Verfahren zur Herstellung von optisch reinem d(+)- bzw. l(-)-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo- [21-bJ -thiazol
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem d(+)- bzw. L(- )-6-Phenyl-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo-[2, 1 -b]-thiazol, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man das d- oder W-10-Camphersul- fonat von optisch unreinem d(+)- bzw. e(-)-6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-bathiazol mit der entsprechenden racemischen Base behandelt, das komplexe unlösliche Camphersulfonat von der Lösung abtrennt und aus der Lösung die optisch reine Verbindung gewinnt.
Dieses Verfahren hat den besonderen Vorteil, dass Endprodukte mit sehr hoher optischer Reinheit aus den als Ausgangsstoffen verwendeten d- oder t-10-Campher- sulfonsäuresalzen, die optisch unrein sind, erhalten werden können. Die Verwendung eines Salzes mit höherer
Reinheit, als es durch direkte Kristallisation und Filtration des Chloroformsolvates erhalten werden kann, bie tet daher keinen Vorteil. Praktisch reines d- und t-6- -Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-blthiazol kann aus dem nahezu optisch reinen Chloroformsolvat oder aus der Mutterlauge, von der das Solvat abgetrennt wurde, erhalten werden.
Sowohl d( + )6-Phenyl-2,3 ,5,6-tetrahydroimidazo-[2, 1 - -b]thiazol-d- 10-camphersulfonat als auch (- )6-Phenyl- -2,3 ,5,6-tetrahydroimidazo[2,l -b]thiazol-d-10-carnphersul- fonat sind in vielen Lösungsmitteln verhältnismässig löslich. Wenn eine Lösung eines dieser aufgetrennten Salze in einem geeigneten Lösungsmittel mit etwas de-6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol behandelt wird, findet ein Austausch statt, und ein Niederschlag eines komplexen d-l0-Camphersulfonatsalzes der dS-Base kristallisiert aus der Lösung aus. Die Zusammensetzung dieses Niederschlags ändert sich ein wenig in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Lösung, aus der er abgeschieden wurde.
Er hat jedoch ungefähr die gleiche Zusammensetzung wie das racemische dS-6-Phenyl-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2, 1- bjthiazol- d-10 - camphersulfonat, das durch Vereinigung äquimolarer Mengen des dS-Amins mit der d-10-Camphersulfonsäure erhalten wird. Falls gewünscht, kann die genaue Zusammensetzung des Salzes durch Messen des spezifischen Drehwerts bestimmt werden. Das Salz kann durch Behandlung mit Chloroform und Abtrennen des unlöslichen Chloroformsolvats in seine beiden Diastereomeren getrennt werden.
Durch Zugabe der richtigen Menge des dS-Amins zu den aufgetrennten Salz ist es möglich, praktisch die gesamte d-10 -Camphersulfonsäure als komplexes Salz der d & Base wiederzugewinnen, während gleichzeitig nur das optisch reine Amin in Lösung bleibt, aus der es in hoher Ausbeute durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen oder als Hydrochlorid oder anderes Salz gefällt werden kann.
Die zur Durchführung der Austauschreaktion verwendeten Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel sein, in denen das aufgetrennte Camphersulfonat löslicher als das im wesentlichen racemische komplexe Salz ist, das auskristallisiert. Zu den Lösungsmitteln, die sich als brauchbar erwiesen haben, gehören Äthanol, Acetonitril, Aceton u. dergleivchen, um jedoch Produkte hoher Qualität und das zurückgewonnene Camphersulfonsäuresalz in kristalliner leicht filtrierbarer Form zu erhalten, wird vorzugsweise ein aus zwei Komponenten bestehendes Lösungsmittelsystem verwendet. Nach der bevorzugten Arbeitsweise werden die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel aufgelöst, in dem sie sehr gut löslich sind, und dann wird ein zweites Lösungsmittel zugesetzt, in dem das komplexe Salz sehr unlöslich und die freie Base löslich ist.
