DE2302937B2 - Verfahren zur herstellung der optischen antipoden des alpha-methyl- beta-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins - Google Patents

Description

Das li.iksdrehende Enantiomer des a-Methyl-/<-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins (nachstehend kurz »1s L-u-Muthyl-DOPA bezeichnet) ist ein brauchbares blutdrucksenkendes Mittel.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem u-Methyl-DOPA bekannt. Diese Verbindung kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Lösung von DL-a-Methyl-DOPA in einem inerten Lösungsmittel durch Animpfen mit dem betreffenden optischen Isomeren selektiv auskristallisieren läßt (vgl. US-PS 31 58 648). Wahlweise läßt sich diese Trennung auch durchführen, indem man eine Lösung von i>L-N-Acetyl-u-methyl-fM3,4-methylendioxyphenyl)-alanin in einem niederen Alkanol selektiv kristallisieren läßt, das dabei abgetrennte optisch aktive Enantiomer einer Entacetylierung unterwirft und das dabei erhaltene optisch aktive »/ - Methyl - /< - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Phenol hydrolysiert (vgl. japanische Patentveröffentlichung 2 733/1970). Zum Zweck einer kommerziellen Herstellung wird von diesen beiden bekannten Verfahren immer noch vorwiegend das nach der genannten U S-Patentschrift angewandt. Das Verfahren nach der vorstehend erwähnten japanischen Patentverfiffentlichung ist insofern nachteilig, als DL-u-Methyl-/<-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin, ein Zwischenprodukt bei der Synthese von «-Methyl-DOPA, vor der optischen Aufspaltung in das entsprechende N-Acetylderivat überführt und die optische Spaltung des DL-N-Acetyl-(i-methyl-/)'-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanins in einem niederen Alkanol durchgeführt werden muß.

Aus der US-PS 35 74 725 ist ein Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen reinem l-( — )-«-Methyl-/)-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin bekannt, das darin besteht, daß man eine gesättigte Lösung von dl-N-Acyl-«-methyl-/<-( 3,4-met hylendioxy phenyl)-alanin mit L-N-Acyl-<i-melhyl-/;-(3.4-methylendioxyphenyl(-alanin animpft und die kristallisierte L-Verbindung gewinnt und die kristallisierte Verbindung durch Hydrolyse in Gegenwart eines Phenols entacyliert und hydrolysiert. Es ist festzustellen, daß der Wirkungsgrad dieses bekannten Verfahrens nicht befriedigt, da das gewünschte Enantiomere nur mit sehr geringer Ausbeute erhalten wird. Weiterhin ist dieses Verfahren insofern nachteilig, als DL-N-Acyl- a - methyl - (i - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin als Ausgangsmaterial zur Herstellung von optisch aktivem a - Methyl - />' - (3,4 - methylendioxyphenyi)-alanin verwendet wird, so daß gemäß dieser US-PS vor der Auftrennung stets eine weitere Stufe zur Umwandlung des «-Methyl-/<'-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanms in sein N-Acylderivat notwendig ist. Ein weiterer Nachteil dieses vorbekannten Verfahrens ist darin zu sehen, daß ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthylacetat, als Lösungsmittel zur Durchführung der Trennung eingesetzt werden muß, da N-Acyl-«-methyl-f>-(3,4-methylendioxyphenyD-alanin in Wasser kaum löslich ist.

Eine racemische Modifikation einer organischen Verbindung kann im allgemeinen durch selektive Kristallisation in ihre jeweiligen optisch aktiven Enantiomeren aufgetrennt werden. Es läßt sich jedoch nicht vorhersehen, ob eine bestimmte racemische Modifikation solche günstigen Eigenschaften aufweist. und ob die Auftrennung bzw. optische Spaltung einer bestimmten racemischen Modifikation möglich ist. Es muß daher jedes Paar optisch aktiver Enantiomerer eingehend experimentell untersucht werden, um zu bestimmen, ob eine selektive Kristallisation durchgeführt werden kann. UL-a-Methyl-/)-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin kann durch selektive Kristallisation nicht optisch gespalten werden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues und brauchbares Verfahren zum Auftrennen von dl - u - Methyl - ,> - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin in seine optischen Enantiomeren zu schaffen, das es ermöglicht, diese optische Spaltung in hohen Ausbeuten und auf einfachere Weise als bisher durchzuführen und damit ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem u-Methyl-DOPA zur Verfügung zu stellen.

