JP2010523539A - ソリフェナシンの改良された合成法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ソリフェナシン及びその製薬的に許容される塩の製造のための改良された合成戦略を提供する。
Description
関連出願
本出願は、２００７年３月３０日に申請された、米国仮特許出願第６０／９２１，０２７号、及び２００７年５月８日に申請された、米国仮特許出願第６０／９２８，１９９号による優先権を主張しており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２００７年３月３０日に申請された、米国仮特許出願第６０／９２１，０２７号、及び２００７年５月８日に申請された、米国仮特許出願第６０／９２８，１９９号による優先権を主張しており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
ソリフェナシンスクシネートは、尿失禁、尿意切迫、及び高尿頻度の症状を有する過活動膀胱の治療に適応される市販の製薬学的に活性な物質である。ソリフェナシンスクシネートは、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２．Ｃ４Ｈ６Ｏ４の実験式及び以下の式Ｉ
で表された構造を有する、（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１：１）と化合されたブタン二酸の国際共通名称である。
ソリフェナシンスクシネートは、尿失禁、尿意切迫、及び高尿頻度の症状を有する過活動膀胱の治療に適応される市販の製薬学的に活性な物質である。ソリフェナシンスクシネートは、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２．Ｃ４Ｈ６Ｏ４の実験式及び以下の式Ｉ
ソリフェナシン及びその製薬的に許容される塩は、米国特許第６，０１７，９２７号（’９２７特許）で報告されている。
以下のスキーム１は、（１ＲＳ，３’ＲＳ）−ソリフェナシン及び（１Ｓ，３’ＲＳ）−ソリフェナシンの製造のための’９２７特許に開示された合成経路を示す：
しかしながら、ソリフェナシンの製造のための’９２７特許に記載された方法は、困難且つ高コストの仕上げを含むので、工業規模の場合あまり効率的又は好適ではない。更に、エチルカルボキシレートが経路Ａの方法において出発材料として使用されるため、エタノールが副生物であり、この副生物エタノールは塩基の存在下でソリフェナシンに対して求核攻撃を行う。従って、反応の制御が困難であるため、例えば、トルエン共沸混合物などによって、反応系からエタノールを除去しながら反応を行うことが必要である。
以下のスキーム２は、ソリフェナシン及びソリフェナシンスクシネートの製造のためのＷＯ２００５／０７５４７４号に開示された合成経路を示す：
しかしながら、この文献に記載された方法は、従来技術の方法と関連した欠点を克服していない。
ソリフェナシン及びソリフェナシンスクシネートの製造のための従来技術に記載された方法は、何時間もの高温での混合物の還流などの費用のかかる操作並びに溶媒の交換及び精製工程を含む困難且つ高コストの仕上げを含むので、工業規模の場合あまり効率的又は好適ではない。そのため、目下の従来技術の方法の欠点を回避する、ソリフェナシン及び／又はその塩の一種の改良され且つ簡略化された製造法が求められている。
発明の概要
本発明は、従来技術に記載された方法よりも効率的な且つ簡略化された方法で、即ち、より穏やかな反応条件を使用して、ソリフェナシン及びその製薬的に許容される塩を製造するための改良された合成戦略を開示し、より簡単な実験手順を要求し、トリエチルアミンなどのソフト塩基で実施することができ、室温で実施することができ、且つ削減された仕上げを使用する。更に、本発明の方法はワンポット処方によって実施できる、即ち、中間体化合物を単離する必要がなく、これは特に稼働率に関して、スケールアップした製造にとって非常に実用的である。その上、本発明の方法は高収量でソリフェナシンスクシネートを提供する。そのため、本発明の方法は、費用対効果が大きく且つ大規模生産に適する。
本発明は、従来技術に記載された方法よりも効率的な且つ簡略化された方法で、即ち、より穏やかな反応条件を使用して、ソリフェナシン及びその製薬的に許容される塩を製造するための改良された合成戦略を開示し、より簡単な実験手順を要求し、トリエチルアミンなどのソフト塩基で実施することができ、室温で実施することができ、且つ削減された仕上げを使用する。更に、本発明の方法はワンポット処方によって実施できる、即ち、中間体化合物を単離する必要がなく、これは特に稼働率に関して、スケールアップした製造にとって非常に実用的である。その上、本発明の方法は高収量でソリフェナシンスクシネートを提供する。そのため、本発明の方法は、費用対効果が大きく且つ大規模生産に適する。