Das erste Lösungsmittel siedet vorzugsweise nied- riger als das zweite, so dass es aus der Reaktionsmischung abdestilliert werden kann, in der dann nur ein Lösungsmittel zurückbleibt, in welchem sämtliche Camphersulfonate fast keine Löslichkeit aufweisen. Zu den vorteilhaften Lösungsmitteln der ersten Art gehören Methylenchlorid, Methanol und Chloroform. 4-Methyl- 2-pentanon und Toluol sind hervorragende Lösungsmittel der zweiten Art. Die bevorzugte Lösungsmittelkombination besteht aus Chloroform, dem Toluol zugesetzt wird.
Für jedes Salz und für jedes Lösungsmittelsystem gibt es eine optimale Menge des zugesetzten dS-Amins. Die Zugabe von zuviel dS-Amin liefert ein optisch unreines Amin in der überstehenden Lösung, und die Zugabe einer zu kleinen Menge ergibt eine niedrigere Ausbeute an optisch aktivem Amin. Wenn eine Mischung von Chloroform und Toluol das Lösungsmittel und d(+ )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol-d-10-camphersulfonat das Salz ist, beträgt die optimale Menge an de-Base etwa 90 Mol.-% des Salzes.
Für das gleiche Lösungsmittelsystem, jedoch mit @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thia- zol-d-10-camphersulfonat, beträgt die optimale Menge an d@-Base, die zuzusetzen ist, etwa 80 Mol-% des in Lösung befindlichen Salzes. Wenn eine zu geringe Menge der dS- -Base zugesetzt wird, treten keinerlei Stoffverluste auf, da das überschüssige optisch aktive Amincamphersulfonat zusammen mit racemischem Salz gefällt und bei der näch sten Auftrennung zurückgewonnen wird.
Wenn zuviel de- -Base zugesetzt und ein Amin mit unbefriedigender opti scher Reinheit erhalten wird, kann das Produkt folgender massen gereinigt werden: Die unreine Base wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, ge löst und mit d-l0-Camphersulfonsäure in einer Molmenge versetzt, die einem geringen Überschuss über das Doppel te des Molenbmchs der optischen Verunreinigung ent spricht. Die Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, vor zugsweise Toluol, führt zur Abtrennung eines komplexen d-10-Camphersulfonats des d@-Amins, wodurch die Ver unreinigung entfernt wird und nur optisch reines Amin in Lösung bleibt.
Zwar wurde die Durchführung des er findungsgemässen Verfahrens am Beispiel der d-10 -Champhersulfonsäuresalze erläutert, das Verfahren ist jedoch für ( - )-10-Camphersulfonsäuresalze identisch und liegt deshalb ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Die Ausgangsstoffe @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo-[2,1-b]thiazol-d-10-camphersulfonat, @(-)6- -Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-@-10-cam- phersulfonat; d(+)-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1 -b]thiazol-d-10-camphersulfonat, und d( + )6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,
1 -b]thiazol-S- 10-camphersul fonat können durch Behandlung von d-6-Phenyl-2,3'5,6- -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol mit Chloroform und t- - 1 0-Camphersulfonsäure oder d-10-Camphersulfonsäure unter Bildung des d@-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazol-d-10-camphersulfonats bzw. d,@-6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-@-10-camphersul- fonats, Kristallisieren des Chloroformsolvats,
Abtrennen der Mutterlauge von dem Solvat und Gewinnung von d( +)
6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-10- -camphersulfonat oder von @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1-b]thiazol-@-10-camphersulfonat aus dem Solvat durch Verdampfen von Lösungsmittel, Eindampfen der Mutterlauge,
Behandlung des Rückstands mit heissem
Aceton und Abtrennen von unlöslichem racemischem dS- -6-Phenyl-2,3,5,6 -tetrahydroimidazo[2,1 - b]thiazol - d-10- -camphersulfonat bzw. dS-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo [2,1-b]thiazol-@-10-camphersulfonat und Gewin nung von @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol-d-10-camphersulfonat oder d(+)6-Phenyl-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-@-10-camphersulfonat hergestellt werden.