Nach verschiedenen eingehenden Untersuchungen wurde gefunden, daß das Salz des <i-Methyl-,;-(3,4-methylendioxyphenyl)-Di.-alanins mit p-Phenolsulfonsäure viele günstige Eigenschaften besitzt, die es ermöglichen, durch selektive Kristallisation in seine beiden optisch aktiven Enantiomeren zu trennen. Das heißt, daß ni.-<i-Methylv-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat leicht in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann und die übersättigte Lösung eines Enantiomers dieses Salzes auch nach selektiver Auskristallisation des anderen optisch aktiven Enantiomers beständig ist. Außerdem kann man das gewünschte optisch aktive η -Methyl -ß-(3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat auch dann in hoher Ausbeute erhalten, wenn man die selektive Kristallisation in einer wäßrigen Lösung durchführt, da das Racemat des DL-a-Methyl-/<-(3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonats eine ausreichend höhere Löslichkeit als seine beiden optisch aktiven Enantiomeren besitzt.

Es kann somit optisch aktives u-Methyl-/'-(3,4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat hergestellt werden, indem man eine übersättigte Lösung von dl - η - Methyl - f> - (3.4 - methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat in einem Lösungsmittel herstellt, diese Lösung mit einem der optisch aktiven Enantiomeren dieser Verbindung impft oder eines der optisch aktiven Enantiomeren in der Lösung löst, so daß der Gehalt der Lösung an diesem Enantiomer überwiegt, das vorwiegend vorhandene Enantiomer bevorzugt bzw. selektiv auskristallisieren läßt und es dann von der Lösung bzw. Mutterlauge abtrennt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des u-Methyl-/i - (3,4 - dihydroxyphenyl) - aianins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines Derivates von a - Methyl - /-' - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin mit Kristallen der entsprechenden L- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Antipoden und anschließende Hydrolyse mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart eines Phenols, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als racemisches Gemisch UL-u-Methyl- ^-O^-methylendioxyphenyO-alanin-p-phenolsulfonat einsetzt.

a - Methyl - /< - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonat ist sowohl in Form der racemischen Modifikation als auch seiner optisch aktiven Enantiomeren eine neue Verbindung und kann einfach hergestellt werden. Beispielsweise kann man DL-a-Methyl-/'-(3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat durch Neutralisieren von Dt - _(t - Methyl-,·;-(3.4-methylendioxyphenyl(-alanin mit p-Pheno!- sulfonsäure oder durch Umsetzen von DL-u-Methyl-.; . (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin mit einem wasserlöslichen Salz (z. B. dem Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Ammoniumsalz) der p-Phenolsulfonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzoder Schwefelsäure, erhalten.

Die übersättigte Lösung des Racemats kann nach herkömmlichen Methoden, z. B. durch Abkühlen, Einengen, Zusetzen eines entsprechenden Lösungsmittels oder eine Kombination dieser Maßnahmen, aus einer DL-a-Methyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatlösung hergestellt werden. Zur Herstellung der übersättigten Lösung ist es jedoch am zweckmäßigsten, eine heiße, gesättigte DL-o-Methyl-j >'-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatlösung zv kühlen, da die Löslichkeit dieser Verbindung mit steigender Temperatur zunimmt. In diesem Zusammenhang sei weiter daraufhingewiesen, daß das zur Herstellung der übersättigten Lösung verwendete DL-«-Methyl-ii-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat nicht immer ein äquivalentes bzw. racemisches Gemisch der D- und i.-Enantiomeren ist bzw. zu sein braucht, sondern auch ein nichtäquivalentes Gemisch der beiden optisch aktiven Enantiomeren sein kann. Es ist zweckmäßig, als Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung ein nichtäquivalentes Gemisch der optischen Enantiomeren zu verwenden, da das in diesem Gemisch überwiegend vorhandene Enantiomer spontan aus der übersättigten Lösung des Ausgangsmaterials auskristallisiert werden kann.

