FI109789B - Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi - Google Patents
Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109789B FI109789B FI941808A FI941808A FI109789B FI 109789 B FI109789 B FI 109789B FI 941808 A FI941808 A FI 941808A FI 941808 A FI941808 A FI 941808A FI 109789 B FI109789 B FI 109789B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- substituted
- process according
- formula
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C41/36—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
- C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
j 1 109789
Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi
Tekninen alue 5 Tämä keksintö koskee uutta ja käyttökelpoista mene telmää aromaattisten aldehydien valmistamiseksi liittämällä formyyliryhmä suoraan bentseenirengassysteemiin. Lähemmin määriteltynä keksinnön kohteena on uusi kaksivaiheinen menetelmä sellaisen 5-substituoidun 2-metoksibentsaldehy-10 diyhdisteen valmistamiseksi, jossa substituenttiryhmänä on joko isopropyyli tai trifluorimetoksi. Näiden kahden alde-hydiyhdisteen tiedetään olevan arvokkaita välituotteita tiettyjen substanssi-P-reseptorin antagonistien valmistuksessa.
15 Tekniikan taso
Ennestään tunnetaan tiettyjä yhdisteitä, joilla tiedetään olevan arvoa substanssi-P-reseptorin antagonisteina. Näihin sisältyvät sellaiset typpeä sisältävät hete-rosykliset rengasyhdisteet kuten (2S,3S)-cis-3-(2-metoksi-20 5-trifluorimetoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini, ·,·, jonka ovat kuvanneet J.A. Lowe, III et ai. kansainvälises- sä PCT-patenttihakemuksessa nro W0 93/00 331 (julkaistu *" 07.01.1993), ja (2S,3S)-cis-2-(difenyylimetyyli)-N-[(2- • \ metoksi-5-isopropyylifenyyli)metyyli]-1-atsabisyklo- : ‘25 [2.2.2]oktaani-3-amiini, jonka ovat kuvanneet F. Ito et ai. kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa n:ro W0 92/ · 216 77 (julkaistu 10.12.1992). Molemmat yhdisteet ovat käyttökelpoisia ei-steroidaalisia tulehduksenvastaisia aineita (N.S.A.I.), jotka ovat erityisen arvokkaita nivel-·’*’;3Q tulehduksen, astman ja suolitulehduksen käsittelyssä.
. Aikaisemmin näitä erityisiä yhdisteitä on valmis- ;;/ tettu erilaisin synteesimenetelmin, kuitenkin lähinnä me- ’···* netelmällä, joka käsittää sopivan aldehydiyhdisteen pel- kistävän aminoinnin, so. jossa joko 2-metoksi-5-isopropyy- :\|35 libentsaldehydi tai mahdollisesti 2-metoksi-5-trifluorime- • · 109789 2 toksibentsaldehydi saatetaan reagoimaan vastaavan hetero-syklisen 3-aminoyhdisteen kanssa vetylähteen läsnä ollessa, tai muussa tapauksessa edellä mainittu 3-aminoyhdiste ensin kondensoidaan aldehydin kanssa ja sitten tulokseksi 5 saatu imiinivälituote pelkistetään, jolloin lopuksi saadaan haluttu bentsyyliamiinisivuketju. Tässä erityisessä reaktiosarjassa lähtökomponenttina käytetty aromaattinen aldehydi valmistettiin aina kahdessa vaiheessa käyttäen lähtöaineena vastaavaa tunnettua ja helposti saatavis-10 sa olevaa 4-substituoitua fenoliyhdistettä, joka aluksi (1) metyloitiin metyyli jodidilla asetoniliuotinväliainees-sa kiinteän kaliumkarbonaatin läsnä ollessa, jonka jälkeen (2) saatu 4-substituoitu metyloitu fenoli (so. 4-substi-tuoitu anisoliyhdiste) suoraan formyloitiin a,a-dikloori- 15 metyylimetyylieetterillä metyleenikloridiliuotinsysteemis- sä titaanitetrakloridikatalysaattorin läsnä ollessa. Tässä erityisessä kaksivaiheisessa menetelmässä aldehydin valmistamiseksi on kuitenkin haittana, että sen ensimmäinen vaihe suoritetaan ei-homogeenisessa reaktiosysteemissä 20 siihen liittyvine kaikkine epäkohtineen ja että toisessa • t.t vaiheessa käytetään katalysaattorina jossain määrin vaa- • · !.! rallista titaanitetrakloridia. Viimeksi mainittua haittaa • · *” koskien tulisi huomata, että viimeksi mainitun aineen kä- ’·’·* sittelyssä vaaditaan normaalisti tiettyjä ankaria turval- : *25 lisuusmääräyksiä varsinkin, kun kyseessä ovat suuressa mittakaavassa suoritetut yksittäiset operaatiot. Lisäksi • · · ·,· · vaaditaan myös erilaisten vaarallisten jätteenkäsittelyme- netelmien käyttöä edellä mainitussa aromaattien formyloin-tireaktiossa tavallisesti muodostuneiden titaanitetraklo-."*.30 ridisivutuotteiden poistamiseksi.
Aikaisemmin F. Merger et ai. ovat US-patenttijul-* kaisussa 4 192 949 osoittaneet valmistaneensa erilaisia *...* metyylifenyylieettereitä, joihin sisältyvät sekä 4-metyy- lianisoli että 4-metoksianisoli, vastaavista fenoliyhdis-.*. :35 teistä käyttäen dimetyylikarbonaattia ja katalysaattorina 109789 3 tertiääristä amiiniemästä ilman liuottimen läsnäoloa. Vaikka Mergerin et ai. patenttijulkaisu sisältää edellä mainitun reaktion mahdollisten muiden fenolilähtöaineiden pitkässä luettelossa myös p-isopropyylifenolin, niin siinä 5 ei ole missään osoitettu, että 4-isopropyylianisolia olisi koskaan todella valmistettu tällä erityisellä menetelmällä. Toisaalta W.E. Smith ilmoittaa julkaisussa Journal of Organic Chemistry, voi. 37, nro 24, s. 3972 (1972), erilaisten aromaattisten yhdisteiden (joihin sisältyy myös 10 2,6-dimetyylianisoli) suorasta C-formyloinnista menetel mällä, jossa muunnetussa Duff-reaktiossa käytetään heksa-metyleenitetramiinia trifluorietikkahapossa, mutta edellä mainitussa Smithin artikkelissa ei ole missään osoitettu, että tällainen reaktio olisi koskaan menestyksellä suori-15 tettu käyttäen substraattina anisolin muita ei-happamia johdannaisia. Varsinkaan siinä ei ole missään osoitettu, että Smithin reaktiota voitaisiin soveltaa anisolin p-substituoituihin johdannaisiin.
