WO2005105795A1 - ソリフェナシン又はその塩の製造法 - Google Patents

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WO2005105795A1
WO2005105795A1 PCT/JP2005/007771 JP2005007771W WO2005105795A1 WO 2005105795 A1 WO2005105795 A1 WO 2005105795A1 JP 2005007771 W JP2005007771 W JP 2005007771W WO 2005105795 A1 WO2005105795 A1 WO 2005105795A1
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tetrahydroisoquinoline
salt
solifenacin
lower alkyl
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PCT/JP2005/007771
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Masatoshi Inakoshi
Yusuke Ishii
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D217/06Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a muscarinic M receptor antagonist, and more specifically, for example,
  • the present invention relates to a therapeutic agent such as a therapeutic agent for urinary system diseases such as urinary frequency and urinary incontinence associated with overactive bladder and a novel method for producing solifenacin or a salt thereof useful as a Z or prophylactic agent.
  • a therapeutic agent such as a therapeutic agent for urinary system diseases such as urinary frequency and urinary incontinence associated with overactive bladder and a novel method for producing solifenacin or a salt thereof useful as a Z or prophylactic agent.
  • solifenacin is (1S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutalizine-3-yl ester, and has the following chemical formula: Having a structure.
  • Solifenacin or a salt thereof is a compound known as a muscarinic M receptor antagonist.
  • Patent document 1 non-patent document 1, non-patent document 2, non-patent document 3
  • Patent document 2 is sold as a therapeutic agent for pollakiuria and incontinence associated with overactive bladder. It is also reported to be effective for interstitial cystitis (patent document 2), relaxation of ciliary muscle (patent document 3), irritable bowel syndrome (non-patent document 4), and the like.
  • Patent Document 1 With respect to solifenacin or a salt thereof, the following production method X and production method Y are specifically known (Patent Document 1).
  • Patent Document 4 As a method for producing a compound having a similar structure, the following production method Z is known, but there is no example of applying this production method to the production of solifenacin (Patent Document 4).
  • Alk represents methyl or ethyl.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 96/20194 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No.WO 2003/6019 pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Publication JP-A-2002-104968
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Publication JP 2003-267977 Publication
  • Non-Patent Document 1 Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs, 2000, Volume 2, No. 3, p. 321-325
  • Non-Patent Document 2 Drugs of the Future, 1999, Vol. 24, No. 8, ⁇ .871-874
  • Non-Patent Document 3 Nonin 'Schmiedebergs Archives of Pharmacology (Naunyn—Schmiedebergs Archives of Pharmacology ;, 2002, 3 ⁇ 43 ⁇ 436, Vol. 2, p.97-103
  • Non-patent document 4 Japanese 'Journal of Pharmacology', 2001, Vol. 86, No. 3, p. 281-288
  • solifenasin or a salt thereof can be efficiently produced by the following production method, and completed the present invention. I let it.
  • Lv represents 1H-imidazole-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidine-1-yloxy, 3-methyl-1H-imidazole-3-id-1-yl or black orifice .
  • a method for producing solifenacin or a salt thereof, comprising condensing a compound represented by the formula with (R) -quinutaridin-3-ol.
  • R 1 represents an optionally substituted lower alkyl.
  • R 1 is preferably ethinole.
  • R 2 represents an optionally substituted secondary lower alkyl or tertiary lower alkyl.
  • a method for producing solifenacin or a salt thereof comprising reacting a compound represented by the formula (I) with (R) -quinutaridin-3-ol in the presence of an alkali metal lower alkoxide.
  • R 2 is preferably isopropyl or tert-butyl.
  • a secondary lower alkoxide or a tertiary lower alkoxide is preferred, and a secondary lower alkoxide or a tertiary lower alkoxide corresponding to R 2 is particularly preferred.
  • Lv represents 1H-imidazole-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidine-1-yloxy, 3-methyl-1H-imidazole-3-id-1-yl or black orifice .
  • the raw material (S) -2- (lH-imidazole-1-ylcarbol) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrido isoquinoline is about 0.3% and does not remain in force I found that.
  • sorifenacin has two asymmetric centers, the force V in which four types of optical isomers are present. This is undesirable in the production method!
  • the amount of optical isomers was less than 1%.
  • the present production method has the following advantages: (i) it is not necessary to remove reaction by-products from the reaction system, so that reaction control is easy; (ii) the reaction time can be greatly reduced; iii) superior to production method Y in that the residual of the raw materials at the end of the reaction can be greatly reduced, and (iv) the desired formation of optical isomers by the side reaction can be significantly reduced. Is the law.
  • a diastereomeric mixture (1RS) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester is used as a raw material and is treated with succinic acid.
  • This is a method for producing optically active solifenacin succinate by performing optical resolution in conjunction with salt formation.
  • optically active 1-phenyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline unit is combined with an optically active quinuclidine-3-ol unit to produce solifenacin, and if necessary, a salt-forming reaction is carried out on the optically active solifenacin to produce an optically active salt. Sorifenacin or a salt thereof was produced.
  • optically active 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline unit used as a raw material for example, optical resolution using tartaric acid or reaction using an asymmetric catalyst And an operation such as division by a chiral column was essential.
  • the operations required for producing these optically active substances not only increase the number of steps in an industrial production process, but can also contribute to complicating the operations.
  • 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid quinutalidin-3-yl ester before performing the salt-forming reaction is a diastereomeric mixture of tetrahydroisoquinoline 1-position
  • Steps such as desalting; asymmetric synthesis using an expensive asymmetric catalyst; and separation using a Z or chiral column can be omitted. That is, according to this production method, the number of steps can be reduced in an industrial production process, and solifuenacin succinate can be produced more efficiently.
  • the present production method does not require (i) production of 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline unit, which is a raw material for producing sorifenacin, as an optically active substance.
  • This is an efficient and excellent production method in that the operation required for production as an active form is not required, and (ii) a diastereomeric mixture (1RS) -1-phenyl-1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester was salted with succinic acid having no asymmetric center to obtain one of the desired optical isomers, sorifenacin succinate.
  • This is a very surprising manufacturing method in that it can be separated.
  • R 1 represents an optionally substituted lower alkyl.
  • the present production method is directed to a method for producing solifenacin using (R) -lower alkyl quinutalidin-3-yl ester instead of (R) -quinutaridine-3-ylchloroform formate used as a raw material in the above-mentioned production method X. It is.
  • a chromate formate is used as a production raw material, and the chromate formate is produced from (R) -quinutalidin-3-ol and phosgene or a phosgene derivative.
  • the phosgene derivative include diphosgene and triphosgene.
  • phosgene is known to cause respiratory problems if inhaled, and is difficult to use in industrial production. Even when a phosgene derivative such as diphosgene or triphosgene is used, it is not suitable for industrial production because phosgene is easily generated when decomposed.
  • lower alkyl quinutalizine carbonate is used as an active species, which can be produced from quinuclidinol and lower alkyl chlorocarbonate safely, easily, and in high yield in industrial production. Since the lower alkyl quinuclidine carbonate is stable at low to normal temperatures, there is no need to prepare it before use.
  • the present production method does not use extremely toxic phosgene or a phosgene derivative, and thus is excellent in safety in industrial production and (ii) lower alkyl quinuta carbonate as an active species.
  • the production of lysine esters does not require an inert gas atmosphere and non-aqueous conditions, and does not complicate the production process.
  • This is an excellent production method as compared with production method X in that the quinquinutaridine ester is stable at low to normal temperatures, so that it can be stored and does not need to be prepared at the time of use.
  • R 2 is each substituted and may be a secondary lower alkyl or a tertiary lower alkyl.
  • (S) -l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid may be substituted as a production raw material, grade lower alkyl, i.e. by using the esters of R 2, reference example 2, ginseng reference example 3 and as seen in reference example 4, Sorifuenashin 2 'position, i.e. I which lower alkyl is added to quinuclidine 2-position The by-product of the dagger was not seen.
  • the present production method is superior to the production method ⁇ in that (i) an alkali metal lower alkoxide having reduced risk in industrial production can be used.
  • Raw materials which may be substituted such as ethyl ester, methyl ester or benzyl ester of (S) -l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid, may be used as primary raw materials.
  • FIG. 1 is a chart showing the composition of sorifunacin obtained in Reference Example 1 with respect to Compounds A, B and C by HPLC.
  • the peak at a retention time of about 33.3 minutes indicates sorifenacin, and the peak power at a retention time of about 15.6 minutes, about 19.8 minutes, and about 16.9 minutes indicates compound A, compound B, and compound C, respectively.
  • FIG. 2 is a chart showing the compositions of Compound A, Compound B and Compound C in the solifenacin-containing EtOAc solution obtained in Reference Example 2 measured by HPLC.
  • FIG. 3 is a chart obtained by measuring, by HPLC, the compositions of compound A, compound B, and compound C of solifenacin before salt formation with succinic acid obtained in Example 1A. Retention time about 32.4 The peak at the minute indicates sorifenacin, and the peak power at a retention time of about 17.4 minutes and about 21.0 minutes indicates Compound A and Compound B, respectively.
  • FIG. 4 is a chart showing the compositions of solifenacin succinate obtained in Example 2 for Compound A and Compound B, which were measured by HPLC.
