CN101516880A - 包括烯胺的旋光拆分的用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备式(I)的吡啶并[2，1－a]异喹啉衍生物的方法，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义，该方法包括式(II)的烯胺，其中R1是低级烷基，在旋光活性拆分剂存在下的旋光拆分，以形成式(III)的(S)－烯胺盐，其中RCO2 －是所述拆分剂的共轭碱。
Description
本发明涉及一种用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
其中
R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被由低级烷氧基羰基、芳基和杂环基组成的基团取代，并且其药用盐可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病。
式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物公开于PCT国际专利申请WO2005/000848中。
合成式I化合物的主要任务是引入在吡啶并[2，1-a]异喹啉部分中的手性中心，其在目前的根据PCT国际申请WO 2005/000848的合成方法中包括后期的通过手性HPLC的外消旋物分离。然而，这种方法难以在工业规模上控制。因此，所要解决的问题是发现一种合适的替代方法，该方法允许在方法的早期获得所需的光学异构体，提供更高的产率，并且该方法可以在工业规模上进行。
发现，采用如下所述的本发明的方法，可以解决该问题。
除非另外指出，阐明以下定义以举例说明和限定在本说明书中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、溴和氯。
术语“烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至20个碳原子的、优选1至16个碳原子的、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1至6个、优选1至4个碳原子组成的基团。
因此，术语“低级烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至6个碳原子的、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为以下基团：如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基丁基等。优选的低级烷基是甲基和乙基，特别优选甲基。
如本说明书所用的术语“链烯基”表示含2至6个碳原子、优选2至4个碳原子，并且含一个或两个烯属双键、优选一个烯属双键的未取代的或取代的烃链基团。其实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧基羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是如上定义的低级烷基。
术语“芳基”是指芳族一价单-或多羧酸基，如苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被以下基团独立地单-、二-或三-取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基。
术语“杂环基”是指5-或6-元芳族或饱和的N-杂环基，其可以任选含有更多的氮或氧原子，如咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，优选吡啶基、噻唑基或吗啉代。这样的杂环可以任选被以下基团独立地单-、二-或三-取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基。优选的取代基是低级烷基，优选甲基。
术语″药用盐″包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对-甲苯磺酸等，这些盐对活体无毒。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
具体而言，用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
其中R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧基羰基、芳基和杂环基的基团取代，
包括步骤a)、b)、c)或d)中的一步或多步，其中
步骤a)包括式II的烯胺
其中R2、R3和R4如上定义并且R1是低级烷基或苄基，
在旋光活性拆分剂存在下的旋光拆分，以形成式III的(S)-烯胺盐
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且RCO2 -是所述拆分剂的共轭碱；
步骤b)包括式III的(S)-烯胺盐向式IV的酯的转化，
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且Prot代表氨基保护基；
步骤c)包括式IV的酯的酰胺化，以形成式V的酰胺
其中R2、R3、R4和Prot如上定义；和
步骤d)包括式V的酰胺的降解，以形成式VI的胺
其中R2、R3、R4和Prot如上定义。
在一个实施方案中，本发明的方法包括如上定义的步骤a)。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括步骤a)继之以如上定义的步骤b)。
在本发明的又一个实施方案中，所述方法同时包括步骤a)至d)。
在还一个实施方案中，本发明涉及用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，其中步骤b)和c)是在不分离中间体IV的情况下进行的。
优选R1是低级烷基。更优选R1是甲基、乙基或异丙基。最优选R1是乙基。
优选R2、R3和R4独立地选自氢、低级烷基和低级烷氧基。特别优选那些化合物，其中R2和R3是低级烷氧基并且R4是氢。
步骤a)包括式II的烯胺
其中R2、R3和R4如上定义并且R1是低级烷基或苄基，
在旋光活性拆分剂存在下的旋光拆分，以形成式III的(S)-烯胺盐
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且RCO2 -是所述拆分剂的共轭碱。
式II的烯胺可以按照下面的方案1，由可商购的前体合成。
方案1
合适的式R-CO2H的拆分剂是式VII的酒石酸衍生物
其中
R5选自：
未取代的苯基，
被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基，
低级烷基，