Keksinnön sisältö 20 Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi parannettu menetelmä aikaisemmin kuvattujen 5-substituoitujen-2-me-·’·’ toksibentsaldehydiyhdisteiden valmistamiseksi puhtaassa ...· muodossa ja hyvällä saannolla käyttäen uutta kaksivaiheis- •.v ta reaktiosarjaa, jossa lähdetään vastaavasta tunnetusta j'*25 4-substituoidusta fenolista, jonka substituenttina on joko ·;· isopropyyli- tai trifluorimetoksiryhmä. Lähemmin määritel- .‘j*. tynä esillä olevan keksinnön uusi kaksivaiheinen menetelmä koskee menetelmää 5-substituoidun-2-metoksibentsaldehydi-: yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on .:"i30 0CH3 ϊ fr- -
:·. .-35 I
R
109789 4 jossa R on isopropyyli tai trifluorimetoksi, joka menetelmä käsittää vaiheet (a) vastaava 4-substituoitu fenoliyhdiste, jonka kaava on
5 OH
0 <n>
10 I
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dimetyylikarbonaatin kanssa tertiäärisen amiiniemäksen läsnä ollessa ja reaktioinertin poolisen orgaanisen liuot-15 timen läsnä ollessa tai poissa ollessa, sillä edellytyksellä, että mainittua liuotinta on aina läsnä, kun R on isopropyyli, ja mainittu reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 120 - noin 170 °C kunnes O-metylointireaktio vastaavan 4-substituoidun anisoliyhdisteen valmistamisek-20 sl, jonka kaava on ·.·. och3 I φ
•T: R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, on olennaisessti täy- ;\j dellinen; ja • · .'•’.30 (b) sen jälkeen vaiheessa (a) välituotteena saatu kaavan III mukainen 4-substituoitu anisoliyhdiste C-formy-: loidaan aromaattiseen renkaaseen heksametyleenitetramii- nilla trifluorietikkahapon läsnä ollessa lämpötilassa noin 65 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan kun-,·, : 35 nes aminoalkylointireaktio on olennaisesti täydellinen, 109789 5 minkä jälkeen saatu reaktioseos hydrolysoidaan huoneenlämpötilassa lopullisen tuotteen, halutun kaavan I mukaisen aldehydin saamiseksi.
Tällä tavalla sellainen yhdiste kuin 4-trifluori-5 metoksifenoli muutetaan helposti tunnetun välituotteen, 4-trifluorimetoksianisolin välityksellä 2-metoksi-5-tri-fluorimetoksibentsaldehydiksi mahdollisimman yksinkertaisella menetelmällä ilman, että siihen sisältyy mitään edellä mainituista haittatekijöistä, joita normaalisti 10 liittyy aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin. Samalla ta valla 4-isopropyylifenoli muutetaan tunnetun välituotteen, 4-isopropyylianisolin välityksellä yhtä helposti 2-metok-si-5-isopropyylibentsaldehydiksi. Kuten edellä osoitettiin, nämä molemmat esillä olevan keksinnön mukaisella 15 uudella kaksivaiheisella reaktiomenetelmällä valmistetut lopputuotteet, nimittäin 2-metoksi-5-trifluorimetoksi-bentsaldehydi ja 2-metoksi-5-isopropyylibentsaldehydi ovat molemmat käyttökelpoisia yhdisteitä arvokkaina välituotteina, joista lopullisina lääketieteellisesti tärkeinä 20 tuotteina saadaan substanssi-P-reseptorin antagonisteina ·.·. tunnettuja tuotteita.
I.! Yksityiskohtainen kuvaus • t Tämän keksinnön menetelmässä halutun sellaisen kaa- • · *·’·* van I mukaisen 5-substituoidun-2-metoksibentsaldehydiyh- • '25 disteen valmistamiseksi, jossa R on joko isopropyyli tai trifluorimetoksi, kaksivaiheisen reaktiosarjan ensimmäinen V · vaihe (a) käsittää aluksi vastaavan kaavan II mukaisen fe- noliyhdisteen metyloinnin dimetyylikarbonaatilla tertiää- :*·,· risen amiiniemäksen läsnä ollessa ja reaktioinertin pooli- * » •”*.30 sen orgaanisen liuottimen läsnä ollessa tai poissa olles- , ·, sa, jolloin liuotinta on aina oltava läsnä, kun R on iso- : propyyli, lämpötila-alueella noin 120 - noin 170 °C, *···* edullisesti alueella noin 130 - 155 °C, kunnes 0-mety- lointireaktio vastaavan kaavan III mukaisen 4-substituoi-:*. :35 dun anisoliyhdisteen (jossa R merkitsee samaa kuin edellä) 109789 6 ί valmistamiseksi on olennaisesti täydellinen. Tämän ensimmäisen reaktiovaiheen suorittamiseen kuluu aikaa yleensä vähintään noin 2 tuntia. Vaikka edellä oleva metylointi-vaihe voidaan helposti suorittaa, kuten edellä mainittiin, 5 liuottimen kanssa tai ilman liuotinta, kun R on trifluori-metoksi, niin se suoritetaan edullisesti ilman liuotinta, kun R on trifluorimetoksi, ja varmimmin reaktioinertin poolisen orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, kun R on isopropyyli. Edullisia reaktioinerttejä poolisia orgaani-10 siä liuottimia käytettäviksi tässä yhteydessä ovat esimerkiksi sellaiset liuottimet kuin dimetyylisulfoksidi, dime-tyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ym. Metylointivaiheessa on reaktion edistämiseksi tarpeen käyttää myös katalysaattorina orgaanista tertiääristä amiiniemästä, koska tämä 15 erityinen agenssi on taipuvainen siirtämään reaktiotasapainoa täydellisen reaktion suuntaan. Tässä yhteydessä käytettäviksi sopivia edullisia orgaanisia tertiäärisiä amiiniemäksiä ovat mm. trimetyyliamiini, p-dimetyyliamino-aniliini ja varsinkin 4-dimetyyliaminopyridiini. Yleensä 20 reaktion vaiheessa (a) käytettyjen kaavan II mukaisen fe- ·.·. nolilähtöaineen ja dimetyylikarbonaattireagenssin mooli- !.! suhde on alueella noin 1,0:1,0 - noin 1,0:5,0, jolloin "! esillä olevan keksinnön tarkoituksiin edullinen alue on • ^ suunnilleen noin 1,0:1,5 - 1,0:2,0. Tässä vaiheessa käy- • ’25 tetty tertiäärisen amiiniemäksen määrä on toisaalta • · · ...1 alueella noin 20 mooli-%:ista noin 80 mooli-%:iin lasket- • < · ·.· · tuna kaavan II mukaisen fenolilähtöaineen koko moolimäärän suhteen, ja edullinen määrä on alueella noin 25 - 60 moo- : ·.: li-%. Metylointireaktiovaiheen päätyttyä haluttu kaavan • · • * * * j30 III mukainen 4-substituoitu anisoliyhdiste voidaan helpos- , ti saada talteen käytetystä reaktioseoksesta millä tahansa ·;;/ tavanomaisella alalla hyvin tunnetulla menetelmällä (yksi- '···’ tyiskohtaisesti esimerkeissä 1-2).