  • a peak at a retention time of about 32.0 minutes indicates sorifenacin, and a peak force at a retention time of about 17.5 minutes and about 21.1 minutes indicates Compound A and Compound B, respectively.
  • lower alkyl means a C-chain or branched alkyl.
  • primary lower alkyl specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylpropane-1-yl and the like, and "secondary lower alkyl".
  • tertiary lower alkyl '' specifically means isopropyl, butan-2-yl, pentan-3-yl, tert-butyl, 2-methylbutan-2-yl, 3-methylpentane-3-yl And the like.
  • the “lower alkoxide” is —0-lower alkyl corresponding to the above lower alkyl.
  • the "primary lower alkoxide” specifically includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, 2-methylpropane-1-yloxy and the like, and “secondary lower alkoxide or The term “tertiary lower alkoxide” refers specifically to 2-propoxy, butane-2-yloxy, pentane-3-yloxy, tert-butoxy, 2-methylbutane-2-yloxy, 3-methylpentane-3-yloxy And the like.
  • any groups may be used as long as they can be generally substituted with lower alkyl, and specific examples thereof include fluor. it can.
  • “primary lower alkyl” it is assumed that at least two hydrogen atoms are substituted on carbon atoms having the bonding hands.
  • alkali metal lower alkoxide refers to a salt of an alcohol corresponding to the lower alkyl with an alkali metal, and examples of the alkali metal include lithium, sodium, and potassium, and preferably sodium or potassium. It is. "Lower alkali metal As the ⁇ lucoxide '', specifically, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, sodium isopropoxide, sodium butoxide, sodium tert-butoxide, sodium benzyloxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert -Butoxide and the like. As the alkali metal lower alkoxide used in the production, it is preferable to use an alkali metal lower alkoxide corresponding to a 0-lower alkyl group present in the molecule of the production raw material.
  • the “base” may be any base as long as the hydroxyl group of quinuclidinol or the amino group of tetrahydroisoquinoline is sufficient to carry out nucleophilic attack.
  • an alkali metal lower alkoxide sodium hydroxide, hydroxide Hydroxides such as potassium potassium, hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine; lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazide, and sodium Alkali metal reagents such as xamethyldisilazide and butyllithium; and the like, and can be produced by adding a catalyst such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • the “salt” in “sorifenacin or a salt thereof” may be any salt of sorifenacin and a pharmaceutically acceptable acid.Specifically, sorifenacin and hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. And acid addition salts with inorganic acids; organic acids such as succinic acid, acetic acid, oxalic acid and malonic acid. Preferred as “sorifenacin or a salt thereof” is sorifenacin or sorifenacin succinate.
  • all the content rates shown in the present specification indicate the ratio of the area by HPLC analysis when sorifenacin or a salt thereof is 100%, and the conditions of the HPLC analysis are shown in Examples described later. It is the content rate measured under the conditions or the conditions based on them. Each substance is detected as a basic substance from which an addition salt has been removed. Further, the present invention provides a method for producing a so-called label using sorifenacin, a raw material for producing the same, and a compound in which some or all of the atoms constituting Z or the solifenacin derivative represented by the above (I) are partially or entirely replaced by radioisotopes. Methods and compositions.
  • Production method 1 comprises the steps of (S) -2- (lH-imidazole-1-ylcarbol) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1-( ⁇ [((S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-yl] cal Boroxy) pyrrolidine-2,5-dione, (S) -2- (3-methyl-1H-imidazole-3-dimethyl-1-ylcarbol) -1-phenyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline or (S) -l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-ylcarboyl chloride and (R) -quinutazin-3-ol in the presence of a base This is a method for producing solifenacin.
  • the reaction is carried out by aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform.
  • Aromaotic polar solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide; or in a solvent inert to the reaction.
  • the production materials can be used in an equimolar amount or an excess amount of one of them, under cooling to room temperature, at room temperature to heating, or under heating to reflux, and under heating to reflux.
  • the base can be used in an equal amount or an excess amount, and it is preferable to carry out the reaction using a hydride, preferably sodium hydride.
  • 1H-imidazole-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidine-1-yloxy, 3-methyl-1 ⁇ -imidazole-3-id-1-yl, or Lv is preferably 1H-imidazole-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidine-1-yloxy, or 3-methyl-1H-imidazole-3-id-1-yl, and 1H-imidazole -1-yl is most preferred.
  • (S) -2- (lH-imidazole-1-ylcarbol) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1-( ⁇ [((S) -1 -Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] carbol ⁇ oxy) pyrrolidine-2,5-dione, (S) -2- (3-methyl-1H-imidazole) 3-Dim-1-ylcaprol) -1-Fehl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (S) -l-Fehl-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinoline-2-ylcarboyl chloride is composed of (S) -l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 1,1, -carboyldiimidazole and ⁇ , ⁇ '-disuccimidyl, respectively. It can be produced by
  • Production method 2 is based on (1RS) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid.
  • the solvent used in the reaction may be any organic solvent, water, or a mixture thereof, which can be any solvent commonly used in a reaction for introducing a basic substance such as sorifenacin into an acid addition salt thereof. More specifically, alcohols such as methanol, EtOH, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol and tert-butanol; ethyl acetate (EtOAc), n-propyl acetate, and n-propyl acetate Esters such as butyl, methyl propionate and ethyl propionate; ethers; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aprotic polar solvents; acetonitrile; halogenated hydrocarbons; aromatic hydrocarbons; , Heptane and the like; saturated hydrocarbons; water and the like, or a mixed solvent of any kind of solvent selected therefrom.
  • Preferred is a mixed solvent of alcohol
  • Succinic acid can be used in an equal amount or an excess amount.
  • succinic acid When succinic acid is added and dissolved, it can be dissolved by heating.
  • the obtained solution is cooled, and the precipitate is collected by filtration in a conventional manner, washed with an appropriate solvent, and dried to obtain one of the desired stereoisomers, solifenacin succinate.
  • the power cooling rate depending on the scale of the process is rapid, and it is more desirable.
  • the solvent used for washing may be any solvent as long as it does not have a high solubility in solifenacin succinate.
  • ethers, esters, alcohols, or a solvent selected from the group consisting of these solvents A mixed solvent of the above solvents is preferred. Drying can be performed under heating, under reduced pressure, or under reduced pressure under heating.
  • (1RS) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinuclidine-3-yl ester can be obtained by, for example, using the method described in Patent Document 1.
  • One example is a production method according to step 1.
  • Respect tetrahydroisoquinoline or a salt of the racemate represented by A, commercially available (R) - quinuclidine - 3 - is derived from all in one step, represented by C (R) - Kinutarijin - 3 I Le Clos
  • the racemic compound (I) can be produced by reacting an oral formate or a salt thereof in the presence of a base or in a basic solvent. Specifically, for example, the method described in Example 7 of Patent Document 1 described above can be cited.
  • a production method by Steps 2-1 to 2-2 can be mentioned.
  • a racemic tetrahydroisoquinoline or a salt thereof represented by A is reacted with ethyl chloroformate represented by D in the presence of a base or in a basic solvent, and a carbamate represented by B is commercially available.
  • the racemic compound (I) can be produced by reacting (R) -quinutaridin-3-ol in the presence of a base or in a basic solvent.
  • the method of Reference Example 1 or Example 8 of Patent Document 1 described above can be used.
  • the method (1, RS) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (1RS) is referred to with the production method 1, the production method 3, or the production method 4 of the solifenacin of the present invention.
  • 3R) -Quinutaridin-3-yl esters can also be produced.
  • Production method 3 comprises producing (S) -tofuyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with (R) -carbonated lower alkyl quinutalidin-3-yl ester in the presence of a base to produce solifenacin Is the law.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; aprotic polar solvents; and the like, or in a mixture thereof. It can be carried out using an excess, preferably equimolar.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from cooling to room temperature, from room temperature to heating, or from heating to reflux.
  • the reaction is preferably carried out under reflux while distilling off the solvent.
  • the base can be used in a catalytic amount or an excess amount, preferably 0.1 to 2.0 equivalents, more preferably 0.1 to 1.0 equivalent, and still more preferably 0.2 to 0.6 equivalent.
  • the reaction is preferably carried out using an alkali metal lower alkoxide, preferably an alkali metal lower alkoxide corresponding to R 1 .
  • Production method 4 comprises (S) -l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid secondary lower alkyl or tertiary lower alkyl ester and (R) -quinuclidine This is a method for producing solifenacin by reacting 3-ol with an alkali metal lower alkoxide.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; aprotic polar solvents or a mixture thereof; It can be used under cooling to room temperature, at room temperature to under heating, or under heating to under reflux, and preferably under reflux while removing the solvent.
  • Alkali alkali metal lower alkoxide may be employed a catalytic amount to an excessive amount, preferably 0.1-1.2 eq, more preferably be used 0.15-0.4 equivalent amount of an alkali metal lower alkoxide corresponding to Nozomu Mashigu R 2 It is preferred to carry out the reaction using a metal lower alkoxide.
  • Table 1 shows the optical isomer content of sorifenacin obtained in Reference Example 1 as a content when sorifenacin is 100%.
  • FIG. 1 shows measurement data of the quantification of the composition of compound A, compound B, and compound C, which are the optical isomers of sorifenacin obtained in Reference Example 1.
  • Compound A, compound B, and compound C have the following structures.