Das t 6-Phenyl - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol ist ein hochwirksames Anthelminthicum mit ver hältnismässig niedriger Toxizität, das weniger toxisch ist als die entsprechende d@-Verbindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 4,37 g (10 mMol) d(+)6-Phenyl -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-d-10-Campher sulfonat in 10 ml heissem Chloroform wird mit einer Lö sung von 1,84 g (9 mMol) d@-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]-thiazol, gelöst in 20 ml Toluol, versetzt.
Es scheidet sich sofort ein kristalliner Feststoff ab. Die
Mischung wird gekocht, um das Chloroform abzudestil lieren. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit Toluol gewaschen. Das feste d-10 -Camphersulfonat wiegt 4,27 g (9,8 mMol), 98% Ausbeute, F. 194 - 1960C und hat einen spezifischen Drehwert von aD52 = +21,7 (C = 15 in Wasser). Das Toluolfiltrat, welches das freigesetzte d(+)6-Phenyl-2,3,5,6-tetra hydroimidazo [2, 1 -bIthiazol enthält, wird zur Herstellung des Hydrochlorids mit 4 ml 3,8 n isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 2,16 g (8,95 mMol), 99%, F. 226-2280C osD52 = + 122,5O (C = 10 in Wasser). Das Produkt ist 98% optisch reines d(+)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimi- dazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4,37 g (10 mMol) @(-)6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]-thiazol-d-10-camphersulfonat in 10 ml heissem Chloroform wird mit einer Lösung von 1,64 g (8 mMol) dS-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2, 1 -bithiazol in 20 ml heissem Toluol versetzt. Es setzt sofort die Abscheidung eines kristallinen Produkts ein. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Dieses komplexe d-10-Camphersulfonat wiegt 4,14 g, F. 192 - 194 C und hat einen spezifischen Drehwert von o:D25 = 0 (C = 10% in Wasser).
Beim Einengen der Mutterlauge zur Entfernung des Chloroforms fallen weitere 0,13 g des d-10 -Camphersulfonats vom F. 172 - 1850C aus, so dass insgesamt 4,27 g (9,8 mMol) oder 98% der Theorie der d-10 -Camphersulfonsäure in Form des Salzes gewonnen werden. Das Toluolfiltrat, welches das freigesetzte (-)6- -Phenyl-2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol enthält, wird zur Herstellung des Hydrochlorids mit 4 ml 3,8 n isopropanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Das abfiltrierte @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol-hydrochlorid wiegt 1,88 g (7,86 mMol), 980/, der Theorie.
Es schmilzt bei 226 - 2280C und hat einen spezifischen Drehwert von D3 = - 1200, woraus sich ergibt, dass die optische Reinheit des Produkts 97% beträgt.
Beispiel 3
4,37 g (10 mMol) @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]-thiazol-d-10-camphersulfonat werden in einer Mischung aus 2 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,04 g (10 mMol) d@-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thia- zol in 20 ml Aceton gelöst. Beim Stehen scheiden sich 2,8 g Kristalle ab. Diese Fraktion hat einen Schmelzpunkt von 194 - 1950C und einen optischen Drehwert von GSD25 = +9,25 (C = 10% in Wasser). Durch Eindampfen zur Trockne und Aufschlämmung des Rückstands mit Aceton wird eine zweite Fraktion erhalten.
Diese Fraktion wiegt 1,4 g, F. 194-1950C und hat einen optischen Drehwert von CCD25 = +2,30 (C = 10% in Wasser).