有利な実施態様の詳細な説明
ソリフェナシンという用語の使用は、その鏡像異性的に純粋な形、即ち、（１Ｓ，３’Ｒ）−ソリフェナシンを包含することを意図するのに対して、（１ＲＳ，３’ＲＳ）−ソリフェナシン、及び（１Ｓ，３’ＲＳ）−ソリフェナシンはソリフェナシンのラセミ体混合物を包含することを意図しており、（１Ｒ，３’Ｒ）−ソリフェナシン、（１Ｓ，３’Ｓ）−ソリフェナシン、及び（１Ｒ，３’Ｓ）−ソリフェナシンはソリフェナシンの鏡像異性体の誘導体を包含することを意図することに留意されたい。
ソリフェナシンという用語の使用は、その鏡像異性的に純粋な形、即ち、（１Ｓ，３’Ｒ）−ソリフェナシンを包含することを意図するのに対して、（１ＲＳ，３’ＲＳ）−ソリフェナシン、及び（１Ｓ，３’ＲＳ）−ソリフェナシンはソリフェナシンのラセミ体混合物を包含することを意図しており、（１Ｒ，３’Ｒ）−ソリフェナシン、（１Ｓ，３’Ｓ）−ソリフェナシン、及び（１Ｒ，３’Ｓ）−ソリフェナシンはソリフェナシンの鏡像異性体の誘導体を包含することを意図することに留意されたい。
本発明は、従来技術に記載された方法よりも効率的で且つ簡略化された方法で、即ち、より穏やかな反応条件を使用して、ソリフェナシン及びその製薬的に許容される塩を製造するための改良された合成戦略を開示し、より簡単な実験手順を要求し、トリエチルアミンなどのソフト塩基で実施することができ、室温で実施することができ、且つ削減された仕上げを使用する。更に、本発明の方法はワンポット処方によって実施できる、即ち、中間体化合物を単離する必要がなく、これは特に稼働率に関して、スケールアップした製造にとって非常に実用的である。加えて、本発明の方法は高収量でソリフェナシンスクシネートを提供する。そのため、本発明の方法は、費用対効果が大きく且つ大規模生産に適する。
従って、本発明の第１の態様は、以下のスキーム３に概説された方法に従って製造された、ソリフェナシン、又は製薬的に許容される酸添加塩を得る方法に関する。
本方法によって、（３Ｒ）−３−キヌクリジノール、化合物（ＩＩ）は、ビス−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１イル］−メタノン（また１，１−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）と命名され、本明細書ではＣＤＴと呼ばれる）、化合物（ＩＩＩ）との反応によって達成され、単離されていない対応するカルバメートを形成する。この反応を実施するための好適な溶媒は、イソプロピルアセテートなどのエステル溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、及びトルエンなどの芳香族炭化水素である。この反応は室温（約２０〜２５℃）で実施され且つ約２時間で完了する。
このように得られた溶液に、（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、化合物（Ｖ）の溶液を添加し、前段階で使用された同じ溶媒中で、得られた混合物を１〜２０時間にわたり熟成する。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までの範囲であってよい。
このように得られた懸濁液を水で洗い（懸濁液は消滅して２つの透明層が得られる）、層を分離する。有機層を再び水及び炭酸水素ナトリウムの溶液で洗う。あるいは、塩化アンモニウム水溶液もまた使用できる。ソリフェナシン塩基を含有する有機層は、場合により、無水硫酸ナトリウムによる処理などの従来の方法によって乾燥してよい。
分離容器中で、コハク酸をアセトンで処理して加熱還流する。還流を維持しながら、エステル溶媒中のソリフェナシン塩基の溶液を添加する。添加が完了したら、溶液を室温に冷却し、ソリフェナシンスクシネートを沈殿させる。この固体を濾過により単離し且つ従来の手段により乾燥させる。
種々の改変及び変更は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本明細書で提供された本発明及び具体的な実施例においてなされることは当業者に明白である。従って、意図することは、本発明が、全ての請求項及びそれらの同等物の範囲内に入る、本発明の改変及び変更を含むことである。
具体的な実施例
以下の実施例は単に例示を目的としており、本発明の範囲を制限することを意図せず、また解釈されるべきでない。
以下の実施例は単に例示を目的としており、本発明の範囲を制限することを意図せず、また解釈されるべきでない。
次のＨＰＬＣ法を反応物及びソリフェナシンスクシネート生成物の純度を測定するために使用した。実施例１及び２に記載された方法は、ＨＰＬＣ法１〜４として使用されたＨＰＬＣ法を指す。
実験条件の概要：
ｉ）ＨＰＬＣ法１（キラル）
クロマトグラフ分離をキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；４５℃で行った。