  • indicates the peak area of each impurity in the sample solution
  • AS indicates the peak area of sorifenacin in the standard solution.
  • Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 220 nm)
  • the organic layer was extracted with 77.4 kg of concentrated hydrochloric acid and 440 L of water, and a mixture of 126.8 kg of potassium carbonate and 320 L of water was added to the obtained aqueous layer, followed by extraction with 810 L of EtOAc. After washing the organic layer with 160 L of water, 160 L of EtOH and 240 L of EtOAc were added. 820 L of the solvent of this solution was distilled off by distillation under normal pressure to obtain 527.8 kg of an EtOAc solution containing sorifenacin.
  • Table 1 shows the optical isomer content of solifenacin in the solifenacin-containing EtOAc solution obtained in Reference Example 2 as the content when the content of sorifenacin was 100%.
  • FIG. 2 shows measurement data of the quantitative determination of the compositions of Compound A, Compound B, and Compound C, which are optical isomers of sorifenacin, in the solifenacin-containing EtOAc solution obtained in Reference Example 2.
  • Table 2 shows the content of Compound D of solifenacin obtained in Reference Example 2 as the content when Solifenacin is 100%.
  • Compound D has the following structure.
  • ADTi represents the peak area of each impurity in the sample solution
  • ADS represents the peak area of solifenacin in the standard solution.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Mobile phase 200 mL of acetonitrile, 100 mL of 2-propanol, and methanol in 650 mL of a solution prepared by dissolving 8.7 g of dipotassium hydrogen phosphate in water and adjusting the pH to 6.0 by adding phosphoric acid to a solution of 1000 mL Liquid with 50 mL
  • Table 2 shows the content of the compound E of solifenacin obtained in Reference Example 3 as the content based on 100% of solifenacin.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Table 2 shows the content of the compound F of solifenacin obtained in Reference Example 4 as the content based on 100% of solifenacin.
  • Liquid P was added to 0.03 g of the composition obtained in Reference Example 4 above, and the total volume was adjusted to 10 mL to prepare a sample solution. Liquid P was further added to 1 mL of this sample solution to make the total volume 200 mL, and used as a standard solution. A sample solution and a standard solution (20 ⁇ L) were tested by liquid chromatography under the following conditions, the peak areas of each solution were measured by the automatic integration method, and the amount of impurities was calculated by the following equation .
  • indicates the peak area of each impurity in the sample solution
  • AS indicates the peak area of sorifenacin in the standard solution.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • sorifenacin 12 mL of EtOH, 28 mL of EtOAc, and 2.74 g of succinic acid were further added and heated. After cooling to 30 ° C, the mixture was heated again to 50 ° C. After maintaining at 50 ° C for 2 hours, the mixture was cooled to 0 ° C over 5 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 8 mL of EtOAc, and dried under reduced pressure to obtain 9.013 g of solifenacin succinate as colorless crystals As obtained.
  • Table 1 shows the optical isomer content of solifenacin before salt formation with succinic acid obtained in Example 1A, assuming that sorifenacin is 100%.
  • FIG. 3 shows the measurement data of the quantitative determination of sotofinacin compound A, compound B and compound C of sorifudacin before salt formation with succinic acid obtained in Example 1A.
  • Table 1 shows the optical isomer content of solifenacin succinate obtained in Example 2 as the content when sorifenacin is 100%.
  • FIG. 4 shows measurement data of the quantification of the composition of solifenacin succinate obtained in Example 2 for Compound A, Compound B, and Compound C.
  • composition of the present composition was quantified by the following method.
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • composition containing solifenacin obtained in Example 4B includes a lower alkyl group such as tert-butyl S as shown in Reference Examples 2, 3 and 4. Nucleidine The compound added at position 2 was not contained.
  • composition of the present composition was quantified according to the method for quantifying the composition obtained in Example 4A above.
  • Example 4B tert-butynole ND
  • ND means below the detection limit, which means that it is approximately 0.005% or less.

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Abstract

 医薬、殊に頻尿、尿失禁等の泌尿器疾患等の治療剤及び/又は予防剤として有用なソリフェナシン又はその塩の新規製造法を提供する。具体的には、(1)2-(イミダゾリルカルボニル)-1-フェニルテトラヒドロイソキノリンを製造原料とするソリフェナシンの製造法;(2)(1RS)-フェニルテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 キヌクリジニルエステルを製造原料とするコハク酸ソリフェナシンの製造法;(3)炭酸低級アルキル キヌクリジニルエステルを製造原料とするソリフェナシンの製造法;(4)フェニルテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 2級低級アルキル若しくは3級低級アルキルエステルを製造原料とし、アルカリ金属低級アルコキシドを作用させるソリフェナシンの製造法;を提供する。

Description

ソリフエナシン又はその塩の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊にムスカリン M受容体アンタゴ-スト、より具体的には例えば、
3
過活動膀胱に伴う頻尿、尿失禁等の泌尿器系疾患治療剤等の治療剤及び Z又は 予防剤として有用なソリフエナシン又はその塩の新規製造法に関する。
背景技術
[0002] ソリフエナシンの化学名は、(1S)-1-フエ-ル- 1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カル ボン酸 (3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルであり、以下の化学構造を有する。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] ソリフエナシン又はその塩は、ムスカリン M受容体アンタゴ-ストとして知られる化合
3
物であり (特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2、非特許文献 3)、過活動膀胱に 伴う頻尿及び尿失禁の治療剤として販売されている。また、間質性膀胱炎 (特許文献 2)、毛様体筋の緊張緩和 (特許文献 3)、過敏性腸症候群 (非特許文献 4)等への有 効性も報告されている。
[0004] ソリフエナシン又はその塩については、以下の製造法 X及び製造法 Yが具体的に知 られている(特許文献 1)。
(a)製造法 X
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
また、構造の類似する化合物の製造法として、以下の製造法 Zが知られているが、 この製造法をソリフエナシンの製造に適用した例はな ヽ (特許文献 4)。
(c)製造法 Z
[化 4]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Alkはメチル若しくはェチルを示す。 ]
[0006] 特許文献 1:国際公開第 WO 96/20194号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 WO 2003/6019号パンフレット
特許文献 3:日本特許出願公開特開 2002-104968号公開公報
特許文献 4:日本特許出願公開特開 2003-267977号公開公報
非特許文献 1:カレント'オピニオン ·イン ·セントラル 'アンド'ペリフエラル ·ナーバス · システム 'インべスティゲーショナノレ'ドラッグズ (Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs)、 2000年、 2卷、第 3号、 p.321-325
非特許文献 2 :ドラッグズ 'ォブ ·ザ'フューチャー(Drugs of the Future) , 1999年、第 24卷、第 8号、 ρ.871-874
非特許文献 3:ノーニン'シユミーデベルグズ ·アーカイブズ ·ォブ ·ファーマコロジー( Naunyn— Schmiedeberg s Archives of Pharmacology;、 2002年、 ¾¾36り卷、第 2 、 p.97-103
非特許文献 4:ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー(Japanese Journal of Pharmacology) , 2001年、第 86卷、第 3号、 p.281-288