苄基，其中苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的，和
-NH-苯基，其中苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的；并且
R6选自羟基、低级烷氧基和-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是低级烷基。
优选R5选自未取代的苯基，被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基，和-NH-苯基，其中苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的。
更优选R5是未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基。
优选R6是羟基或-N(CH3)2。更优选R6是羟基。
优选的式VII化合物的实例选自(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸、(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸单二甲酰胺、(+)-O，O’-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和[S-(R*，R*)]-2，3-双[[(苯基氨基)羰基]氧基]-丁二酸。
优选的拆分剂是(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸。
术语“拆分剂的共轭碱”是指选自上述式VII的酸的相应阴离子，因此是具有式VIII的阴离子
其中R5和R6如上定义。
根据步骤a)的旋光拆分优选遵循结晶-诱导的动态旋光拆分(CIDR)原理。在经典的旋光拆分中，所需的异构体在溶液中结晶并且不需要的异构体也保留在溶液中。所需异构体的产率只能达到最大为50％。动态拆分的概念基于溶解的不需要异构体的连续外消旋化和所需异构体的连续结晶。因此所需异构体的产率可以达到最大100％。
旋光拆分或结晶-诱导的动态旋光拆分通常是在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯或它们的混合物的溶剂中进行的。选择性取决于拆分剂。
对于动态旋光拆分，为了完全转化需要至少1当量的拆分剂。
处理温度通常被保持在40℃至回流温度的范围内，优选在55℃至65℃的范围内。
可以通过过滤和干燥从反应混合物中分离(S)-烯胺盐的晶体。
在优选的实施方案中，步骤a)中的旋光拆分是用式II的烯胺进行的，其中R1是甲基、乙基、异丙基或苄基，优选R1是乙基。
式III的(S)-烯胺盐是新的化合物，因此是本发明的又一个实施方案。
优选的式III的(S)-烯胺盐是：
(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯，(2S，3S)-双-苯甲酰氧基-琥珀酸盐，
(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸甲酯，(2S，3S)-双苯甲酰氧基-琥珀酸盐，
(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸异丙酯，(2S，3S)-双苯甲酰氧基-琥珀酸盐，和
(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯，(2S，3S)-双-苄氧基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸盐。
步骤b)包括：通过在酸性条件下氢化物还原的式III的(S)-烯胺盐的转化，继之以向式IV的酯引入氨基保护基，
其中R1、R2、R3和R4如上所述并且Prot代表氨基保护基；
该转化以高选择性产生式IV的立体异构体。
氢化物还原是用选自硼氢化钠、硼氢化锂和氰基硼氢化钠的还原剂进行的，优选还原剂是硼氢化钠。
通常，将悬浮在合适的酸如三氟乙酸、单-、二-或三氯乙酸或乙酸和有机溶剂如四氢呋喃(THF)或甲基四氢呋喃(MeTHF)中的式III的(S)-烯胺盐，加入到还原剂和合适溶剂的混合物中。
还可以将(S)-烯胺加入到硼氢化钠和三氟乙酸在有机溶剂中的混合物中。
反应温度通常被保持在-40℃至30℃范围内，优选在-20℃至25℃范围内。
游离胺可以通过本领域技术人员已知的后处理程序分离，例如通过用合适的有机溶剂萃取碱化的反应混合物，普通洗涤程序，并且最后通过除去溶剂而分离。
氨基保护基的引入可以按照本领域技术人员熟知的以下程序进行。
术语“氨基保护基”或“Prot”是指常规用于妨碍氨基反应性的任何取代基。合适的氨基保护基及其引入描述于Green T.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第7章，John Wiley & Sons，Inc.，1991，309-385中。合适的氨基保护基为三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、对-甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等，其中优选叔-丁氧基羰基(Boc)。
在优选的实施方案中，步骤b)包括制备酯IV，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢，并且R1和Prot如上定义。
更优选步骤b)包括制备酯IV，其中R1是乙基，R2和R3是甲氧基，R4是氢并且Prot是Boc。
式IV的酯是新的化合物，因此是本发明的又一个实施方案。
优选的式IV的酯是：
(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉]-3-甲酸乙酯，和
(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉]-3-甲酸甲酯。
步骤c)包括式IV酯的酰胺化，以形成式V的酰胺
其中R2、R3、R4和Prot如上定义。
酰胺化通常用合适的酰胺化试剂如甲酰胺/甲醇钠(NaOMe)、甲酰胺/乙醇钠(NaOEt)、乙酰胺/甲醇钠或乙酰胺/乙醇钠进行。
该反应可以在有机溶剂如THF、MeTHF、甲醇、DMF、二噁烷中，在10℃至70℃、优选20℃至45℃的温度进行。
在优选的实施方案中，步骤c)包括制备酰胺V，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢并且Prot是如上定义的氨基保护基。
在优选的实施方案中，步骤c)包括制备酰胺V，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢并且Prot是Boc。
步骤d)包括式V的酰胺的降解，以形成式VI的胺
其中R2、R3、R4和Prot如上所述。
