WO2005105795A1

WO2005105795A1 - ソリフェナシン又はその塩の製造法

Info

Publication number: WO2005105795A1
Application number: PCT/JP2005/007771
Authority: WO
Inventors: Masatoshi Inakoshi; Yusuke Ishii
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2004-04-28
Filing date: 2005-04-25
Publication date: 2005-11-10
Also published as: JP5278450B2; ES2385892T3; EP1757604B1; EP1757604A4; EP2305676B1; JPWO2005087231A1; CA2564757A1; CA2692561A1; EP1757604A1; ES2393540T3; US7829715B2; EP2305676A1; JPWO2005105795A1; CA2564757C; US20070185329A1; CA2692561C; JP2011084579A

Abstract

　医薬、殊に頻尿、尿失禁等の泌尿器疾患等の治療剤及び／又は予防剤として有用なソリフェナシン又はその塩の新規製造法を提供する。具体的には、（１）2-(イミダゾリルカルボニル)-1-フェニルテトラヒドロイソキノリンを製造原料とするソリフェナシンの製造法；（２）(1RS)-フェニルテトラヒドロイソキノリンカルボン酸　キヌクリジニルエステルを製造原料とするコハク酸ソリフェナシンの製造法；（３）炭酸低級アルキル　キヌクリジニルエステルを製造原料とするソリフェナシンの製造法；（４）フェニルテトラヒドロイソキノリンカルボン酸　２級低級アルキル若しくは３級低級アルキルエステルを製造原料とし、アルカリ金属低級アルコキシドを作用させるソリフェナシンの製造法；を提供する。

Description

ソリフエナシン又はその塩の製造法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬、殊にムスカリン M受容体アンタゴ-スト、より具体的には例えば、

3

過活動膀胱に伴う頻尿、尿失禁等の泌尿器系疾患治療剤等の治療剤及び Z又は予防剤として有用なソリフエナシン又はその塩の新規製造法に関する。

背景技術

[0002] ソリフエナシンの化学名は、（1S)-1-フエ-ル- 1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸（3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルであり、以下の化学構造を有する。

[化 1]

[0003] ソリフエナシン又はその塩は、ムスカリン M受容体アンタゴ-ストとして知られる化合

3

物であり (特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2、非特許文献 3)、過活動膀胱に伴う頻尿及び尿失禁の治療剤として販売されている。また、間質性膀胱炎 (特許文献 2)、毛様体筋の緊張緩和 (特許文献 3)、過敏性腸症候群 (非特許文献 4)等への有効性も報告されている。

[0004] ソリフエナシン又はその塩については、以下の製造法 X及び製造法 Yが具体的に知られている（特許文献 1)。

(a)製造法 X

また、構造の類似する化合物の製造法として、以下の製造法 Zが知られているが、この製造法をソリフエナシンの製造に適用した例はなヽ (特許文献 4)。

(c)製造法 Z

[化 4]

[式中、 Alkはメチル若しくはェチルを示す。 ]

[0006] 特許文献 1：国際公開第 WO 96/20194号パンフレット

特許文献 2 :国際公開第 WO 2003/6019号パンフレット

特許文献 3：日本特許出願公開特開 2002-104968号公開公報

特許文献 4:日本特許出願公開特開 2003-267977号公開公報

非特許文献 1：カレント'オピニオン ·イン ·セントラル 'アンド'ペリフエラル ·ナーバス · システム 'インべスティゲーショナノレ'ドラッグズ (Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs)、 2000年、 2卷、第 3号、 p.321-325

非特許文献 2 :ドラッグズ 'ォブ ·ザ'フューチャー（Drugs of the Future) , 1999年、第 24卷、第 8号、 ρ.871-874

非特許文献 3：ノーニン'シユミーデベルグズ ·アーカイブズ ·ォブ ·ファーマコロジー（ Naunyn— Schmiedeberg s Archives of Pharmacology;、 2002年、 ¾¾36り卷、第 2 、 p.97-103

非特許文献 4:ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（Japanese Journal of Pharmacology) , 2001年、第 86卷、第 3号、 p.281-288

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] し力しながら、後述するように、ソリフエナシン又はその塩の製造法 X及び製造法 Y には様々な問題点があつたため、工業的生産上、より効率的なソリフエナシン又はその塩の製造法の開発が望まれていた。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、ソリフエナシン又はその塩の別途製造法にっ、て鋭意検討した結果、以下に示す製造法により、ソリフエナシン又はその塩を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明によれば、以下に示すソリフエナシン又はその塩の新規製造法が提供される。

[0009] 1.式（I)

[化 5]

[式中、 Lvは 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル若しくはクロ口を示す。 ]

で示される化合物と、（R)-キヌタリジン- 3-オールとを縮合させることを特徴とする、ソリフエナシン又はその塩の製造法。

Lvとしては、 1H-イミダゾール -1-ィルが好まし!/、。

[0010] 2.式（Π)

[化 6]

[式中、フエ-ルが置換したテトラヒドロイソキノリンの 1位の立体ィ匕学は (R)-体及び (S)-体の混合物であることを示す。 ] で示される化合物にコハク酸を作用させることを特徴とする、コハク酸ソリフエナシンの製造法。

[0011] 3.式（ΠΙ)

[化 7]

[式中、 R¹は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と、（S)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン又はその塩とを縮合させることを特徴とする、ソリフエナシン又はその塩の製造法。

R¹としては、ェチノレが好ましい。

[0012] 4.式（IV)