: ·.. Esillä olevan keksinnön uuden kaksivaiheisen reak- :\·35 tioprosessin toinen ja viimeinen vaihe koskee vaiheessa 109789 7 (a) saadun kaavan III mukaisen 4-substituoidun anisoli-välituotteen muuttamista vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 5-substituoiduksi 2-metoksibentsaldehydiyhdisteeksi helpolla ja suoralla formylointimenetelmällä, jossa käytetään 5 heksametyleenitetramiinia yhdessä trifluorietikkahapon kanssa. Tarkemmin määriteltynä edellä vaiheessa (a) saatu kaavan III mukainen välituote (jossa kaavassa R on isopro-pyyli tai trifluorimetoksi), 4-substituoitu anisoliyhdiste C-formyloidaan aromaattiseen renkaaseen saattamalla mai-10 nittu anisoliyhdiste ensin reagoimaan haluttuun orto-ase-maan heksametyleenitetramiinin kanssa trifluorietikkahapon läsnä ollessa lämpötila-alueella noin 65 °C:n ja reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä kunnes orto-substituutio on olennaisesti täydellinen, minkä jälkeen 15 saatu seos hydrolysoidaan huoneenlämpötilassa, jolloin lopuksi saadaan kaavan I mukainen haluttu aldehydiyhdiste. Yleensä lähtöaineena tässä erityisessä reaktiossa käytetyn kaavan III mukaisen 4-substituoidun anisoliyhdisteen ja heksametyleenitetramiinireagenssin moolisuhde on alueella 20 noin 4,0:1,0 - noin 1,0:2,0, edullisesti tämä moolisuhde V, on suunnilleen alueella noin 1,0:1,0. Tämän erityisen !.! reaktiovaiheen edullisessa toteutusmuodossa 4-substituoitu anisoliyhdiste saatetaan ensin reagoimaan heksametyleeni- ’·’·* tetramiinireagenssin kanssa olennnaisesti ekvimolaarisessa • ’25 suhteessa ja käyttäen trifluorietikkahappoa sekä happoka- talysaattorina että liuottimena. Tämä erityinen reaktio « t · ’.· · suoritetaan normaalisti lämpötilassa, joka on mainitulla edullisemmalla lämpötila-alueella, nimittäin noin 65 - noin 100 °C, vähintään noin 3 tunnin aikana. Edullisimmin
« I
•'";30 reaktio suoritetaan tavallisesti noin 70 - noin 90 °C:ssa « * * ,vähintään 6 tunnin aikana (edullisimmin noin 6 - noin 14 > i · tunnin aikana). Kun aluksi suoritettava orto-substituutio- » · reaktio on päättynyt, reaktioseos hydrolysoidaan sitten huoneenlämpötilassa lisäämällä siihen vettä ja haluttu 35 1-aldehydiyhdiste eristetään sen jälkeen lopullisesta 109789 8 seoksesta tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi trifluori-etikkahappo poistetaan ensin käytetystä reaktioseoksesta haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu öljy tehdään sitten emäksiseksi natriumhydroksidin vesi-5 liuoksella pH-arvon säätämiseksi lähelle pH 9:ää, minkä jälkeen vesipitoinen systeemi uutetaan veden kanssa sekoittamattomalla orgaanisella liuottimena, kuten heksaa-nilla tai metyleenikloridilla jne., puhtaan orgaanisen tuotteen eristämiseksi tehokkaasti edellä mainitusta vesi-10 pitoisesta systeemistä.
Tämän keksinnön koko kaksivaiheisen uuden reaktio-prosessin suorituksessa lopullisina lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset 4-substituoidut fenoliyhdisteet ovat molemmat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan helposti 15 saada joko valmiina kaupallisina tuotteina tai joita alan asiantuntija voi helposti syntetisoida tavallisista orgaanisista kemiallisista lähtöaineista käyttäen tavanomaisia orgaanisia synteesimenetelmiä. Sama koskee myös muita uudessa kaksivaiheisessa prosessissa käytettyjä reaktant-20 teja ja reagensseja, kuten ensimmäisessä vaiheessa (a) ·,·. käytettyjä dimetyylikarbonaattia ja 4-dimetyyliaminopyri-
• I
diiniä ja toisessa vaiheessa (b) käytettyjä heksametylee-!” nitetramiinia ja trifluorietikkahappoa.
