FI102748B - Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamid ijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamid ijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102748B FI102748B FI932813A FI932813A FI102748B FI 102748 B FI102748 B FI 102748B FI 932813 A FI932813 A FI 932813A FI 932813 A FI932813 A FI 932813A FI 102748 B FI102748 B FI 102748B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- alkali metal
- pyrrolidinyl
- pyrrolidinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B41/00—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone
- C04B41/45—Coating or impregnating, e.g. injection in masonry, partial coating of green or fired ceramics, organic coating compositions for adhering together two concrete elements
- C04B41/46—Coating or impregnating, e.g. injection in masonry, partial coating of green or fired ceramics, organic coating compositions for adhering together two concrete elements with organic materials
- C04B41/48—Macromolecular compounds
- C04B41/4857—Other macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C04B41/4869—Polyvinylalcohols, polyvinylacetates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
102748
Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidin-yyli) asetamidijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää aivotoimin-5 tojen parantamisessa käyttökelpoisen pyrrolidinyyli-asetamidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) ^^Nt-ch2conh—^ ^ (I)
R
jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmää.
Tunnettuja menetelmiä pyrrolidinyyliasetamidijoh-15 dannaisten valmistamiseksi ovat mm. menetelmä, jossa pyrrol idinyylietikkahappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa orgaanisessa liuotti-messa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa kuten kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 341 790 ja tutkimatto-20 massa JP-hakemusjulkaisussa 56-2 960.
Edellä mainittu menetelmä ei sovellu teollisuusmittakaavaiseen valmistukseen johtuen haitoista, kuten kalliin disykloheksyylikarbodi-imidin käytöstä kondensointi-: *t: reagenssina, disykloheksyylikarbodi-imidin käytöstä joh- . 25 tuvan disykloheksyyliureasivutuotteen erottamiseen ja poistamiseen liittyvistä monimutkaisista vaiheista, ja • · .·. : huonosta kokonaissaannosta. Lisäksi lähtöaine, esimerkiksi * * · 2-okso-l-pyrrolidinyylietikkahappo, pitäisi valmistaa • · saattamalla 2-pyrrol idinoni reagoimaan metyylibromi- * · · • 30 asetaatin kanssa ja hydrolysoimalla tulokseksi saatu metyyli-2-okso-l-pyrrolidinyyliasetaatti ja puhdistaa tis- ♦ · ♦ *.*.* laamalla reaktioseos alennetussa paineessa ja korkeassa • · · ·.· lämpötilassa. Tämä monimutkainen käsittely ja alhainen saanto ovat haittoja teollisen tuotannon kannalta.
a 102748
Toisaalta tunnetaan menetelmä N-substituoitujen laktaamien valmistamiseksi, joka kuvataan GB-patenttijul-kaisussa 1 039 113. Tämä tunnettu menetelmä käsittää N-substituoimattoman laktaamin saattamisen reagoimaan 5 aikaiimetallihydridin kanssa ja sitten tulokseksi saadun alkalimetallijohdannaisen saattamisen reagoimaan sopivan ω-kloorialkyyliamidin kanssa. Menetelmässä käytetty kloo-riasetanilidijohdannainen valmistetaan tavalla, joka kuvataan esimerkiksi julkaisussa Yakugaku Zasshi (Pharmacolo-10 gical Journal), voi. 99 (2) (1979) 146 - 154, jossa mene telmässä ksylidiini saatetaan reagoimaan monoklooriase-tyylikloridin kanssa jääetikassa, jolloin saadaan 2,6-di-metyylimonoklooriasetanilidi 78 - 80 %:n saannolla. Nämäkään menetelmät eivät saannon kannalta kuitenkaan vielä 15 ole teollisuusmittakaavaa varten tyydyttäviä.
Tälle keksinnölle läheistä tunnettua tekniikkaa on esitetty myös suomalaisessa patenttijulkaisunsa 45 446 ja saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 2 923 975 ja 2 924 Oli, joita käsitellään yksityiskohtaisemmin jäljempänä.
20 Tämän keksinnön tavoitteena on N-(2,6-dialkyyli- fenyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidijohdannaisen valmistusmenetelmä, jolla ei ole edellä mainittuja, tunnettuihin menetelmiin liittyviä haittoja ja joka on ; 'taloudelliselta kannalta erinomainen.