步骤d)中式V的酰胺的降解是使用选自PIDA(二乙酸亚碘酰苯)、PIFA(二(三氟乙酸)亚碘酰苯)或二(三氯乙酸)亚碘酰苯的氧化剂，根据霍夫曼-降解原理进行的。优选的氧化剂是PIDA(二乙酸亚碘酰苯)和PIFA(二(三氟乙酸)亚碘酰苯)。
通常，反应在合适的溶剂如THF、乙腈、水或它们的混合物中、在过量的碱如例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下、在0℃至70℃范围内的反应温度、优选在10℃至30℃进行。
式V的酰胺的后处理和分离可以按照本领域技术人员已知的方法进行。
在优选的实施方案中，步骤d)包括制备胺VI，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢并且Prot是如上定义的氨基保护基。
更优选步骤d)包括制备胺VI，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢并且Prot是Boc。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式VI的胺的制备。这些化合物可用作用于制备如PCT国际专利申请WO 2005/000848中公开的DPP-IV抑制剂的中间体。更优选地，本发明涉及用于制备(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯的方法。
更多的步骤：
根据再一实施方案(下面的方案2)，将(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮(VII)与氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(VI)直接偶合，形成吡啶并[2，1-a]异喹啉(VIII)的羟甲基衍生物，然后将其环化成氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物(IX)。可以将后者去保护，得到所需的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(I)。
方案2
在更优选的实施方案中，制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其药用盐的方法包括以下后续步骤：
e)(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(式VI的胺，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢并且Prot是Boc)与式VII的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的偶合，
f)所得到的(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在碱存在下的环化，和
g)所得到的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的去保护。
如PCT国际申请WO 2005/000848公开的式(II)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中被DPP-IV正常钝化的肽的作用的放大给出治疗益处的其它情况。令人惊奇的是，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防肥胖病，炎性肠病，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，和/或代谢综合征或β-细胞保护。而且，本发明的化合物可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。出乎意料地，与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比，本发明的化合物在例如药代动力学和生物利用度方面表现出改善的治疗和药理学性质。
以下实施例将举例说明本发明而不限制本发明。
实施例
缩写词
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| MeOH | 甲醇 |
| EtOH | 乙醇 |
| TBME | 叔丁基甲基醚 |
| THF | 四氢呋喃 |
| MeTHF | 甲基四氢呋喃 |
| RT | 室温 |
| ((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP) | (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(双(3，5-二-叔丁基苯基)膦 |
前体化合物的合成
A1)氯化(±)-1-(3-异丙氧基羰基-2-氧代-丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓(3c)的合成
在配备有机械搅拌器、加液漏斗和氩气入口/出口的100-ml两颈圆底烧瓶中，在室温将5.0g的1悬浮在19ml的庚烷中。在15分钟内加入19ml的2-PrOH，并且继续搅拌1h。将在56ml的2-PrOH中的7.4g的2、268.0mg的NaOAc和1.9ml的H2O装入配备有机械搅拌器、加液漏斗和氩气入口/出口的200-ml四颈圆底烧瓶中。在1.5h内向该混合物中加入预先制备的乳状液，并且在1h后，加入333μL的浓HCl水溶液。在30分钟内加入55ml的庚烷。将黄色悬浮液在室温搅拌2h，过滤并且用12ml的2-PrOH和24ml的庚烷(冷却到0℃)分批洗涤。蒸发溶剂并且在高真空下干燥，得到10.23g(84％)的3c，为灰白色固体。
用作试剂的式1的环酸酐是如下制备的：
在室温下将2.13L乙酸酐和3L乙酸装入反应容器中。将溶液冷却到8℃至10℃并且加入2kg的1，3-丙酮二羧酸。将反应混合物在8℃至10℃搅拌3h。在约1.5h的反应时间后，几乎获得溶液，之后产物的结晶开始。在8至10℃反应3h后，将悬浮液过滤。将晶体用4L甲苯洗涤并在45℃/10毫巴至20毫巴干燥直至恒重，得到1.33kg的环酸酐1(80％产率)。
A2)氯化(±)-1-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓(3a)的合成
将250g的环酸酐1装入反应容器中，接着加入925mL的庚烷。在15min内向悬浮液加入925mL乙醇，同时将温度保持在20-25℃之间。在1h反应后，将得到的溶液在1.5h内加入到由370g的亚胺盐酸盐2、13.33g乙酸钠、2.77L乙醇和93mL水组成的溶液中，同时将温度保持在20-25℃之间。在反应进行过程中产物开始结晶。在1.5h反应后，加入16.48mL的37％HClaq，接着在30min内加入2.75L的庚烷。将黄色悬浮液在室温搅拌2h并且过滤。将滤饼用冷(0℃)的599mL乙醇和1.2L的庚烷的混合物洗涤。将晶体在10毫巴下于50℃干燥直至恒重，得到534g的胺盐酸盐3a (88％产率，用HPLC纯度和残余溶剂含量修正)。