[化 8]

[式中、 R²はそれぞれ置換されていてもよい 2級低級アルキル若しくは 3級低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と、（R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させることを含む、ソリフエナシン又はその塩の製造法。

R²としては、イソプロピル、若しくは tert-ブチルが好ましい。

また、アルカリ金属低級アルコキシドの低級アルコキシドとしては、 2級低級アルコキシド若しくは 3級低級アルコキシドが好ましぐ R²に対応する 2級低級アルコキシド若しくは 3級低級アルコキシドが特に好ま、。

発明の効果

[0013] (1)製造法 1 [化 9]

本製造法は、前記製造法 Yで製造原料として用いた (S)-l-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ェチルエステルに代えて、（S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン、 1-({[(S)-1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル]カルボ二ル}ォキシ)ピロリジン- 2,5-ジオン、 (S)-2-(3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル

-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、若しくは (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィルカルボ-ルクロリドを用いるソリフエナシンの製造法である。

製造法 Yにおいては、製造原料としてェチルカルボキシラートを用いるため、ェタノール (EtOH)が副生し、副生した EtOHは、塩基存在下で目的物であるソリフエナシンに対して求核攻撃する。そのため、例えばトルエンとの共沸等により、反応系中から EtOHを除去しながら反応を行う必要があるため、その反応の制御、特にその溶媒の蒸留による留去量の制御が不可欠であり、その制御は非常に困難であった。しかし、本製造法によればイミダゾール、 1-ヒドロキシピロリジン- 2,5-ジオン、 3-メチル -1H-ィミダゾール -3-ィゥム、若しくは塩酸が副生するが、副生するこれらの化合物は塩基存在下で目的物であるソリフヱナシンに対して求核攻撃せず、それらの反応の制御の必要がない。

また、ある同程度の規模で製造法 Yと (S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボニル ) -トフエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いる製造法とを比較すると、製造法 Yでは 8時間程度の反応時間を要し、その上、製造原料である (S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ェチルエステル力 -15%程度残留してしまうのに比べ、本製造法では反応時間が 3時間程度に短縮でき、その上、製造原料である (S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒド口イソキノリンは 0.3%程度し力残留しないことを見出した。さらに、ソリフエナシンは 2つの不斉中心を有するため、 4種類の光学異性体が存在する力製造法 Yでは望まな V、光学異性体の生成量が 7%程度であつたのに比べ、本製造法では望まな!/、光学異性体の生成量は 1%以下であった。

[0015] 従って、本製造法は、 (i)反応副生物を反応系中から除去する必要がな、ため反応制御が容易である点、（ii)反応時間が大幅に短縮できる点、（iii)反応終結における製造原料の残留が大幅に低減できる点、（iv)副反応による望まな、光学異性体の生成を大幅に低減できる点で、製造法 Yと比較して優れた製造法である。

[0016] (2)製造法 2

[化 10]

本製造法は、ジァステレオ混合物である (1RS)-1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸（3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルを原料として、コハク酸による造塩に伴って光学分割を行ヽ、光学活性なコハク酸ソリフエナシンを製造する方法である。

従来、ソリフエナシン又はその塩の製造に当たっては、光学活性な 1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンユニットと、光学活性なキヌクリジン- 3-オールユニットを結合させソリフエナシンを製造し、必要に応じてその光学活性なソリフエナシンに造塩反応を行ヽ、光学活性なソリフエナシン又はその塩を製造して、た。

しかし、製造原料として用いる光学活性な 1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンユニットを製造するためには、例えば酒石酸を用いた光学分割や、不斉触媒を用いた反応、キラルカラムによる分割等の操作が必須であった。また、これら光学活性体として製造する際に必要となる操作は、工業的生産過程において工程数を増加させるばかりか、操作を煩雑化させる一因となりうる。

一方、本製造法によれば、造塩反応を行う前の 1-フエニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸キヌタリジン- 3-ィルエステルとして、テトラヒドロイソキノリン 1 位のジァステレオ混合物を用いることができるため、光学活性な 1-フエニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンユニットを製造する際に必要な不斉中心を有する酸を用いた造塩、光学分割、及びそれに続く脱塩;高価な不斉触媒を用いる不斉合成;並びに Z又はキラルカラムによる分離;等の工程を省略できる。即ち、本製造法によれば、工業的生産過程において工程数を短縮でき、より効率的にコハク酸ソリフエナシンを製造できる。

また、ジァステレオ混合物を、コハク酸のごとき不斉中心を有さない酸若しくは塩基で造塩する操作のみで、所望の一方の光学異性体のみが分離できることは極めて意外である。

[0018] 従って、本製造法は、（i)ソリフエナシンの製造原料となる 1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンユニットを光学活性体として製造する必要がないため、光学活性体として製造する際に必要となる操作が不要となる点で、効率的かつ優れた製造法であり、（ii)ジァステレオ混合物である (1RS)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボン酸（3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルを、不斉中心を有さないコハク酸により造塩することにより、所望の一方の光学異性体であるコハク酸ソリフエナシンを分離できる点で、極めて意外な製造法である。

[0019] (3)製造法 3

[化 11]

[式中、 R¹は置換されていてもよい低級アルキルを示す。 ]

本製造法は、前記製造法 Xで製造原料として用いた (R)-キヌタリジン- 3-ィルクロ口ホルマートに代えて、（R)-炭酸低級アルキルキヌタリジン- 3-ィルエステルを用いるソリフヱナシンの製造法である。

