmenge minimal gehalten werden. Die beim Verfahren der Erfindung verwendeten Impfkristalle sollten eine hohe optische Reinheit besitzen. Je größer die verwendete Menge an Impfkristallen ist, desto besser ist die dabei erzielte Trennung. Die in der Praxis zuzusetzende Impf kristallmenge liegt jedoch etwa in eirfem Bereich vor 0,01 bis 10%, bezogen auf das Gewicht der Lösung Wenn die Temperatur, bei der die selektive Kristallisation durchgeführt wird, auch nicht kritisch ist, se arbeitet man erfindungsgemäß doch zweckmäßig be: einer Temperatur von 10 bis 50 C. Die Kristallisation wird durch Rühren der Lösung begünstigt Für die selektive Kristallisation kann jedes inerte Lösungsmittel verwendet werden, das Di.-rj-Methyf-/»' - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat ausreichend löst und eine glatte Kristallisation der Verbindung ermöglicht. Beispielsweise eigner sich für diesen Zweck Wasser. Gemische aus Wasser und einem Alkanol mit I bis 6 C-Atomen sowie Gemische aus Wasser und einem aliphatischen Keton mit 1 bis 6 C-Atomen. Besonders zweckmäßig ist zui Durchfühiung der selektiven Kristallisation nach dem Verfahren der Erfindung die Anwesenheit einet kleinen Menge p-Phenolsulfonsäure im Lösungsmittelsvstem (z. B. in einer Molkonzentration von 0.05 bis 2.5).

Die nach dem Isolieren eines der Enantiomeren bei dem vorstehend beschriebe)u·η Verfahren erhaltene Mutterlauge kann zur optischen Spaltung des anderer Enantiomers wiederverwendet werden. Dazu wird beispielsweise der Mutlerlauge eine bestimmte Menge der racemischen Modifikation zugesetzt, die gleich hoch ist, wie die vorher abgetrennte Menge des einer der beiden Enantiomeren: auf diese Weise erhält man die gleichen Bedingungen wie beim vorhergehenden Arbeitsgang, wobei abweichend davon lediglich das in der Lösung vorwiegend vorhandene Enantiomere der optische Antipode des im vorhergehenden Arbeitsgang abgetrennten Enantiomeren ist. Die selektive Kristallisation kann somit beliebig oft wiederholl werden, wobei die eingesetzte racemische Modifikation schrittweise und vollständig in das D- und das L-Enanliomere aufgespalten werden kann.

Das Verfahren der Erfindung kann nicht nur. wie vorstehend erwähnt, absatzweise, sondern auch kontinuierlich durchgeführt werden, wenn man beispielsweise die übersättigte Lösung durch eine Kolonne führt, die die Impfkristalle enthält, und in dieser Kolonne ein optisch aktives «-Methyl-₍;-(3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonal selektiv auskristallisieren läßt. Wahlweise kann das Verfahren dei Erfindung durchgeführt weiden, indem man Impfkristallplatten optisch aktiver Enantiomerer in die übersättigte Lösung eintaucht und die optisch aktiver Enantiomeren auf den Impfkristallplatten auskristallisieren läßt.

Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle des optisch aktiven Enantiomeren können zuweilen infolge de; Ubersättigungsgrades der übersättigten Lösung um des Ausmaßes der Kristallisation optisch unrein sein Die rohen Kristalle lassen sich jedoch leicht reinigen da die Löslichkeit der racemischen Modifikation ir

ausreichendem Maße höher als die jedes der beiden Enantiomeren ist und das abgetrennte optisch aktive Enantiomere sich nicht weiter in der gesättigten Lösung der racemischen Modifikation lösen kann. Beispielsweise kann man jptisch reine «-Methylf<-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenoJsulfonatkristalle erhalten, indem man die rohen Kristalle in eine geeignete Menge eines Lösungsmittels gibt, die so gewählt ist, daß sie durch die in den ^rohen Kristallen enthaltene racemische Modifikation gesättigt oder fast gesättigt wird, die Lösung ι ührt und die dabei erhaltenen Kristalleausder Lösunggewinnt. Wahlweisekann man optisch reine «-Methyl-/<-(3,4-methyIendiox)phenyl)-alanin-p-phenolsulfonalkristalle erhalten, indem man die rohen Kristalle bei erhöhter Temperatur in einer kleinen Menge Lösungsmittel löst, die die racemische Modifikation in den rohen Kristallen löst, das Enantiomer auskristallisieren läßt und es aus der Lösung gewinnt. Zum Auskristallisieren des optisch aktiven Enantiomeren aus dei Lösung können Maßnahmen, wie Abkühlen. Einengen und/oder Zugeben eines entsprechenden Lösungsmittels angewandt werden. Für diesen zweck können die gleichen Lösungsmittel wie die vorstehend beschriebenen verwendet werden.