Wenn die übersättigte Lösung der racemischen Modifikation in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt ist, wird si-ί durch Versetzen mit einer kleinen Menge von Kristallen eines der Enantiomeren geimpft und das Gemisch dann gerührt, um eine selektive Auskristallisation des Enantiomers zu bewirken, mit dem die übersättigte Lösung geimpft wurde. Wahlweise kann man eine kleine Menge eines der beiden Enantiomeren in einer heißen Lösung der racemischen Modifikation lösen, so daß der Gehalt der Lösung an dem betreffenden Enanlioiner denjenigen an dem anderen Enantiomer überwiegt. Die Lösung wird dann abgekühlt, wodurch eine spontane Kristallisation des vorwiegend vorhandenen Enantiomers stattfindet. Man kann auch diese beiden Maßnahmen kombinieren, d. h.. daß eine Teilmenge der Kristalle eines der Enantiomeren in der Lösung der racemischen Modifikation gelöst und der Rest der Kristalle zum Impfen der übersättigten Lösung verwendet wird, in der eines der Enantiomeren in einer größeren Menge als das andere vorhanden ist. In diesem Fall kann die Impfkristallmenge minimal gehalten werden. Die beim Verfahren der Erfindung verwendeten Impfkristalle sollten eine hohe optische Reinheit besitzen. Je größer die verwendete Menge

ίο an Impfkristallen ist, desto besser ist die dabei erzielte Trennung. Die in der Praxis zuzusetzende Impfkristallmenge liegt jedoch etwa in einem Bereich von 0,01 bis 10%, bezogen auf das Gewicht der Lösung. Wenn die Temperatur, bei der die selektive Krisialli-

is sation durchgeführt wird, auch nicht kritisch ist, so arbeitet man erfindungsgemäß doch zweckmäßig bei einer Temperatur von 10 bis 50°C. Die Kristallisation wird durch Rühren der Lösung begünstigt. Für die selektive Kristallisation kann jedes inerte Lösungsmittel verwendet werden, das DL-a-Methyl-/)' -(3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonat ausreichend löst und eine glatte Kristallisation der Verbindung ermöglicht. Beispielsweise eignen sich für diesen Zweck Wasser, Gemische aus Wasser und einem Alkanol mit 1 bis 6 C-Atomen sowie Gemische aus Wasser und einem aliphatischen Keton mit I bis 6 C-Atomen. Besonders zweckmäßig ist zur Durchführung der selekthen Kristallisation nach dem Verfahren der Erfindung die Anwesenheit einer kleinen Menge p-Phenolsulfonsäure im Lösungsmittelsystem (z. B. in einer Molkonzentration von 0,05 bis 2,5).

Die nach dem Isolieren eines der Enantiomeren bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Mutterlauge kann zur optischen Spaltung des anderen Enantiomers wiederverwendet werden. Dazu wird beispielsweise der Mutterlauge eine bestimmte Menge der racemischen Modifikation zugesetzt, die gleich hoch ist. wie die vorher abgetrennte Menge des einen der beiden Enantiomeren; auf diese Weise erhält man die gleichen Bedingungen wie beim vorhergehenden Arbeitsgang, wobei abweichend davon lediglich das in der Lösung vorwiegend vorhandene Enantiomere der optische Ant-pode des im vorhergehenden Arbeitsgang abgetrennten Enantiomeren ist. Die selektive Kristallisation kann somit beliebig oft wiederholt werden, wobei die eingesetzte racemische Modifikation schrittweise und vollständig in das D- und das !,-Enantiomere aufgespalten werden kann.