[0020] 製造法 Xにおいては、製造原料としてクロ口ホルマートを用いており、このクロ口ホルマートは (R)-キヌタリジン- 3-オールとホスゲン若しくはホスゲン誘導体とから製造される。ホスゲン誘導体としては、ジホスゲン、トリホスゲンを挙げることができる。しかし、ホスゲンは吸入した場合、呼吸器障害を起こすことが知られており、工業的生産で使用することは難ヽ。例えジホスゲンやトリホスゲンのようなホスゲン誘導体を使用した場合でも、分解すると容易にホスゲンを生成することから、工業的生産に向いているとはいえない。さらに、この種の反応はアルゴンや窒素等の不活性なガス雰囲気下、非水条件で反応を制御する必要があるため操作が煩雑となる。また、キヌタリジニルクロ口ホルマートは分解しやすいことから、用時調製が必要となる。

一方、本製造法によれば、活性種として炭酸低級アルキルキヌタリジンエステルを用いており、これはキヌクリジノールと低級アルキルクロロカルボナートから工業生産上、安全に、また容易にかつ高収率で製造することができ、炭酸低級アルキルキヌクリジンエステルは低温乃至常温で安定であるため、用時調製の必要がない。

[0021] 従って、本製造法は、（i)極めて毒性の高いホスゲン若しくはホスゲン誘導体を使用しないため、工業生産上、安全性において優れている点、（ii)活性種である炭酸低級アルキルキヌタリジンエステルの製造において、不活性ガス雰囲気及び非水条件を必要とせず、製造工程が煩雑とならない点、（iii)活性種である炭酸低級アルキルキヌタリジンエステルが低温乃至常温で安定であるため、保管が可能であり、用時調製の必要がな、点で、製造法 Xと比較して優れた製造法である。

(4)製造法 4

[化 12]

[式中、 R²はそれぞれ置換されて、てもよ、2級（secondary)低級アルキル若しくは 3 級（tertiary)低級アルキルを示す。 ]

本製造法は、前記製造法 Yで塩基として用いた水素化ナトリウムに代えて、アルカリ金属低級アルコキシドを用い、かつ、前記製造法 Yで製造原料として用いた (S)-l-フェニル -1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ェチルエステルに代えて、 (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のそれぞれ置換されて V、てもよ、2級（secondary)低級アルキル若しくは 3級（tertiary)低級アルキルエステルを用いるソリフヱナシンの製造法である。

製造法 Yにお、ては、発火の危険性があり、含有されるミネラルオイルの混入等の問題を有する水素化ナトリウムを用いている。しかし、本製造法では、それらの問題のな!ヽアルカリ金属低級アルコキシドを用いることを特徴として！/、る。

また、下記参考例 2、参考例 3及び参考例 4に示すように、製造原料として (S)-l-フェニル -1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のェチルエステル、メチルエステル又はべンジルエステルのごとき置換されて、てもよい 1級低級アルキルのエステルを用いてソリフエナシンを製造した場合、ソリフエナシン 2，位、即ちキヌクリジン 2位に置換されて、てもよい 1級低級アルキルが付加したィ匕合物が不純物として副生することが確認された。一方、本製造法では、製造原料として (S)-l-フエニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のそれぞれ置換されて、てもよ、2級低級アルキル若しくは 3級低級アルキル、即ち R²のエステルを用いることにより、参考例 2、参考例 3及び参考例 4で見られたような、ソリフエナシン 2'位、即ちキヌクリジン 2位に低級アルキルが付加したィ匕合物の副生は見られなカゝつた。特に、アルカリ金属低級ァルコキシドの低級アルコキシドとして、 2級低級アルコキシド若しくは 3級低級アルコキシド、さらには、 R²に対応する低級アルコキシドを用いた場合に、上記キヌクリジン 2位に低級アルキルが付加したィ匕合物の副生は見られなカゝつた。

[0024] 従って、本製造法は、 (i)工業的生産における危険性の低減したアルカリ金属低級アルコキシドを用いることができる点で製造法 γと比較して優れた方法であり、 (ϋ)製造原料として (S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のェチルエステル、メチルエステル又はべンジルエステルのごとき置換されて、てもよい 1級低級アルキルのエステルを用いる製造法と比較して、製造原料として (S)- 1-フヱニル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸のそれぞれ置換されていてもよい 2級低級アルキル若しくは³級低級アルキルのエステルを用いた本製造法により製造されるソリフエナシン含有組成物にキヌクリジン 2位に低級アルキルが付加した化合物が副生しない点で、極めて意外な製造法である。

図面の簡単な説明

[0025] [図 1]参考例 1で得られたソリフナシンの化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 33.3分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 15.6分、約 19.8分、約 16.9分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 B、化合物 Cを示す。

[図 2]参考例 2で得られたソリフエナシン含有 EtOAc溶液の化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.5分のピーク力 Sソリフエナシンを、保持時間約 ₁₇.₉分、約 21.5分、約 19.1分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 B、化合物 Cを示す。

[図 3]実施例 1 Aで得られたコハク酸による造塩前のソリフエナシンの化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る組成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.4 分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.4分、約 21.0分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 Bを示す。

[図 4]実施例 2で得られたコハク酸ソリフエナシンの化合物 A及びィ匕合物 Bに係る組成を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.0分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.5分、約 21.1分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 Bを示す。発明を実施するための最良の形態