A3)氯化(±)-1-(3-甲氧基羰基-2-氧代-丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓的合成
在配备有机械搅拌器、加液漏斗和氩气入口/出口的100-ml两颈圆底烧瓶中，将5.0g的1在室温下悬浮在19ml的庚烷中。在15分钟内加入19ml的MeOH并且继续搅拌1h。将在56ml MeOH中的7.4g的2、268.0mg的NaOAc和1.9ml的H2O装入配备有机械搅拌器、加液漏斗和氩气入口/出口的200-ml四颈圆底烧瓶中。在1.5h内向该混合物加入预先制备的乳状液，并且在1h后，加入333μl的浓HCl水溶液。在30分钟内加入55ml的庚烷。将黄色悬浮液在室温搅拌2h、过滤并且用12ml的MeOH和24ml的庚烷(冷却到0℃)分批洗涤。蒸发溶剂并且在真空下干燥，得到9.37g(84％)的3b，为灰白色固体。
B1)(±)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸甲酯(4b)的合成
在配备有磁力搅拌器、加液漏斗和氩气入口/出口的100-ml两颈圆底烧瓶中，将6.0g的3b在室温下悬浮在90ml MeOH中并且加入1.44g的NaOAc。将悬浮液温热直至所有都溶解，然后在室温下在30min内加入到含有30ml的MeOH和1.4ml的甲醛溶液(13.3M，在MeOH/H2O中)的200-ml四颈圆底烧瓶中，该烧瓶配备有机械搅拌器、温度计、加液漏斗、回流冷凝器和氩气入口/出口。3h后，加入4.04g的NH4OAc，然后将溶液温热到47℃。3h后，除去挥发物，并且将残余物溶解在50ml的CH2Cl2和25ml的H2O中，接着缓慢加入40ml饱和NaHCO3水溶液。分离有机相并且用盐水洗涤两次。将合并的水相用20ml的CH2Cl2萃取四次，收集有机相并且用MgSO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到5.6g粗制的4b，为红色泡沫。
B2)(±)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸异丙酯(4c)的合成
在配备有磁力搅拌器、加液漏斗和氩气入口/出口的100-ml两颈圆底烧瓶中，将6.0g的3c在室温下悬浮在90ml的MeOH中，并且加入1.44g的NaOAc。将得到的混合物转移到加液漏斗中，并且在室温下在0.5h内加入到含有30ml的MeOH和1.3ml的甲醛溶液(13.3M，在MeOH/H2O中)的配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氩气入口/出口的200-ml四颈圆底烧瓶中。3h后，加入3.73g的NH4OAc并且将溶液温热到47℃。在3h后，除去挥发物，将残余物溶解在50ml的CH2Cl2和25ml的H2O中，接着缓慢加入38ml的饱和NaHCO3水溶液。分离有机相并且用盐水洗涤两次。将合并的水相用20ml的CH2Cl2萃取四次。将合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂并且在高真空下干燥，得到4.98g的4c，为红色泡沫，将其不经进一步纯化地使用。
B3)(±)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(4a)的合成
将480g的胺盐酸盐3a装入反应容器中，接着加入7.2L甲醇和108.9g乙酸钠。将得到的溶液在25min内，在将温度保持在20-22℃之间的情况下，加入到106.6mL 36％甲醛水溶液在2.4L甲醇中的溶液中。在2.5h反应后，加入306.9g乙酸铵，并且将反应混合物加热到45-50℃。在搅拌过夜后，将溶液浓缩成稠的油状物。加入4.0L二氯甲烷，接着加入2.0L水。缓慢加入3.0L 10％NaHCO3水溶液。分离有机相并且用3.0L 10％NaCl水溶液洗涤。将水相顺序地用3.6L二氯甲烷再萃取。将合并的有机相浓缩并且在回流下再次溶解在1.32L甲醇中。将溶液冷却到0℃，历时8h，在0℃搅拌8h并且在-25℃搅拌5h，之后将悬浮液过滤。将滤饼用总量为800mL的冷(-25℃)甲醇和300mL冷(-25℃)庚烷分批洗涤。将晶体在3毫巴下于45℃干燥，得到365g烯氨基酯4a(73％产率，用HPLC纯度和残余溶剂修正)。
实施例1a
使用(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸旋光拆分(±)-烯胺1的程序：(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯，与(2S，3S)-双-苄氧基-琥珀酸形成的盐(5a)
经典拆分方法：将外消旋的烯胺4a(10.0g，30.1mmol)装入配备有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和氩气入口/出口的500-ml四颈烧瓶中，并且加入EtOH/H2O 9∶1(125ml)。将混合物加热到50℃，于是获得澄清的微黄色溶液。将(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸(10.8g，30.1mmol)一次性加入，得到澄清溶液。几分钟后，结晶开始。将混合物在2.5h内缓慢冷却到环境温度，然后再搅拌14小时。将悬浮液过滤并且用0℃的EtOH/H2O(15ml)洗涤滤饼。在真空干燥后，获得(S)-烯胺盐5a(9.37g，45.1％产率，98.0％ee)，为白色晶体。对映体过量是采用Chiralcel OD-H柱，通过在手性固定相上的HPLC测定的。
mp＝161℃
实施例1b
将85.0g(249mmol)烯胺4a和300ml乙醇装入配备有机械搅拌器、回流冷凝器、Pt-100温度计和氮气入口的1.5L四颈烧瓶中。在搅拌下，加入固体形式的95.7g(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸(262mmol)，并且用125ml无水乙醇冲洗加液漏斗。白色悬浮液在60℃搅拌24h，然后使其缓慢冷却到RT。将略带橙色的悬浮液过滤，用其母液洗涤以将该物质完全转移，然后用总量为250ml的乙醇分几次洗涤。将晶体在45℃/10毫巴干燥，历时48h，得到154.6g的产物(90％产率；检定：97％；e.r.＞99∶1)，为白色粉末。
mp＝161℃
实施例1c
合成(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸甲酯，(S)，(S)-2，3-双苯甲酰氧基-琥珀酸(5b)