• ·* Kuten aikaisemmin osoitettiin, esillä olevan kek- • * 25 sinnön uudella kaksivaiheisella reaktiomenetelmällä saadut • · · 5-substituoidut 2-metoksibentsaldehydilopputuotteet, ni- » « V * mittäin 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydi ja 2-me- toksi-5-isopropyylibentsaldehydi, ovat molemmat tunnettuja arvokkaita välituotteita, joista lopputuotteiksi voidaan • · 30 edellä mainituissa aikaisemmissa patenttihakemuksissa ja , *. -julkaisuissa kuvatuin standardimenetelmin valmistaa vas- • » · *·; * taavat kaksi substanssi-P:n antagonisteina tunnettua yh- t * ’··’ distettä, nimittäin ( 2S, 3S )-cis-3-( 2-metoksi-5-trifluori- i metoksibentsyyli )amino-2-fenyylipiperidiini ja (2S,3S)-| 35 cis-2-(difenyylimetyyli )-N- [ ( 2-metoksi-5-isopropyylifenyy- 109789 9 li)metyyli]-1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiini. Erityisesti mainittakoon: J.A. Lowe, III et ai. kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa nro WO 93/00 331 (julkaistu 07.01.1993) esittävät, että saattamalla 2-metoksi-5-tri-5 fluoribentsaldehydi reagoimaan jääetikkahapossa 3-amino-2-fenyylipiperidiinin kanssa natriumtriasetoksiboorihydridin läsnä ollessa saadaan (2S,3S)-cis-3-(2-metoksi-5-trifluo-rimetoksibentsyyli )amino-2-fenyylipiperidiini (yksityiskohtaisesti esimerkissä 5), kun sen sijaan F. Ito et ai.
10 kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa nro WO 92/21 677 (julkaistu 10.12.1992) esittävät, että saattamalla 2-me-toksi-5-isopropoksibentsaldehydi reagoimaan metyleeniklo-ridissä (2S,3S)-cis-2-(difenyylimetyyli)-N-[(2-metoksi-5-isopropyylifenyyli )metyyli] -1-atsabisyklo [2.2.2]oktaani-3-15 amiinin kanssa natriumtriasetoksiboorihydridin läsnä ollessa saadaan (2S,3S)-cis-2-(difenyylimetyyli)-N-[(2-me-toksi-5-isopropyylifenyyli)metyyli]-1-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani-3-amiini (yksityiskohtaisesti esimerkissä 6).
Siten esillä olevan keksinnön uudella menetelmällä 20 saadaan, kuten edellä esitettiin, puhtaassa muodossa ja hyvällä saannolla käyttäen ainutlaatuista kaksivaiheista • · : : synteesimenetelmää, joka edustaa huomattavaa parannusta aikaisemmin käsiteltyihin tunnettuihin menetelmiin verrat-
Ml *.*. tuna, kun kriteereinä on synteesin helppous ja koko mene- 25 telmän tuotantokustannusten aleneminen. Lähemmin määritel- • · tynä sen formylointivaiheessa katalysaattorina ei käytetä titaanitetrakloridia, jonka käyttöön liittyvät mahdolliset • · · * vaarat siten vältetään, lisäksi siinä alussa suoritettu metylointivaihe menee helposti ja normaaleissa reaktio- ”30 olosuhteissa, joten tarvittavien yksikköoperaatioiden suo-’...· rituksessa vältetään työskentely usein tilaavievien ja : hankalien suspensioiden kanssa.
.···, Esimerkki 1 • · ’·’ 12 litran kolmikaulapyöröpohj apulloon, joka oli • · : "35 varustettu lämpömittarilla, palautusjäähdyttäjällä, tipu- I * 109789 10 tussuppilolla ja mekaanisella sekoittajalla, lisättiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 2,5 kg (14 mol) 4-tri-fluorimetoksifenolia (saatavissa firmasta Central Glass Company, Ltd., Tokio, Japani) ja 1,5 kg (7,8 mol) 4-dime-5 tyyliaminopyridiiniä samalla sekoittaen koko lisäyksen ajan. Saadun seoksen lämpötila kohosi eksotermisen reaktion vuoksi 29 °C:seen ja reaktioseos kuumennettiin sen jälkeen ulkoisesti 150 °C:seen. Kun astialämpötila oli saavuttanut 152 °C:n lämpötilan, reaktioseokseen lisättiin 10 12 tunnin kuluessa tipoittain hitaasti ja samalla sekoit taen yhteensä 1,9 kg (21 mol) dimetyylikarbonaattia. Kun edellä mainittu lisäysvaihe oli päättynyt, reaktioseoksen havaittiin jo kuluttaneen täydellisesti kaikki alkuperäiset lähtöaineet. Edellä mainitun metylointireaktion kulkua 15 seurattiin ohutkerroskromatografiällä (TLC) ja reagenssin lisäysnopeutta säädettiin siten, että astialämpötila pysyi koko ajan yli 130 °C:ssa. Ylätilassa olevat höyryt tislattiin myös sellaisella nopeudella, joka auttoi astialämpö-tilan pitämisessä yli 130 °C:ssa. Kun haluttu 0-metyloin-20 tireaktio oli päättynyt, mikä osoitettiin TLC:llä (eluent-ti:heksaanit/etyyliasetaatti, 9:1 tilavuusosina; 254 mm), :: käytetty reaktioseos sai hitaasti jäähtyä huoneeniämpöti- laan. Tässä vaiheessa (noin 9 tuntia oli kulunut siitä, kun lämmitys lopetettiin) jäähtyneeseen lopulliseen seok-25 seen lisättiin 2,5 1 heksaaneja ja 4,5 1 vettä. Laimennet-tu seos siirrettiin sitten 22 litran kolmikaulapyöröpoh-japulloon, jossa siihen lisättiin vielä 4 1 heksaaneja ja • · · ' 4 1 vettä ja sen jälkeen sitä sekoitettiin aktiivihiilen (900 g) kanssa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen käsitelty • · · '· ”30 seos suodatettiin celite-kerroksen lävitse ja hiilisuoda- ’...· tuskakku pestiin sitten uudella annoksella heksaaneja.
: Saatu kaksifaasinen suodos jaettiin komponenteikseen ja .··*. erotettuun heksaanikerrokseen lisättiin sitten 1,5 1 vet tä, pH säädettiin pH-arvosta 11,87 pH-arvoon 3,0 lisäämäl-: ”35 lä 3 M kloorivetyhappoa.