[0026] 本発明をさらに説明すると以下の通りである。

本明細書中、「低級アルキル」とは、 C の鎖状若しくは分枝状のアルキルを意味し

1-6

、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル

、 tert-ブチル等を挙げることができる。

従って、「1級低級アルキル」とは、具体的には、メチル、ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル、 2-メチルプロパン- 1-ィル等を挙げることができ、「2級低級アルキル若しくは 3 級低級アルキル」とは、具体的には、イソプロピル、ブタン- 2-ィル、ペンタン- 3-ィル、 tert-ブチル、 2-メチルブタン- 2-ィル、 3-メチルペンタン- 3-ィル等を挙げることができる。

また、「低級アルコキシド」とは、上記低級アルキルに対応する- 0-低級アルキルである。従って、「1級低級アルコキシド」とは、具体的には、メトキシ、エトキシ、 n-プロボキシ、 n-ブトキシ、 2-メチルプロパン- 1-ィルォキシ等を挙げることができ、「2級低級アルコキシド若しくは 3級低級アルコキシド」とは、具体的には、 2-プロボキシ、ブタン -2-ィルォキシ、ペンタン- 3-ィルォキシ、 tert-ブトキシ、 2-メチルブタン- 2-ィルォキシ、 3-メチルペンタン- 3-ィルォキシ等を挙げることができる。

R¹及び R²にお、て許容される置換基としては、通常低級アルキルに置換が許容されるものであればいずれの基でもよいが、具体的には、フ -ル等を挙げることができる。なお、「1級低級アルキル」においては、その結合手を有する炭素原子に、水素原子が少なくとも 2つ置換しているものとする。

[0027] 「アルカリ金属低級アルコキシド」とは、上記低級アルキルに対応するアルコールとアルカリ金属との塩を示し、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等を挙げることができ、好ましくはナトリウム若しくはカリウムである。「アルカリ金属低級ァルコキシド」としては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、ナトリウムベンジルォキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tert- ブトキシド等を挙げることができる。なお、製造に用いるアルカリ金属低級アルコキシドは、その製造原料の分子中に存在する- 0-低級アルキル基に対応したアルカリ金属低級アルコキシドを用いることが好まし、。

「塩基」とは、キヌクリジノールの水酸基若しくはテトラヒドロイソキノリンのァミノ基が、求核攻撃を行うに足る塩基であればいずれでもよぐ具体的には例えば、アルカリ金属低級アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等のヒドロキシド；水素化ナトリゥム、水素化カリウム、水素化リチウム等のヒドリド；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の 3級ァミン；リチウムジイソプロピルアミド、カリウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等のアルカリ金属試薬;等を挙げることができ、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン等の触媒を添加して製造することもできる。

「ソリフエナシン又はその塩」における「その塩」とは、ソリフエナシンと製薬学的に許容される酸との塩であればいずれでもよぐ具体的には、ソリフナシンと、塩酸、硫酸等の無機酸;コハク酸、酢酸、シユウ酸、マロン酸等の有機酸；との酸付加塩を挙げることができる。「ソリフエナシン又はその塩」として好ましくは、ソリフエナシン、又はコハク酸ソリフエナシンである。

また、本明細書において示される含有率は、いずれもソリフエナシン又はその塩を 100%とした場合の、 HPLC分析によるその面積の割合を示しており、 HPLC分析の条件は後述の実施例に示す条件、若しくはそれに準じた条件で測定された含有率である。なお、それぞれの物質は付加塩が除去された塩基性物質として検出される。また、本発明は、ソリフエナシン、その製造原料、及び Z又は上記 (I)で示されるソリフエナシン誘導体を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物、いわゆるラベル体を用いた製造法、組成物をも包含する。

製造法 1は、（S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、 1-({[(S)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル]カルボ-ル }ォキシ)ピロリジン- 2,5-ジオン、（S)-2-(3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルカルボ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン、若しくは (S)-l-フエ -ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィルカルボ-ルクロリドと (R)-キヌタリジン- 3- オールとを、塩基存在下に反応させるソリフエナシンの製造法である。

反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；等の反応に不活性な溶媒中又はそれらの混合物中、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは加熱下乃至還流下に行うことができ、加熱下乃至還流下に行うことが好ましい。塩基は等量乃至過剰量用いることができ、ヒドリド、好ましくは水素化ナトリウムを用いて反応を行うことが好ましい。

なお、上記式中、 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、 3-メチル -1Η-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィル、若しくはクロ口を示す Lvとして、好ましくは 1H-イミダゾール -1-ィル、 2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィルォキシ、若しくは 3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルであり、 1H-イミダゾール -1-ィルがもっとも好ましい。

[0029] また、（S)-2-(lH-イミダゾール -1-ィルカルボ-ル) -1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、 1- ({[(S)- 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル]カルボ-ル} ォキシ)ピロリジン- 2, 5-ジオン、（S)-2-(3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥム -1-ィルカルポ-ル)- 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、（S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィルカルボ-ルクロリドは、（S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、それぞれ 1,1，-カルボ-ルジイミダゾール、 Ν,Ν' -ジスクシ-ミジル力ルボナート、ホスゲン若しくはホスゲン誘導体及び 1-メチルイミダゾール、ホスゲン若しくはホスゲン誘導体とを常法に従って縮合させて製造することができる。

[0030] 製造法 2は、（1RS)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸

(3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルに対して、コハク酸を作用させるコハク酸ソリフエナシンの製造法である。

反応に使用される溶媒は、ソリフエナシンのごとき塩基性物質を、その酸付加塩へ導く反応において常用される溶媒であればいずれでもよぐ有機溶媒、水、若しくはこれらの混合物を挙げることができる。より具体的には、メタノール、 EtOH、 1-プロパノール、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 tert-ブタノール等のアルコール類；酢酸ェチル（EtOAc)、酢酸 n-プロピル、酢酸 n-ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等のエステル類；エーテル類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリル；ハロゲン化炭化水素類；芳香族炭化水素類;へキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素類;水等、又はこれらから選択される任意の種類の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、アルコール類及びエステル類の混合溶媒であり、その中でも、 EtOHと EtOAcの混合溶媒が特に好ましい。

コハク酸は等量乃至過剰量用いることができる。また、コハク酸を添加し、溶解させる際には、過熱して溶解させることもできる。得られた溶液を冷却し、析出物を常法により濾取し、適切な溶媒を用いて洗浄後、乾燥することにより、望む一方の立体異性体である、コハク酸ソリフエナシンが得られる。この際、その工程の規模にもよる力冷却速度は急激でな、方が望ま、。

また、洗浄に用いる溶媒は、コハク酸ソリフエナシンに対する溶解度が大きくない溶媒であればいずれも使用できる力好ましくはエーテル類、エステル類、アルコール類、又はこれらの溶媒力なる群より選択される 2つ以上の溶媒の混合溶媒が好ましい。乾燥は、加熱下、減圧下、若しくは加熱減圧下に行うこともできる。

また、（1RS)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸（3R)-キヌクリジン- 3-ィルエステルは、例えば特許文献 1記載の方法を援用することにより製造することができるが、具体的には以下のような製造法を挙げることができる。

[化 13]

ひとつには、工程 1による製造法を挙げることができる。 Aで示されるラセミ体のテトラヒドロイソキノリン若しくはその塩に対し、市販の (_R)—キヌクリジン- ₃-オールから 1段階で誘導される、 Cで示される (R)-キヌタリジン- 3-ィルクロ口ホルマート若しくはその塩を、塩基存在下若しくは塩基性溶媒中反応させることによりラセミ化合物 (I)を製造することができる。詳細には、例えば、上述の特許文献 1実施例 7記載の方法を援用することがでさる。

別の態様としては、工程 2—1乃至 2— 2による製造法を挙げることができる。 Aで示されるラセミ体のテトラヒドロイソキノリン若しくはその塩に対し、 Dで示されるクロロギ酸ェチルを、塩基存在下若しくは塩基性溶媒中反応させることにより得られる、 Bで示されるカーバマートに対し、市販の (R)-キヌタリジン- 3-オールを塩基存在下若しくは塩基性溶媒中反応させることによりラセミ化合物 (I)を製造することができる。詳細には、例えば、上述の特許文献 1参考例 1又は実施例 8の方法を援用することができる。また、本発明のソリフエナシンの製造法 1、製造法 3、若しくは製造法 4を援用して、 (1RS)-1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸（3R)-キヌタリジン -3-ィルエステルを製造することもできる。

製造法 3は、（S)-トフエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと (R)-炭酸低級アルキルキヌタリジン- 3-ィルエステルとを、塩基存在下に反応させるソリフエナシンの製造法である。

反応は、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；非プロトン性極性溶媒;等の反応に不活性な溶媒中又はそれらの混合物中、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量、好ましくは等モル用いて行うことができる。また、反応温度は、冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは加熱下乃至還流下に行うことができ、還流下、溶媒を留去しながら行うことが好ましい。塩基は触媒量乃至過剰量用いることができ、好ましくは 0.1-2.0等量、より好ましくは 0.1-1.0等量、さらに好ましくは 0.2-0.6等量である。アルカリ金属低級アルコキシド、好ましくは R¹に対応するアルカリ金属低級アルコキシドを用いて反応を行うことが好まし、。

[0033] 製造法 4は、（S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2級低級アルキル若しくは 3級低級アルキルエステルと (R)-キヌクリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下に反応させるソリフエナシンの製造法である。

反応は、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒中又はそれらの混合物中、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、若しくは加熱下乃至還流下に行うことができ、還流下、溶媒を留去しながら行うことが好ましい。アルカリ金属低級アルコキシドは触媒量乃至過剰量用いることができ、好ましくは 0.1-1.2 等量、より好ましくは 0.15-0.4等量のアルカリ金属低級アルコキシドを用いることが望ましぐ R²に対応するアルカリ金属低級アルコキシドを用いて反応を行うことが好ましい。

実施例

[0034] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではな、。

[0035] 参考例 1

(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 4.00 kg及びトルエン 40 Lの混合物に、水 8 L及び炭酸カリウム 3.17 kgの混合物を加え、クロロギ酸ェチル 2.49 kgを滴下して加え、 2時間攪拌した。この反応溶液に水 20 Lを加え、水層を分離し、有機層を水 20 Lで洗浄した。溶媒を減圧下留去後、さらにトルエン 43.7 L、 DMF 4.9 Lを加え、 (R)-キヌクリジン- 3-オール 2.64 kg及び水素化ナトリウム 0.188 kgを室温にて加え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液にトルエン 49 L、水 25 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 25 Lで洗浄した。さらにこの有機層を、 4%塩酸 49 Lで抽出し、得られた水層に炭酸カリウム 5.8 kgを加え、 EtOAc 49 Lで抽出し、有機層を減圧濃縮し、（1S)-1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸（3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル（以下、「ソリフエナシン」という。 ) 5.32 kgを得た