Das Verfahren der Erfindung kann nicht nur, wie vorstehend erwähnt, absatzweise, sondern auch kontinuierlich durchgeführt werden, wenn man beispielsweise die übersättigte Lösung durch eine Kolonne führt, die die Impfkristalle enthält, und in dieser Kolonneein optisch aktives u-Methyl-/;-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat selektiv auskristallisieren läßt. Wahlweise kann das Verfahren der Erfindung durchgeführt werden, indem man Impfkristallplatten optisch aktiver Enantiomere!· in· die übersättigte Lösung eintaucht und die optisch aktiver Enantiomeren auf den Impfkristullplattcn auskristallisieren läßt.

Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle des optiscl aktiven Enantiomeren können zuweilen infolge de Ubersättigungsgrades der übersättigten Lösung um des Ausmaßes der Kristallisation optisch unrein sein Die rohen Kristalle lassen sich jedoch leicht reinigen da die Löslichkeit der racemischen Modifikation ii

ausreichendem Maße höher als die jedes der beiden Enantiomeren ist und das abgetrennte optisch aktive Enantiomere sich nicht we:.ter in der gesättigten Lösung der racemischen Modifikation lösen kann. Beispielsweise kann man optisch reine «-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatkristalle erhalten, indem man die rrhen Kristalle in eine geeignete Menge eines Lösungsmittels gibt, die Sv/gewählt ist, daß sie durch die in den rohen Kristallen enthaltene racemische Modifikation gesättigt oder '° fast gesättigt wird, die Lösung rührt und die dabei erhaltenen Kristalleausder Lösunggewinnt. Wahlweise kann man optisch reine «-Methyl-p'-(3.4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatkristalle erhalten, indem man die rohen Kristalle bei erhöhter Temperatur in einer kleinen Menge Lösungsmittel löst, die die racemische Modifikation in den rohen Krislallen löst, das Enantiomer auskristallisieren läßt und es aus der Lösung gewinnt. Zum Auskristaiüsieren des optisch aktiven Enantiomeren aus der Lösung können Maßnahmen, wie Abkühlen, Einengen und/oder Zugeben eines entsprechenden Lösungsmittels angewandt werden. Für diesen Zweck können die gleichen Lösungsmitte! wie die vorstehend beschriebenen verwendet werden.

Die auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven Enantiomeren können ohne weiteres in u-Methyl-DOPA umgewandelt werden. Das heißt,daß «-Methyl-DOPA hergestellt wird, indem man optisch aktives (i - Methyl - /i - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonat mit einem alkalischen Mittel oder einem lonenaustauscherharz behandelt, um p-Phenolsulfonsäure daraus freizumachen. Das dabei erhaltene optisch aktive «-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-anilin wird mit konzentrierter Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Phenol hydrolysiert.

Beim Neutralisationsverfahren werden alkalische Mittel, wie anorganische Basen, z. B. Natrium-. Kalium-, Lithium- oder Ammoniumhydroxyd, organische Basen, z. B. Methylamin, Äthylamin oder Cyclohexylamin. und Ionenaustauscherharze, z.B. Amberlite IR-120 oder Dowex 5OW, verwendet. Auf diese Weise bei der Neutralisation wiedergewonnene p-Phenolsulfonsäure kann zur Herstellung des erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsmaterials, d. h. dl - α - Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonat, wiederverwendet werden.

Die Hydrolyse von optisch aktivem « - Methyl-/»' - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin erfolgt in bekannter Weise bei Temperaturen \on JOO bis 110 C. Als Salzsäure eignet sich eine wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung, die 15 bis 20 Gewichtsprozent HCl enthält. Die Hydrolyse wird zweckmäßig in Gegenwart von 1 bis 2.5 Mol Phenol/Mol «-Methyl-/■)-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin durchgeführt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

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1. In 800 ml Wasser werden unter Erwärmen 223.1 g Di. -1/ - Methyl - /f -(3.4 - methylendioxyphenyl) - alanin und 221 g p-Pheiiolsulfonsäuremonohydrat gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und auf 500 ml eingeengt. Dann läßt man die eingeengte Lösung in einem Kühlschrank über Nacht stehen und filtriert dann den dabei ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab: er wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 344,3 g DL-«-Methyl-/;-(3,4-methylendio.xyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmono-

³DaVrIaCh dem Isolieren des kristallinen Niederschlags erhaltene Filtrat wird auf 100 ml eingeengt. Das konzentrierte Filtrat läßt man über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Der dabei ausgeschiedene kristalline Niederschlaiz wird abfiltnert und getrocknet. Man erhält so weitere 51,7 g DL-«-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat. Die Gesamtausbeute beträgt somit 396 g (95,3% der Theorie). .