ｉ）ＨＰＬＣ法１（キラル）
クロマトグラフ分離をキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；４５℃で行った。
移動相を９７５体積のｎ−ヘキサン、２５体積の２−プロパノール及び２体積のジエチルアミンを混合することによって製造した。
クロマトグラフは２３５ｎｍの検出器を装備しており、流量は１．０ｍｌ／分であった。試験試料を、２００ｍｇの試料を２ｍｌのクロロホルム中に溶解し、４ｇの安息香酸無水物を１０ｍｌのクロロホルム中に溶解することによって製造された３ｍｌの安息香酸無水物溶液を添加し且つ２０分間室温で撹拌することによって製造した。次いで４ｍｌの１Ｍ ＨＣｌを添加して再び撹拌した。次に水性部分を２ｍｌのクロロホルムで２回抽出し、次いで４ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液及び３ｍｌのｎ−ヘキサンを添加した。この有機相の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて５０μｌ部を注入した。
ｉｉ）ＨＰＬＣ法２（キラル）
クロマトグラフ分離をキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；４０℃で行った。
クロマトグラフ分離をキラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；４０℃で行った。
移動相を５００体積のｎ−ヘキサンと、８体積のイソプロパノール及び１体積のジエチルアミンとを混合することによって製造した。
クロマトグラフは２３０ｎｍの検出器を装備しており、流量は１．０ｍｌ／分であった。２０ｍｇ／ｍｌのｎ−ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン（５０：５０：０．２ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を得るために、適量の試料を溶解することによって製造された１０μｌの試験試料を注入した。
ｉｉｉ）ＨＰＬＣ法３
クロマトグラフ分離を、ガードカラムを有するＬｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；室温（２０〜２５℃）で行った。
クロマトグラフ分離を、ガードカラムを有するＬｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；室温（２０〜２５℃）で行った。
移動相Ａは１．２３ｇの酢酸アンモニウムから製造された緩衝剤であり、これを１０００ｍｌの水に溶解し且つ水酸化アンモニウム又は酢酸によってｐＨ＝７．０に調整した。この移動相を混合し且つ真空下で０．２２μｍのナイロンフィルターを介して濾過した。
この移動層Ｂはアセトニトリルであった。
このクロマトグラフを以下のようにプログラムした：
最初の０〜２分；無勾配の５５％移動相Ａ、２〜６０分；直線勾配の３５％移動相Ａ、６０〜７０分；無勾配の３５％移動相Ａ、７０〜７５分；直線勾配の５５％移動相Ａ及び７５〜８０分；平衡の５５％移動相Ａ。
クロマトグラフは２２０ｎｍの検出器を装備しており、流量は１．０ｍｌ／分であった。５ｍｇ／ｍｌの移動相Ａ／移動相Ｂ（1：1）の混合物を得るために、適量の試料を溶解することによって製造された１０μｌの試験試料を注入した。
ｉｖ）ＨＰＬＣ法４（キラル）
クロマトグラフ分離をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；４５℃で行った。
クロマトグラフ分離をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄカラム中で；４５℃で行った。
移動相を９５０体積のｎ−ヘキサン、５０体積の２−プロパノール、１０体積のエタノール及び１体積のジエチルアミンを混合することによって製造した。
クロマトグラフは２２５ｎｍの検出器を装備しており、流量は１．４ｍｌ／分であった。２０ｍｇ／ｍｌのｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（５０：５０：０．３ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を得るために、適量の試料を溶解することによって製造された２０μｌの試験試料を注入した。
実施例１：