109789 11
Sitten molemmat kerrokset erotettiin ja sen jälkeen vasta erotettuun heksaanikerrokseen lisättiin vasta-aktivoitua hiiltä. Käsiteltyä seosta sekoitettiin sitten tunnin ajan, seos suodatettiin celite-kerroksen lävitse ja 5 talteenotettu suodatuskakku pestiin uudella heksaanieräl-lä, jolloin lopuksi saatiin suodoksena kirkas orgaaninen liuos. Tätä liuosta kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla (400 g) 16 tuntia, kuivausaineen poistamiseksi kuivattu suodos suodatettiin sitten celite-kerroksen lävitse 10 ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin lopuksi öljymäisenä jäännöksenä saatiin 1,6 kg (59 %) puhdasta 4-trifluorimetoksianisolia. Puhdas tuote karakterisoitiin sitten määrittämällä ydinmagneettinen resonanssi-spektri (NMR).
15 NMR-spektri: 1H-NMR (CDC13) δ 3,8 (s, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
Esimerkki 2
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2,5 kg (18,4 mol) 4-isopropyylifenolia (saatavissa firmasta Ald-20 rich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) liuotettuna 2,5 litraan dimetyylisulfoksidia 20 - 25 °C:ssa, V: lisättiin 560 g (4,6 mol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Saa- « · tu liuos kuumennettiin sitten 135 °C:seen ja siihen lisät- ·.·. tiin sekoittaen tässä lämpötilassa hitaasti 4,5 tunnin ai- • ♦ 25 kana kaikkiaan 3,3 kg (36,6 mol, 3,1 1) dimetyylikarbo-naattia pitäen koko lisäyksen ajan reaktiolämpötila 135 -153 °C:ssa. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseoksen ohut- • kerroskromatografia-analyysi (TLC) (käyttäen samaa liuo-tinsysteemiä eluenttina kuin aikaisemmin esimerkissä 1) • · ”30 osoitti, ettei lähtöainetta tämän reaktion tarkoituksiin ollut jäljellä, sen sijaan oli saatu vähemmän poolinen : komponentti. Käytetty reaktioseos jäähdytettiin sitten .*··. lämpötilaan alle 100 °C ja laimennettiin sen jälkeen *·* 10 litralla vettä, jonka jälkeen jäähdytettiin edelleen : ”35 30 °C:seen ja välittömästi senjälkeen lisättiin 8 1 hek- • · 109789 12 saaneja. pH säädettiin lisäämällä 12 1 3 M kloorivetyhap-poa pH-arvosta 10,3 pH-arvoon 3,0 ja saatu veden ja orgaanisen faasin seos suodatettiin celite-kerroksen lävitse ja kahden kerroksen annettiin sitten laskeutua ja ne erotet-5 tiin.
Erotettu vesikerros pestiin heksaneilla (4 x 1,0 1) ja saadut orgaaniset liuokset yhdistettiin ja niitä käsiteltiin aktiivihiilellä (125 g) ja vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Käsiteltyä orgaanista seosta sekoitettiin 10 tunnin ajan, sitten suodatettiin celite-kerroksen lävitse ja saatu suodatuskakku pestiin uudella annoksella heksaa-neja, jolloin suodoksena saatiin kirkas vedetön liuos.
Konsentroimalla viimeksi mainittu liuos vakuumissa saatiin öljymäisenä jäännöksenä 2,4 kg (83 %) puhdasta 4-isopro-15 pyylianisolia. Puhdas tuote karakterisoitiin sitten mää rittämällä ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR).
NMR-analyysi: 1H-NMR (CDC13) δ 1,25 (d, 6H), 2,9 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
Esimerkki 3 20 Kumpaankin kahdesta erillisestä 22 litran kolmikau- lapyöröpohjapullosta, jotka olivat samalla tavalla varus- tettuja lämpömittarilla, palautusjäähdyttäjällä ja mekaa- :***: nisella sekoittajalla, lisättiin huoneenlämpötilassa (noin • « * 20 °C) 800 g (4,2 mol) 4-trifluorimetoksianisolia (esimer-....:25 kin 1 tuote) ja 10,5 1 trifluorietikkahappoa koko ajan se-koittaen koko lisäyksen ajan. Tämän jälkeen kumpaankin reaktiopulloon lisättiin hitaasti pieninä annoksina ja hyvin sekoittaen 600 g (4,3 mol) heksametyleenitetramii-nia. Eksotermisen reaktion ansiosta reaktioseoksen lämpö-’· ”· 30 tila kummassakin pullossa kohosi 22 °C:sta 38 °C:seen ja sen jälkeen reaktioseokset kuumennettiin palautusjäähdy-| tyslämpötilaan, joka saavutettiin astialämpötilan ollessa .·*. noin 80 °C. Reaktioseosta kuumennettiin ja sekoitettiin sitten palautusjäähdyttäen 12,5 tuntia samalla seuraten ' "35 aromaatin formylointireaktiota ohutkerroskromatografiällä » · 109789 13 (TLC) tavallisella tavalla. 11 tunnin kuluttua reaktio oli TLC-analyysin (eluentti:heksaanit/etyyliasetaatti, 9:1 tilavuusosina, 254 nm) mukaan olennaisesti täydellinen. Edellä olevan palautusjäähdytysvaiheen päätyttyä siinä 5 saadut molemmat erilliset käytetyt reaktioseokset yhdistettiin ja sen jälkeen konsentroitiin astialämpötilassa 85 °C normaalipaineessa yhdessä 22 litran kolmikaulapyörö-pohjareaktiopullossa noin 8 litran tilavuuteen. Tässä vaiheessa osittain konsentroitu lopullinen reaktioseos kon-10 sentroitiin vakuumissa astialämpötilassa 55 °C edelleen öljyksi ja jäännöksenä saatu öljy jaettiin sitten kahdeksi yhtä suureksi osaksi, jotka pantiin kumpikin erilliseen 22 litran kolmikaulapyöröpohjareaktiopulloon (kumpikin pullo sisälsi noin 4 1 öljyä).