在配备有回流冷凝器和氩气入口/出口的10-ml两颈圆底烧瓶中，将500mg的甲酯4b和597mg的(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸在室温下溶解在3ml的EtOH中。将混合物在65℃油浴中搅拌20h。将得到的黄色悬浮液在1h内冷却到室温，用5ml的EtOH稀释并且过滤。将晶体用5ml的EtOH洗涤两次，并且在高真空下干燥，得到643mg(91.6％ee)的5b，为灰白色固体。
NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00-7.95(m，4H)；7.70-7.66(m，2H)；7.57-7.53(m，4H)，6.81(s，1H)；6.62(s，1H)；5.73(s，2H)；3.91-3.65(m，8H)；3.60(s，3H)；3.35-3.20(m，2H)；3.15-3.03(m，1H)；3.00-2.89(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)；2.40-2.28(m，1H)；
实施例1d
合成(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸异丙酯，(S)，(S)-2，3-双苯甲酰氧基-琥珀酸(5c)
在配备有回流冷凝器和氩气入口/出口的10-ml两颈圆底烧瓶中，将500mg的异丙酯4c和549mg的(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸在室温下悬浮在3ml的EtOH中。将混合物在65℃油浴中搅拌20h。将得到的悬浮液在2h内冷却到室温，用5ml的EtOH稀释，并且过滤。将固体用5ml的EtOH洗涤两次，在高真空下干燥，得到643mg(＞99.5％ee)的5c，为灰白色固体。
mp＝156℃
实施例2
使用二苯甲酰基-D-酒石酸单二甲酰胺旋光拆分(±)-烯胺1的程序：(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯，与(2S，3S)-双-苄氧基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸形成的盐(5d)
将外消旋的烯胺1(10.0g，30.1mmol)装入配备有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和氩气入口/出口的100-ml四颈烧瓶中，并且加入EtOH(60ml)。将混合物加热到50℃，于是获得澄清溶液。将(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸单二甲酰胺(11.5g，30.0mmol)一次性加入，得到澄清的微黄色溶液。在加入拆分剂后5分钟，结晶在50℃开始。使混合物缓慢冷却到环境温度并且在该温度再搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤饼用0℃的EtOH(15ml)洗涤。在真空干燥后，获得(S)-烯胺盐3(9.09g，42.1％产率，99.3％ee)，为白色晶体。对映体过量是采用Chiralcel OD-H柱，通过在手性固定相上的HPLC测定的。
mp＝161℃
实施例3
制备(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(5e)的程序
将(S)-烯胺酒石酸盐5a(18.6g，29.9mmol，99.0％ee)和CH2Cl2(180ml)装入具有磁力搅拌器的500-ml一颈圆底烧瓶中。加入氢氧化钠溶液(1.0N，180ml)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。将混合物转移到分液漏斗，并且用CH2Cl2(180ml)萃取水相。经Na2SO4干燥，过滤和蒸发溶剂，得到所需的(S)-烯胺5e(8.77g，98％产率，99.0％ee)，为黄色泡沫。对映体过量是采用Chiralcel OD-H柱，通过在手性固定相上的HPLC测定的。
实施例4
(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉]-3-甲酸乙酯(6)的制备
将250g(362mmol)的酒石酸盐5a和625m]的无水THF装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计和氮气入口的1.5L四颈烧瓶中。向-10℃预冷的冷却到0-5℃的悬浮液，在将温度保持在0-5℃的情况下，在30min内缓慢加入156ml(1.99mol)的三氟-乙酸。获得黄色溶液，将其保持在0-5℃的温度。
在第二个配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器和氮气入口的1.5L四颈烧瓶中，装入14.27g(362mmol)的硼氢化钠和375ml的无水THF。将得到的悬浮液冷却到-10至-20℃。在将温度保持在-10至-20℃的情况下，向该悬浮液中在30min内缓慢加入来自第一个烧瓶的反应混合物。加入开始时强烈放热并且发生剧烈的氢气放出。
在加完后，将反应混合物在-5至0℃搅拌24小时。在还原完成后，然后小心加入1.25L的水，接着加入1.251的二氯甲烷：然后在将温度保持在-5至0℃的情况下，使用325ml的32％氢氧化钠溶液，在约40min内将酸性反应混合物缓慢碱化，直至达到pH13-14。
将有机相分离，用1.25L的10％盐水洗涤，接着用1.25L的水洗涤。收集水相并且用1.25L的二氯甲烷萃取。收集有机相，并且在减压下于45℃蒸发至干。
然后将橙红色残余物置于800ml的二氯甲烷中，并且转移到配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器、氮气入口和滴液漏斗的1.5L四颈烧瓶中。
在RT下，向粗的反应混合物中加入88.68g二-叔丁基二碳酸酯在200ml二氯甲烷中的溶液。反应略微放热。
将反应混合物在RT搅拌过夜。在反应完成后，将粗的混合物在减压下于45℃蒸发，直至体积为400ml。通过在恒定体积下与1.51的庚烷的溶剂交换，将残余的二氯甲烷蒸发。
将获得的晶体悬浮在300ml的庚烷中，并且在室温搅拌3小时。将晶体过滤，用总量为625ml的庚烷分批洗涤和在减压下于45℃干燥48小时，得到101.6g的产物(64％产率；检定：99％)，为白色粉末。
MS：m/e 435(M+H)+，380，379，318。
实施例5
[(2S，3S，11bS)-(3-氨基甲酰基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