[0036] 参考例 1で得られたソリフエナシンの光学異性体含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、参考例 1で得られたソリフエナシンの光学異性体である化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組成の定量の測定データを図 1に示す。

なお、化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cは以下の構造を有する。

[化 14] 化合物 A 化合物 B 化合物 C

[0037] なお、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cの定量は、以下の方法で行った。

得られた組成物 0.25 gを、へキサン Z2-プロパノールの混液（1： 1)に溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらにへキサン Z2-プロパノールの混液（1 : 1)をカ卩え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。各々の不純物の含有率 (％) = ATi / AS

[式中、 ΑΉは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ASは標準溶液のソリフエナシンのピーク面積を示す。 ]

<試験条件 > 検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 220 nm)

カラム： CHIRALPAK AD-H (250 mm X 4.6 mm ID, Daicel Chemical社製;）カラム温度： 20 °C

移動相：へキサン Z2-プロパノール Zジェチルァミン混液（800 : 200 : 1)

流量:ソリフナシンの保持時間が約 35分になるように調整 (約 1 mLZ分）

[0038] 参考例 2

(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 120 kg及びトルエン 600 Lの混合物に、水 360 L及び炭酸カリウム 83.2 kgの混合物を加え、 10 °Cに冷却後、クロ口ギ酸ェチル 65.3 kgを滴下して加え、 25 °Cで 2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 360 Lで洗浄した。溶媒を減圧下 290 L留去後、さらにトルエン 1320 L、 DMF 81 Lを加え、（R)-キヌタリジン- 3-オール 87.5 kg及びナトリウムエトキシド 7.8 kgを室温にて加え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液にトルエン 480 L、水 400 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 400 Lで洗浄した。さらにこの有機層を、濃塩酸 77.4 kg、水 440 Lで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム 126.8 kg及び水 320 Lの混合物をカ卩え、 EtOAc 810 Lで抽出した。この有機層を水 160 Lで洗浄後、 EtOH 160 L、 EtOAc 240 Lを加えた。この溶液の溶媒を、常圧蒸留により 820 L留去し、ソリフエナシンを含有する EtOAc溶液 527.8 kgを得た。

[0039] 参考例 2で得られたソリフエナシン含有 EtOAc溶液の、ソリフエナシンの光学異性体含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、参考例 2で得られたソリフエナシン含有 EtOAc溶液の、ソリフエナシンの光学異性体である化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る組成の定量の測定データを図 2に示す。

[0040] 参考例 2で得られたソリフエナシンの化合物 Dの含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 2に示す。

なお、化合物 Dは以下の構造を有する。

[化 15] 化合物 D

[0041] なお、化合物 Dの定量は、以下の方法で行った。

上記参考例 2で得られた組成物 0.05 gを、リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶かして 1000 mLとした液にリン酸を加えて pHを 6.0に調整した液 700 mLにァセトニトリル 300 mLを加えた液（以下、液 Pと言う。 )に溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。

各々の不純物の含有率 (％) = ADTi / ADS

[式中、 ADTiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ADSは標準溶液のソリフエナシンのピーク面積を示す。 ]

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)

カラム： Develosil ODS-UG- 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製）又は同等のもの

カラム温度： 40 °C

移動相：リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶力して 1000 mLとした液にリン酸をカ卩えて pHを 6.0に調整した液 650 mLにァセトニトリル 200 mL、 2-プロパノール 100 mL、メタノール 50 mLをカ卩えた液

流量：約 1 mLZ分

[0042] 参考例 3

トルエン 90 mL、 DMF 4.5 mLの混合物中、ナトリウムメトキシド 0.36 g存在下、（S)- 1- フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸メチルエステル 9.00 gと (R)- キヌタリジン- 3-オール 5.14 gとを、溶媒を留去させながら 8時間反応させ、トフエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2-メチルキヌタリジン- 3-ィルエステル (以下、「化合物 E」 )を含有するソリフエナシン溶液を得た。

[0043] 参考例 3で得られたソリフエナシンの化合物 Eの含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 2に示す。

なお、化合物 Eの定量は、以下の方法で行った。

上記参考例 3で得られた組成物 0.01 gを、液 Pに溶解させ、全量を 10 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、ピーク面積を自動積分法により測定した。

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)

カラム： Develosil ODS—UG— 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製）カラム温度： 40 °C

移動相：液 P

流量：約 1 mLZ分

[0044] 参考例 4

トルエン 125 mL、炭酸カリウム 19.8 g、水 75 mLの混合物中、（S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 25.0 g及びべンジルクロリドカルボナート 24.5 gを加え、 20 °Cで 4時間攪拌し、有機層を水 75 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、乾燥し、（S)-トフエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ベンジルエステル 38.0 gを得た（1H- NMR( DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準）： δ

6

2.73-2.83(lH,m),2.84-2.94(lH,m),3.31-3.41(lH,m),3.86-3.96(lH,m),5.12(lH,d,J=l 2.8Hz),5.18(lH,d,J=12.8Hz),6.28(lH,s)7.10- 7.38(14H,m).質量スペクトル： m/z=344[M+H]⁺(FAB))