15 Kumpaankin pulloon lisättiin sitten 4 1 metyleeni- kloridia ja sen jälkeen koko ajan sekoittaen 4 1 vettä 20 minuutin aikana, jolloin ei havaittu lämpötilan kohoamista vesipitoisessa orgaanisessa systeemissä. Viimeksi mainitun pH säädettiin uuteen pH-arvoon 9,0 lisäämällä 20 3,6 1 20-%:ista NaOH-vesiliuosta. Molemmat erikseen emäk siseksi tehdyt kaksifaasisysteemit siirrettiin sitten kum-mastakin reaktiopullosta kahteen erilliseen erotussuppi-loon, joissa kerrosten annettiin erottua, jonka jälkeen metyleenikloridikerrokset poistettiin vesikerroksien alta.
25 Talteenotetut kaksi vesikerrosta uutettiin sitten kumpikin 4 litralla metyleenikloridia ja yhdistetyt metyleeniklori-diuutteet pestiin 8 litralla vettä ja kuivattiin sitten * · · vedettömällä magnesiumsulfaatilla (1,0 kg) 0,5 tunnin ajan. Kuivausaineen poistamisen jälkeen saatu suodatuskak- '· ‘*30 ku pestiin uudella erällä metyleenikloridia (2 1), saatu » * orgaaninen suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin jään-; nöksenä saatiin keltaisena öljynä 1,7 kg (91 %) puhdasta 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydiä. Puhdas tuote • « karakterisoitiin sitten määrittämällä ydinmagneettinen • ”35 resonanssispektri (NMR).
109789 14 NMR-analyysi: 1H-NMR (CDC13) 6 3,95 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 10,4 (s, 1H).
Esimerkki 4
Kumpaankin kahdesta erillisestä 22 litran kolmikau-5 lapyöröpohjapullosta, jotka olivat samalla tavalla varustettuja lämpömittarilla, palautusjäähdyttäjällä ja mekaanisella sekoittajalla, lisättiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 1,3 kg (7,4 mol) 4-isopropyylianisolia (esimerkin 2 tuote) ja 12,0 1 trifluorietikkahappoa koko ajan sekoit-10 taen koko lisäyksen ajan. Tämän jälkeen kummankin erillisen reaktiopullon sisältämään hyvin sekoitettuun reaktio-seokseen lisättiin hitaasti pieninä annoksina 50 minuutin kuluessa 1,0 kg (7,4 mol) heksametyleenitetramiinia. Eksotermisen reaktion ansiosta reaktioseoksen lämpötila kum-15 massakin pullossa kohosi 24 °C:sta 38 °C:seen ja sen jälkeen reaktioseokset kuumennettiin ulkoisesti palautusjääh-dytyslämpötilaan 81 °C. Reaktioseosta kuumennettiin ja sekoitettiin sitten palautusjäähdyttäen 14 tuntia. Tämän vaiheen päätyttyä trifluorietikkahappoliuotin poistettiin 20 kummastakin käytetystä reaktioseoksesta konsentroimalla alennetussa paineessa ja kumpikin jäännöksenä saatu öljy jaettiin sitten veteen (4 1) ja heksaaneihin (4 1) liuke-neviin osiin. Pulloissa olevien kaksifaasisysteemien pH säädettiin sitten pH-arvosta 0,5 pH-arvoon 9,0 lisäämällä ....:25 toiseen 3,8 1 ja toiseen 4,2 1 6 M NaOH-vesiliuosta. Emäk-siseksi tehtyjen kaksifaasisysteemien annettiin sitten erottua ja faasit erotettiin, vesifaasit otettiin talteen * * · ja pestiin uudella 2 litran heksaanierällä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 3 litralla vettä, niitä *· ”30 käsiteltiin sitten aktiivihiilellä (200 g) ja vedettömällä ..." MgS04-kuivausaineella. Aktiivihiilen ja magnesiumsulfaatin poistamisen jälkeen imusuodatuksella celite-kerroksen lä-vitse saatu kirkas orgaaninen suodos konsentroitiin vakuu-missa, jäännöksenä saatiin tummana öljynä 2,0 kg (72 %) : ”35 epäpuhdasta aldehydilopputuotetta. Tämä viimeksi mainittu 109789 15 (1,8 kg) puhdistettiin vakuumitislaamalla, jolloin lopullisena tuotteena saatiin 880 g (44 %) puhdasta 2-metoksi-5-isopropoksibentsaldehydiä. Puhdas tuote karakterisoitiin sitten määrittämällä ydinmagneettinen resonanssispektri 5 (NMR).
NMR-analyysi: ^-NMR (CD3OD) δ 1,05 (d, 6H), 2,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 1H, 10,23 (s, 1H).
Esimerkki 5 10 Kolmikaulapyöröpohjapulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä, magneettisekoittajalla ja typen sisäänjohtamisputkella, lisättiin kuivassa typpikehässä 350 mg (0,0020 mol) (2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiiniä (valmistettu edellä mainitussa J.A. Lowe III:n et ai. kan-15 sainvälisessä PCT-hakemusjulkaisussa W0 93/00 331 kuvatul la menetelmällä) ja 525 mg (0,0024 mol) 2-metoksi-5-tri-fluorimetoksibentsaldehydiä (esimerkin 3 tuote) 5 ml:ssa jääetikkahappoa. Reaktioseosta sekoitettiin ja tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) hyvin sekoitettuun 20 orgaaniseen liuokseen lisättiin pieninä jaettuina annoksina 933 mg (0,0044 mol) natriumtriasetoksiboorihydridiä.
/· Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 3 päivää ja sitten seos konsentroitiin kiertohaihduttimes-sa. Näin saatu jäännös jaettiin 1 M NaOH-vesiliuokseen ja 25 kloroformiin liukeneviin osiin, saadut kaksi kerrosta ero-tettiin ja erotettu vesifaasi uutettiin 3 uudella annok-’!!! sella kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet uutettiin t * · ' sitten 1 M HCl-vesiliuoksen kolmella annoksella. Yhdiste tyt happamet vesipitoiset uutteet tehtiin emäksisiksi 2 M "· ”30 NaOH-vesiliuoksella ja uutettiin sitten neljällä erilli-...* sellä uudella kloroformiannoksella. Lopulliset kloformi- | uutteet yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä .·*. natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos konsentroitiin kiertohaihduttimessa, jolloin jäännöksenä saatiin lopulli-• ”35 sena saantona 760 mg öljymäistä vapaata orgaanista emästä.