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながら、後述するように、ソリフエナシン又はその塩の製造法 X及び製造法 Y には様々な問題点があつたため、工業的生産上、より効率的なソリフエナシン又はそ の塩の製造法の開発が望まれていた。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、ソリフエナシン又はその塩の別途製造法にっ 、て鋭意検討した結 果、以下に示す製造法により、ソリフエナシン又はその塩を効率よく製造できることを 見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、以下に示すソリフエナシン又はその塩の新規製造法が提 供される。
[0009] 1.式(I)
[化 5]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Lvは 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチ ル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル若しくはクロ口を示す。 ]
で示される化合物と、(R)-キヌタリジン- 3-オールとを縮合させることを特徴とする、ソリ フエナシン又はその塩の製造法。
Lvとしては、 1H-イミダゾール -1-ィルが好まし!/、。
[0010] 2.式(Π)
[化 6]
Figure imgf000005_0002
[式中、フエ-ルが置換したテトラヒドロイソキノリンの 1位の立体ィ匕学は (R)-体及び (S)-体の混合物であることを示す。 ] で示される化合物にコハク酸を作用させることを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン の製造法。
[0011] 3.式(ΠΙ)
[化 7]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]
で示される化合物と、(S)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン又はその塩とを 縮合させることを特徴とする、ソリフエナシン又はその塩の製造法。
R1としては、ェチノレが好ましい。
[0012] 4.式(IV)
[化 8]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R2はそれぞれ置換されていてもよい 2級低級アルキル若しくは 3級低級アル キルを示す。 ]
で示される化合物と、(R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド 存在下に反応させることを含む、ソリフエナシン又はその塩の製造法。
R2としては、イソプロピル、若しくは tert-ブチルが好ましい。
また、アルカリ金属低級アルコキシドの低級アルコキシドとしては、 2級低級アルコキ シド若しくは 3級低級アルコキシドが好ましぐ R2に対応する 2級低級アルコキシド若し くは 3級低級アルコキシドが特に好ま 、。
発明の効果
[0013] (1)製造法 1 [化 9]
Figure imgf000007_0001
[式中、 Lvは 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチ ル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル若しくはクロ口を示す。 ]
本製造法は、前記製造法 Yで製造原料として用いた (S)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ェチルエステルに代えて、(S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン、 1-({[(S)-1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル]カルボ二ル}ォキシ)ピロリジン- 2,5-ジオン、 (S)-2-(3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、若しくは (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リン- 2-ィルカルボ-ルクロリドを用いるソリフエナシンの製造法である。
製造法 Yにおいては、製造原料としてェチルカルボキシラートを用いるため、ェタノ ール (EtOH)が副生し、副生した EtOHは、塩基存在下で目的物であるソリフエナシン に対して求核攻撃する。そのため、例えばトルエンとの共沸等により、反応系中から EtOHを除去しながら反応を行う必要があるため、その反応の制御、特にその溶媒の 蒸留による留去量の制御が不可欠であり、その制御は非常に困難であった。しかし、 本製造法によればイミダゾール、 1-ヒドロキシピロリジン- 2,5-ジオン、 3-メチル -1H-ィ ミダゾール -3-ィゥム、若しくは塩酸が副生するが、副生するこれらの化合物は塩基存 在下で目的物であるソリフヱナシンに対して求核攻撃せず、それらの反応の制御の 必要がない。
また、ある同程度の規模で製造法 Yと (S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボニル ) -トフエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いる製造法とを比較すると、製造法 Yでは 8時間程度の反応時間を要し、その上、製造原料である (S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ェチルエステル力 -15%程度残留して しまうのに比べ、本製造法では反応時間が 3時間程度に短縮でき、その上、製造原 料である (S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒド 口イソキノリンは 0.3%程度し力残留しないことを見出した。さらに、ソリフエナシンは 2つ の不斉中心を有するため、 4種類の光学異性体が存在する力 製造法 Yでは望まな V、光学異性体の生成量が 7%程度であつたのに比べ、本製造法では望まな!/、光学異 性体の生成量は 1%以下であった。
[0015] 従って、本製造法は、 (i)反応副生物を反応系中から除去する必要がな 、ため反 応制御が容易である点、(ii)反応時間が大幅に短縮できる点、(iii)反応終結におけ る製造原料の残留が大幅に低減できる点、(iv)副反応による望まな 、光学異性体の 生成を大幅に低減できる点で、製造法 Yと比較して優れた製造法である。
[0016] (2)製造法 2
[化 10]
Figure imgf000008_0001
本製造法は、ジァステレオ混合物である (1RS)-1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソ キノリン- 2-カルボン酸 (3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルを原料として、コハク酸によ る造塩に伴って光学分割を行 ヽ、光学活性なコハク酸ソリフエナシンを製造する方法 である。
従来、ソリフエナシン又はその塩の製造に当たっては、光学活性な 1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンユニットと、光学活性なキヌクリジン- 3-オールユニット を結合させソリフエナシンを製造し、必要に応じてその光学活性なソリフエナシンに造 塩反応を行 ヽ、光学活性なソリフエナシン又はその塩を製造して 、た。
しかし、製造原料として用いる光学活性な 1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ンユニットを製造するためには、例えば酒石酸を用いた光学分割や、不斉触媒を用 いた反応、キラルカラムによる分割等の操作が必須であった。また、これら光学活性 体として製造する際に必要となる操作は、工業的生産過程において工程数を増加さ せるばかりか、操作を煩雑化させる一因となりうる。
一方、本製造法によれば、造塩反応を行う前の 1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソ キノリン- 2-カルボン酸 キヌタリジン- 3-ィルエステルとして、テトラヒドロイソキノリン 1 位のジァステレオ混合物を用いることができるため、光学活性な 1-フエニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンユニットを製造する際に必要な不斉中心を有する酸を用いた 造塩、光学分割、及びそれに続く脱塩;高価な不斉触媒を用いる不斉合成;並びに Z又はキラルカラムによる分離;等の工程を省略できる。即ち、本製造法によれば、 工業的生産過程において工程数を短縮でき、より効率的にコハク酸ソリフエナシンを 製造できる。
また、ジァステレオ混合物を、コハク酸のごとき不斉中心を有さない酸若しくは塩基 で造塩する操作のみで、所望の一方の光学異性体のみが分離できることは極めて意 外である。
[0018] 従って、本製造法は、(i)ソリフエナシンの製造原料となる 1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリンユニットを光学活性体として製造する必要がないため、光学活性体 として製造する際に必要となる操作が不要となる点で、効率的かつ優れた製造法で あり、 (ii)ジァステレオ混合物である (1RS)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボン酸 (3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルを、不斉中心を有さないコハク酸 により造塩することにより、所望の一方の光学異性体であるコハク酸ソリフエナシンを 分離できる点で、極めて意外な製造法である。
[0019] (3)製造法 3
[化 11]
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]
本製造法は、前記製造法 Xで製造原料として用いた (R)-キヌタリジン- 3-ィル クロ口 ホルマートに代えて、(R)-炭酸低級アルキル キヌタリジン- 3-ィルエステルを用いる ソリフヱナシンの製造法である。
[0020] 製造法 Xにおいては、製造原料としてクロ口ホルマートを用いており、このクロ口ホル マートは (R)-キヌタリジン- 3-オールとホスゲン若しくはホスゲン誘導体とから製造され る。ホスゲン誘導体としては、ジホスゲン、トリホスゲンを挙げることができる。しかし、 ホスゲンは吸入した場合、呼吸器障害を起こすことが知られており、工業的生産で使 用することは難 ヽ。例えジホスゲンやトリホスゲンのようなホスゲン誘導体を使用した 場合でも、分解すると容易にホスゲンを生成することから、工業的生産に向いている とはいえない。さらに、この種の反応はアルゴンや窒素等の不活性なガス雰囲気下、 非水条件で反応を制御する必要があるため操作が煩雑となる。また、キヌタリジニル クロ口ホルマートは分解しやすいことから、用時調製が必要となる。
一方、本製造法によれば、活性種として炭酸低級アルキル キヌタリジンエステルを 用いており、これはキヌクリジノールと低級アルキルクロロカルボナートから工業生産 上、安全に、また容易にかつ高収率で製造することができ、炭酸低級アルキル キヌ クリジンエステルは低温乃至常温で安定であるため、用時調製の必要がない。
[0021] 従って、本製造法は、(i)極めて毒性の高いホスゲン若しくはホスゲン誘導体を使 用しないため、工業生産上、安全性において優れている点、(ii)活性種である炭酸 低級アルキル キヌタリジンエステルの製造において、不活性ガス雰囲気及び非水 条件を必要とせず、製造工程が煩雑とならない点、(iii)活性種である炭酸低級アル キル キヌタリジンエステルが低温乃至常温で安定であるため、保管が可能であり、 用時調製の必要がな 、点で、製造法 Xと比較して優れた製造法である。
(4)製造法 4
[化 12]
Figure imgf000011_0001
[式中、 R2はそれぞれ置換されて 、てもよ 、2級(secondary)低級アルキル若しくは 3 級(tertiary)低級アルキルを示す。 ]
本製造法は、前記製造法 Yで塩基として用いた水素化ナトリウムに代えて、アルカリ 金属低級アルコキシドを用い、かつ、前記製造法 Yで製造原料として用いた (S)-l-フ ェニル -1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ェチルエステルに代えて、 (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のそれぞれ置換されて V、てもよ 、2級(secondary)低級アルキル若しくは 3級(tertiary)低級アルキルエステ ルを用いるソリフヱナシンの製造法である。
製造法 Yにお 、ては、発火の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の 問題を有する水素化ナトリウムを用いている。しかし、本製造法では、それらの問題の な!ヽアルカリ金属低級アルコキシドを用いることを特徴として!/、る。
また、下記参考例 2、参考例 3及び参考例 4に示すように、製造原料として (S)-l-フ ェニル -1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のェチルエステル、メチルエス テル又はべンジルエステルのごとき置換されて 、てもよい 1級低級アルキルのエステ ルを用いてソリフエナシンを製造した場合、ソリフエナシン 2,位、即ちキヌクリジン 2位 に置換されて 、てもよい 1級低級アルキルが付加したィ匕合物が不純物として副生す ることが確認された。一方、本製造法では、製造原料として (S)-l-フエニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のそれぞれ置換されて 、てもよ 、2級低級アル キル若しくは 3級低級アルキル、即ち R2のエステルを用いることにより、参考例 2、参 考例 3及び参考例 4で見られたような、ソリフエナシン 2'位、即ちキヌクリジン 2位に低 級アルキルが付加したィ匕合物の副生は見られなカゝつた。特に、アルカリ金属低級ァ ルコキシドの低級アルコキシドとして、 2級低級アルコキシド若しくは 3級低級アルコキ シド、さらには、 R2に対応する低級アルコキシドを用いた場合に、上記キヌクリジン 2位 に低級アルキルが付加したィ匕合物の副生は見られなカゝつた。