. : 25 Keksintö perustuu halogeeniasetamidijohdannaisen ja 2-pyrrolidinonin reaktioon, johon on lisätty erilaisia • · : parannuksia, esimerkiksi parannus, jossa 2-pyrrolidinonis- • · ta muodostetaan ensin alkalimetallialkoholaatin kanssa • · *..!. alkalimetallisuola, joka sitten saatetaan reagoimaan * 30 halogeeniasetamidijohdannaisen kanssa, ja mahdollisesti parannus, halogeeniasetamidijohdannaislähtöaine saadaan • · · *·*·* suurella saannolla saattamalla amiini ja halogeeni- « · · v ' asetyylikloridi reagoimaan kaksifaasireaktiojärjestelmässä natriumkarbonaatin läsnäollessa, t · 3 102748
Keksinnön kohteena on siten menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamidijoh-dannaisen valmistamiseksi CH2 CONH—^ ^
R
jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta alkyyli- 10 ryhmää, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-pyrro-lidinoni saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kanssa 2-pyrrolidinonin alkalimetallisuolan saamiseksi ja saatu suola saatetaan reagoimaan halogeeniasetamidijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) 15 R' X-CH2C0NH—^ ^ (II)
R
2 0 jossa R ja R' ovat edellä määritellyt ja X on halo- geeniatomi.
Lisäksi keksinnön kohteena on menetelmä edellä määritellyn kaavan I mukaisen N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-: ' ' (2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidijohdannaisen valmis- ·;· 25 tamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että amiini, jolla on kaava (III) • ♦ • · ♦ ♦ · • ♦· • · ♦· · R' 30 \_/ (III) r' • · • · · • · · • « 9 9 · V : jossa R ja R' ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoi- maan halogeeniasetyylikloridin kanssa vesikerroksesta ja 35 orgaanisen liuottimen kerroksesta koostuvassa kaksi- 4 102748 faasireaktiojärjestelmässä natriumkarbonaatin läsnäollessa halogeeniasetamidijohdannaisen saamiseksi, jolla on kaava UI) 5 x-ch2conh-/ y (11)
R
jossa R ja R' ovat edellä määritellyt ja X on halo-geeniatomi, ja saatu kaavan (II) mukainen halogeeniaseta-10 midijohdannainen saatetaan reagoimaan 2-pyrrolidinonin a- lkalimetallisuolan kanssa, joka on saatu saattamalla 2-pyrrolidinoni reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kanssa.
Kaavan I mukainen 2- (1-pyrrolidinyyli) asetamidijoh-dannainen on tunnettu yhdiste, joka kuvataan US-patentti-15 julkaisussa 4 341 790 ja tutkimattomassa JP-hakemusjulkaisussa 56-2 960.
Edellä substituenttina mainittu "aikyyliryhmä" tarkoittaa alempaa aikyyliryhmää, jossa on 1 - 5 hiiliatomia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä käyttökelpoisin on 20 N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)aset-amidi.
Orgaanisia liuottimia, joita voidaan käyttää muodostamaan vesi/orgaaninen liuotin-kaksifaasijärjestelmä, ; jossa kaavan III mukainen amiini ja halogeeniasetyyli- 25 kloridi saatetaan reagoimaan, ovat sellaiset, jotka voivat muodostaa erillisen faasin sekoitettaessa veden kanssa, • * .·. j tai veden kanssa, johon on liuotettu epäorgaanista emästä • · :V. tai lähtöainetta, ja edullisesti sellaiset, jotka ovat * ♦ lähtöaineita kohtaan inerttejä. Sopivia orgaanisia liuot- • · « * 30 timia ovat mm. kloroformi, metyleenikloridi, dikloorie- tyleeni, tolueeni, ksyleeni, etyyliasetaatti, t- • · · *·*·’ butyylimetyylieetteri, asetoni ja asetonitriili. Tolueeni • · · '' ja ksyleeni ovat erityisen sopivia talteenoton ja . / vähäisemmän ilmansaasteen samoin kuin reaktion saannon 35 kannalta. Edullisesti liuotinta käytetään lähtöaineiden 5 102748 liuottamiseen riittävä määrä. Ei kuitenkaan ole välttämätöntä käyttää liuotinmäärää, joka riittää tulokseksi saadun halogeeniasetyyliamidin täydelliseen liuottamiseen.
