CN104592221A - 一种合成索非那新的工艺 - Google Patents
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- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Abstract
本发明公开了一种合成索非那新的工艺，包括以下步骤：(1)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和三光气反应生成1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯，(2)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯与(R)-3-奎宁醇反应得到索非那新。与传统工艺相比，本发明显著降低了生产成本，耗时更短且条件更温和，有利于规模化工业生产，并以良好的收率和纯度获得索非那新，具有很好的商业化价值，而且反应的后处理简单，提高了工艺水平和可操作性。
Description
技术领域
本发明涉及索非那新，具体是一种合成索非那新的工艺。
背景技术
琥珀酸索非那新(Solifenacin succinate)，化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-8-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯琥珀酸盐，是由日本Astellas公司开发的一种泌尿系统解痉药，于2004年8月首次在欧洲上市，同年11月获美国FDA批准，2009年在中国上市，商品名为Vesicare。琥珀酸索非那新作为奎宁环衍生物对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择性拮抗作用，能选择性地松弛膀胱逼尿肌，并且减少以往的抗胆碱药所出现的全身不良反应，临床主要用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。
索非那新，即1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)奎宁环酯，通常由(R)-3-奎宁醇和1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉通过酯交换或酯化反应生成，是制备琥珀酸索非那新的关键中间体，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和纯度。由索非那新可以直接制备琥珀酸索菲那新，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体具有广泛的应用前景。索非那新结构式如下：
日本Astellas公司首先在一系列专利中公开并保护了包含索非那新在内的一系列奎宁环衍生物及其合成路线(WO1996020194，EP0801067，WO2005105795A1，EP2305676B1，US6017927)，其中索非那新的合成方法公开了两种：
第一种方法是在氢化钠的存在下，1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的氨基甲酰化衍生物和(R)-3-奎宁醇发生酯交换反应生成索非那新，反应式如下：
第二种方法是1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和活化的(R)-3-奎宁醇酯在碱的催化下发生酯交换反应获得索菲那新，反应式如下：
这两种方法的原理相同，都是先活化，使其酯化带有好的离去基团，然后再通过酯交换反应获得产物，离去基团除了氯等卤原子，还可以是低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等。但这类方法存在明显的缺陷，如反应不完全，耗时长，氢化钠和昂贵的奎宁醇投料比例高，产率偏低，副反应多，工艺操作繁琐等等，因此不利于工业化生产。
随后的一系列专利和文献中也主要针对这两种合成方法进行改进。WO2008120080和US20110319621A1报道了以1,1-羰基-二-(1,2,4-苯三唑)或碳酸二芳基酯等相关化合物活化的(R)-3-奎宁醇与1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉在低温和弱碱条件下反应获得索非那新的改进工艺：
该工艺反应条件比较温和，工艺相对简单，但实际收率只有约60％～80％。
US20100029944，WO2008062282A2，US20110065922A1，WO2009142522A1等专利则集中在向1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉引入离去基团(R)后，再与奎宁醇或奎宁醇金属盐反应合成索非那新的改进工艺上：
该方法简化并缩短了工艺，但总收率只有约60％。
根据以上分析，目前索非那新的制备工艺存在总收率不高、操作复杂、后处理繁琐等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低廉、操作简单、产率高、产物纯度高的合成索非那新的工艺。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种合成索非那新，即1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)奎宁环酯的工艺，包括以下步骤：
(1)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I)和三光气反应生成1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(II)，
(2)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(II)与(R)-3-奎宁醇反应得到索非那新(III)：
进一步地，所述步骤(1)具体为：将三光气用溶剂溶解后冷却到-10～20℃，用溶剂将1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和碱溶解后在-10～20℃下滴加到含有三光气的溶液中，滴加完毕后，升至室温，搅拌1～8h，反应完全后过滤，减压浓缩除去溶剂得到1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。
进一步地，步骤(1)中滴加时的温度为0～10℃。
进一步地，步骤(1)中滴加完毕后，搅拌的时间是5h。
进一步地，步骤(1)所述的碱选自吡啶、4-甲基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、咪唑、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺的一种或几种，最优选的碱是N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，步骤(1)所述的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯的一种或几种，最优选的溶剂是甲苯。
进一步地，步骤(1)所述1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、三光气和碱的物质的量的比为1：0.1～1：0.1～1.05，优选1：0.36：0.2～0.4。
进一步地，所述步骤(2)具体为：将(R)-3-奎宁醇用溶剂溶解，加入碱，在0～100℃下搅拌1～5小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液，用溶剂将1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯溶解后在0～100℃下滴加到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴加完毕后继续搅拌，反应2～4小时，反应结束后，淬灭反应，经萃取、浓缩得油状物，最后纯化得到索非那新。
进一步地，步骤(2)中(R)-3-奎宁醇和碱反应的温度是60～70℃。
进一步地，步骤(2)中滴加时的温度为60～70℃。
进一步地，步骤(2)所述的碱选自氢化钙、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的一种或几种，最优选的碱是氢化钠。
进一步地，步骤(2)所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和苯的一种或几种，最优选的溶剂是四氢呋喃。
进一步地，步骤(2)所述1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯、(R)-3-奎宁醇和碱的物质的量的比为1：0.93～2.2：0.90～2.53。
进一步地，步骤(2)所述1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯和(R)-3-奎宁醇的物质的量的比1：1.1。
进一步地，步骤(2)所述(R)-3-奎宁醇和碱的物质的量的比为1：0.95。