Die auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven Enantiomeren können ohne weiteres in «-Methyl-DOPA umgewandelt werden. Das heißt, daß «-Methyl-DOPA hergestellt wird, indem man optisch aktives a - Methyl - /-' - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonat mit einem alkalischen Mittel oder einem lonenaustauscherharz behandelt, um p-Phenolsulfonsäurc daraus freizumachen. Das dabei erhaltene optisch aktive «-Methyl-,;-(3,4-methylendioxyphenyl)-anilin wird mit konzentrierter Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Phenol hydrolysiert.

Beim Neutralisationsverfahren werden alkalische Mitte! wie anorganische Basen, z. B. Natrium-. Kalium-, Lithium-oder Ammoniumhydroxyd, organische Basen, z. B. Methylamin. Äthvlamin oder Cyclohexylamin. und Ionenaustauscherharze, z. B. Ambcrlile IR-120 oder Dowex 5OW. verwendet. Auf diese Weise bei der Neutralisation wiedergewonnene p-PhenoI-sulfonsäure kann zur Herstellung des erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsmaterials, d. h. dl -Ii - Methyl -,.'-(3.4-methylendioxvphenyl)-alaninp-phenolsulfonat. wiederverwend'it werden.

Die Hydrolyse von optisch aktivem u - Meihyl-/i -(3,4 - methylendioxyphenyl) -alanin erfolgt in bekannter Weise bei Temperaturen von 100 bis 110 C. Als Salzsäure eignet sich eine wäßrige ChlorwasserslofTsäurelösung. die 15 bi? 20 Gewichtsprozent HCl enthält. Die Hydrolyse wird zweckmäßig in Gegenwart von 1 bis 2.5 MoI Phenol/Mol «-Methyl-/M3.4-methylendioxyphenyl)-alanin durchgerührt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

I. In 800 ml Wasser werden unter Erwärmen 223.1 g ui. - a - Methyl - /; - (3.4 - melhylcndioxyphenyl) - alanin und 221 g p-Phemolsulfonsäuremonohydrat gelöst. Die Lösung wird mil Aktivkohle behandelt und auf 500 ml eingeengt. Dann läßt man die eingeengte Lösung in einem Kühlschrank über Nacht stehen und filtriert dann den dabei ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab: er wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erlrält 344,3 g DL-«-Methyl-/H3,4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat.

Das nach dem Isolieren des kristallinen Niederschlags erhaltene Filtrat wird auf 100 ml eingeengt. Das konzentrierte Filtrat läßt man über Nachi in einem Kühlschrank stehen. Der dabei ausgeschiedene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so weitere 51,7 g OL-«-Methyl-/>'-(3,4-me-

'° thylendioxvphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat. Die Gesamtausbeute beträgt somit 396 g (95,3% der Theorie).

2. Weiterhin stellt man optisch aktive Enantiomere von ,/-Meth>]-,;-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-

'5 p-phenolsulfonat her. indem man optisch aktive Enantiomere von ,i-Methyl-/M3,4-methyIendioxyphenyl)-alanin auf analoge Weise behandelt. Das racemische sowie die optisch aktiven «-MethyI-/»'-(3,4-methylendioxyph^nyl)-alanin-p-phenolsulfonate weisen nach

dem UmkristaJlisierenauseiner wäßrigen, 0,25mo/aren p-Phenolsulfonsüurelösung folgende physikalischen Eigenschaften auf:

Tabelle I

i-Mclh\l- ,.-(3.4-methylcn- diox\ phenyl )-alaniιl- p-phcnol.sulfonal- monohydrat	Schmp I O	186	Spezifische Drchiin ['.K5(C= 1: I n-HCI)
oi.-Form	184	213	0
D-Form	212	213	- [4,0
i.-Form	212	+ 14,0'

Tabellen

Temperatur

Löslichkeit*)
lii.-l-'orm

10,8
26,0
76,3

Optisch aktive
Enantiomere

5.0
10,5
25,0

*) Löslichkeit \on n-Mcthyl-/>'-(3.4-methylcn-dioxyphenyl)-alaninp-phenolsiilfonaimonohydrat in g.'IOO ml einer wäßrigen, O,25molarcn p-l'licnolsulfonsäurelösunj!.