5 Halogeeniasetyylikloridi, jota voidaan käyttää kek sinnön mukaisesti, on edullisesti klooriasetyylikloridi, jolloin saadaan kaavan II mukainen klooriasetamidijohdannainen.
Reaktion tyydyttävää etenemistä varten vesikerros 10 säädetään heikosti emäksiseen tai emäksiseen pH-arvoon lisäämällä ainakin ekvivalentti määrä natriumkarbonaattia.
Halogeeniasetyylikloridin moolisuhde amiiniin on ainakin 1, ja edullisesti 1,1 - noin 1,5. Kaavan II mukainen reaktiotuote voidaan eristää tavallisella tavalla, 15 esimerkiksi, (1) jäähdyttämällä reaktioseos ja keräämällä tuote suodattamalla, tai (2) erottamalla ja konsentroimalla orgaaninen kerros ja keräämällä tuote suodattamalla.
Vaikka kaavan II mukainen välituote voidaan erottaa edellä kuvatulla tavalla, on edullista käyttää orgaanista 20 kerrosta seuraavassa reaktiossa 2-pyrrolidonin alkali-metallisuolan kanssa eristämättä tällaista välituotetta, koska sivutuotteita on vähän. Käytännössä erotettu orgaaninen kerros tislataan atseotrooppisesti alennetussa \ paineessa noin l/2:sta l/3:aan tilavuudestaan; tällöin or- 25 gaanisen liuottimen vesipitoisuus laskee hyväksyttävälle ·*·*: alueelle (noin 0,05 % tilavuus/tilavuus) .
• ·
Ennen tulokseksi saadun halogeeniasetamidijohdan- • · naisen saattamista reagoimaan 2 -pyrrol idinonin kanssa • t '..I viime mainitusta muodostetaan alkalimetallisuola reaktiol- • · · • · * ' 30 la alkalimetallialkoholaatin kanssa. Reaktio suoritetaan kuumentamalla noin 100 - 150 °C:ssa 0,5 - 5 tunnin ajan • · · *·*·’ samalla alkoholisivutuote poistetaan järjestelmästä. Eri- • · · '.· ’ tyisen edullisia alkalimetallialkoholaatteja ovat natrium- ....| metylaatti ja natriumetylaatti huokeudesta ja metanoli- 3 5 tai etanolisivutuotteen poistamisen helppoudesta johtuen.
6 102748 Käytettävä emäsmäärä on edullisesti enintään pyr-rolidinonin kanssa ekvimolaarinen määrä. Alkoholaattiyli-määrän käytöllä on taipumusta aiheuttaa sivureaktioita.
Käsittely alkalimetallialkoholaatilla suoritetaan 5 tavallisesti sopivassa liuottimessa, joka ei ole alkoholaatin kanssa reaktiivinen. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat tolueeni, ksyleeni, kloroformi, metyleenikloridi, dikloorietyleeni ja t-butyylimetyylie-etteri. Käsittely suoritetaan edullisesti vedettömässä 10 järjestelmässä, koska vesi voi läsnä ollessaan reagoida alkoholaatin kanssa tai häiritä käsittelyä.
Halogeeniasetamidijohdannainen lisätään saatuun 2-pyrrolidinonin alkalimetallisuolaan ja seos saa reagoida lämpötilassa 0 - 100 °C, ja edullisesti 40 - 80 °C, jol-15 loin saadaan haluttu pyrrolidinyyliasetamidijohdannainen. Halogeeniasetamidia käytetään tavallisesti määrä, joka on enintään ekvivalenttinen edellä mainitussa käsittelyssä käytetyn alkoholaattimäärän kanssa. Reaktion suorituksessa on käsittelyn kannalta edullista käyttää samaa liuotinta 20 kuin edellä mainitussa alkoholaattikäsittelyssä.
Reaktiotuote voidaan eristää helposti jäähdyttämällä reaktioseoksen lisäämällä vettä tuotteen kiteyttämisek-si.