109789 16
Viimeksi mainittu materiaali liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuokseen lisättiin kuivalla HCl-kaasulla kyllästettyä dietyylieetteriä. Saostunut valkea kiinteä tuote, HCl-happoadditiosuola otettiin talteen imusuodatuksella, 5 pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 600 mg (6 %) puhdasta (2S,3S)-cis-3-(2-metoksi-5-trifluo-rimetoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini-hydroklori-dia, sp. >250°C. Puhdas tuote karakterisoitiin alkuaine-analyysin lisäksi korkearesoluutiomassaspektrillä (HRMS) 10 ja ydinmagneettisella resonanssispektrillä (NMR).
HRMS ja NMR: HRMS-spektri ja 1H-NMR-spektri vastasivat molemmat odotettua tuotetta.
Analyysi, laskettu kaavalle C20H23F3N202'2HC1‘2H20: C 52,57, H 5,60, N 6,13. Saatu: C 52,58, H 5,40, N 5,97.
15 Esimerkki 6
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,17 g (0,0040 mol) (2S,3S)-2-(difenyylimetyyli)-l-atsabisyklo-[2.2.2]oktaani-3-amiinia (valmistettu edellä mainitussa F. Iton et ai. kansainvälisessä PCT-hakemusjulkaisussa 20 W0 92/21 677 kuvatulla menetelmällä) ja 748 mg (0,0042 mol) 2-metoksi-5-isopropyylibentsaldehydiä (esimerkin 4 tuote) liuoksena metyleenikloridissa (40 ml), lisättiin : kuivassa typpikehässä pieninä annoksina 933 mg (0,0044 .V: mol) natriumtriasetoksiboorihydridiä. Saatua reaktioseosta ....:25 sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) kun- nes orgaanisen amiinilähtöaineen havaittiin hävinneen. Tässä vaiheessa näin saatu kirkas orgaaninen liuos neutra- • i · loitiin varovasti jääkylmällä kyllästetyllä NaHC03-vesi-, . liuoksella, jolloin muodostui kaksi erillistä faasia. Or- ;/30 gaaninen kerros erotettiin ja otettiin talteen, se pestiin ···" sitten useilla vesiannoksilla ja lopuksi kuivattiin vedet- i tömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen poistamisen jälkeen imusuodatuksella liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saatiin 1,82 g (lähes kvan-: ’’35 titatiivinen saanto) olennaisesti puhdasta (2S,3S)-cis-2- 109789 17 (difenyylimetyyli)-N-[(2-metoksi-5-isopropyylifenyyliMetyyli] -1-atsabisyklo [ 2 .2.2]oktaani-3-amiinia. Viimeksi mainittua orgaanista emästä käsiteltiin asetoniliuoksessa ekvivalenttisella määrällä metaanisulfonihappoa, jolloin 5 saostui vastaava mesylaattisuola. Viimeksi mainittu materiaali otettiin talteen imusuodatuksella ja kuivattiin vakuumissa vakiopainoon, jolloin saatiin puhdasta (2S,3S)-cis-2-(difenyylimetyyli ) - N-[(2-metoksi-5-isopropyyli-fenyyli )metyyli]-1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiini-10 metaanisulfonaattia, sp. 221 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin infrapuna-absorptiospektrillä (IR) ja ydinmagneet-tisella resonanssispektrillä (NMR).
IR- ja NMR-tulokset: IR-spektri ja ^NMR-spektri vastasivat kumpikin odotettua tuotetta.
MM
• « · • · · * 1 # • · ♦ » · t » · • · · »
Claims (10)
1. Menetelmä 5-substituoidun 2-metoksibentsaldehy-diyhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 och3 I XHO .. - R jossa R on isopropyyli tai trifluorimetoksi, tunnet-t u siitä, että (a) vastaava 4-substituoitu fenoliyhdiste, jonka 15 kaava on OH A
20 I R V: jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan : ; dimetyylikarbonaatin kanssa tertiäärisen amiiniemäksen läsnä ollessa reaktioinertin poolisen liuottimen läsnä ol-25 lessa tai poissa ollessa sillä edellytyksellä, että mai- • · ' . nittua liuotinta on aina läsnä, kun R on isopropyyli, ja 'lii mainittu reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 120 - * * * '·' ’ noin 170 °C kunnes O-metylointireaktio vastaavan 4-substi- tuoidun anisoliyhdisteen saamiseksi, jonka kaava on :;A 30 0CH3 ? 0 : '· 35 I :/.: R 109789 19 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, on olennaisesti täydellinen, ja (b) sen jälkeen saatu kaavan lii mukainen 4-substi-tuoitu anisolivälituote C-formyloidaan aromaattiseen ren-5 kaaseen saattamalla mainittu anisoliyhdiste aluksi reagoi maan haluttuun orto-asemaan heksametyleenitetramiinin kanssa trifluorietikkahapon läsnä ollessa lämpötila-alueella noin 65 °C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötilan välillä kunnes orto-substituutioreaktio on 10 olennaisesti täydellinen, sitten hydrolysoimalla saatu seos huoneenlämpötilassa, jolloin lopullisena tuotteena saadaan haluttu kaavan I mukainen aldehydi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on trifluorimetoksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R on isopropyyli.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiovaihe (a) suoritetaan ilman liuotinta.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktiovaihe (a) suoritetaan dime-tyylisulfoksidin läsnä ollessa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- . n e t t u siitä, että kaavan II mukaisen fenolilähtöai- ·;··; 25 neen ja dimetyylikarbonaattireagenssin moolisuhde vaihees- ··· sa (a) on noin 1,0:1,0 - 1,0:5,0.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytetyn tertiäärisen . . amiiniemäksen määrä on noin 20 mooli-% - noin 80 mooli-% » » · • « · 30 kaavan II mukaisen fenolilähtöaineen koko moolimäärän suh-•; · ’ teen. ! j
: 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että vaiheessa (a) käytetty tertiäärinen amiiniemäs on 4-dimetyyliaminopyridiini. 109789 20
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen lähtöaineväli-tuotteen ja heksametyleenitetramiinireagenssin moolisuhde vaiheessa (b) on noin 4,0:1,0 - noin 1,0:2,0.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) alussa suoritettu aromaattisen renkaan C-formylointireaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 70 - noin 90 °C. • · • · • · · » · • · · « · · · · • · I I f » I · I · ♦ * · • · · < I * • · > · # I * · • · » · t I « I · · t i i » f f t I t • · 109789 21