機械的な撹拌、加熱システム、還流冷却器、添加漏斗を備え且つ窒素で不活性化された１リットルの反応容器中に、２９．４７ｇのビス−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１イル］−メタノン（また１，１−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾールと命名される、０．１６７６モル、純度９３％）及び７３ｍｌのイソプロピルアセテートを装入した。この混合物を撹拌して均質化させ、２１．３１ｇ（０．１６７６モル）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール［ＨＰＬＣ（方法１）純度：９６．０３％、ＨＰＬＣ（方法１）＝９９．２６％による鏡像体過剰］を段階的に添加した。３９．９ｍｌのトリエチルアミン（０．２８６３モル）もまた添加し、この混合物を室温で約２時間撹拌した。この時点で、２９．２２ｇ（０．１３９６モル）の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［ＨＰＬＣ（方法２）純度：９７．８１％、ＨＰＬＣ（方法２）＝９７．８０％による鏡像過剰］及び２０４ｍｌのイソプロピルアセテートを段階的に添加し且つ４時間にわたり還流下で熟成させた。
機械的な撹拌、加熱システム、還流冷却器、添加漏斗を備え且つ窒素で不活性化された１リットルの反応容器中に、２９．４７ｇのビス−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１イル］−メタノン（また１，１−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾールと命名される、０．１６７６モル、純度９３％）及び７３ｍｌのイソプロピルアセテートを装入した。この混合物を撹拌して均質化させ、２１．３１ｇ（０．１６７６モル）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール［ＨＰＬＣ（方法１）純度：９６．０３％、ＨＰＬＣ（方法１）＝９９．２６％による鏡像体過剰］を段階的に添加した。３９．９ｍｌのトリエチルアミン（０．２８６３モル）もまた添加し、この混合物を室温で約２時間撹拌した。この時点で、２９．２２ｇ（０．１３９６モル）の（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［ＨＰＬＣ（方法２）純度：９７．８１％、ＨＰＬＣ（方法２）＝９７．８０％による鏡像過剰］及び２０４ｍｌのイソプロピルアセテートを段階的に添加し且つ４時間にわたり還流下で熟成させた。
得られた混合物を冷却し且つ１７０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗った。この相を分離し、水相を廃棄した。有機相を１７５ｍｌの１０％の重炭酸カリウムの水溶液で洗った。再度、相の分離後に水相を廃棄した。有機相を溶液Ａと標識した。
機械的な撹拌、加熱システム、還流冷却器、添加漏斗を備え且つ窒素で不活性化された１リットルの反応容器中に、２１．４４ｇのコハク酸及び４０５ｍｌのアセトンを装入した。この混合物を加熱して還流させて、溶解を完了した。加熱しながら溶液Ａを段階的に添加した。添加を終えたら、混合物を更に１／２時間還流して冷却させる。白色固体の沈殿（ソリフェナシンスクシネート）が観察された。この固体を濾過によって回収し且つ４０℃において真空オーブン中で乾燥させると、５８．９２グラムの所望の生成物（収率：８７．８９％、アッセイ：１０１．５％；ＨＰＬＣ（方法３）純度：９９．６１％、面積パーセント、光学純度、ＨＰＬＣ（方法４）：（Ｓ，Ｒ）（ソリフェナシンスクシネート）：９９．９３％；（Ｒ，Ｒ）：０．０３％；（Ｓ，Ｓ）：０．０４％；（Ｒ，Ｓ）：検出されず、面積パーセント）が得られた。粒度：Ｄ（ｖ，０．１）＝６．５；Ｄ（ｖ，０．５）＝２１．５；Ｄ（ｖ，０．９）＝４３．６。
このように得られた固体を、不溶性粒子を濾過するために場合によりメタノール中に溶解し、次のいずれかにより沈殿させることができる：
（ａ）メタノール及びアセトンの混合物；場合によりメタノール又はアセトン／メタノールを蒸留し且つ追加量のコハク酸を添加して更に収量を上げる、又は
（ｂ）アセトン；メタノール又はアセトン／メタノールを蒸留し且つ場合により追加量のコハク酸を添加して更に収量を上げる。
（ａ）メタノール及びアセトンの混合物；場合によりメタノール又はアセトン／メタノールを蒸留し且つ追加量のコハク酸を添加して更に収量を上げる、又は
（ｂ）アセトン；メタノール又はアセトン／メタノールを蒸留し且つ場合により追加量のコハク酸を添加して更に収量を上げる。
実施例２
アンカーインペラを備え且つ窒素でパージされた、２８リットルの容量の、円筒形の、ガラス性反応器中に、６０６．８０ｇ（９９．１０％エッセイ、３．３３モル）の１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，３，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）及び１．２リットルのイソプロピルアセテートを装入した。この混合物を撹拌して均質化させ、４２５ｇ（３．３４モル）のキヌクリジン−３−オールを添加した。次いで、５７７ｇ（７９０ｍｌ、５．７０モル）のトリエチルアミンを添加し、２５９ｍｌのイソプロピルアセテートで添加漏斗を洗った。
アンカーインペラを備え且つ窒素でパージされた、２８リットルの容量の、円筒形の、ガラス性反応器中に、６０６．８０ｇ（９９．１０％エッセイ、３．３３モル）の１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，３，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）及び１．２リットルのイソプロピルアセテートを装入した。この混合物を撹拌して均質化させ、４２５ｇ（３．３４モル）のキヌクリジン−３−オールを添加した。次いで、５７７ｇ（７９０ｍｌ、５．７０モル）のトリエチルアミンを添加し、２５９ｍｌのイソプロピルアセテートで添加漏斗を洗った。
この混合物を加熱して還流させ、４０７６ｍｌのイソプロピルアセタート中の５８１ｇ（２．７８モル）の１（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンで構成される溶液を添加し、２９１ｍｌの同じ溶媒を用いて添加の装置を洗った。
混合物を加熱して４時間還流し且つ０〜５℃に冷却し、この時点で塩化アンモニウムの飽和溶液（１８００ｇの塩化アンモニウム及び４６１０ｇの水から製造される）を添加した。添加の始めに、温度を約０〜５℃に維持した。塩の最終的な沈殿を溶解させるために、１．１６４ｋｇの水を添加した。
水相を除去して有機相を１０％の重炭酸カリウムの溶液（３．８４ｋｇの水及び０．３８ｋｇの重炭酸カリウム）で洗った。デカンテーションの後に水相を除去した。有機相を添加漏斗（溶液Ａ）中に移した。円筒形の反応器中に、４２７ｇ（３．６２モル）のコハク酸及び７．７Ｌのアセトンを添加した。この混合物を加熱して還流させて溶解を完了し、溶液Ａを滴加した。
部分的な蒸溜の後（５．７ｋｇの溶媒混合物を留去した）、３．５Ｌのアセトンを添加し、加熱して再び還流し、溶解して０〜５℃に冷却し、室温で２時間熟成し、そして固体を濾過により濾別した。
湿潤した固体をメタノール（３．８リットル）中に溶解し、３５℃に加熱して機械的な粒子を取り除いた。１．３０ｋｇのメタノールを留去し、その代わりに８．０２ｋｇのアセトンを装入した。１０．２Ｌの溶媒混合物を更に蒸留し、装入された８．０２ｋｇのアセトン、そして最後に３．８１Ｌの溶媒を留去した。得られた混合物を０〜５℃で約３時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、１０１９ｇのソリフェナシンスクシネートが得られた。乾燥条件：一定重量になるまで真空中で４０℃、収率：７６．３８％；アッセイ：９９．５％；ＨＰＬＣ（方法３）純度：９９．９６％面積パーセント；光学純度、ＨＰＬＣ（方法４）：（Ｓ，Ｒ）（ソリフェナシンスクシネート）：９９．９８％面積パーセント、（Ｒ，Ｒ）：検出されず；（Ｓ，Ｓ）：０．０２％；（Ｒ，Ｓ）：検出されず）。粒度：Ｄ（ｖ，０．１）＝７．８；Ｄ（ｖ，０．５）＝２３．０；Ｄ（ｖ，０．９）＝４４．５。粉砕及び篩い分け後の粒度：Ｄ（ｖ，０．１）＝７．７；Ｄ（ｖ，０．５）＝２３．６；Ｄ（ｖ，０．９）＝４６．１。
Claims (27)
- ソリフェナシン塩基（Ｉａ）、又はその塩
（ｉ）（３Ｒ）−３−キヌクリジノール（ＩＩ）
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物と、（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＩＶ）
を含む、ソリフェナシン塩基（Ｉａ）、又はその塩の製造方法。 - ソリフェナシン塩基を単離する工程を更に含む、請求項１記載の方法。
- ソリフェナシン塩基をその製薬的に許容される塩の一種に転換する工程を更に含む、請求項１記載の方法。
- 有機溶媒がエステル溶媒、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、又はそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
- 有機溶媒がイソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物である、請求項４記載の方法。
- 有機溶媒がイソプロピルアセテートである、請求項５記載の方法。
- 工程（ｉｉ）の塩基が無機又は有機塩基である、請求項１記載の方法。
- 工程（ｉｉ）の塩基が水素化物塩基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシド塩基、又はアミン塩基である、請求項７記載の方法。
- 工程（ｉｉ）の塩基がトリエチルアミンである、請求項８記載の方法。
- ソリフェナシン塩基をソリフェナシンスクシネート塩（Ｉ）に転換する工程を含む、請求項３記載の方法。