! Rakenteeltaan kaavaa I vastaavien 2-(1-pyrrolidin- ·; ! 25 yyli)asetamidijohdannaisten valmistusta on kuvattu suoma- ;*·*· laisessa patenttijulkaisussa 45 446 sekä saksalaisissa • · .‘.j hakemus julkaisuissa 2 923 975 ja 2 924 011, joista jälkim- • · mäisessä on kuvattu myös erityisesti N- (2,6-dimetyyli- • · *..!t fenyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) asetamidin valmistus, • · · * 30 joka on tärkein tämän keksinnön mukaisesti valmistettava yhdiste. Suomalaisen patenttijulkaisun 45 446 mukaan reak- • · · V·’ tio, joka muuten vastaa esillä olevan hakemuksen
IM
V ' vaatimuksen 1 mukaista menetelmää, suoritetaan ..:·· alkalimetallihydridin läsnäollessa, kun taas keksinnön . 35 mukaisessa menetelmässä käytetään alkalimetallialkoholaat- < < < 7 102748 tia. Alkoholaatin käyttö on teollisesti edullista sikäli, että silloin syttyrnisherkkyys on vähäisempi kuin jos käytetään alkalimetallihydridiä. Tässä julkaisussa ei ole mitään viitteitä, joista voitaisiin päätellä keksinnön 5 mukaisella menetelmällä saavutettavat odottamattoman edulliset vaikutukset, joihin päästään käyttämällä alkoholaat-tia.
Mitä tulee saksalaiseen hakemusjulkaisuun 2 924 011, vaikka julkaisussa kuvataankin tämän keksinnön 10 mukaisesti valmistettavan yhdisteen valmistusmenetelmä, julkaisussa kuvattu menetelmä käsittää pyrrolidinyylietik-kahapon ja amiinin reaktion orgaanisessa liuottimessa N,N-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Tämä menetelmä edellyttää kalliin kondensointiaineen, kuten N,N-15 disykloheksyylikarbodi-imidin, käyttöä ja tuloksena on huono saanto (76 %). Keksinnön mukaisessa menetelmässä sitä vastoin voidaan käyttää halpaa alkoholaattia ja haluttu yhdiste voidaan saada jopa 90 %:n saannoin.
Myös saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 923 975 20 kuvattu menetelmä käsittää pyrrolidinyylietikkahapon reaktion amiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa N,N-disyk-loheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Tässäkin julkaisus-sa kuvatun menetelmän epäkohtana teollista käyttöä ajatellen on huono saanto, kun sen sijaan keksinnön 25 mukainen menetelmä on varsinkin teollisesti käytettynä • · · *·1·1 edullinen juuri hyvien sääntöjensä vuoksi.
• · · *. ” Lisäetuja tällä keksinnöllä saavutetaan, kun esillä • · · • 1.· olevan hakemuksen patenttivaatimuksissa kaavan II avulla • · · · määritelty välituote valmistetaan kaksifaasireaktiolla, 30 kuten vaatimuksessa 2 on esitetty. Saksalaisen hakemus- julkaisun 2 923 975 mukaan tämä yhdiste syntetisoidaan • · yksifaasireaktiosysteemissä, joka koostuu vain or- gaanisesta liuottimesta. Kun reaktio suoritetaan vain or gaanisen liuottimen käsittävässä yksifaasisysteemissä, on 35 välttämätöntä suorittaa komplisoituja jälkikäsittelyvaih- • ♦ 102748 8 eitä sivutuotteen erottamiseksi ja poistamiseksi. Käytettäessä esillä olevan keksinnön mukaista kak-sifaasisysteemiä, joka sisältää vesikerroksen ja orgaanisen liuottimen muodostaman kerroksen, tällaisia 5 jälkikäsittelyvaiheita ei sen sijaan tarvita. Tällöin saavutetaan se etu, että orgaanista faasia, joka sisältää halutun yhdisteen, voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa yksinkertaisesti erottamalla orgaaninen faasi vesifaasista.
10 Tätä keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskoh taisemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 2-kloori-N- (2,6-dimetyylifenyyli) asetamidin valmistus (kaava II) 15 182 g 2,6-ksylidiiniä liuotettiin 3 l:aan toluee- nia, ja 159 g natriumkarbonaattia liuotettiin 1,5 l:aan vettä. Nämä kaksi liuosta yhdistettiin, ja seokseen lisättiin tipoittain 1,5 tunnin aikana 203 g klooriasetyyliklo-ridia sisälämpötilassa 20 - 35 °C, minkä jälkeen sekoitet- 20 tiin tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäällä, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 282 g (95 %) otsikkoyhdistettä.