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/049,904 US5294744A (en) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | Formylation process for aromatic aldehydes |
| US4990493 | 1993-04-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941808A0 FI941808A0 (fi) | 1994-04-19 |
| FI941808A FI941808A (fi) | 1994-10-21 |
| FI109789B true FI109789B (fi) | 2002-10-15 |
Family
ID=21962370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941808A FI109789B (fi) | 1993-04-20 | 1994-04-19 | Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294744A (fi) |
| EP (1) | EP0690835B1 (fi) |
| JP (1) | JP2745163B2 (fi) |
| AT (1) | ATE169896T1 (fi) |
| CA (1) | CA2160686C (fi) |
| DE (1) | DE69412598T2 (fi) |
| DK (1) | DK0690835T3 (fi) |
| ES (1) | ES2119171T3 (fi) |
| FI (1) | FI109789B (fi) |
| WO (1) | WO1994024081A1 (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| US5804690A (en) * | 1995-12-14 | 1998-09-08 | Mobil Oil Corporation | Selective monomethylation of aromatics with dimethylcarbonate |
| DK1095939T3 (da) * | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske piperidinylaminomethyltrifluormethyletherforbindelser |
| US6686507B2 (en) * | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
| DE10257357A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Bayer Ag | Fluorhaltige Benzaldehyde |
| US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
| JP2006137691A (ja) * | 2004-11-11 | 2006-06-01 | Toyo Kasei Kogyo Co Ltd | ２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物の製造方法 |
| CN112439454B (zh) * | 2019-09-05 | 2023-04-07 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种rt培司缩合催化剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833660A (en) * | 1972-04-26 | 1974-09-03 | Gen Electric | Process for making aromatic aldehydes |
| US4192949A (en) * | 1977-06-28 | 1980-03-11 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of aralkyl phenyl ethers and alkyl phenyl ethers |
| IT1099572B (it) * | 1978-07-21 | 1985-09-18 | Snam Progetti | Procedimento per la preparazione di eteri fenclici |
| US4515987A (en) * | 1982-06-04 | 1985-05-07 | International Flavors & Fragrances Inc. | Process for preparing a methoxybenzaldehyde from the corresponding phenolic benzaldehyde |
| DE3304202A1 (de) * | 1983-02-08 | 1984-08-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von aromatischen aldehyden |
| RU2105001C1 (ru) * | 1991-03-26 | 1998-02-20 | Пфайзер Инк. | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов |
-
1993
- 1993-04-20 US US08/049,904 patent/US5294744A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-26 DK DK94906619T patent/DK0690835T3/da active
- 1994-01-26 DE DE69412598T patent/DE69412598T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 JP JP6523111A patent/JP2745163B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 AT AT94906619T patent/ATE169896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-26 CA CA002160686A patent/CA2160686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 ES ES94906619T patent/ES2119171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 EP EP94906619A patent/EP0690835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 WO PCT/US1994/000445 patent/WO1994024081A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-19 FI FI941808A patent/FI109789B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE169896T1 (de) | 1998-09-15 |
| FI941808A0 (fi) | 1994-04-19 |
| EP0690835B1 (en) | 1998-08-19 |
| EP0690835A1 (en) | 1996-01-10 |
| DE69412598D1 (de) | 1998-09-24 |
| ES2119171T3 (es) | 1998-10-01 |
| DE69412598T2 (de) | 1998-12-24 |
| CA2160686A1 (en) | 1994-10-27 |
| DK0690835T3 (da) | 1999-02-08 |
| US5294744A (en) | 1994-03-15 |
| CA2160686C (en) | 1998-01-06 |
| JPH08505399A (ja) | 1996-06-11 |
| FI941808A (fi) | 1994-10-21 |
| WO1994024081A1 (en) | 1994-10-27 |
| JP2745163B2 (ja) | 1998-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0133051B1 (ko) | 플루옥세틴의 제조 방법 및 신규 중간체 | |
| US9029607B2 (en) | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation | |
| FI109789B (fi) | Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi | |
| JPH0597768A (ja) | アルコキシイミノアセトアミド類製造用中間体の製造法およびそれに用いる中間体 | |
| HU228635B1 (en) | New processes for preparing pesticidal intermediates | |
| KR960000758B1 (ko) | 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FI112863B (fi) | Menetelmä 2-hydroksiaryylialdoksiimien valmistamiseksi | |
| JP4031203B2 (ja) | （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法 | |
| SK27696A3 (en) | Method of methylation of 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-one | |
| JPS6281362A (ja) | ヒドロキシベンズアルドキシム ｏ−エ−テル類の製造方法 | |
| JP2592732B2 (ja) | フェノキシエチルアミン類の製造方法 | |
| US6867307B2 (en) | Intermediates for use in the preparation of vitamin E | |
| FI102748B (fi) | Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamid ijohdannaisen valmistamiseksi | |
| CN107298640B (zh) | 一种亚甲基酮化合物的制备方法及其应用 | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| US6278027B1 (en) | 3-Substituted-2-halocycloheptenone compounds and a method for manufacturing same | |
| JP2003119185A (ja) | Ｎ−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法 | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| JP4521090B2 (ja) | １，１，１−トリフルオロ−２−アミノアルカンの製造方法 | |
| EP4219454A1 (en) | Highly efficient process for the preparation of 4-fluoro-1h-pyrazole or salts thereof | |
| JPH0841005A (ja) | ４−フルオルアルコキシシンナモニトリル類の製法 | |
| SK12372003A3 (sk) | Spôsob výroby 7-chinolín-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu | |
| WO2003074462A1 (en) | The purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde | |
| JPH0959202A (ja) | ヒドロキシナフトアルデヒドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |