JP2010523539A - ソリフェナシンの改良された合成法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年3月30日に申請された、米国仮特許出願第60/921,027号、及び2007年5月8日に申請された、米国仮特許出願第60/928,199号による優先権を主張しており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
ソリフェナシンスクシネートは、尿失禁、尿意切迫、及び高尿頻度の症状を有する過活動膀胱の治療に適応される市販の製薬学的に活性な物質である。ソリフェナシンスクシネートは、C23H26N2O2.C4H6O4の実験式及び以下の式I
本発明は、従来技術に記載された方法よりも効率的な且つ簡略化された方法で、即ち、より穏やかな反応条件を使用して、ソリフェナシン及びその製薬的に許容される塩を製造するための改良された合成戦略を開示し、より簡単な実験手順を要求し、トリエチルアミンなどのソフト塩基で実施することができ、室温で実施することができ、且つ削減された仕上げを使用する。更に、本発明の方法はワンポット処方によって実施できる、即ち、中間体化合物を単離する必要がなく、これは特に稼働率に関して、スケールアップした製造にとって非常に実用的である。その上、本発明の方法は高収量でソリフェナシンスクシネートを提供する。そのため、本発明の方法は、費用対効果が大きく且つ大規模生産に適する。
ソリフェナシンという用語の使用は、その鏡像異性的に純粋な形、即ち、(1S,3’R)−ソリフェナシンを包含することを意図するのに対して、(1RS,3’RS)−ソリフェナシン、及び(1S,3’RS)−ソリフェナシンはソリフェナシンのラセミ体混合物を包含することを意図しており、(1R,3’R)−ソリフェナシン、(1S,3’S)−ソリフェナシン、及び(1R,3’S)−ソリフェナシンはソリフェナシンの鏡像異性体の誘導体を包含することを意図することに留意されたい。
以下の実施例は単に例示を目的としており、本発明の範囲を制限することを意図せず、また解釈されるべきでない。
i)HPLC法1(キラル)
クロマトグラフ分離をキラルセルOD−H、5μm、250×4.6mm I.Dカラム中で;45℃で行った。
クロマトグラフ分離をキラルセルOD−H、5μm、250×4.6mm I.Dカラム中で;40℃で行った。
クロマトグラフ分離を、ガードカラムを有するLuna C18(2)、5μm、250×4.6mm I.Dカラム中で;室温(20〜25℃)で行った。
クロマトグラフ分離をChiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm I.Dカラム中で;45℃で行った。
機械的な撹拌、加熱システム、還流冷却器、添加漏斗を備え且つ窒素で不活性化された1リットルの反応容器中に、29.47gのビス−[1H−1,2,4−トリアゾール−1イル]−メタノン(また1,1−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾールと命名される、0.1676モル、純度93%)及び73mlのイソプロピルアセテートを装入した。この混合物を撹拌して均質化させ、21.31g(0.1676モル)の(R)−キヌクリジン−3−オール[HPLC(方法1)純度:96.03%、HPLC(方法1)=99.26%による鏡像体過剰]を段階的に添加した。39.9mlのトリエチルアミン(0.2863モル)もまた添加し、この混合物を室温で約2時間撹拌した。この時点で、29.22g(0.1396モル)の(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[HPLC(方法2)純度:97.81%、HPLC(方法2)=97.80%による鏡像過剰]及び204mlのイソプロピルアセテートを段階的に添加し且つ4時間にわたり還流下で熟成させた。
(a)メタノール及びアセトンの混合物;場合によりメタノール又はアセトン/メタノールを蒸留し且つ追加量のコハク酸を添加して更に収量を上げる、又は
(b)アセトン;メタノール又はアセトン/メタノールを蒸留し且つ場合により追加量のコハク酸を添加して更に収量を上げる。
アンカーインペラを備え且つ窒素でパージされた、28リットルの容量の、円筒形の、ガラス性反応器中に、606.80g(99.10%エッセイ、3.33モル)の1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,3,4−トリアゾール)(CDT)及び1.2リットルのイソプロピルアセテートを装入した。この混合物を撹拌して均質化させ、425g(3.34モル)のキヌクリジン−3−オールを添加した。次いで、577g(790ml、5.70モル)のトリエチルアミンを添加し、259mlのイソプロピルアセテートで添加漏斗を洗った。
Claims (27)
- ソリフェナシン塩基を単離する工程を更に含む、請求項1記載の方法。
- ソリフェナシン塩基をその製薬的に許容される塩の一種に転換する工程を更に含む、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒がエステル溶媒、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、又はそれらの混合物である、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒がイソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物である、請求項4記載の方法。
- 有機溶媒がイソプロピルアセテートである、請求項5記載の方法。
- 工程(ii)の塩基が無機又は有機塩基である、請求項1記載の方法。
- 工程(ii)の塩基が水素化物塩基、C1−C10アルコキシド塩基、又はアミン塩基である、請求項7記載の方法。
- 工程(ii)の塩基がトリエチルアミンである、請求項8記載の方法。
- ソリフェナシン塩基をソリフェナシンスクシネート塩(I)に転換する工程を含む、請求項3記載の方法。
- ソリフェナシンスクシネート塩を精製する工程を更に含み、
該精製工程が:
(i)ソリフェナシンスクシネートとC1−C4アルコールとを合して溶液を得る工程、
(ii)ケトン溶媒を添加する工程、
(iii)溶媒を留去して混合物を更に濃縮する工程、及び
(iv)混合物からソリフェナシンスクシネートを単離する工程
を含む、請求項10記載の方法。 - 精製工程が、ソリフェナシンスクシネートとC1−C4アルコールとを合する工程(i)の後に、以下の工程:
(a)工程(i)の溶液を濾過して不溶性粒子を該溶液から除去する工程、及び
(b)全ての溶媒を部分的に蒸留して混合物を濃縮する工程
の1つ又は両方を更に含む、請求項11記載の方法。 - C1−C4アルコールがエタノール、メタノール、又はそれらの混合物である、請求項11記載の方法。
- C1−C4アルコールがメタノールである、請求項13記載の方法。
- ケトン溶媒がアセトン、メチルエチルケトン(MEK)、又はそれらの混合物である、請求項11記載の方法。
- ケトン溶媒がアセトンである、請求項15記載の方法。
- 請求項10記載の方法によって得られたソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが99%よりも高い化学純度を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが0.1%よりも少ない(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(V)又はその塩を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが99%よりも高い鏡像体純度を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが0.1%よりも少ない(1R,3’R)−ソリフェナシン鏡像異性体の誘導体を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが0.1%よりも少ない(1S,3’S)−ソリフェナシン鏡像異性体の誘導体を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが0.1%よりも少ない(1R,3’S)−ソリフェナシン鏡像異性体の誘導体を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが、全体積の約10%が約8μmより小さい直径を有する粒子を含み、全体積の約50%が約25μmより小さい直径を有する粒子を含み、且つ全体積の約90%が約48μmより小さい直径を有する粒子を含む粒度分布を有する、請求項17記載のソリフェナシンスクシネート。
- 得られたソリフェナシンスクシネート塩を粉砕且つ篩い分けする工程を更に含む、請求項11記載の方法。
- ソリフェナシンスクシネートが、全体積の約10%が約8μmより小さい直径を有する粒子を含み、全体積の約50%が約25μmより小さい直径を有する粒子を含み、全体積の約90%が約48μmより小さい直径を有する粒子を含む粒度分布を有する、請求項25記載の方法によって得られたソリフェナシンスクシネート。
- 請求項17記載のソリフェナシンスクシネート及び製薬的に許容される担体を含む配合物。
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