2 Weiterhin stellt man optisch aktive Enantiomere von «-Methyl-/''-(3.4-methylendioxyphenyD-alaninp-phenolsulfonat her, indem man optisch aktive Enantiomere von «-Methyl-/i-(3,4-methyIendioxyphenyl)-alanin auf analoge Weise behandelt. Das racemische sowie die optisch aktiven «-Methyl-/V-(3,4-methytendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonate weisen nach dem Umkristallisieren aus einer wäßrigen, 0,25molaren p-PhenoIsulfonsäurelösung folgende physikalischen Eigenschaften auf:
Tabelle 1

Sch nip.

,i-Mcthyl-/.•-(3.4-rncthylcndioxyphenyll-alaninp-phenolsulfonatmonohvdral ( O

DL-Form

D-Form

L-Form

Tabellen Temperatur

184-186
212-213
212—213

Löslichkeil*
Di-Form

10.8
26,0

76,3

Spezifische Drchuni· [«]& (C = I: ' I n-HCI)

0
—14,0

+ 14,0

Optisch aktive
Enantiomere

5.0
10,5
25,0

*) Löslichkeit von ii-Mcthyl-/<'-(3,4-rncthylen-d!oxyphciiyl)-alaninp-phcnolsulfonatmonohydrai in g/190 ml einer wäßrigen, O,25molaren p-Phenolsulfonsäurelösung.

3. In 50 ml einer wäßrigen, 0,25molaren p-Phenolsulfonsäurelösung werden unter Erwärmen 27.5 g dl - a - Methyl - (i -(3.4 - methylendioxyphenyl) -alaninp-pjhenolsulfonatmonohydrat und 2,0g L-«-Methyl_; /;-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat gelöst. Die Lösung wird auf 25 C abgekühlt und dann mit 0,1 g L-r.t-Methyl-/<-(3.4-methylendioxyphenyl) -alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung 90 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert, mit 2 ml Eiswasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 45"C getrocknet wird. Man erhält 7,2g L-n-Methyl-/;-(3,4-methylendioxyphenyl)-aIanin-p-phenolsu!fonatmonohydrat. das folgende Eigenschaften aufweist:

M"s = +12,9' (C= I; In-HCl).

Optische Reinheit: 92.1%.

4. Unter Erwärmen werden 7,0 g i. - u - Methyl-/> '-(3.4-met hylendioxy phenyl) -alanin -p-phenolsulfonatmonohydral in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 5-n, wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf pH 5,5 eingestellt und dann in einem Kühlschrank stehengelassen. Es fallt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit 3 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 3,58 g L-n-Methyl-/«' - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin (Ausbeute 95,3% der Theorie).

5. Ein Gemisch aus 54 g 20%iger Salzsäure und 3,6 g Phenol wird mit 3,58 g L-n-Methyl-//-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es bildet sich ein öliges Produkt, das vom Gemisch abgetrennt wird, worauf man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Entfernung von Salzsäure und Phenol eindampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetal behandelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und mit 5-n, wäßriger Ammoniaklösung, die 5 mg Natriumbisulfit/ml enthält, auf pH 5,0 eingestellt. Dann läßt man die wäßrige Lösung in einem Kühlschrank stehen; es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert. mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet wird. Dabei erhält man 3,14 g L-«-Methyl-/)-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin-3/2-hydrat. Nach dem Umkristallisieren aus 0,5%iger wäßriger, schwefliger Säure weist das Produkt folgende physikalischen Eigenschaften auf.