[0024] 従って、本製造法は、 (i)工業的生産における危険性の低減したアルカリ金属低級 アルコキシドを用いることができる点で製造法 γと比較して優れた方法であり、 (ϋ)製 造原料として (S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のェチル エステル、メチルエステル又はべンジルエステルのごとき置換されて 、てもよい 1級低 級アルキルのエステルを用いる製造法と比較して、製造原料として (S)- 1-フヱニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のそれぞれ置換されていてもよい 2級 低級アルキル若しくは3級低級アルキルのエステルを用いた本製造法により製造され るソリフエナシン含有組成物にキヌクリジン 2位に低級アルキルが付加した化合物が 副生しない点で、極めて意外な製造法である。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]参考例 1で得られたソリフ ナシンの化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組 成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 33.3分のピークがソリフエナシン を、保持時間約 15.6分、約 19.8分、約 16.9分のピーク力 それぞれ化合物 A、化合物 B、化合物 Cを示す。
[図 2]参考例 2で得られたソリフエナシン含有 EtOAc溶液の化合物 A、化合物 B及び化 合物 Cに係る組成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.5分のピーク 力 Sソリフエナシンを、保持時間約 17.9分、約 21.5分、約 19.1分のピーク力 それぞれ化 合物 A、化合物 B、化合物 Cを示す。
[図 3]実施例 1 Aで得られたコハク酸による造塩前のソリフエナシンの化合物 A、化合 物 B及びィ匕合物 Cに係る組成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.4 分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.4分、約 21.0分のピーク力 それぞれ 化合物 A、化合物 Bを示す。
[図 4]実施例 2で得られたコハク酸ソリフエナシンの化合物 A及びィ匕合物 Bに係る組成 を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.0分のピークがソリフエナシンを 、保持時間約 17.5分、約 21.1分のピーク力 それぞれ化合物 A、化合物 Bを示す。 発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明をさらに説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは、 C の鎖状若しくは分枝状のアルキルを意味し
1-6
、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル
、 tert-ブチル等を挙げることができる。
従って、「1級低級アルキル」とは、具体的には、メチル、ェチル、 n-プロピル、 n-ブ チル、 2-メチルプロパン- 1-ィル等を挙げることができ、「2級低級アルキル若しくは 3 級低級アルキル」とは、具体的には、イソプロピル、ブタン- 2-ィル、ペンタン- 3-ィル、 tert-ブチル、 2-メチルブタン- 2-ィル、 3-メチルペンタン- 3-ィル等を挙げることができ る。
また、「低級アルコキシド」とは、上記低級アルキルに対応する- 0-低級アルキルで ある。従って、「1級低級アルコキシド」とは、具体的には、メトキシ、エトキシ、 n-プロボ キシ、 n-ブトキシ、 2-メチルプロパン- 1-ィルォキシ等を挙げることができ、「2級低級 アルコキシド若しくは 3級低級アルコキシド」とは、具体的には、 2-プロボキシ、ブタン -2-ィルォキシ、ペンタン- 3-ィルォキシ、 tert-ブトキシ、 2-メチルブタン- 2-ィルォキ シ、 3-メチルペンタン- 3-ィルォキシ等を挙げることができる。
R1及び R2にお 、て許容される置換基としては、通常低級アルキルに置換が許容さ れるものであればいずれの基でもよいが、具体的には、フ -ル等を挙げることがで きる。なお、「1級低級アルキル」においては、その結合手を有する炭素原子に、水素 原子が少なくとも 2つ置換しているものとする。
[0027] 「アルカリ金属低級アルコキシド」とは、上記低級アルキルに対応するアルコールと アルカリ金属との塩を示し、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等を 挙げることができ、好ましくはナトリウム若しくはカリウムである。「アルカリ金属低級ァ ルコキシド」としては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ ムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウム tert-ブトキ シド、ナトリウムベンジルォキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tert- ブトキシド等を挙げることができる。なお、製造に用いるアルカリ金属低級アルコキシ ドは、その製造原料の分子中に存在する- 0-低級アルキル基に対応したアルカリ金 属低級アルコキシドを用いることが好まし 、。
「塩基」とは、キヌクリジノールの水酸基若しくはテトラヒドロイソキノリンのァミノ基が、 求核攻撃を行うに足る塩基であればいずれでもよぐ具体的には例えば、アルカリ金 属低級アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等のヒドロキシド;水素化ナトリ ゥム、水素化カリウム、水素化リチウム等のヒドリド;トリェチルァミン、ジイソプロピルェ チルァミン等の 3級ァミン;リチウムジイソプロピルアミド、カリウムへキサメチルジシラジ ド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等のアルカリ金属試薬;等を挙 げることができ、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン等の触媒を添加して製造することもで きる。
「ソリフエナシン又はその塩」における「その塩」とは、ソリフエナシンと製薬学的に許 容される酸との塩であればいずれでもよぐ具体的には、ソリフ ナシンと、塩酸、硫 酸等の無機酸;コハク酸、酢酸、シユウ酸、マロン酸等の有機酸;との酸付加塩を挙 げることができる。「ソリフエナシン又はその塩」として好ましくは、ソリフエナシン、又は コハク酸ソリフエナシンである。
また、本明細書において示される含有率は、いずれもソリフエナシン又はその塩を 100%とした場合の、 HPLC分析によるその面積の割合を示しており、 HPLC分析の条 件は後述の実施例に示す条件、若しくはそれに準じた条件で測定された含有率であ る。なお、それぞれの物質は付加塩が除去された塩基性物質として検出される。 また、本発明は、ソリフエナシン、その製造原料、及び Z又は上記 (I)で示されるソリ フエナシン誘導体を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた 化合物、いわゆるラベル体を用いた製造法、組成物をも包含する。
製造法 1は、(S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル -1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン、 1-({[(S)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル]カル ボ-ル }ォキシ)ピロリジン- 2,5-ジオン、(S)-2-(3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン、若しくは (S)-l-フエ -ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィルカルボ-ルクロリドと (R)-キヌタリジン- 3- オールとを、塩基存在下に反応させるソリフエナシンの製造法である。
反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類;ジェチ ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシエタ ン等のエーテル類;ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化 炭化水素類; Ν,Ν-ジメチルホルムアミド(DMF)、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチル ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;等の反応に不活性な溶 媒中又はそれらの混合物中、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却 下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは加熱下乃至還流下に行うことができ、 加熱下乃至還流下に行うことが好ましい。塩基は等量乃至過剰量用いることができ、 ヒドリド、好ましくは水素化ナトリウムを用いて反応を行うことが好ましい。
なお、上記式中、 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチル -1Η-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル、若しくはクロ口を示す Lvとして、好ましく は 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、若しくは 3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルであり、 1H-イミダゾール -1-ィルがもっとも好まし い。
[0029] また、(S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル) -1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロ イソキノリン、 1- ({[(S)- 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル]カルボ-ル} ォキシ)ピロリジン- 2, 5-ジオン、(S)-2-(3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルカ ルポ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、(S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン- 2-ィルカルボ-ルクロリドは、(S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロ イソキノリンと、それぞれ 1,1,-カルボ-ルジイミダゾール、 Ν,Ν' -ジスクシ-ミジル 力 ルボナート、ホスゲン若しくはホスゲン誘導体及び 1-メチルイミダゾール、ホスゲン若 しくはホスゲン誘導体とを常法に従って縮合させて製造することができる。
[0030] 製造法 2は、(1RS)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸
(3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルに対して、コハク酸を作用させるコハク酸ソリフエナ シンの製造法である。
反応に使用される溶媒は、ソリフエナシンのごとき塩基性物質を、その酸付加塩へ 導く反応において常用される溶媒であればいずれでもよぐ有機溶媒、水、若しくは これらの混合物を挙げることができる。より具体的には、メタノール、 EtOH、 1-プロパ ノール、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 tert-ブタノール等のアルコー ル類;酢酸ェチル(EtOAc)、酢酸 n-プロピル、酢酸 n-ブチル、プロピオン酸メチル、 プロピオン酸ェチル等のエステル類;エーテル類;アセトン、メチルェチルケトン等の ケトン類;非プロトン性極性溶媒;ァセトニトリル;ハロゲン化炭化水素類;芳香族炭化 水素類;へキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素類;水等、又はこれらから選択される 任意の種類の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、アルコール類及び エステル類の混合溶媒であり、その中でも、 EtOHと EtOAcの混合溶媒が特に好まし い。
コハク酸は等量乃至過剰量用いることができる。また、コハク酸を添加し、溶解させ る際には、過熱して溶解させることもできる。得られた溶液を冷却し、析出物を常法に より濾取し、適切な溶媒を用いて洗浄後、乾燥することにより、望む一方の立体異性 体である、コハク酸ソリフエナシンが得られる。この際、その工程の規模にもよる力 冷 却速度は急激でな 、方が望ま 、。
また、洗浄に用いる溶媒は、コハク酸ソリフエナシンに対する溶解度が大きくない溶 媒であればいずれも使用できる力 好ましくはエーテル類、エステル類、アルコール 類、又はこれらの溶媒力 なる群より選択される 2つ以上の溶媒の混合溶媒が好まし い。乾燥は、加熱下、減圧下、若しくは加熱減圧下に行うこともできる。
また、(1RS)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 (3R)-キヌク リジン- 3-ィルエステルは、例えば特許文献 1記載の方法を援用することにより製造す ることができるが、具体的には以下のような製造法を挙げることができる。
[化 13]
Figure imgf000017_0001
ひとつには、工程 1による製造法を挙げることができる。 Aで示されるラセミ体のテトラ ヒドロイソキノリン若しくはその塩に対し、市販の (R)—キヌクリジン- 3-オールから 1段階 で誘導される、 Cで示される (R)-キヌタリジン- 3-ィル クロ口ホルマート若しくはその塩 を、塩基存在下若しくは塩基性溶媒中反応させることによりラセミ化合物 (I)を製造す ることができる。詳細には、例えば、上述の特許文献 1実施例 7記載の方法を援用す ることがでさる。