ベンジルアルコール 0.19 gと金属ナトリウム 0.04 gより調整されたナトリウムベンジルアルコキシド、トルエン 15 mL、 DMF 0.75 mLの混合物中、（R)-キヌクリジン- 3-オール 1.33 gと (S)-l-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸ベンジルエステル 3.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ、 1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2-ベンジルキヌタリジン- 3-ィルエステル（以下、「化合物!⁷」 )を含有するソリフエナシン 1.38 gを得た。

[0045] 参考例 4で得られたソリフエナシンの化合物 Fの含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 2に示す。

なお、化合物 Fの定量は、以下の方法で行った。

上記参考例 4で得られた組成物 0.03 gに液 Pを加え、全量を 10 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 200 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液 20 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。

各々の不純物の含有率 (％) = ATi / AS / 2

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)

カラム： ODS- A, A- 302 (150 mm X 4.6 mm ID, YMC社製）

カラム温度： 40 °C

移動相：液 P

流量：約 1 mLZ分

[0046] 実施例 1A

(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 5.00 g、トルエン 25 mLに 1,1，-カルボ -ルジイミダゾール 4.26 gを加え、室温で 30分攪拌した。水 25 mLを加えて水層を分離し、有機層を水 25 mLで洗浄、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン 10 mLをカロえた。この溶液を、（R)-キヌクリジン- 3-オール 3.65 g、トルエン 25 mL、 DMF 5 mLの混合物に水素化ナトリウム 1.00 gを室温にてカ卩え、 100 °Cに加熱した溶液に滴下し、さらにトルエン 5 mLを加えた。 110 °Cで 3時間加熱し、冷却して水 25 mLをカ卩えて水層を分離した。再度水 25 mLで洗浄し、有機層を濃塩酸 3.25 g及び水 18 mLの混合物で抽出した。得られた水層に EtOAc 34 mL、炭酸カリウム 5.28 g及び水 14 mLの混合物を加え、得られた有機層を水 7 mLで洗浄したあと、溶媒を減圧下留去し、ソリフエナシンを得た。

得られたソリフエナシンに、 EtOH 12 mL、 EtOAc 28 mLを、さらにコハク酸 2.74 gを加えて加熱し、 30 °Cに冷却後、再度 50 °Cまで加熱した。 50 °Cで 2時間保持したあと、 5時間かけて 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取、 EtOAc 8 mLで 2回洗浄して減圧下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン 9.013 gを無色結晶として得た。

[0047] 実施例 1 Aで得られたコハク酸による造塩前のソリフエナシンの光学異性体含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、実施例 1Aで得られたコハク酸による造塩前のソリフヱナシンの化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る糸且成の定量の測定データを図 3に示す。

[0048] 実施例 1B

(S)-l-フエ-ル -1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 2.00 g、トリエチルァミン 0.48 gをトルェン 20 mLに溶解し、トリホスゲン 1.42 gを徐々に加え、室温で 2時間攪拌した。この反応溶液に、さらにトリェチルァミン 0.60 gを加え、終夜攪拌した。この反応溶液に、メタノール 10 mL及び水 20 mLをカ卩えて水層を分離した。有機層を水 20 mLで洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮し、油状物を得た。

(R)-キヌタリジン- 3-オール 1.46 gをトルエン 15 mLに溶解し、還流下、水素化ナトリゥム 0.46 gを加え、さらに上記で得られた油状物をトルエン 10 mLに溶解した溶液を徐々に滴下し、終夜還流することにより、ソリフエナシンが生成することを確認した。

[0049] 実施例 2

(RS)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 5.00 g、トルエン 25 mLに炭酸力リウム 3.47 g及び水 15 mLの混合物をカ卩ぇ 15 °Cに冷却し、クロロギ酸ェチル 2.72 gを滴下し、 25 °Cで 1時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 15 mLで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。

得られた残渣にトルエン 67 mL、 DMF 3 mL、（R)-キヌクリジン- 3-オール 3.65 g、ナトリウムエトキシド 0.33 gを室温にて加え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。反応液を冷却し、トルエン 20 mL、水 17 mLを加えて洗浄し、再度水 17 mLで洗浄後、有機層を濃塩酸 3.25 g及び水 18 mLの混合物で抽出した。得られた水層に EtOAc 34 mL、炭酸カリウム 5.28 g及び水 14 mLの混合物をカ卩え、得られた有機層を水 7 mLで洗浄したあと、溶媒を減圧下留去し、（1RS)-1-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2- カルボン酸（3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルを得た。

得られた (1RS)-1-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸（3R)-キヌクリジン- 3-ィルエステルに EtOH 6 mL、 EtOAc 14 mL、コハク酸 1.30 gを加えてカロ熱溶解し、 50 °Cまで冷却して、実施例 1 Aと同様にして製造したコハク酸ソリフエナシンの種晶 0.003 gをカ卩えた。この混合物を 30 °Cに冷却後、再度 50 °Cまで加熱した。 50 °Cで 2時間保持したあと、 5時間かけて 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取、 EtOAc 10 mLで洗浄して減圧下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン 2.855 gを無色結晶として得た。

さらに、析出した結晶を濾取した後の濾液を減圧濃縮し、残渣にトルエン 10 mLをカロえて、再度減圧濃縮した。この残渣にトルエン 20 mLをカ卩え、炭酸カリウム 5.00 g及び水 10 mLの混合物を加え、得られた有機層を水 10 mLで洗浄し、減圧濃縮した。残渣にトルエン 30 mL、カリウム tert-ブトキシド 1.91 gを加え、 100 °Cで 5時間攪拌し冷却した後、水 15 mLで 2回洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮した。 EtOH 5 mL、