Schmp.: 301 bis 303 C (Zers.).
[„]■· = -4 (C = 1;0,In-HCl).

Beispiel 2

!. In 100 ml wäßriger. O.25molarer p-Phenolsulfonsäurelösung werden unter Erwärmen 55 g UL-«-Me-'.hyl-/;-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat gelöst. Die Lösung wird auf 25 C gekühlt und mit 5 g D-u-Methyl-/)'-(3.4-methyiendioxyphenyl) -alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 13.3 g D - α - Methyl - /< - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp-phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften :

["]"s = -12.8° (C = 1: 1 n-HCl).

Optische Reinheit: 91.4%.

2. Analog Beispiel 1-(4) und (5) werden 13,0g υ-«- Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alaninp - phenolsulfonatmonohydrat behandelt. Dabei erhält man 5,83g D-«-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl) -alanin-3/2-hydrat. das nach dem Umkristallisieren aus 0,5%iger, wäßriger, schwefliger Säure folgende physikalisch-chemischen Eigenschaften aufweist :

Schmp.: 301 bis 303 C (Zcrs.).

[„]£ = +4 (C = l:0.1n-HCl).

Beispiel 3

1. In der nach dem Abtrennen des D-u-Methyl- ß- (3.4 - methylendioxyphenyl)- alanin - ρ - phenolsulfonats im Beispiel 2-(l) erhaltenen Mutterlauge werden 13,5 g dl - (i - Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat unter Erhitzen gelöst. Die Lösung wird auf 25' C abgekühlt und mit 0,2 g L-H- Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 15,9 g L-u-Methyl- β-(3A- methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften:

MiSs = +12,6"(C= 1; In-HCl).

Optische Reinheit: 90,0%.

2. Beispiel l-(2) und (3) wird unter Verwendung von '5 15,0gL-«- Methyl - β - (3,4 - niethylendioxyphenyl)-alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat als Ausgangsmaterial wiederholt. Dabei erhält man 6,73 g L-u-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin-3/2-hydrat. Das Produkt weist die gleichen physikalischchemischen Eigenschaften wie das nach Beispiel l-(5) erhaltene auf.

Beispiel 4

1- In 100 ml einer wäßrigen, 25,3 g p-Phenolsulfonsäure enthaltenden Lösung werden unter Erhitzen 29,5 g DL-«- Methyl -ß-(3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin gelöst. Die Lösung wird auf 25^rC abgekühlt und mit 3 g L-<z-Methyl-/<-(3,4-methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenolsulfonatmonohydrat geimpft. Dann wird die Lösung bei der gleichen Temperatur 70 Minuten gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 11.5 g L-«-Methyl-/(-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenol sulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften:
IVgS₅ = +12,5 (C= 1: In-HCl).
Optische Reinheit: 89,3%.
2. Beispiel l-(4) und (5) werden unter Verwendung von 11,0 g L-u-MethyI-/i-(3,4-methylendiuxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat als Ausgangsmaterial wiederholt. Dabei erhält man 4,95 g L-u-Methyl-/>'-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin. Das Produkt weist die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel H5) erhaltene auf.

Beispiel 5

1. Ein Gemisch aus 7,62 ml einer wäßrigen, 0,25mo laren p-Phenolsulfonsäurelösung und 50 ml einer be 30 C mit DL-u-Methyl-p'-(3.4-methylendioxyphenyl) alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat gesättigten Lö sung wird mit 13,5 g L-«-Methyl-/*i-(3.4-methylendioxy phenyl)-alanin-p-phenolsulfonatmonohydrat (optisch« Reinheit: 85.3%) versetzt, worauf das Gemisch bis zui vollständigen Lösung erhitzt wird. Nach dem Abküh len auf 30° C wird die Lösung bei der gleichen Tempera tür 4,5 Stunden gerührt. Es fällt ein kristalliner Nieder schlag aus, der abfiltriert, mit 5 ml Eiswasser gewaschei und getrocknet wird. Dabei erhält man 11,4 g L-u-Me thyl - β - (3.4 - methylendioxyphenyl) - alanin - ρ - phenol sulfonatmonohydrat mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 212 bis 213 C.
Hiiis = + 14,0 (C = 1; 1 n-HCl).
Optische Reinheit: 100%.