別の態様としては、工程 2—1乃至 2— 2による製造法を挙げることができる。 Aで示 されるラセミ体のテトラヒドロイソキノリン若しくはその塩に対し、 Dで示されるクロロギ酸 ェチルを、塩基存在下若しくは塩基性溶媒中反応させることにより得られる、 Bで示さ れるカーバマートに対し、市販の (R)-キヌタリジン- 3-オールを塩基存在下若しくは塩 基性溶媒中反応させることによりラセミ化合物 (I)を製造することができる。詳細には、 例えば、上述の特許文献 1参考例 1又は実施例 8の方法を援用することができる。 また、本発明のソリフエナシンの製造法 1、製造法 3、若しくは製造法 4を援用して、 (1RS)-1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 (3R)-キヌタリジン -3-ィルエステルを製造することもできる。
製造法 3は、(S)-トフエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと (R)-炭酸低級アルキ ル キヌタリジン- 3-ィルエステルとを、塩基存在下に反応させるソリフエナシンの製造 法である。
反応は、芳香族炭化水素類;エーテル類;ハロゲン化炭化水素類;非プロトン性極 性溶媒;等の反応に不活性な溶媒中又はそれらの混合物中、当該製造原料を等モ ル乃至一方を過剰量、好ましくは等モル用いて行うことができる。また、反応温度は、 冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは加熱下乃至還流下に行うことがで き、還流下、溶媒を留去しながら行うことが好ましい。塩基は触媒量乃至過剰量用い ることができ、好ましくは 0.1-2.0等量、より好ましくは 0.1-1.0等量、さらに好ましくは 0.2-0.6等量である。アルカリ金属低級アルコキシド、好ましくは R1に対応するアルカリ 金属低級アルコキシドを用いて反応を行うことが好まし 、。
[0033] 製造法 4は、(S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2級低 級アルキル若しくは 3級低級アルキルエステルと (R)-キヌクリジン- 3-オールとを、アル カリ金属低級アルコキシド存在下に反応させるソリフエナシンの製造法である。
反応は、芳香族炭化水素類;エーテル類;ハロゲン化炭化水素類;非プロトン性極 性溶媒等の反応に不活性な溶媒中又はそれらの混合物中、当該製造原料を等モル 乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは加熱下 乃至還流下に行うことができ、還流下、溶媒を留去しながら行うことが好ましい。アル カリ金属低級アルコキシドは触媒量乃至過剰量用いることができ、好ましくは 0.1-1.2 等量、より好ましくは 0.15-0.4等量のアルカリ金属低級アルコキシドを用いることが望 ましぐ R2に対応するアルカリ金属低級アルコキシドを用いて反応を行うことが好まし い。
実施例
[0034] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではな 、。
[0035] 参考例 1
(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 4.00 kg及びトルエン 40 Lの混合物に 、水 8 L及び炭酸カリウム 3.17 kgの混合物を加え、クロロギ酸ェチル 2.49 kgを滴下し て加え、 2時間攪拌した。この反応溶液に水 20 Lを加え、水層を分離し、有機層を水 20 Lで洗浄した。溶媒を減圧下留去後、さらにトルエン 43.7 L、 DMF 4.9 Lを加え、 (R)-キヌクリジン- 3-オール 2.64 kg及び水素化ナトリウム 0.188 kgを室温にて加え、溶 媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液にトルエン 49 L、水 25 Lを加え、室 温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 25 Lで洗浄した。さらにこの有機層を、 4%塩 酸 49 Lで抽出し、得られた水層に炭酸カリウム 5.8 kgを加え、 EtOAc 49 Lで抽出し、 有機層を減圧濃縮し、(1S)-1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン 酸 (3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル(以下、「ソリフエナシン」という。 ) 5.32 kgを得た
[0036] 参考例 1で得られたソリフエナシンの光学異性体含有量を、ソリフエナシンを 100%と した場合の含有率として表 1に示す。また、参考例 1で得られたソリフエナシンの光学 異性体である化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組成の定量の測定データを図 1に示す。
なお、化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cは以下の構造を有する。
[化 14] 化合物 A 化合物 B 化合物 C
Figure imgf000019_0001
[0037] なお、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cの定量は、以下の方法で行った。
得られた組成物 0.25 gを、へキサン Z2-プロパノールの混液(1: 1)に溶解させ、全 量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらにへキサン Z2-プロパ ノールの混液(1 : 1)をカ卩え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準 溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液 の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。 各々の不純物の含有率 (%) = ATi / AS
[式中、 ΑΉは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ASは標準溶液のソリフエナシ ンのピーク面積を示す。 ]
<試験条件 > 検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 220 nm)
カラム: CHIRALPAK AD-H (250 mm X 4.6 mm ID, Daicel Chemical社製;) カラム温度: 20 °C
移動相:へキサン Z2-プロパノール Zジェチルァミン混液(800 : 200 : 1)
流量:ソリフ ナシンの保持時間が約 35分になるように調整 (約 1 mLZ分)
[0038] 参考例 2
(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 120 kg及びトルエン 600 Lの混合物 に、水 360 L及び炭酸カリウム 83.2 kgの混合物を加え、 10 °Cに冷却後、クロ口ギ酸ェ チル 65.3 kgを滴下して加え、 25 °Cで 2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 360 Lで洗浄した。溶媒を減圧下 290 L留去後、さらにトルエン 1320 L、 DMF 81 Lを加え 、(R)-キヌタリジン- 3-オール 87.5 kg及びナトリウムエトキシド 7.8 kgを室温にて加え、 溶媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液にトルエン 480 L、水 400 Lを加え 、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 400 Lで洗浄した。さらにこの有機層を、 濃塩酸 77.4 kg、水 440 Lで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム 126.8 kg及び水 320 Lの混合物をカ卩え、 EtOAc 810 Lで抽出した。この有機層を水 160 Lで洗浄後、 EtOH 160 L、 EtOAc 240 Lを加えた。この溶液の溶媒を、常圧蒸留により 820 L留去 し、ソリフエナシンを含有する EtOAc溶液 527.8 kgを得た。
[0039] 参考例 2で得られたソリフエナシン含有 EtOAc溶液の、ソリフエナシンの光学異性体 含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、参考例 2で得られたソリフエナシン含有 EtOAc溶液の、ソリフエナシンの光学異性体である化 合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る組成の定量の測定データを図 2に示す。
[0040] 参考例 2で得られたソリフエナシンの化合物 Dの含有量を、ソリフエナシンを 100%とし た場合の含有率として表 2に示す。
なお、化合物 Dは以下の構造を有する。
[化 15] 化合物 D
Figure imgf000021_0001
[0041] なお、化合物 Dの定量は、以下の方法で行った。
上記参考例 2で得られた組成物 0.05 gを、リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶かし て 1000 mLとした液にリン酸を加えて pHを 6.0に調整した液 700 mLにァセトニトリル 300 mLを加えた液(以下、液 Pと言う。 )に溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液と した。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。 試料溶液及び標準溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行 い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不 純物量を算出した。
各々の不純物の含有率 (%) = ADTi / ADS
[式中、 ADTiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ADSは標準溶液のソリフエ ナシンのピーク面積を示す。 ]
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム: Develosil ODS-UG- 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製)又は同 等のもの
カラム温度: 40 °C
移動相:リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶力して 1000 mLとした液にリン酸をカ卩えて pHを 6.0に調整した液 650 mLにァセトニトリル 200 mL、 2-プロパノール 100 mL、メタノ ール 50 mLをカ卩えた液
流量:約 1 mLZ分
[0042] 参考例 3
トルエン 90 mL、 DMF 4.5 mLの混合物中、ナトリウムメトキシド 0.36 g存在下、(S)- 1- フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 メチルエステル 9.00 gと (R)- キヌタリジン- 3-オール 5.14 gとを、溶媒を留去させながら 8時間反応させ、トフエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2-メチルキヌタリジン- 3-ィルエステ ル (以下、「化合物 E」 )を含有するソリフエナシン溶液を得た。
[0043] 参考例 3で得られたソリフエナシンの化合物 Eの含有量を、ソリフエナシンを 100%とし た場合の含有率として表 2に示す。
なお、化合物 Eの定量は、以下の方法で行った。
上記参考例 3で得られた組成物 0.01 gを、液 Pに溶解させ、全量を 10 mLとして試料 溶液とした。この試料溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行 い、ピーク面積を自動積分法により測定した。
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム: Develosil ODS—UG— 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製) カラム温度: 40 °C
移動相:液 P
流量:約 1 mLZ分
[0044] 参考例 4
トルエン 125 mL、炭酸カリウム 19.8 g、水 75 mLの混合物中、(S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 25.0 g及びべンジルクロリドカルボナート 24.5 gを加え 、 20 °Cで 4時間攪拌し、有機層を水 75 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、乾燥し、(S)-トフエ-ル -1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 ベンジルエステル 38.0 gを得た(1H- NMR( DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準): δ
6
2.73-2.83(lH,m),2.84-2.94(lH,m),3.31-3.41(lH,m),3.86-3.96(lH,m),5.12(lH,d,J=l 2.8Hz),5.18(lH,d,J=12.8Hz),6.28(lH,s)7.10- 7.38(14H,m).質量スペクトル: m/z=344[M+H]+(FAB))
ベンジルアルコール 0.19 gと金属ナトリウム 0.04 gより調整されたナトリウムベンジル アルコキシド、トルエン 15 mL、 DMF 0.75 mLの混合物中、(R)-キヌクリジン- 3-オール 1.33 gと (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 ベンジルエス テル 3.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ、 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイ ソキノリン- 2-カルボン酸 2-ベンジルキヌタリジン- 3-ィルエステル(以下、「化合物!7」 )を含有するソリフエナシン 1.38 gを得た。
[0045] 参考例 4で得られたソリフエナシンの化合物 Fの含有量を、ソリフエナシンを 100%とし た場合の含有率として表 2に示す。
なお、化合物 Fの定量は、以下の方法で行った。
上記参考例 4で得られた組成物 0.03 gに液 Pを加え、全量を 10 mLとして試料溶液と した。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 200 mLとして標準溶液とした。 試料溶液及び標準溶液 20 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行 い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不 純物量を算出した。
各々の不純物の含有率 (%) = ATi / AS / 2
[式中、 ΑΉは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ASは標準溶液のソリフエナシ ンのピーク面積を示す。 ]
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム: ODS- A, A- 302 (150 mm X 4.6 mm ID, YMC社製)
カラム温度: 40 °C
移動相:液 P
流量:約 1 mLZ分
[0046] 実施例 1A
(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 5.00 g、トルエン 25 mLに 1,1,-カルボ -ルジイミダゾール 4.26 gを加え、室温で 30分攪拌した。水 25 mLを加えて水層を分 離し、有機層を水 25 mLで洗浄、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン 10 mLをカロ えた。この溶液を、(R)-キヌクリジン- 3-オール 3.65 g、トルエン 25 mL、 DMF 5 mLの混 合物に水素化ナトリウム 1.00 gを室温にてカ卩え、 100 °Cに加熱した溶液に滴下し、さ らにトルエン 5 mLを加えた。 110 °Cで 3時間加熱し、冷却して水 25 mLをカ卩えて水層 を分離した。再度水 25 mLで洗浄し、有機層を濃塩酸 3.25 g及び水 18 mLの混合物 で抽出した。得られた水層に EtOAc 34 mL、炭酸カリウム 5.28 g及び水 14 mLの混合 物を加え、得られた有機層を水 7 mLで洗浄したあと、溶媒を減圧下留去し、ソリフエ ナシンを得た。
得られたソリフエナシンに、 EtOH 12 mL、 EtOAc 28 mLを、さらにコハク酸 2.74 gを 加えて加熱し、 30 °Cに冷却後、再度 50 °Cまで加熱した。 50 °Cで 2時間保持したあと 、 5時間かけて 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取、 EtOAc 8 mLで 2回洗浄して減圧 下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン 9.013 gを無色結晶として得た。
[0047] 実施例 1 Aで得られたコハク酸による造塩前のソリフエナシンの光学異性体含有量 を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、実施例 1Aで得 られたコハク酸による造塩前のソリフヱナシンの化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係 る糸且成の定量の測定データを図 3に示す。
[0048] 実施例 1B
(S)-l-フエ-ル -1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 2.00 g、トリエチルァミン 0.48 gをトル ェン 20 mLに溶解し、トリホスゲン 1.42 gを徐々に加え、室温で 2時間攪拌した。この反 応溶液に、さらにトリェチルァミン 0.60 gを加え、終夜攪拌した。この反応溶液に、メタ ノール 10 mL及び水 20 mLをカ卩えて水層を分離した。有機層を水 20 mLで洗浄し、得 られた有機層を減圧濃縮し、油状物を得た。
(R)-キヌタリジン- 3-オール 1.46 gをトルエン 15 mLに溶解し、還流下、水素化ナトリ ゥム 0.46 gを加え、さらに上記で得られた油状物をトルエン 10 mLに溶解した溶液を 徐々に滴下し、終夜還流することにより、ソリフエナシンが生成することを確認した。
[0049] 実施例 2
(RS)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 5.00 g、トルエン 25 mLに炭酸力リウ ム 3.47 g及び水 15 mLの混合物をカ卩ぇ 15 °Cに冷却し、クロロギ酸ェチル 2.72 gを滴 下し、 25 °Cで 1時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 15 mLで洗浄し、溶媒を減 圧下留去した。
得られた残渣にトルエン 67 mL、 DMF 3 mL、(R)-キヌクリジン- 3-オール 3.65 g、ナト リウムエトキシド 0.33 gを室温にて加え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。反応液 を冷却し、トルエン 20 mL、水 17 mLを加えて洗浄し、再度水 17 mLで洗浄後、有機層 を濃塩酸 3.25 g及び水 18 mLの混合物で抽出した。得られた水層に EtOAc 34 mL、 炭酸カリウム 5.28 g及び水 14 mLの混合物をカ卩え、得られた有機層を水 7 mLで洗浄 したあと、溶媒を減圧下留去し、(1RS)-1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2- カルボン酸 (3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルを得た。
得られた (1RS)-1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 (3R)-キ ヌクリジン- 3-ィルエステルに EtOH 6 mL、 EtOAc 14 mL、コハク酸 1.30 gを加えてカロ 熱溶解し、 50 °Cまで冷却して、実施例 1 Aと同様にして製造したコハク酸ソリフエナシ ンの種晶 0.003 gをカ卩えた。この混合物を 30 °Cに冷却後、再度 50 °Cまで加熱した。 50 °Cで 2時間保持したあと、 5時間かけて 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取、 EtOAc 10 mLで洗浄して減圧下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン 2.855 gを無色結晶と して得た。
さらに、析出した結晶を濾取した後の濾液を減圧濃縮し、残渣にトルエン 10 mLを カロえて、再度減圧濃縮した。この残渣にトルエン 20 mLをカ卩え、炭酸カリウム 5.00 g及 び水 10 mLの混合物を加え、得られた有機層を水 10 mLで洗浄し、減圧濃縮した。残 渣にトルエン 30 mL、カリウム tert-ブトキシド 1.91 gを加え、 100 °Cで 5時間攪拌し冷却 した後、水 15 mLで 2回洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮した。 EtOH 5 mL、
EtOAc 11 mL、コハク酸 1.11 gを加えて加熱溶解し、 40 °Cまで冷却して、実施例 1A と同様にして製造したコハク酸ソリフエナシンの種晶 0.002 gをカ卩えた。 0 °Cに冷却後 、析出した結晶を濾取、 EtOAc 10 mLで洗浄して減圧下乾燥し、コノ、ク酸ソリフエナ シン 1.263 gを無色結晶として得た。
[0050] 実施例 2で得られたコハク酸ソリフエナシンの光学異性体含有量を、ソリフエナシン を 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、実施例 2で得られたコハク酸ソリ フエナシンの化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組成の定量の測定データを図 4 に示す。
[0051] [表 1] (8Vd)+[H+ 9S z/ui: Α| 晷葛
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ILLLOO/SOOZdr/lDd S3 S6.S01/S00Z OAV [0053] 実施例 4A
トルエン 75 mL、炭酸カリウム 10.43 g、水 45 mLの混合物中、(S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 15.00 g及びクロロギ酸イソプロピル 9.22 gを加え、 20 °Cで 2時間攪拌し、有機層を水 50 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、乾 燥し、(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 プロパン- 2-ィ ルエステル 21.71 gを得た(^- NMR(DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準、 80 °C)
6
: δ 1.18(3H, d, J=6.4Hz), 1.22(3H, d, J=6.4Hz), 2.73-2.93(2H, m), 3.25- 3.34(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 4.80— 4.91(1H, m), 6.22(1H, s), 7.06— 7.33(9H, m).質量スぺク トル: m/z = 296[M+H]+ (FAB))
2-プロパノール 0.20 gと金属ナトリウム 0.08 gより調整されたナトリウムイソプロポキシ ド、トルエン 20 mL、 DMF 2.5 mLの混合物中、(R)-キヌクリジン- 3-オール 2.58 gと (S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 プロパン- 2-ィルエス テル 5.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ、ソリフエナシンを含有する組成物 3.97 gを得た。
[0054] 実施例 4Aで得られたソリフヱナシンを含有する組成物には、参考例 2、参考例 3及 び参考例 4でみられたような、イソプロピルのごとき低級アルキルがソリフエナシン中キ ヌクリジン 2位に付加したィ匕合物は含有されていな力つた。
なお、本組成物の組成の定量は、以下の方法で行った。
上記実施例 4Aで得られたソリフエナシンを含有する組成物 0.01 gを、過塩素酸ナト リウム 6.1 gを水に溶かして 1000 mLとした液に過塩素酸をカ卩えて pHを 2.0に調製した 液 (以下、液 Qと言う。 )に溶解させ、全量を 10 mLとして試料溶液とした。この試料溶 液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、ピーク面積を自動 分析法により測定した。
<試験条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)
カラム: Develosil ODS—UG— 5 (150 mm X 4.6 nn ID, Nomura Chemical社製) カラム温度: 40 °C
移動相:液 Q 流量:約 1 mLZ分
[0055] 実施例 4B
トルエン 50 mL、炭酸カリウム 6.95 g、水 30 mLの混合物中、(S)-l-フエニル -l,2,3,4- テトラヒドロィソキノリン10.00 g及びジ tert-ブチルジカルボナート 10.41 gをカロえ、 20 °C で終夜攪拌し、有機層を水 30 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、乾燥 し、(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2-メチルプロパン -2-ィルエステル 14.59 gを得た ^Η- NMR (DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準、
6
80 °C): δ 1.39(9H, s), 2.72— 2.91(2H, m), 3.28— 3.32(1H, m), 3.80— 3.89(1H, m),
6.18(1H, s), 7.07-7.33(9H, m).質量スペクトル: m/z=310[M+H]+ (FAB))
ナトリウム tert-ブトキシド 0.38 g、トルエン 60 mL、 DMF 3 mLの混合物中、(R)_キヌク リジン- 3-オール 2.96 gと (S)-l-フエ-ル -1,2, 3,4 -テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン 酸 2-メチルプロパン- 2-ィルエステル 6.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ
、ソリフエナシンを含有する組成物 0.274 gを得た。
[0056] 実施例 4Bで得られたソリフエナシンを含有する組成物には、参考例 2、参考例 3及 び参考例 4でみられたような、 tert-ブチルのごとき低級アルキル力 Sソリフエナシン中キ ヌクリジン 2位に付加した化合物は含有されていな力つた。
なお、本組成物の組成の定量は、上記実施例 4Aで得られた組成物の定量法に従 つて行った。
[0057] [表 2]
Figure imgf000028_0001
RA 各化合物の含有率
参考例 2 ェチル(化合物 D) 0.67
参考例 3 メチル(化合物 E) 0.20
参考例 4 ベンジル(化合物 F) 0.07
実施例 4A イソプロピ /レ ND
実施例 4B tert-ブチノレ ND なお、表中「ND」とは検出限界以下を意味し、おおよそ 0.005%以下であることを示 す。

Claims

請求の範囲
製造法群 Gより選択される 1つの製造法である、ソリフエナシン又はその製薬学的に 許容される塩の製造法。
なお、製造法群 Gは、以下の(1)乃至 (4)の製造法からなる群である。
(1)式 (I)
[化 16]
Figure imgf000030_0001
[式中、 Lvは 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチ ル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル若しくはクロ口を示す。 ]
で示される化合物と、(R)-キヌタリジン- 3-オールとを縮合させることを特徴とする、ソリ フエナシン又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
(2)式 (II)
[化 17]
Figure imgf000030_0002
[式中、フエ-ルが置換したテトラヒドロイソキノリン 1位の立体ィ匕学は (R)-体及び (S)- 体の混合物であることを示す。 ]
で示される化合物にコハク酸を作用させることを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン の製造法。
