CN109485640B - 一种非马沙坦杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非马沙坦杂质的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST‑1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70‑80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3‑0.6eq，反应时间为4‑5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2‑1.25eq，反应时间为4‑5h时得到杂质K。本发明制备得到的杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以为非马沙坦杂质研究提供高纯度杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种非马沙坦杂质的制备方法。
背景技术
高血压是严重危害人类健康的常见心血管疾病之一，也是全球范围内重大的公共卫生问题。近年来随着全球一体化进程的加快和人民生活水平的不断提高，高血压在全球范围内已呈不断增长的趋势，如不采取积极有效的治疗措施，预计到2025年，全球高血压患者可能再增加80％，故前景不容乐观。近50年来，我国的高血药患病率也一直在呈明显的上升趋势，根据2002年中国居民营养及健康状况的报告调查数据，我国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数为1.6亿，与1991年相比较，患病率上升了31％，人数增加了7000万。而据2007年中国心血管病报告估算，中国已有2亿高血压患者。
临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及α-受体阻滞剂。非马沙坦是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。2011年9月韩国保宁制药株式会社(BorYung)的非马沙坦(Fimasartan)(钾盐)在韩国上市。2013年先后在俄罗斯、墨西哥、巴西、古巴等国家上市。目前在美国进行临床III期试验，预计至2016年将在FDA申报。
非马沙坦钾作为拮抗剂阻断血管紧张素1型受体(AT1受体)的激活。阻断AT1受体可直接引起血管舒张、血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等等，综合作用使血压下降。作用特点如下：(1)能更有效、有选择性地与AT1受体结合；(2)吸收迅速并且体内消除快，几乎无累积；(3)起效快、作用时间长(24小时有效)；(4)与其他同类ABR降压药物相比，降压效果更明显；(5)与其他同类ABR降压药物相比，更加安全。
非马沙坦钾的化学名称为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式为：
非马沙坦钾的制备工艺路线在专利KR20040032639中有报道，该路线的策略为：以2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(SM1)和5-(4′-(溴甲基)-[1，1′-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑(SM2)为起始原料，在氢化锂的作用下，进行亲核取代反应得到中间体：2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，该中间体在甲苯中，与Lawesson试剂作用得到中间体：2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氧嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)，再经过成盐反应，得到中间体非马沙坦钾盐(FMST)，在四氢呋喃水溶液中转晶制得非马沙坦钾成品，其反应路线如下：
该路线是一条能够产业化的非马沙坦的制备工艺路线。并且这条生产工艺路线中产生的工艺杂质已在专利CN105837514A中公开，共A、B、C及D四种杂质，四种杂质的化学名和结构式分别如下：
化合物A，化学名称为：(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺，并具有以下结构：
化合物B，化学名称为：2-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙酰甲酯，并具有以下结构：
化合物C，化学名称为：2-(2-丁基-1-((2’-腈基-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：
化合物D，化学名称为：2-(1-([1，1’-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：
非马沙坦还含有杂质E和杂质K，杂质E的化学名称为：2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺，其结构式如下：
杂质K，化学名称为：2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-硫-1，6-二氧嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，其结构式如下：
杂质E、K在专利CN105784867A中虽有报道，但是仅用于检测方法的分析，并没有相关制备方法。为了给非马沙坦钾或含有非马沙坦钾的组合物的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高非马沙坦钾或其水合物、以及含有非马沙坦或其水合物的组合物的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供一种高纯度的杂质E和杂质K的制备方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种非马沙坦杂质的制备方法，本发明制备得到的杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以为非马沙坦杂质研究提供高纯度杂质对照品。
本发明提出的一种非马沙坦杂质的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST-1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70-80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3-0.6eq，反应时间为4-5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2-1.25eq，反应时间为4-5h时得到杂质K，FMST-1、杂质E、杂质K的结构式如下所示：
上述Lawesson试剂为本领域常规试剂。
上述eq为本领域常规术语，例如：加A物质1mol，再加B物质6eq，就是加入B物质的量是A物质的6倍摩尔数。
优选地，制备杂质E的纯化步骤为：将反应液真空干燥，然后加入乙酸乙酯和水，升温至回流，加入活性炭，回流0.5-1h，降温至室温，搅拌2-3h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，鼓风干燥得到杂质E。
优选地，制备杂质K的纯化步骤为：将反应液真空蒸干得到粗品，将粗品经柱层析，收集洗脱液，真空干燥得到杂质K，其中，柱层析的流动相为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，其中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10-20。
优选地，回流前的乙酸乙酯和水的体积比为1：0.8-1.2。
优选地，鼓风干燥的温度为45-50℃，鼓风干燥的时间为4-8h。
优选地，真空干燥的温度为40-45℃。
优选地，FMST-1溶液的溶剂为甲苯或乙腈。
优选地，惰性气体为氮气。
优选地，FMST-1的纯度大于95％。
优选地，FMST-1溶液的浓度为0.13-0.17g/ml。
本发明采用非马沙坦中间体2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)为原料与Lawesson试剂反应，通过控制Lawesson试剂的用量和选用适宜的纯化步骤得到杂质E和杂质K，且杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以为非马沙坦杂质研究提供高纯度杂质对照品。
附图说明
图1为杂质E的HPLC纯度分析图谱。