将50.0g(113mmol)的酯6装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1L四颈烧瓶中并且溶解在488ml THF中。在室温下向该红色溶液加入22.6ml(566mmol)甲酰胺，接着加入44.0ml甲醇钠(0.238mol，5.4M)，历时15min。在加入过程中，悬浮液变成略带红色的悬浮液。将混合物在RT搅拌过夜。其变成稠的、但是可良好地搅拌的白色悬浮液，将其用240ml甲醇稀释并且搅拌20min。将悬浮液滤出，并且用120ml THF和60ml甲醇的混合物分批洗涤。将晶体在40-45℃、在≤10毫巴下干燥24小时，得到43.0g的酰胺7(91.3％产率；检定：97.5％)。
MS：m/e 406(M+H)+，388，351，332，255。
实施例6
由酒石酸盐5a直接制备[(2S，3S，11bS)-(3-氨基甲酰基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯(不分离酯6)
将4.05g(103mmol)硼氢化钠和165ml无水THF装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的四颈烧瓶中。将悬浮液冷却到-30至-20℃，并且在此温度在1小时内用47.8g(400mmol)三氟乙酸处理。向得到的溶液中，在-30至-20°一次性加入54.60g(79mmol)酒石酸盐5a。将混合物在7小时内温热到RT，然后在该温度再搅拌5小时。然后将混合物在0至10℃加入到200ml水中，并且通过加入43g氢氧化钠溶液(28％水溶液)将pH调节到7.5至8.0。然后在减压下蒸馏出约200ml的THF，并且用相同量的二氯甲烷代替。通过加入约36g氢氧化钠溶液(28％水溶液)，将pH调节到pH11.0至11.5。关掉搅拌器，并且使各层分离。分离有机层，并且用二氯甲烷(1×90ml)萃取水层。将合并的有机层用水(1×90ml)洗涤，然后在RT下、在10分钟内用22.0g(99mmol)二-叔丁基二碳酸酯在44ml二氯甲烷中的溶液处理。在RT2小时后，将二氯甲烷蒸馏除去并且用900ml THF连续代替。然后将混合物(约400ml)在32至38℃用35.65g(788mmol)甲酰胺和42.7g(237mmol)甲醇钠溶液(30％，在甲醇中)相继处理，并且将得到的悬浮液在32至38℃搅拌10小时。将混合物用180ml水处理并且在60至65℃加热4小时。将悬浮液在1至2小时内冷却到RT，并且在RT搅拌1小时。将晶体滤出，用90ml THF和45ml水的混合物分两次洗涤，并且在60至70℃、在≤30毫巴下干燥15小时，得到25.40g的酰胺7(79.2％产率；检定：98.7％(m/m))。
MS：m/e 406(M+H)+，388，351，332，255。
mp：270℃(DSC；在＞250℃时轻微分解)
实施例7a
(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯(8)的制备
将100g(242mmol)酰胺7装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的6L四颈烧瓶中。加入982ml 2N氢氧化钠溶液，并且将混合物在RT搅拌5分钟。加入1.75L乙腈并且继续搅拌另外的30min。在将温度保持在18-22℃的情况下，向得到的悬浮液中加入95.5g(291mmol)二乙酰氧基亚碘酰苯在240ml水和500ml乙腈中的溶液，历时15min。将略带黄色的反应混合物在RT搅拌15min。形成含有一些不溶晶体的略带黄色的两相混合物，向其中加入400g氯化钠，并且将混合物在RT再搅拌20分钟，然后冷却到5℃。将220ml 25％盐酸和220ml水的溶液在30min内缓慢加入，使pH达到约5.5。自pH8起，形成沉淀物。将悬浮液在5至10℃和pH5.5再搅拌75分钟。将悬浮液滤出，转移回到反应器中，并且悬浮在1.5L二氯甲烷中。向悬浮液中加入1L的10％碳酸氢钠溶液，并且将混合物搅拌15分钟，而达到pH8。分离有机相，用1L二氯甲烷再次萃取水相。收集有机相并且在45℃浓缩至刚好在结晶点前。加入275ml TBME，并且将得到的悬浮液在RT搅拌1小时，然后在0至4℃搅拌1.5小时。然后将晶体滤出并且用总量为150ml的冷TBME分批洗涤。
将晶体于40-45℃、在10毫巴下干燥48小时，然后悬浮在530ml乙醇和530ml甲醇的混合物中，并且在RT搅拌2小时。将沉淀物滤出并且用总量为100ml的甲醇和乙醇的1∶1混合物分批洗涤。将滤液在50℃蒸发至干，并且将晶体在50℃/1亳巴干燥。然后将它们悬浮在400ml TBME中，在20℃搅拌2小时，然后在0℃搅拌2小时。将晶体滤出，并且用总量为200ml的冷TBME分批洗涤。将晶体在40-45℃、在≤20毫巴下干燥24小时，得到67.2g胺8(73％产率；检定：99％)
MS：m/e 378(M+H)+，322，306，305。
实施例7b
(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯(8)的制备
将20.00g(49mmol)酰胺7，85ml水和215ml乙腈装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1L四颈烧瓶中。将悬浮液在5至10℃、在30分钟内用69.7g氢氧化钠溶液(28％水溶液)处理。将混合物加热到15至20℃，并且在2至3小时内在此温度用18.07g(56mmol)二乙酸亚碘酰苯在46ml水和97ml乙腈中的溶液处理。将混合物在15至20℃搅拌30分钟，在减压下浓缩至残余体积约250ml，然后在RT下用30g盐酸(37％水溶液)处理，以将pH调节到9.4至9.7。加入二氯甲烷(200ml)，并且使各层分离。分离有机层，并且用二氯甲烷(1×80ml)萃取水层。将合并的有机层过滤，以除去不溶的脲副产物。从滤液中蒸馏除去二氯甲烷，并且用220ml甲苯连续代替。将悬浮液加热到70℃，并且将得到的微混浊的溶液精滤(polish filtered)。将滤液在减压下浓缩至残余体积为约150ml。将得到的悬浮液加热到75至85℃，并且在此温度搅拌直至获得澄清溶液。然后使溶液在2小时内冷却到0至5℃，而结晶在约60℃发生。在0至5℃2小时后，将晶体滤出，用50ml甲苯分两次洗涤，并且在45至55℃、在≤30毫巴下干燥15小时，得到14.70g的胺8(79.0％产率；检定：99.6％(m/m))。
MS：m/e 378(M+H)+，322，306，305。
mp：170℃(DSC)
实施例8
(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯向(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的转化
a)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的制备