2. In 30 ml Wasser werden 11.0g L-u-Methyl /i-( 3.4 - methylendioxyphenyl)-alanin - ρ - phenolsulfo

natmonohydral unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mit wäßriger, 5n-Ammoniumhy<.lroxydlösung auf pH 5,5 eingestellt und dann in einem Kühlschrank stehengelassen. Dabei fallt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet wird. Man erhält 5.5 g L-u-Methylp'-(3,4-methylendioxyphenyI)-alanin in Form weißer Nadeln mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 282 bis 283° C (Zers.).

[«]"s = +25,4°(C= 1; In-HCI).

3. Die nach dem Abirennen des L-a-Methyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl (-alanin -p-phenolsulfonatmonohydrats erhaltene Mutterlauge wird mit Aktivkohle behandelt und dann auf 5 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene konzentrierte Lösung wird wie vorstehend beschrieben behandelt. Dabei erhält man 1,0 g DL-u-Methyl-/I-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 265 bis 266°C (Zers.).

[«]"s =0 (C= 1: In-HCl).

Beispiel 6

1. In 34.2 ml einer wäßrigen, 0,25molaren p-Phenolsulfonsäurelösung werden unter Erwärmen 10,0 g D-u- Methyl - (I - (3.4 - methylendioxyphenyl) - alaninp - phenolsulfonatmonohydrat (optische Reinheit 36,5%) gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden bei 25''C gerührt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert und getrocknet wird. Dabei erhält man 3,55 g D-H- Methyl - (I - (3.4 - methylendioxyphenyl)-alanin - ρ - phenolsulfonaimonohydrat mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 212 bis 213 C

C«]"s = -14,0 (C= 1; In-HCl).

2. Beispiel 5-(2) wird unter Verwendung von 3.0 g D-α- Methyl - /< - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin" ρ - phenolsulfonatmonohydrat wiederholt. Dabei erhält man 1,5g D-«-Methyl-[S-(3,4-methylendioxyphenyD-alanin mit folgenden Eigenschaften:

Schmp.: 282 bis 283°C (Zers.).
[„]«₅ = -25,4 (C= 1: In-HCl).

Beispiel 7

1.100 ml einer wäßrigen, 16,4 g p-Phenolsulfonsäure enthaltenden Lösung werden mit einem Gemisch aus 10.0 g L-U- Methyl - /ι - (3,4 - melhylendioxyphenyl) alanin und 10,0g iM.-«-Methyl-/;-i:3,4-methylendi oxyphenyl) - alanin versetzt. Das Gemisch wird bi: zum vollständigen Lösen erhitzt. Die so erhalten* Lösung wird dann auf 25 C abgekühlt und mit 50 mi L - -i - Methyl - (I - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin p-phenolsulfonatmonohydral geimpft. Dann wird die Lösung 5 Stunden bei der gleichen Temperatur ge rührt. Es TaIIt ein kristalliner Niederschlag aus. der ab ίο filtriert und getrocknet wird. Dabei erhält man 18.7 j L-(J- Methyl - // - (3,4 - methylendioxy phenyl) - alanin p-phenolsulfonatmonohydrat mit folgenden Eigen schäften:

Schmp.: 212 bis 213 C.
■5 [«]3m = +13,9 (C= 1; In-HCI).

Optische Reinheit: 99.3%.

2. Beispiel 5-(2) wird unter Verwendung von 18,5 t L-(i- Methyl - [I - (3,4 - melhylendioxyphenyl) - alanin ρ - phenolsulfonatmonohydrat als Ausgangsmateria wiederholt. Dabei erhält man 9,4 g l - u- Methyl /ι-(3.4- methylendioxyphenyl)-alanin mit folgender Eigenschaften:

Schmp.: 282 bis 283 C (Zers.).