图2为杂质K的HPLC纯度分析图谱。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种非马沙坦杂质E的制备方法，包括如下步骤：在氮气氛围中，向浓度为0.17g/ml的FMST-1甲苯溶液中加入Lawesson试剂，升温至70℃，保温搅拌5h得到反应液，将反应液真空干燥得到粗品，然后加入以粗品重量计5倍的乙酸乙酯和以粗品重量计5倍的水，升温至溶清、回流，加入活性炭，回流1h，缓慢降温至室温，搅拌2h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，调节温度为45℃，鼓风干燥6h得到杂质E，其中，Lawesson试剂用量为0.6eq，FMST-1和活性炭的重量比为26.07：3，杂质E的收率为63.8％；
对杂质E进行核磁氢谱检测，核磁氢谱检测结果为：1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：7.850～7.827(m，1H)，7.562～7.521(m，1H)；7.492～7.451(m，1H)，7.368～7.346(m，1H)；7.041～6.974(m，4H)；5.132(s，2H)；3.563(s，2H)；3.129(s，3H)；2.899(s，3H)；2.698～2.659(m，2H)；2.257(s，3H)；1.696～1.637(m，2H)；1.409～1.353(m，2H)；0.915～0.879(m，3H)；
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝486.2613[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(486.2617)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内；
HPLC分析杂质E纯度为99.8％，具体参见图1，所述HPLC检测方法如下：
以十八烷基硅烷键合硅胶Phenomenex Luna 5μm C18(2)100A(4.6×250mm)为色谱柱，以体积分数为0.05％磷酸水溶液，并用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH＝5.0为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，流速为1.2ml/min，检测波长为210nm，柱温为35℃，进样体积为10μl，样品盘温度为5℃，梯度洗脱程序如下表：
配制杂质E溶液并取10μl，注入液相色谱仪(岛津LC-20A)，记录色谱图，按照面积归一法计算各杂质E的纯度。
实施例2
一种非马沙坦杂质K的制备方法，包括如下步骤：在氮气氛围中，向浓度为0.17g/ml的FMST-1甲苯溶液中加入Lawesson试剂，升温至70℃，保温搅拌5h得到反应液，将反应液真空蒸干得到粗品，将粗品经柱层析，收集洗脱液，调节温度为40℃，真空干燥得到杂质K，其中，柱层析的流动相为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，其中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：15，Lawesson试剂用量为1.2eq，FMST-1和洗脱液的重量体积(g/L)比为25.88：1，杂质K的收率为68.3％；
对杂质K进行核磁氢谱检测，核磁氢谱检测结果为：1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：7.989～7.845(m，1H)，7.558～7.550(m，1H)；7.516～7.501(m，1H)，7.410～7.400(m，1H)；7.092～7.080(m，4H)；4.912(s，2H)；3.788(s，2H)；3.462～3.439(m，6H)；2.705～2.670(m，2H)；2.283(s，3H)；1.709～1.653(m，2H)；1.386～1.366(m，2H)；0.916～0.880(m，3H)；
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝518.2159[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(518.2161)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内；
HPLC分析杂质K纯度为95.8％，具体参见图2，所述HPLC检测方法同实施例1。
实施例3
一种非马沙坦杂质E的制备方法，包括如下步骤：在氮气氛围中，向浓度为0.13g/ml的FMST-1乙腈溶液中加入Lawesson试剂，升温至80℃，保温搅拌4h得到反应液，将反应液真空干燥得到粗品，然后加入以粗品重量计5倍的乙酸乙酯和以粗品重量计5倍的水，升温至溶清、回流，加入活性炭，回流0.5h，缓慢降温至室温，搅拌3h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，调节温度为50℃，鼓风干燥8h得到杂质E，其中，Lawesson试剂用量为0.3eq，FMST-1和活性炭的重量比为26.07：3，杂质E的收率为60.5％，HPLC分析杂质E纯度为99.5％。
实施例4
一种非马沙坦杂质K的制备方法，包括如下步骤：在氮气氛围中，向浓度为0.15g/ml的FMST-1甲苯溶液中加入Lawesson试剂，升温至75℃，保温搅拌4.5h得到反应液，将反应液真空蒸干得到粗品，将粗品经柱层析，收集洗脱液，调节温度为45℃，真空干燥得到杂质K，其中，柱层析的流动相为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，其中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：20，Lawesson试剂用量为1.25eq，FMST-1和洗脱液的重量体积(g/L)比为25.88：1，杂质K的收率为66％，HPLC分析杂质K纯度为96.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST-1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70-80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3-0.6eq，反应时间为4-5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2-1.25eq，反应时间为4-5h时得到杂质K，FMST-1、杂质E、杂质K的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，制备杂质E的纯化步骤为：将反应液真空干燥，然后加入乙酸乙酯和水，升温至回流，加入活性炭，回流0.5-1h，降温至室温，搅拌2-3h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，鼓风干燥得到杂质E。
3.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，制备杂质K的纯化步骤为：将反应液真空蒸干得到粗品，将粗品经柱层析，收集洗脱液，真空干燥得到杂质K，其中，柱层析的流动相为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，其中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10-20。
4.根据权利要求2所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，回流前的乙酸乙酯和水的体积比为1：0.8-1.2。
5.根据权利要求2或4所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，鼓风干燥的温度为45-50℃，鼓风干燥的时间为4-8h。
6.根据权利要求3所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，真空干燥的温度为40-45℃。
7.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，FMST-1溶液的溶剂为甲苯或乙腈。
8.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，惰性气体为氮气。
9.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，FMST-1的纯度大于95％。
10.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，FMST-1溶液的浓度为0.13-0.17g/ml。
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