Insgesamt werden also 4,2 g der Camphersulfonsäure in Form des Salzes oder 96 ,go der Theorie gewonnen. Die Behandlung des Acetonfiltrats mit isopropanolischem Chlorwasserstoff liefert 2,35 g (98% Ausbeute) tf)6- -Phenyl-2,3 ,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 -b]-thiazol, F. 224 2280C. Diese Substanz hat einen spezifischen Drehwert von αD25 = - 106 , woraus sich ergibt, dass die optische Reinheit 92% beträgt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 4,37 g (10 mMol) @(-)-6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-d-10-camphersul fonat in 5 ml heissem Chloroform wird mit einer Lösung von 2,64 g (10 mMol) de-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimid- azo[2,1-b]thiazol-acetat in 20 ml Aceton versetzt. Es scheidet sich rasch ein kristallines Produkt ab. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Sie wiegen 3,78 g und weisen einen Schmelzpunkt von 1960C und einen optischen Drehwert von aD25 + 7,10 auf. Eine zweite Fraktion von 0,21 g mit einem Schmelzpunkt von 1951960C wird erhalten, indem man die Aceton-Chloroform Mischung eindampft und durch Aceton ersetzt. Das Acetonfiltrat wird zur Herstellung des Hydrochlorids vom F.
224 - 2340C verwendet, das 2,50 g wiegt. Das Salz hat einen spezifischen Drehwert von 2 = - 1010 (C =
10% in Wasser) und weist eine optische Reinheit von 89,5% auf.
Beispiel 5
Durch Auflösen von 43,66 g (0,1 Mol) dS-6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b3thiazol-d- 10-camphersulfonat in 160 ml Chloroform wird eine Lösung hergestellt.
Die Mischung wird 3 Stunden auf - 50C gekühlt, und das abgeschiedene d( + )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimid- azo[2, 1 -bjthiazol-d- 1 0-camphersulfonat-Chloroformsolvat wird abfiltriert. Die Ausbeute an dieser Fraktion beträgt 0,0443 Mol, 88,6% der Theorie, und die trockene nichtsolvatisierte Substanz wiegt 19,3 g. Das trockene Salz hat einen optischen Drehwert von CCD25 = +83,0 (C = 1001, in Wasser).
Das Salz wird in 38 ml Chloroform unter Erwärmen gelöst. Dann werden 9,0 g (0,0436 Mol) d@-6-Phenyl- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol zugesetzt. Wenn sich diese Verbindung gelöst hat, werden 50 ml Toluol zugegeben. Nachdem die Kristallisation beendet ist, wird zur Entfernung von Chloroform die Hauptmenge der Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer abgestreift.
Dann werden 25 ml Toluol zugesetzt. Das d-l0-Campher- sulfonat wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Es werden 18,60 g (0,426 Mol), 97,3SO, erhalten. F. 194 - 195 C, aD25 = + 19,3 (C = 10% in Wasser).
Durch Eindampfen der Toluollösung, von der das Salz abfiltriert wurde, wird das d(+)6-Phenyl-2,3,5,6- -tetrahydroimidazof2,1-b]-thiazol in einer Menge von 9,0 g (die theoretische Menge) erhalten. Dieses Produkt kann zu der dS-Base racemisiert werden. In diesem Fall wird es jedoch in das Hydrochlorid übergeführt, das 9,9 g wiegt (0,0411 Mol); 96,6% Ausbeute, F. 225 - 2400C. Das Salz weist einen optischen Drehwert von aD25 = +1130 (C =
10% in Wasser) auf, woraus sich ergibt, dass es eine optische Reinheit von 94,5; hat.
Das Chloroformfiltrat, aus dem das Solvat erhalten wird, wird mit 9,0 g (0,0443 Mol) dS-6-Phenyl-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1 -b]-thiazol versetzt. Bei anderen gleichzeitig durchgeführten Versuchen wird festgestellt, dass diese Menge zur Erzielung guter optischer Reinheit zu gross ist. Deshalb werden 2,06 g (0,0088 Mol) d-10 -Camphersulfonsäure zur Vereinigung mit dem Überschuss zugegeben. Das Chloroform wird auf ein geringes Volumen eingedampft und mit 100 ml Toluol versetzt. Es kri stallisiert sofort ein Salz aus. Die Mischung wird zur Entfernung von Chloroform eingeengt und wieder mit etwas Toluol versetzt. Das Salz wird abfiltriert und mit Toluol gewaschen.