EtOAc 11 mL、コハク酸 1.11 gを加えて加熱溶解し、 40 °Cまで冷却して、実施例 1A と同様にして製造したコハク酸ソリフエナシンの種晶 0.002 gをカ卩えた。 0 °Cに冷却後、析出した結晶を濾取、 EtOAc 10 mLで洗浄して減圧下乾燥し、コノ、ク酸ソリフエナシン 1.263 gを無色結晶として得た。

[0050] 実施例 2で得られたコハク酸ソリフエナシンの光学異性体含有量を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に示す。また、実施例 2で得られたコハク酸ソリフエナシンの化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る組成の定量の測定データを図 4 に示す。

[0051] [表 1] (8Vd)+[H+ 9S z/ui: Α| 晷葛

•(ω'Η6)εε· -2Γ '(8'Ηΐ)92'9'(ω'Ηΐ

)69· S9' (ω'Ηΐ)ζ6·ε— ζ8·ε'(ω'Ηΐ)3 ·ε— εε·ε'(ω'Ηΐ)3ΐ·ε— οο·ε'(ω'Ηζ)96 —(^ '

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ILLLOO/SOOZdr/lDd S3 S6.S01/S00Z OAV [0053] 実施例 4A

トルエン 75 mL、炭酸カリウム 10.43 g、水 45 mLの混合物中、（S)-l-フエ-ル -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 15.00 g及びクロロギ酸イソプロピル 9.22 gを加え、 20 °Cで 2時間攪拌し、有機層を水 50 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、乾燥し、（S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸プロパン- 2-ィルエステル 21.71 gを得た（^- NMR(DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準、 80 °C)

6

： δ 1.18(3H, d, J=6.4Hz), 1.22(3H, d, J=6.4Hz), 2.73-2.93(2H, m), 3.25- 3.34(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 4.80— 4.91(1H, m), 6.22(1H, s), 7.06— 7.33(9H, m).質量スぺクトル： m/z = 296[M+H]+ (FAB))

2-プロパノール 0.20 gと金属ナトリウム 0.08 gより調整されたナトリウムイソプロポキシド、トルエン 20 mL、 DMF 2.5 mLの混合物中、（R)-キヌクリジン- 3-オール 2.58 gと (S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸プロパン- 2-ィルエステル 5.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ、ソリフエナシンを含有する組成物 3.97 gを得た。

[0054] 実施例 4Aで得られたソリフヱナシンを含有する組成物には、参考例 2、参考例 3及び参考例 4でみられたような、イソプロピルのごとき低級アルキルがソリフエナシン中キヌクリジン 2位に付加したィ匕合物は含有されていな力つた。

なお、本組成物の組成の定量は、以下の方法で行った。

上記実施例 4Aで得られたソリフエナシンを含有する組成物 0.01 gを、過塩素酸ナトリウム 6.1 gを水に溶かして 1000 mLとした液に過塩素酸をカ卩えて pHを 2.0に調製した液 (以下、液 Qと言う。 )に溶解させ、全量を 10 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、ピーク面積を自動分析法により測定した。

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)

カラム： Develosil ODS—UG— 5 (150 mm X 4.6 nn ID, Nomura Chemical社製）カラム温度： 40 °C

移動相：液 Q 流量：約 1 mLZ分

[0055] 実施例 4B

トルエン 50 mL、炭酸カリウム 6.95 g、水 30 mLの混合物中、（S)-l-フエニル -l，2,3，4- テトラヒドロィソキノリン10.00 g及びジ tert-ブチルジカルボナート 10.41 gをカロえ、 20 °C で終夜攪拌し、有機層を水 30 mLで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、乾燥し、（S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2-メチルプロパン -2-ィルエステル 14.59 gを得た ^Η- NMR (DMSO-d、テトラメチルシラン内部標準、

6

80 °C)： δ 1.39(9H， s), 2.72— 2.91(2H, m)， 3.28— 3.32(1H, m), 3.80— 3.89(1H， m),

6.18(1H, s), 7.07-7.33(9H, m).質量スペクトル： m/z=310[M+H]+ (FAB))

ナトリウム tert-ブトキシド 0.38 g、トルエン 60 mL、 DMF 3 mLの混合物中、（R)_キヌクリジン- 3-オール 2.96 gと (S)-l-フエ-ル -1,2, 3,4 -テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 2-メチルプロパン- 2-ィルエステル 6.00 gを、溶媒を留去しながら 8時間反応させ

、ソリフエナシンを含有する組成物 0.274 gを得た。

[0056] 実施例 4Bで得られたソリフエナシンを含有する組成物には、参考例 2、参考例 3及び参考例 4でみられたような、 tert-ブチルのごとき低級アルキル力 Sソリフエナシン中キヌクリジン 2位に付加した化合物は含有されていな力つた。

なお、本組成物の組成の定量は、上記実施例 4Aで得られた組成物の定量法に従つて行った。

[0057] [表 2]

R^A 各化合物の含有率

参考例 2 ェチル（化合物 D) 0.67

参考例 3 メチル（化合物 E) 0.20

参考例 4 ベンジル（化合物 F) 0.07

実施例 4A イソプロピ /レ ND

実施例 4B tert-ブチノレ ND なお、表中「ND」とは検出限界以下を意味し、おおよそ 0.005%以下であることを示す。