- ソリフェナシンスクシネート塩を精製する工程を更に含み、
該精製工程が：
（ｉ）ソリフェナシンスクシネートとＣ１−Ｃ４アルコールとを合して溶液を得る工程、
（ｉｉ）ケトン溶媒を添加する工程、
（ｉｉｉ）溶媒を留去して混合物を更に濃縮する工程、及び
（ｉｖ）混合物からソリフェナシンスクシネートを単離する工程
を含む、請求項１０記載の方法。 - 精製工程が、ソリフェナシンスクシネートとＣ１−Ｃ４アルコールとを合する工程（ｉ）の後に、以下の工程：
（ａ）工程（ｉ）の溶液を濾過して不溶性粒子を該溶液から除去する工程、及び
（ｂ）全ての溶媒を部分的に蒸留して混合物を濃縮する工程
の１つ又は両方を更に含む、請求項１１記載の方法。 - Ｃ１−Ｃ４アルコールがエタノール、メタノール、又はそれらの混合物である、請求項１１記載の方法。
- Ｃ１−Ｃ４アルコールがメタノールである、請求項１３記載の方法。
- ケトン溶媒がアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、又はそれらの混合物である、請求項１１記載の方法。
- ケトン溶媒がアセトンである、請求項１５記載の方法。
- 請求項１０記載の方法によって得られたソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが９９％よりも高い化学純度を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが０．１％よりも少ない（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｖ）又はその塩を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが９９％よりも高い鏡像体純度を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが０．１％よりも少ない（１Ｒ，３’Ｒ）−ソリフェナシン鏡像異性体の誘導体を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが０．１％よりも少ない（１Ｓ，３’Ｓ）−ソリフェナシン鏡像異性体の誘導体を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが０．１％よりも少ない（１Ｒ，３’Ｓ）−ソリフェナシン鏡像異性体の誘導体を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- ソリフェナシンスクシネートが、全体積の約１０％が約８μｍより小さい直径を有する粒子を含み、全体積の約５０％が約２５μｍより小さい直径を有する粒子を含み、且つ全体積の約９０％が約４８μｍより小さい直径を有する粒子を含む粒度分布を有する、請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート。
- 得られたソリフェナシンスクシネート塩を粉砕且つ篩い分けする工程を更に含む、請求項１１記載の方法。
- ソリフェナシンスクシネートが、全体積の約１０％が約８μｍより小さい直径を有する粒子を含み、全体積の約５０％が約２５μｍより小さい直径を有する粒子を含み、全体積の約９０％が約４８μｍより小さい直径を有する粒子を含む粒度分布を有する、請求項２５記載の方法によって得られたソリフェナシンスクシネート。
- 請求項１７記載のソリフェナシンスクシネート及び製薬的に許容される担体を含む配合物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015521635A (ja) * | 2012-07-02 | 2015-07-30 | ファーマシェン エス．エー． | ソリフェナシン又はその塩の調製方法 |
Families Citing this family (13)
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|---|---|---|---|---|
| JP2011505416A (ja) * | 2007-12-04 | 2011-02-24 | カディラ ヘルスケア リミティド | 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法 |
| WO2010103529A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Megafine Pharma(P) Ltd. | A new method for the preparation of solifenacin and new intermediate thereof |
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