3. In 50 ml einer wäßrigen, O,25molaren p-Phenolsulfonsäurclösung werden unter Erwärmen 27,5g dl-«-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-alaninp-rihcnolsulfonatmonohydrat und 2,0g L-«-Methyl- ;/-(3,4-met hy lendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat gelöst. Die Lösung wird auf 25 C abgekühlt und dann mit 0,1 g L-d-Methyl-/H3,4-methylcndioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydral geimpft. Dann wird die Lösung 90 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit 2 ml Eiswasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 45 C getrocknet wird. Man erhält 7,2 g L-ri-Methyl-/>' - (3,4 - met hylcndioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonalmonohydrat, das folucnde Eigenschaften aufweist: [«]&, = +12,9 (C= I: In-HCl).
Optische Reinheit- Q~> I"-

4. Unter Erwärmen werden 7,0g !.-«-Methyl-/)'-(3,4-methylendioxy phenyl )-alanin-p- phenolsulfonatmonohydrat in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 5-n, wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf pH 5,5 eingestellt und dann in einem Kühlschrank stehengelassen. Es Rillt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit 3 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 3,58 g L-u-Methyl- l'i - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin (Ausbeute 95,3% der Theorie). '

5. Ein Gemisch aus 54 g 20%iger Salzsäure und 3,6 g Phenol wird mit 3,58 g L-u-Methyl-(<-(3,4-mcthylendioxyphenyl)-alanin versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es bildet sich ein öliges Produkt, das vom Gemisch abgetrennt wird, worauf man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Entfernung von Salzsäure und Phenol eindampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat behandelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und mit 5-n. wäßriger Ammoniaklösung, die 5 mg Natriumbisulfit ml enthält, auf pH 5.0 eingestellt. Dann läßt man die wäßrige Lösung in einem Kühlschrank stehen; es bildet sich ein kristalliner Niederschlag. der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet wird. Dabei erhält man 3,14 g L-n- Methyl -;;-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin -3/2- hydrat. Nach dem Umkristallisieren aus 0.5%iger wäßriger, schwefliger Säure weist das Produkt folgende physikalischen Eigenschaften auf.

Schmp.: 301 bis 303 C (Zers.).
[.«];■ = -4 (C= 1:0,1 n-HCl).

Beispiel 2

1. In 100 ml wäßriger. O.25molarer p-Phenolsulfonsäurelösung werden unter Erwärmen 55 g DL-K-Methyl -,;-(3,4Ϊ- methylendioxyphenyl) -alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat gelöst. Die Lösung wird auf 25 C gekühlt und mit 5 g D-c_t-Methyl-/->'-(3.4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrai geimpft. Dann wird die Lösung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 13.3 g D-C₁- Methyl - ,·; - (3.4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften :

[«]"s = -12.8' (C= 1: In-HCl).
Optische Reinheit: 91.4%.

2. Analog Beispiel I-(4) und (5) werden 13.0 g D-K- Methyl -,; - (3.4 - methylendioxyphenyl) - alaninp - phenolsulfonatmonohydrat behandelt. Dabei erhält man 5,83g D-a-MethyW/-<3.4-dihydroxyphenyl)-alanin-3/2-hydrat das nach dem Umkristallisieren aus 0,5%iger, wäßriger, schwefliger Säure folgende physikalisch-chemischen Eigenschaften aufweist:

Schmp.: 301 bis 303⁰C (Zers.). [α]? = +4 (C = 1;0,In-HQ).

Beispiel 3

1. In der nach dem Abtrennen des D-a-Methyl-/i-(3,4-metbylendioxyphenyI)-alaain-p-phenolsulfoaats im Beispiel 2-(l) erhaltenen Mutterlauge werden 13,5 g dl - ei - Methyl - /(- (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat unter Erhitzen gelöst. Die Lösung wird auf 25° C abgekühlt und mit 0,2 g L-ci- Methyl - ft - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin- ρ - phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 15,9 g L-u-Methyl- ft- (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften:

[«]",s =" + ¹²'6^Ü (C = 1; 1 n-HCl).