Sulamispiste: 148 - 148,5 °C
j 25 ^-NMR (CDC13) : 2,24 (6H, s), 4,24 (2H, s), 7,16 ’·'· (3H, s) , 7,9 (1H, br s) • · • · ·
Esimerkki 2 1 • · ’.· N- (2,6-dimetyylifenyyli) -2- (2-okso-l-pyrrolidinyy- • a « · li) asetamidin valmistus 30 203 g natriummetylaattia suspendoitiin 5 l:aan to- lueenia, ja siihen lisättiin 511 g 2-pyrrolidinonia. Seos • · kuumennettiin hitaasti 100 - 110 °C:seen, jossa lämpötilassa se sai reagoida 3 tunnin ajan. Reaktion aikana tislattiin pois noin 300 ml tolueenia. Kun oli annettu jääh- 35 tyä, seokseen lisättiin 296 g 2-kloori-N-(2,6-dimetyyli- 9 102748 fenyyli)asetamidia ja annettiin reagoida 2 tuntia 60 - 70 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 300 ml vettä, minkä jälkeen annettiin jäähtyä sekoittaen. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin alennetussa painees-5 sa, jolloin saatiin 332 g (90 %) otsikkoyhdistettä.
Sulamispiste: 152,5 - 153 °C
Esimerkki 3 N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyy-li)asetamidin valmistus 10 182 g 2,6-ksylidiiniä liuotettiin 5 l:aan toluee- nia, ja 159 g natriumkarbonaattia liuotettiin 1,5 l:aan vettä. Nämä kaksi liuosta yhdistettiin, ja lisättiin ti-poittain 1,5 tunnin aikana 203 g klooriasetyylikloridia sisälämpötilassa 20 - 35 °C, minkä jälkeen sekoitettiin 15 tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kuumennettiin noin 70 °C:seen saostuneiden kiteiden liuottamiseksi ja erotettiin sitten kahdeksi kerrokseksi. Orgaaninen kerros konsentroitiin alennetussa paineessa noin 500 ml:ksi. Tulokseksi saatu 2-kloori-N-(2,6-dimetyylifenyyli)asetami-20 disuspensio sai jäähtyä.
203 g natriummetylaattia suspendoitiin erikseen 4 l:aan tolueenia, ja siihen lisättiin 511 g 2-pyrrolidi-. . nonia. Seos kuumennettiin hitaasti 100 - 110 °C:seen, jos- ' sa lämpötilassa se sai reagoida 3 tunnin ajan. Reaktion t > · · ’ ’ 25 aikana tislattiin pois noin 300 ml tolueenia. Kun oli an- *·*·* nettu jäähtyä, siihen lisättiin edellä valmistettu 2-kloo- • · ri-N-(2,6-dimetyylifenyyli) asetamidin suspensio ja annet- • · · • tiin reagoida 60 - 70 °C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseok-seen lisättiin 300 ml vettä, minkä jälkeen annettiin jääh- 30 tyä sekoittaen. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamal-la ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 336 g (91 %) otsikkoyhdistettä.
• · ·
Sulamispiste: 152 - 153 °C
Claims (6)
1 R,y_ I N-CH2C0NH—/ y (I)
10 R jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmää, tunnettu siitä, että 2-pyrrolidinoni saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kanssa 2-pyr-rolidinonin alkalimetallisuolan saamiseksi ja saatu suola 15 saatetaan reagoimaan halogeeniasetamidijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) R’ x-ch2conh-^ y (11) 20 R jossa R ja R' ovat edellä määritellyt ja X on halo-geeniatomi.
1. Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) asetamidijohdannaisen valmistamiseksi, jol- 5 la on kaava (I)
2. Menetelmä N- (2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso)- 25 1-pyrrolidinyyli)asetamidijohdannaisen valmistamiseksi, *·1·1 jolla on kaava (I) • 1 1 • · 1 K Λ R,y-. 30 |^^N-CH,C0NH-/^ (I) v.: R ··· • · · • · · jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta alkyyli-ryhmää, tunnettu siitä, että amiini, jolla on kaa-35 va (III) il 102748 »‘-Q (III) 5 r' jossa R ja R' ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan halogeeniasetyylikloridin kanssa vesikerroksesta ja orgaanisen liuottimen kerroksesta koostuvassa kaksi-10 faasireaktiojärjestelmässä natriumkarbonaatin läsnäollessa halogeeniasetamidijohdannaisen saamiseksi, jolla on kaava (Π) x-ch2conh-^~~^) (II) jossa R ja R' ovat edellä määritellyt ja X on halo-geeniatomi, ja saatu kaavan (II) mukainen halogeeniaseta-midijohdannainen saatetaan reagoimaan 2-pyrrolidinonin a-20 lkalimetallisuolan kanssa, joka on saatu saattamalla 2- pyrrolidinoni reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kanssa. • · · • · • · • · · • ·· • · •« t «ti • « • · « « · • I · • · · • · • · · 4 · · • · 1 · · 4 4 4 4 · · 102748
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973206A FI973206A (fi) | 1992-06-19 | 1997-08-01 | Menetelmä välituotteina käyttökelpoisten halogeeniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16049692 | 1992-06-19 | ||
| JP16049692 | 1992-06-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI932813A0 FI932813A0 (fi) | 1993-06-17 |
| FI932813A FI932813A (fi) | 1993-12-20 |
| FI102748B1 FI102748B1 (fi) | 1999-02-15 |
| FI102748B true FI102748B (fi) | 1999-02-15 |
Family
ID=15716197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932813A FI102748B (fi) | 1992-06-19 | 1993-06-17 | Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamid ijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0839800B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0665197A (fi) |
| KR (1) | KR100223387B1 (fi) |
| CN (2) | CN1085893A (fi) |
| AT (2) | ATE226570T1 (fi) |
| CA (1) | CA2098663A1 (fi) |
| DE (2) | DE69331792T2 (fi) |
| DK (2) | DK0574952T3 (fi) |
| ES (2) | ES2176192T3 (fi) |
| FI (1) | FI102748B (fi) |
| HK (1) | HK1009131A1 (fi) |
| NO (1) | NO179903C (fi) |
| PT (2) | PT839800E (fi) |
| TW (1) | TW218009B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996029308A1 (fr) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristaux anhydres |
| US6107330A (en) * | 1995-08-07 | 2000-08-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor for narcotic analgesic dependence/resistance acquisition |
| JPWO2002053153A1 (ja) | 2000-12-28 | 2004-04-30 | 第一製薬株式会社 | 神経因性疼痛治療及び予防薬 |
| CN100593538C (zh) * | 2007-05-23 | 2010-03-10 | 浙江工业大学 | 一种n-取代丙烯酰基-2,5-吡咯二酮类化合物的制备方法 |
| KR101006734B1 (ko) * | 2008-10-14 | 2011-01-10 | 차준돈 | 접 붙이기 수단을 이용한 관상용 영지버섯 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863752A (en) * | 1953-10-30 | 1958-12-09 | Monsanto Chemicals | Herbicides |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| US3647876A (en) * | 1969-08-14 | 1972-03-07 | Virginia Chemicals Inc | Process in the preparation of n n-di-n-propyl-alpha-chloroacetamid |
| CH518266A (fr) * | 1971-05-21 | 1972-01-31 | Ct D Etudes Pour L Ind Pharma | Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la xylidine |
| FR2216267A1 (en) * | 1973-02-01 | 1974-08-30 | Nitrokemia Ipartelepek | N-isopropyl chloroacetanilide prodn - by chloroacetylation of N-isopropylaniline |
| CH582651A5 (fi) * | 1973-05-30 | 1976-12-15 | Eszakmagyar Vegyimuevek | |
| DE2835157A1 (de) * | 1978-08-10 | 1980-02-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von n-substituierten alpha -halogenacetaniliden |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| DE3120361A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-16 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur herstellung von n-benzyl-n-isopropylpivaloylamid |
-
1993
- 1993-06-17 FI FI932813A patent/FI102748B/fi active
- 1993-06-17 NO NO932231A patent/NO179903C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-17 CA CA002098663A patent/CA2098663A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-17 JP JP5145793A patent/JPH0665197A/ja active Pending
- 1993-06-18 AT AT97120490T patent/ATE226570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 AT AT93109812T patent/ATE215931T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 KR KR1019930011161A patent/KR100223387B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 TW TW082104934A patent/TW218009B/zh active
- 1993-06-18 DE DE69331792T patent/DE69331792T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-18 ES ES93109812T patent/ES2176192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-18 EP EP97120490A patent/EP0839800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-18 EP EP93109812A patent/EP0574952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-18 PT PT97120490T patent/PT839800E/pt unknown
- 1993-06-18 DE DE69332441T patent/DE69332441T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-18 PT PT93109812T patent/PT574952E/pt unknown
- 1993-06-18 DK DK93109812T patent/DK0574952T3/da active
- 1993-06-18 DK DK97120490T patent/DK0839800T3/da active
- 1993-06-18 ES ES97120490T patent/ES2185857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-19 CN CN93109041A patent/CN1085893A/zh active Pending
-
1996
- 1996-05-28 CN CN96106824A patent/CN1143077A/zh active Pending
-
1998
- 1998-08-20 HK HK98110051A patent/HK1009131A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE215931T1 (de) | 2002-04-15 |
| CN1085893A (zh) | 1994-04-27 |
| DK0839800T3 (da) | 2003-02-24 |
| FI932813A0 (fi) | 1993-06-17 |
| CN1143077A (zh) | 1997-02-19 |
| EP0574952A1 (en) | 1993-12-22 |
| JPH0665197A (ja) | 1994-03-08 |
| KR100223387B1 (en) | 1999-10-15 |
| NO932231L (no) | 1993-12-20 |
| CA2098663A1 (en) | 1993-12-20 |
| ES2176192T3 (es) | 2002-12-01 |
| NO179903B (no) | 1996-09-30 |
| HK1009131A1 (en) | 1999-05-28 |
| FI102748B1 (fi) | 1999-02-15 |
| KR940005570A (ko) | 1994-03-21 |
| EP0839800A1 (en) | 1998-05-06 |
| DK0574952T3 (da) | 2002-06-10 |
| ES2185857T3 (es) | 2003-05-01 |
| DE69332441D1 (de) | 2002-11-28 |
| DE69332441T2 (de) | 2003-08-14 |
| DE69331792T2 (de) | 2004-11-04 |
| PT574952E (pt) | 2002-08-30 |
| ATE226570T1 (de) | 2002-11-15 |
| NO179903C (no) | 1997-01-08 |
| TW218009B (fi) | 1993-12-21 |
| NO932231D0 (no) | 1993-06-17 |
| EP0574952B1 (en) | 2002-04-10 |
| DE69331792D1 (de) | 2002-05-16 |
| FI932813A (fi) | 1993-12-20 |
| EP0839800B1 (en) | 2002-10-23 |
| PT839800E (pt) | 2003-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5889183A (en) | β-Aminoethanesulphonylazide their use for the preparation of 2-aminoethane-sulphonamide (taurylamide), taurolidine or taurultam and their acid addition salts | |
| HRP980440A2 (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| EP1125924B1 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| KR0143088B1 (ko) | 치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 향상된 방법 | |
| EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
| FI102748B (fi) | Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamid ijohdannaisen valmistamiseksi | |
| EP1863761A1 (en) | Process for preparing levetiracetam | |
| US5110936A (en) | Process for the preparation of 3-(lpyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| FI82035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| US5461157A (en) | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives | |
| FI109789B (fi) | Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi | |
| US5574165A (en) | Process for the preparation of cyanoimino-1,3-thiazolidines | |
| AU728090B2 (en) | Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones | |
| FI66853B (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| US5672708A (en) | Process for the preparation of N-arylaminoacrylic acid derivatives and the use of N-arylaminoacrylic acid derivatives thus prepared for the preparation of 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives | |
| FI113859B (fi) | Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| FI85585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. | |
| FI77843B (fi) | Foerfarande foer aendring av konfigurationen av optiskt aktiv 1-(2-cyklopentylfenoxi)-3-tert-butylamino-2-propanol och vid foerfarandet som mellanprodukt anvaend 1-tert-butylamino-4- (2-cyklopentylfenoximetyl)oxazoliniumhalogenid. | |
| EP1426356A1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof | |
| CZ393392A3 (en) | Process for preparing 4,6-dialkoxypyrimidines |