Öl!« = +25,4 (C= 1; 1 n-HCI).
3. Die nach dem Abtrennen des L-a-Methyl [I - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanins erhaltene Mutterlauge wird mit Aktivkohle behandelt und dam unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt. Di* so erhaltene konzentrierte Lösung wird analog Bei spiel 5-(2) behandelt. Dabei erhält man 9,3 g DL-«-Me thyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin mit folgen den Eigenschaften:

Schmp.: 265 bis 266 C (Zers.).

M"s = 0 (C = 1; 1 n-HCl).
35

Vergleichs beispiel

Zur Verdeutlichung der Tatsache, daß das erfin

dungsgemäße Verfahren die Aufspaltung von DL-a-Me

thyl-/i-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin in höherei

Ausbeuten sowie glatter als gemäß dem Verfahrei

der US-PS 35 74 725 ermöglicht, werden die Mengei

eines optisch aktiven a-Methyl-/i-(3,4-methylendioxy

phenyl)-alanins oder eines Salzes davon, das aus lOOm

eines Lösungsmittels abgetrennt wurde, aus den Ergeb

nissen der Beispiele der genannten US-PS errechne

und mit den erfindungsgemäß erzielbaren Werten ver

glichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelli

zusammengefaßt.

Verfahren der US-PS 35 74 725 Beispiel 2 Beispiel 3

Verfahren der Erfindung
Beispiel 8 Beispiel 3 Beispiel 4

Verwendetes Racemat

Menge (g) des gelösten Racemats

Menge (g) des aufgelösten optisch

aktiven Enantiomeren

Menge (ml) des verwendeten

Lösungsmittels

Menge (g) der Impfkristalle

Ausbeute (g) eines optisch aktiven

Enantiomeren

N-Acetyl-MDPMA*)

22 0

200
(Methanol)

1,0

1.5

200
(Methanol)

1,0

N-Formyl-MDPMA*)
20
0

MDPMA*)-p-Phenolsulfonat-Monohydrat

55,0 53,0

0 7,2

200 100 100

(Äthylacetat) [Wasser**)] [Wasser**)]

1,0 5,0 0,2

2,5 13,3 15.9

11 > 12

Fortsetzung

Verfahren der US-I¹S 35 74 725 Verfahren der Erfindung

Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 8 Beispiel 3 Beispiel 4

Optische Reinheit (%) A B C

MDPMA*): a-Methyl-/(-(3,4-methylendioxyphenyi)-alanin.
Wasser'*): Eine wäßrige 0,25molare p-Phcnolsulfonsäurelösung.

A: Die aufgetrennte Menge (g) eines optisch aktiven Enantiomeren = Ausbeute (g) eines optisch aktiven Enantiomeren ■ optische Reinheit (%) - [Menge (g) der Impfkristalle + Menge (g) des aufgelösten optisch aktiven Enantiomeren].
B: Auftrennungsvvirkungsgrad (g/100 ml) der verwendeten racemischen Modifikation = A · 100/Menge (ml) des eingesetzten

Lösungsmittels.

C: Auftrennungswirkungsgrad (g/100 ml) des freien u-Methyl-;M3,4-methylendioxyphenyl)-alanins = B · dem Molekulargewicht an freiem «-Methyl-/>'-(3,4-melhylendioxyphenyl|-alanin;Molekulargewicht der verwendeten racemischen Modifikation.

Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist der Wirkungsgrad, der bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erzielt wird, um das Vierfache größer als derjenige gemäß der US-PS 35 74 725.

96.6	100	98,7	91.4	90,0
0,45	2,1	1,48	7.2	6,9
0,23	1,05	0,74	7,2	6,9
0.19	0,88	0,63	3.87	3,71

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des <z-Methyl-fj-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines Derivates von ,*-Methyi-,'>'-(3,4-methylfcndioxyphenyl)-alanin mit Kristallen der entsprechenden L- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Antipoden "o und anschließende Hydrolyse mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart eines Phenols, dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Gemisch DL-«-Methyl-/H3,4-methylendioxyphenyl)-alanin-p-phenolsulfonat einsetzt. '5