(3)式 (III)
[化 18]
Figure imgf000031_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]
で示される化合物と、(S)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン又はその塩とを 縮合させることを特徴とする、ソリフエナシン又はその製薬学的に許容される塩の製 造法。
(4)式 (IV)
[化 19]
Figure imgf000031_0002
[式中、 R2はそれぞれ置換されていてもよい 2級低級アルキル若しくは 3級低級アル キルを示す。 ]
で示される化合物と、(R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド 存在下に反応させることを含む、ソリフエナシン又はその製薬学的に許容される塩の 製造法。
式 (I)
[化 20]
Figure imgf000031_0003
[式中、 Lvは 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチ ル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル若しくはクロ口を示す。 ]
で示される化合物と、(R)-キヌタリジン- 3-オールとを縮合させることを特徴とする、ソリ フエナシン又はその塩の製造法である、請求の範囲 1記載の製造法。
Lvが 1H-イミダゾール -1-ィルである、請求の範囲 2記載の製造法。
式 (II)
[化 21]
Figure imgf000032_0001
[式中、フエ-ルが置換したテトラヒドロイソキノリン 1位の立体ィ匕学は (R)-体及び (S)- 体の混合物であることを示す。 ]
で示される化合物にコハク酸を作用させることを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン の製造法である、請求の範囲 1記載の製造法。
式 (III)
[化 22]
Figure imgf000032_0002
[式中、 R1は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]
で示される化合物と、(S)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン又はその塩とを 縮合させることを特徴とする、ソリフエナシン又はその塩の製造法である、請求の範囲 1記載の製造法。
式 (IV)
[化 23]
Figure imgf000032_0003
[式中、 R2はそれぞれ置換されていてもよい 2級低級アルキル若しくは 3級低級アル キルを示す。 ]
で示される化合物と、(R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド 存在下に反応させることを含む、ソリフエナシン又はその塩の製造法である、請求の 範囲 1記載の製造法。
アルカリ金属低級アルコキシドの低級アルコキシド力 2級低級アルコキシド若しくは 3級低級アルコキシドである請求の範囲 6記載の製造法。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008013851A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate
WO2008019057A3 (en) * 2006-08-03 2008-07-10 Teva Pharma Polymorphs of solifenacin intermediate
JP2008535931A (ja) * 2005-12-21 2008-09-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ソリフェナシンの調製方法
WO2009142521A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of enantiomerically pure (s)-1-phenyi-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline
WO2009142522A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of solifenacin and/or the pharmaceutically acceptable salts thereof of high pharmaceutical purity
WO2010103529A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Megafine Pharma(P) Ltd. A new method for the preparation of solifenacin and new intermediate thereof
JP2011505416A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 カディラ ヘルスケア リミティド 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法
WO2011086003A1 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of solifenacin and solifenacin succinate
US9018379B1 (en) 2012-03-28 2015-04-28 Kyung Dong Pharm. Co., Ltd. Process of preparing solifenacin or salt thereof, and novel intermediate used in the process
CN104592221A (zh) * 2015-01-26 2015-05-06 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成索非那新的工艺
US9399624B2 (en) 2012-10-30 2016-07-26 Shanghai Jingxin Biomedical Co., Ltd. Process for preparing (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline-carboxylate
WO2022117594A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Adamed Pharma S.A. Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087231A1 (ja) * 2004-03-16 2005-09-22 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有組成物
JP2010523539A (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 メディチェム ソシエダ アノニマ ソリフェナシンの改良された合成法
WO2011048607A1 (en) * 2009-09-25 2011-04-28 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of solifenacin or a salt thereof
US8772491B2 (en) * 2010-06-28 2014-07-08 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of solifenacin succinate
JP2015521635A (ja) * 2012-07-02 2015-07-30 ファーマシェン エス.エー. ソリフェナシン又はその塩の調製方法
CN103450183B (zh) * 2013-08-16 2017-09-12 威海迪素制药有限公司 一种琥珀酸索利那新的制备方法
CN104447734A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 荆楚理工学院 一种琥珀酸索利那新的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002104968A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Senju Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋の緊張緩和剤
US7335668B2 (en) 2001-07-10 2008-02-26 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis
EP1529048A4 (en) 2001-10-12 2005-09-14 Irm Llc PROCESS FOR SYNTHESIS OF SUBSTITUTED PURINES
JP2003267977A (ja) * 2002-03-14 2003-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体
JPWO2005075474A1 (ja) 2004-02-09 2007-10-11 アステラス製薬株式会社 コハク酸ソリフェナシン含有組成物
WO2008062282A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Medichem S.A. An improved process for the synthesis of solifenacin
PL385265A1 (pl) * 2008-05-23 2009-12-07 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania solifenacyny i/lub jej soli o wysokiej czystości farmaceutycznej

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008535931A (ja) * 2005-12-21 2008-09-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ソリフェナシンの調製方法
WO2008013851A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate
WO2008013851A3 (en) * 2006-07-24 2008-12-24 Teva Pharma Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate
WO2008019057A3 (en) * 2006-08-03 2008-07-10 Teva Pharma Polymorphs of solifenacin intermediate
WO2008019103A3 (en) * 2006-08-03 2008-07-31 Teva Pharma Solifenacin base forms and preparation thereof
JP2011505416A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 カディラ ヘルスケア リミティド 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法
WO2009142522A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of solifenacin and/or the pharmaceutically acceptable salts thereof of high pharmaceutical purity
WO2009142521A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of enantiomerically pure (s)-1-phenyi-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline
JP2011521008A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ザクラディ ファルマチョイッチネ ポルファルマ エスエイ 高い薬学的純度のソリフェナシン及び/またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法
US8436182B2 (en) 2008-05-23 2013-05-07 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of solifenacin and/or the pharmaceutically acceptable salts thereof of high pharmaceutical purity
WO2010103529A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Megafine Pharma(P) Ltd. A new method for the preparation of solifenacin and new intermediate thereof
WO2011086003A1 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of solifenacin and solifenacin succinate
US9018379B1 (en) 2012-03-28 2015-04-28 Kyung Dong Pharm. Co., Ltd. Process of preparing solifenacin or salt thereof, and novel intermediate used in the process
US9399624B2 (en) 2012-10-30 2016-07-26 Shanghai Jingxin Biomedical Co., Ltd. Process for preparing (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline-carboxylate
CN104592221A (zh) * 2015-01-26 2015-05-06 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成索非那新的工艺
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