Optische Reinheit:90,0%.

2. Beispiel l-(2) und (3) wird unter Verwendung von '5 15,0 g L - ei - Methyl - ft - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat als Ausgangsmaterial wiederholt. Dabei erhält man 6,73 g L-ci-Methyl-/<-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin-3/2-hydrat. Das Produkt weist die gleichen physikalischchemischen Eigenschaften wie das nach Beispiel l-(5) erhaltene auf.

Beispiel 4

1. In 100 ml einer wäßrigen. 25.3 g p-Phenolsulfonsäure enthaltenden Lösung werden unter Erhitzen 29,5 g DL-K- Methyl - ,1 - (3,4 - methylendioxyphenyl )-alanin gelöst. Die Lösung wird auf 25 C abgekühlt und mit 3 g L-n-Methyl-p'-(3.4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung bei der gleichen Temperatur 70 Minuten gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 11.5 g L-«-Methyl-/<-(3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-ρ-phenol sulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften:
Mihs = +12.5 (C= 1: In-HCl).
Optische Reinheit: 89.3%.
2. Beispiel l-(4) und (5) werden unter Verwendung von 11.0g L-cz-Methyl-_/'i-(3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat als Ausgangsmaterial wiederholt. Dabei erhält man 4,95 g L-u-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin. Das Produkt weist die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften w'ie das gemäß Beispiel l-(5) erhaltene auf.

Beispiel 5

1. Ein Gemisch aus 7.62 ml einer wäßrigen. 0.25molaren p-Phenolsulfonsäurelösung und 50 ml einer bei 30 C mit DL-K-Methyl-p'-(3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat gesättigten Lösung wird mit 13.5 g L-«-Methyl-,M3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat (optische Reinheit: 85.3%) versetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Lösung erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf 30 C wird die Lösung bei der gleichen Temperatur 4,5 Stunden gerührt. Es SHt ein kristalliner Nieder- schlag aus. der abfiltriert, mit 5 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man H.4g L-n-Methyl -,·;-< 3.4 - methylendioxypaenyft-alanin - ρ - phenoisulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften: Schmp.: 212 bis 213 C.

M^s = +14.0 (C = 1:1 n-HCl). Optische Reinheit: 100%.

2. In 30ml Wasser werden 11.0g L-u-Methyl- 1ί - i 3.4 - methylendioxypheayl) - alanin - ρ - phenolsulfo-

709610/246

natmonohydrat unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mit wäßriger. 5n-AmnioniumhydroxydIösung auf pH 5,5 eingestellt und dann in einem Kühlschrank stehengelassen. Dabei (aiii ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet wird. Man erhält 5,5 g L-u-Methyl-//-(3.4-melhylendioxyphenyl)-alanin in Form weißer Nadeln mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 282 bis 283°C (Zers.).

MfSs = +25,4 (C= IiIn-HCl).

3. Die nach dem Abtrennen des L-«-Methyl-//-(3,4-met hylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrats erhaltene Mutterlauge wird mit Aktivkohle behandelt und dann auf 5 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene konzentrierte Lösung wird wie vorstehend beschrieben behandelt. Dabei erhält man 1,0 g DL-u-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 265 bis 266"C (Zers.).

[„]« ₌ ο (C = 1; 1 n-HCI).

Beispiel 6

1. In 34,2 ml einer wäßrigen, 0,25molaren p-Phenolsulfonsäurelösung werden unter Erwärmen 10,0 g D-α- Methyl - (i - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp - phenolsulfonatmonohydrat (optische Reinheit 36,5%) gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden bei 25°C gerührt. Es fallt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert und getrocknet wird. Dabei erhält man 3,55 g D - a - Methyl - [t - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 212 bis 213' C.

Mies = -14,0'(C= 1; In-HCI).

2. Beispiel 5-(2) wird unter Verwendung von 3,0 g D - a - Methyl - fl - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp - phenolsulfonatmonohydrat wiederholt. Dabei erhält man 1,5 g D- α-Methyl-/; -(3,4 -methylendioxyphenyl )-alanin mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 282 bis 283^r'C (Zers.).
MIm = -25,4'(C= 1; In-HCl).