将500g(4.38mmol)4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮和2.0L二氯甲烷装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的6L反应器中。将溶液冷却到-10℃，并且在用冷却浴将温度保持在-5至-10℃的情况下，在50min内加入1.12kg(4.82mol)双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。在加入过程中，形成微黄色的乳状液，其在加入完成后溶解成橙红色的溶液。将该溶液在15-20℃搅拌1.5h，然后冷却到-10℃。在将温度保持在-5和-10℃之间的情况下，在30min内加入250ml水在1.00L乙醇中的溶液，之后使混合物达到15-20℃。然后将其在旋转蒸发仪上在40℃/600-120毫巴蒸发至约1.6L的体积。将残余物溶解在2.0L二氯甲烷中，并且用4.0L 1N盐酸洗涤三次。将合并的水层用1.4L二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层在旋转蒸发仪中蒸发，得到681g粗产物，为暗棕色液体。将该物质在Vigreux柱上在0.1毫巴下蒸馏，在71和75℃之间收集产物馏分(312g)。将该物质在相同条件下再次蒸馏，在65和73℃之间收集馏分，得到299g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(58％产率；检定：99％)。
MS：m/e 118M+，74，59，41。
b)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的制备
将96.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.27×10-1mol)在284mL甲醇中的溶液装入配备有机械搅拌器的2L高压釜中。将高压釜密封并且用氩气(7巴)加压数次，以除去任何痕量的氧。在～1巴氩气下，在搅拌下，由预先放入手套箱(O2含量＜2ppm)并且用氩气(7巴)加压的催化剂添加装置，加入82.74mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(6.62×10-5mol)(S/C12500)在100mL甲醇中的溶液。用氢气(5巴)代替高压釜中的氩气气氛。在此压力，将反应混合物在30℃搅拌(～800rpm)20h，然后移出高压釜并且真空浓缩。蒸馏残余物，得到91.8g(94％)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。根据GC-面积，产物的化学纯度为99.7％。
c)(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将50g(128mmol)(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，500mL甲苯和2.51g(25.6mmol)2-羟基吡啶装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1.5L反应器中。在RT下向该略带棕色的悬浮液滴加22.7g(192mmol)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。在加入过程中没有观察到放热。用总量为100mL的甲苯分批冲洗滴液漏斗。将悬浮液加热到回流，其从60℃开始变成澄清溶液，在回流下40min后，再次形成悬浮液。在回流下总共23h后，将稠的悬浮液冷却到RT，用100mL二氯甲烷稀释并且在RT搅拌30min。在过滤后，将滤饼用总量为200mL的甲苯分批洗涤，然后用总量为100mL的二氯甲烷分批洗涤。将滤饼在50℃/10毫巴干燥20h，得到60.0g的产物(94％产率；检定：100％)。
MS：m/e 496(M+H)+，437。
d)(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将28g(56.5mmol)的(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和750mL THF装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗、冷却浴和氮气入口的1.5L反应器中。将混合物冷却到0℃，并且在将温度保持在0-5℃的情况下，在10min内加入6.17mL(79mmol)甲磺酸在42mL THF中的溶液。在0℃，在15min内加入12.6mL(90.2mmol)三乙胺在42mL THF中的溶液。将得到的悬浮液在0-5℃搅拌80min，而使其逐渐变稠。然后在15min内将141mL(141mmol)1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂加入到混合物中，而使悬浮液溶解。在搅拌下使溶液在60min内达到RT。在不冷却的情况下加入500mL水，萃取混合物，并且将水相用500mL和250mL二氯甲烷相继萃取。将有机层各自用300mL半饱和的盐水洗涤，合并并且在旋转蒸发仪上蒸发。将得到的泡沫溶解在155mL二氯甲烷中，过滤并且再次蒸发，得到30.5g粗产物，为略带棕色的泡沫。将该物质溶解在122mL甲醇中，得到稠的悬浮液，将其在加热至回流下溶解。在回流20min后，使溶液在2h内逐渐冷却到RT，而结晶在10min后开始。2h后，将悬浮液冷却到0℃1h，接着冷却到-25℃1h。将晶体经由预先冷却的玻璃衬里的漏斗滤出，用78mL TBME分批洗涤，并且在45℃/20毫巴干燥18h，得到21.0g的标题产物，为白色晶体(77％产率；检定：99.5％)。
MS：m/e 478(M+H)+，437，422。
e)(2S，3S，11bs)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的制备
将619g(1.30mol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，4.2L异丙醇和62mL水装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的2.5L反应器中，并且将悬浮液加热到40-45℃。在第二容器中，将1.98L异丙醇冷却到0℃，并且在将温度保持在0-7℃的情况下，在35min内加入461mL(6.50mol)乙酰氯。在加完后，使混合物达到约15℃，然后在1.5h内缓慢加入到第一容器中。在加完后，将混合物在40-45℃搅拌18h，结晶在1h后开始。将白色悬浮液在2h内冷却到20℃，在此温度搅拌1.5h并且过滤。将晶体用1.1L异丙醇分批洗涤并且在45℃/20毫巴干燥72h，得到583g的产物，为白色晶体(100％产率；检定：99.0％)。
Claims (25)
1.用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