进一步地，所述纯化得到索非那新具体为：往油状物加入溶剂C，打浆1～2h，然后过滤，所得固体加入溶剂D重结晶，并过滤、干燥得到粉末状固体索非那新。
进一步地，溶剂C选自己烷、戊烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷和石油醚的一种或几种，最优选的溶剂C是庚烷。
进一步地，溶剂D选自己烷、戊烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷和石油醚的一种或几种，最优选的溶剂D是环己烷。
本发明的有益效果是：
1与传统工艺相比，本发明的技术方案不涉及使用昂贵的或危险的试剂、中间体，显著降低了生产成本，增加了操作的安全性；
2本发明在温和的反应条件和温度条件下，在短的反应时间内进行化学合成，相比现有技术的其它方法，耗时更短且条件更温和，而且相对于已知方法不涉及步骤数的增加，有利于规模化工业生产；
3本发明以非常高的收率和纯度获得索非那新，具有很好的商业化价值；
4本发明简化了生产工艺，反应的后处理简单，提高了工艺水平和可操作性。
具体实施方式
实施例1
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入60g三光气，室温下加入250ml甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至-10℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和65ml N,N-二异丙基乙胺加入到450ml甲苯中，待溶解后在-10℃的温度下滴加到三光气的甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应7小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到123.7g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为95.3％，HPLC纯度为99.4％，手性纯度为99.9％。
(2)在反应器中投入53.8g(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，再加入12g氢化钠，在60℃下搅拌3小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将123.7g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在60℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应4小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆2小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到121.5g白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为73.6％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.8％。
实施例2
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入50g三光气，室温下加入250ml甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至10℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和70ml N,N-二异丙基乙胺加入到450ml甲苯中，待溶解后在10℃的温度下滴加到三光气的甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应5小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到122.4g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为94.27％，HPLC纯度为99.6％，手性纯度为99.2％。
(2)在反应器中投入74.5g(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入15.5g氢化钠，在70℃下搅拌4小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将122.4g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在70℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应2小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到125g白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为76.5％，HPLC纯度为99.8％，手性纯度为99.6％。
实施例3
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入55g三光气，室温下加入250ml甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至0℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和60ml N,N-二异丙基乙胺加入到450ml甲苯中，待溶解后在0℃的温度下滴加到三光气的甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应4小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到123.1g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为94.8％，HPLC纯度为99.9％，手性纯度为99.3％。
(2)在反应器中投入60.5g(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入10.8g氢化钠，在65℃下搅拌5小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将123.1g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在65℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆1小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到122.7g白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为74.7％，HPLC纯度为99.3％，手性纯度为99.4％。
实施例4
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入50g三光气，室温下加入250ml甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至5℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和70ml三乙胺加入到450ml甲苯中，待溶解后在5℃的温度下滴加到三光气的甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应6小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到121.6g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为93.6％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.6％。
(2)在反应器中投入430mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的甲基四氢呋喃溶解，加入408mmol氢化钙，在65℃下搅拌1小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将453mmol1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml甲基四氢呋喃中，在65℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入己烷，搅拌打浆1小时，过滤，所得的白色固体加入庚烷重结晶，过滤，干燥，得到334mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为73.7％，HPLC纯度为99.4％，手性纯度为99.3％。
实施例5
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入50g三光气，室温下加入250ml邻二甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至10℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和65ml N,N-二异丙基乙胺加入到450ml邻二甲苯中，待溶解后在10℃的温度下滴加到三光气的邻二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应6小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到122.7g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为94.5％，HPLC纯度为99.0％，手性纯度为99.8％。
(2)在反应器中投入994mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的乙醚溶解，加入1144mmol氢化钾，在0℃下搅拌4小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将452mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml乙醚中，在0℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入戊烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入己烷重结晶，过滤，干燥，得到342mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为75.6％，HPLC纯度为99.2％，手性纯度为99.4％。
实施例6
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入55g三光气，室温下加入250ml邻二甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至-5℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和60ml三乙胺加入到450ml邻二甲苯中，待溶解后在-5℃的温度下滴加到三光气的邻二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应4小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到123.1g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为94.8％，HPLC纯度为99.9％，手性纯度为99.4％。
(2)在反应器中投入498mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的甲苯溶解，加入473mmol甲醇钠，在100℃下搅拌4小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将453mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml甲苯中，在100℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入环己烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入甲基环己烷重结晶，过滤，干燥，得到345mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为76.1％，HPLC纯度为99.7％，手性纯度为99.6％。
实施例7
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入60g三光气，室温下加入250ml邻二甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至-10℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和70ml三乙胺加入到450ml邻二甲苯中，待溶解后在-10℃的温度下滴加到三光气的邻二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应5小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到123.3g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为95.0％，HPLC纯度为99.6％，手性纯度为99.2％。
(2)在反应器中投入454mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的甲基叔丁基醚溶解，加入454mmol乙醇钠，在40℃下搅拌4小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将454mmol1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml甲基叔丁基醚中，在40℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入甲基环己烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入石油醚重结晶，过滤，干燥，得到345mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为76.0％，HPLC纯度为99.6％，手性纯度为99.6％。
实施例8
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入60g三光气，室温下加入250ml邻二甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至5℃。在另一反应器中将100g 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和65ml N,N-二异丙基乙胺加入到450ml邻二甲苯中，待溶解后在5℃的温度下滴加到三光气的邻二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应5小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到124.1g无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为95.5％，HPLC纯度为99.4％，手性纯度为99.7％。
(2)在反应器中投入548mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入548mmol叔丁醇钾，在60℃下搅拌4小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将457mmol1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在60℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入石油醚，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入戊烷重结晶，过滤，干燥，得到346mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为75.8％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.7％。
实施例9
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入48mmol三光气，室温下加入250ml间二甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至20℃。在另一反应器中将478mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和48mmol吡啶加入到450ml间二甲苯中，待溶解后在20℃的温度下滴加到三光气的间二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应8小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为93.5％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.6％。
(2)在反应器中投入495mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入545mmol氢化钠，在65℃下搅拌4小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将450mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在65℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到346mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为76.8％，HPLC纯度为99.6％，手性纯度为99.6％。
实施例10
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入478mmol三光气，室温下加入250ml对二甲苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至20℃。在另一反应器中将478mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和478mmol4-甲基吡啶加入到450ml对二甲苯中，待溶解后在20℃的温度下滴加到三光气的对二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应1小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为95.3％，HPLC纯度为99.3％，手性纯度为99.5％。
(2)在反应器中投入473mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入496mmol氢化钠，在65℃下搅拌3小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将450mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在65℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到337mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为74.9％，HPLC纯度为99.5％，手性纯度为99.6％。
实施例11
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入172mmol三光气，室温下加入250ml苯溶解三光气后，将反应器降温冷却至0℃。在另一反应器中将478mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和96mmol吗啉加入到450ml苯中，待溶解后在0℃的温度下滴加到三光气的苯溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应4小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为95.5％，HPLC纯度为99.7％，手性纯度为99.6％。
(2)在反应器中投入518mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入543mmol氢化钠，在70℃下搅拌3小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将450mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在70℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到340mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为75.5％，HPLC纯度为99.3％，手性纯度为99.2％。
实施例12
按照以下步骤制备索非那新：
(1)在反应器中投入172mmol三光气，室温下加入250ml二氯乙烷溶解三光气后，将反应器降温冷却至0℃。在另一反应器中将478mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和191mmolN-甲基吗啉加入到450ml二氯乙烷中，待溶解后在0℃的温度下滴加到三光气的二氯乙烷溶液中，滴加完毕后升温至室温，继续反应4小时。反应完成后过滤，减压浓缩除去溶剂得到无色油状产物1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。摩尔收率为96.5％，HPLC纯度为99.2％，手性纯度为99.4％。
(2)在反应器中投入675mmol(R)-3-奎宁醇，加入350ml干燥的四氢呋喃溶解，加入709mmol氢化钠，在60℃下搅拌3小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液；将450mmol 1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于300ml四氢呋喃中，在60℃的温度下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴完后继续搅拌反应3小时，反应完成后，淬灭反应，经萃取、浓缩得乳白色油状物，向油状物中加入庚烷，搅拌打浆1.5小时，过滤，所得的白色固体加入环己烷重结晶，过滤，干燥，得到344mmol白色粉末状固体索非那新。摩尔收率为76.5％，HPLC纯度为99.4％，手性纯度为99.3％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种合成索非那新的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I)和三光气反应生成1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(II)，
(2)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(II)与(R)-3-奎宁醇反应得到索非那新(III)：
2.根据权利要求1所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述步骤(1)具体为：将三光气用溶剂溶解后冷却到-10～20℃，用溶剂将1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和碱溶解后在-10～20℃下滴加到含有三光气的溶液中，滴加完毕后，升至室温，搅拌1～8h，反应完全后过滤，减压浓缩除去溶剂得到1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。
3.根据权利要求2所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的碱选自吡啶、4-甲基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、咪唑、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、三光气和碱的物质的量的比为1：0.1～1：0.1～1.05。
6.根据权利要求1所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述步骤(2)具体为：将(R)-3-奎宁醇用溶剂溶解，加入碱，在0～100℃下搅拌1～5小时，得到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液，用溶剂将1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯溶解后在0～100℃下滴加到(R)-3-奎宁醇金属盐溶液中，滴加完毕后继续搅拌，反应2～4小时，反应结束后，淬灭反应，经萃取、浓缩得油状物，最后纯化得到索非那新。
7.根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的碱选自氢化钙、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和苯的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯、(R)-3-奎宁醇和碱的物质的量的比为1：0.93～2.2：0.90～2.53。
10.根据权利要求6所述的合成索非那新的工艺，其特征在于，所述纯化得到索非那新具体为：往油状物加入溶剂C打浆，然后过滤，所得固体加入溶剂D重结晶，并过滤、干燥得到索非那新，溶剂C选自己烷、戊烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷和石油醚的一种或几种，溶剂D选自己烷、戊烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷和石油醚的一种或几种。
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2015
- 2015-01-26 CN CN201510039415.4A patent/CN104592221A/zh active Pending
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