Beispiel 7

1.100 ml einer wäßrigen, 16,4 g p-Phenolsulfonsäure enthaltenden Lösung werden mit einem Gemisch aus 10,0 g i.-n- Methyl - // - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin und 10,0g Di.-«-Methyl-//-(3,4-melhylendioxyphenyl)-alanin versetzt. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird dann auf 25 C abgekühlt und mit 50 mg L - α - Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. der abfiltriert und getrocknet wird. Dabei erhält man 18,7 g i.-n- Methyl - // -(3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften :

Schmp: 212 bis 213 C.

M"s = +13,9 (C= 1; In-HCl).

Optische Reinheit: 99,3%.

2. Beispiel 5-(2) wird unter Verwendung von 18,5 g L-(i- Methyl - [S - (3.4 - methylendioxyphenyl) - alaninp - phenolsulfonatmonohydrat als Ausgangsmaterial wiederholt. Dabei erhält man 9,4 g L - « - Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 282 bis 283 C (Zers.).

[«]fw = +25,4 (C= I; In-HCl).
3. Die nach dem Abtrennen des L-u-Methyl- t> - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanins erhaltene Mutterlauge wird mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt. Die so erhaltene konzentrierte Lösung wird analog Beispiel 5-(2) behandelt. Dabei erhält man 9,3 g DL-a-Methyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 265 bis 266 C (Zers.).

Maes = 0' (C = 1; 1 n-HCl).

Vergleichsbeispiel

Zur Verdeutlichung der Tatsache, daß das erfindungsgemäße Verfahren die Aufspaltung von DL-a-Methyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin in höheren Ausbeuten sowie glatter als gemäß dem Verfahren der US-PS 35 74 725 ermöglicht, werden die Mengen eines optisch aktiven a-Methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl (-alanine oder eines Salzes davon, das aus 100 ml eines Lösungsmittels abgetrennt wurde, aus den Ergebnissen der Beispiele der genannten US-PS errechnet und mit den erfindungsgemäß erzielbaren Werten verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verfahren der US-PS 35 74 725 Verfahren der Erfindung Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiele Beispiel3 Beispiel4 Verwendetes Racemat

Menge (g) des gelösten Racemats

Menge (g) des aufgelösten optisch

aktiven Enantiomeren

Menge (oil) des verwendeten Lösungsmittels Menge (g) der Impfkristafle Ausbeute (g) eines optisch aktiven Enantiomeren N-Acetyl-MDPMA*)

22
0

200

(Methanol) 1,0

(Methanol) 1,0

3,1

N-Formyl-MDPMA*) 20 0

MDPMA*)-p-Phenolsidfonat-MoHohydrat 55,0 53,0

0 7,2

200 JOO 100

{Äthylacetat) [Wasser**)! [Wasser**0

UO 5,0 Ü2

24 13,3 15,9

Il 12

Fortsetzung

Verfahren der US-PS 35 74 725 Verfahren der Erfindung

Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 8 Beispiel 3 Beispiel 4

96,6	100	98,7	91,4	90,0
0,45	2,1	1,48	7,2	6,9
0,23	1,05	0,74	7,2	6,9
0,19	0,88	0,63	3,87	3,71

Optische Reinheit (%)
A
B
C

MDPMA*): u-Methyl-/f-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin.
Wasser**): Eine wäßrige O,25molare p-Phenolsulfonsäurelösung.

A: Die aufgetrennte Menge (g) eines optisch aktiven Enantiomeren = Ausbeute (g) eines optisch aktiven Enantiomeren ■ optische Reinheit (%) — [Menge (g) der Impfkristalle f Menge (g) des aufgelösten optisch aktiven Enantiomeren]. B: Auftrennungswirkungsgrad (g/100 ml) der verwendeten racemischen Modifikation = A · 100/Menge (ml) des eingesetzten Lösungsmittels.

C: Auftrennungswirkungsgrad (g/100 ml) des freien _H-Methyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanins = B ■ dem Molekulargewicht an freiem «-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin/Molekulargewicht der verwendeten racemischen Modifikation.

Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist der Wirkungsgrad, der bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erzielt wird, um das Vierfache größer als derjenige gemäß der US-PS 35 74 725.

.Ȇi

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des a-Meihyl-/M3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines Derivates von u-MethyI-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit Kristallen der entsprechenden L- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Antipoden ό und anschließende Hydrolyse mit Halogcmvp.'.serstoffsäuren in Gegenwart eines Phenols, <i a durchgekennzeichnet, daß man als racemisches Gemisch DL-«-Methyl-/y-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat einsetzt. "5