Das trockene Salz wiegt 27,5 g, F. i92-1940C und weist einen optischen Drehwert von aD25 = +2,50 auf. Die Ausbeute des d-10-Camphersulfonsäuresalzes beträgt 97,5% der Theorie.
Das Toluolfiltrat wird mit 15 ml 3,8 n isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Hydrochlorid von ( - )6-Phenyl-2,3 ,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 - -b]thiazol abgeschieden wird. Die Ausbeute beträgt 8,05 g oder 94% der Theorie, bezogen auf die zugesetzte Nettomenge an d-Base. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 226 - 2280C und einen optischen Drehwert von o:D25 = - 119,50 (C = 10% in Wasser) auf und hat eine optische Reinheit von 97%.
Beispiel 6
Eine Lösung von 8,9 g (43,5 mMol) von optisch unreinem (aD25 = 67,40) zu 87,5% aus Lävoisomerem be stehendem @-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol in etwa 25 ml Chloroform wird mit 3,06 g (13,1 mMol) d-l0-Camphersulfonsäure versetzt Dann werden 50 ml Toluol zugesetzt, wodurch innerhalb weniger Minuten ein Salz abgeschieden wird. Nach Auskristallisieren des Salzes wird die Reaktionsmischung in einen Rotationsverdampfer zur Entfernung des Chloroforms eingeengt und mit 50 ml weiterem Toluol versetzt. Das Salz wird abfiltriert und mit Toluol und anschliessend mit Aceton zur Beschleunigung der Trocknung gewaschen.
Das gewonnene d-l0-Camphersulfonsäuresalz wiegt 4,90 g (12 mMol), 92% der Theorie, F. 189 - 1920C D = 7,5 (C = 10% in HG)
Das Toluolfiltrat wird durch Behandlung mit ein wenig Aktivkohle und Filtrieren von einer leichten Trübung befreit. Dieses Filtrat wird mit 15 ml 3,8 n isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert. Der Kuchen wird mit Toluol und anschliessend mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute an @(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazolhydrochlorid beträgt 6,60 g (27,4 mMol) oder 84% der theoretisch erhältlichen Menge von 32,6 mMol. F.
226 - 228 C, osD25 = - 122,50 (C = 12% in Wasser), optische Reinheit 98%.
Beispiel 7
In den vorstehenden Beispielen wurde die Verwendung von d-10-Campher-10-sulfonsäure zur Auftrennung der d & Base und Gewinnung der aufgetrennten Amine erläutert. Die e(-)-l0-Camphersulfonsäure kann anstelle des d-Isomeren in jeder Stufe eingesetzt werden. Die Ausbeuten, Schmelzpunkte und anderen physikalischen Konstanten sind alle identisch mit Ausnahme der Drehung der Ebene von polarisiertem Licht. Die Drehwerte sind gleich, weisen jedoch entgegengesetzte Vorzeichen auf und die in jeder Stufe erhaltenen Verbindungen sind das Spiegelbild der Verbindungen, die mit d(+)-Säure erhalten werden. Es ist sehr einfach, die S-10-Camphersulfonsäure zu verwenden.
Wenn dieses optische Isomere verwendet werden soll, wird es am besten durch Behandlung von - 10-Camphersulfonsäure mit t()6-Phenyl-2,3,5,6-tetra- hydroimidazo-[2,1-b]thiazol in Chloroform erhalten. Das Solvat, das sich abscheidet, ist e(- )6-Phenyl-2,3,5,6-te- trahydroimidazo-[2, 1 -bjthiazol-- 10-camphersulfonat. Es ist das Spiegelbild des in Beispiel 1 beschriebenen Aus gangsmaterials. Wenn mit diesem Salz, die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise durchgeführt wird, sind die Produkte das @(-)-10-Camphersulfonatsalz von d@-6- -Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und @(-) 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid.
Das so erhaltene Camphersulfonat kann für die in Beispiel 5 erläuterte Arbeitsweise eingesetzt werden. Die Produkte sind das Spiegelbild der in Beispiel 5 erhaltenen Produkte.