其中R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧基羰基、芳基和杂环基的基团取代，
该方法包括步骤a)、b)、c)或d)中的一步或多步，其中
步骤a)包括式II的烯胺
其中R2、R3和R4如上定义并且R1是低级烷基或苄基，在旋光活性拆分剂存在下的旋光拆分，以形成式III的(S)-烯胺盐
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且RCO2 -是所述拆分剂的共轭碱；
步骤b)包括式III的(S)-烯胺盐向式IV的酯的转化，
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且Prot代表氨基保护基；
步骤c)包括式IV的酯的酰胺化，以形成式V的酰胺
其中R2、R3、R4和Prot如上定义；和
步骤d)包括式V的酰胺的降解，以形成式VI的胺
其中R2、R3、R4和Prot如上定义。
2.根据权利要求1的方法，其包括步骤a)。
3.根据权利要求1的方法，其包括步骤a)和b)。
4.根据权利要求1的方法，其包括步骤a)至d)。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤b)和c)是在不分离中间体IV的情况下进行的。
6.根据权利要求1至5的方法，其特征在于，步骤a)中的旋光拆分是结晶-诱导的动态拆分。
7.根据权利要求1至6的方法，其特征在于，步骤a)中的旋光拆分是用式VII的拆分剂进行的，
其中
R5选自：
未取代的苯基，
被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基，
低级烷基，
苄基，其中苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的，和
-NH-苯基，其中苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的；并且
R6选自羟基、低级烷氧基和-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是低级烷基。
8.根据权利要求1至7的方法，其特征在于，步骤a)中的旋光拆分是用式VII的拆分剂进行的，
其中R5选自未取代的苯基，被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的苯基，和-NH-苯基，其中苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的，并且
R6是羟基或-NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是低级烷基。
9.根据权利要求1至8的方法，其特征在于，步骤a)中的旋光拆分是用选自(+)-O，O′-二苯甲酰基-D-酒石酸和(+)-O，O′-二苯甲酰基-D-酒石酸单二甲酰胺的拆分剂进行的。
10.根据权利要求1至9的方法，其特征在于，步骤a)中的旋光拆分是在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯及它们的混合物的溶剂中进行的。
11.根据权利要求1至10的方法，其特征在于，步骤a)中的旋光拆分是用其中R1是甲基、乙基或异丙基的式II烯胺进行的。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤b)中式III的(S)-烯胺盐的转化是通过在酸性条件下还原，随后引入氨基保护基而进行的。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于，所述还原是用选自硼氢化钠，硼氢化锂和氰基硼氢化钠的还原剂进行的。
14.根据权利要求1、12或13方法，其特征在于，所述还原是在有机溶剂中在-40℃至30℃的温度进行的。
15.根据权利要求1、12、13或14的方法，其特征在于，引入选自三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔-丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基的氨基保护基。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤c)中的酰胺化是用甲酰胺/甲醇钠、甲酰胺/乙醇钠、乙酰胺/甲醇钠或乙酰胺/乙醇钠进行的。
17.根据权利要求1或16的方法，其特征在于，步骤c)中的酰胺化是在有机溶剂中在10℃至70℃范围内的温度下进行的。
18.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤d)中的式V酰胺的降解是根据霍夫曼降解原理进行的。
19.根据权利要求1或18的方法，其特征在于，步骤d)中的式V酰胺的降解是用选自二乙酸亚碘酰苯、二(三氟乙酸)亚碘酰苯和二(三氯乙酸)亚碘酰苯的氧化剂进行的。
20.根据权利要求1至19的方法，其用于制备(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯。
21.根据权利要求1至19的方法，其用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。
22.用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的根据权利要求1至19的方法，其包括根据权利要求1至19的方法，继之以
e)(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯与式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的偶合
f)所得到的(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在碱存在下的环化，和
g)所得到的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的去保护。
23.式III的(S)-烯胺盐，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，并且RCO2 -是拆分剂的共轭碱。
24.式IV的酯，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，并且Prot代表氨基保护基。
25.如上所述的新的方法、中间体和用途。
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Granted publication date: 20120620 Termination date: 20160905 |
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