CZ301011B6 - Zpusob prípravy chráneného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu - Google Patents
Zpusob prípravy chráneného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301011B6 CZ301011B6 CZ20003109A CZ20003109A CZ301011B6 CZ 301011 B6 CZ301011 B6 CZ 301011B6 CZ 20003109 A CZ20003109 A CZ 20003109A CZ 20003109 A CZ20003109 A CZ 20003109A CZ 301011 B6 CZ301011 B6 CZ 301011B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- butoxycarbonyl
- group
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy slouceniny vzorce 1, ve kterém P.sup.1.n. a P.sup.2.n. jsou chránicí skupiny; zahrnuje (a) reakci slouceniny vzorce 5, kde P.sup.1 .n.je jak je definován pro vzorec 1; s Raneyovým niklovým katalyzátorem v rozpouštedle pod vodíkem za vzniku slouceniny vzorce 6, kde P.sup.1.n. je jak je definován pro vzorec 1; (b) chránení aminoskupiny za vzniku slouceniny vzorce 7, kde P.sup.1.n. a P.sup.2.n. jsou jak je definován pro vzorec 1; a (c) selektivní redukci dvojné vazby za vzniku slouceniny vzorce 1. Jsou také popsány nové meziprodukty a zpusob jejich prípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy chráněného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu a nových meziproduktů pro tento způsob, včetně jejich přípravy.
io Dosavadní stav techniky
O).
ve kterém P1 a P2 jsou chránící skupiny, jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce (2):
(2).
kde R je CM alkyl nebo Cw halogenalkyl, a jejich solí, například dihydrochloridových solí;
které jsou zase užitečné jako meziprodukty pro přípravu chinolonových antibiotik, a to takových, jaká jsou popsána v US 5 633 262 a EP 688 772 Al. Meziprodukt vzorce 2, ve kterém R je methyl, má zejména použití při výrobě (R,S)-7-(3-aminomethyM-methoxyiminopyrrol idin-1yl)-l-cyklopropyI-6-fluor-4-oxO“l,4-dihydro-l,8-naftyridÍn-3-karboxylové kyseliny a jejích solí, zejména (R,S)-7-{3^aminomethyM-syn-methoxyimino-pyrrolidin- 1-yl)—1—cyklopropy 125 6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny methansulfonátu a jeho hydrátů včetně seskvihydrátu, popsaného v WO 98/42705.
EP 688772 Al popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce 2 jak je znázorněno na schématu 1:
Schéma 1
(O v schématu I:
Boc představuje t-butoxykarbonyl, a má stejný význam v celém popisu.
Nicméně způsob podle schématu 1 má určité nevýhody, zejména v případě, kdy se má použít pro 5 výrobu v měřítku desítek či stovek kilogramů pro komerční výrobu. Mezi tyto nevýhody patří:
a) Tento postup je dosti málo efektivní, jelikož se při něm používá redukčních činidel jako je platina pod vodíkovou atmosférou, kovové palladium, lithium aluminium hydrid (dále též „LAH“), lithium borohydrid (LiBH4), natriumborohydrid (NaBH4), nebo komplex NaBH4-triio fluoroctová kyselina, atd., redukujících ketonovou i nitrilovou skupinu, která vyžadují reoxidaci alkoholu, aby se opět získal keton.
b) Redukční činidla jiná než komplex NaBH4-tri fluoroctová kyselina neredukují úplně nitrilovou skupinu, což má za následek produkci několika vedlejších produktů a tudíž snížení výtěžku a čistoty. Přestože použití komplexu NaBH4-trifluoroctová kyselina jako redukčního činidla může výtěžek i čistotu produktu zlepšit, jeho použití má za následek diskontinuální vznik plynného vodíku. Z tohoto důvodu nelze dostatečně předcházet nebezpečí výbuchu jednoduchým zařízením pro odstraňování zplodin, a není snadné použít tento způsob ve velkém měřítku. Kromě toho, jelikož způsob přípravy tohoto komplexu sám o sobě naráží na četné problémy, jako je vznik vedlejších produktů, atd., je pro použití ve velkém měřítku nevhodný.
c) Vedlejší reakce, které nejsou v malém měřítku pozorovány, se mnohem častěji projevují v měřítku velkovýroby, což vede ke snížení výtěžku. Nežádoucí vedlejší produkty, z nichž některé nejsou jasně identifikovány, způsobují, že separace a/nebo čištění cílového produktu je obtížné. Vedlejší produkty byly již částečně rozpoznány, a patří mezi ně sloučeniny vzorců 3 a 4:
Předpokládá se, že vedlejší produkty 3 a 4 se vyrábějí reakcemi výchozího 4-kyano-l-(N-tbutoxy-karbonyl)pyrrolÍdin-3-onu s natrium borohydridem a trifluoroctovou kyselinou. Zejména tento vedlejší produkt vzorce (3) se obtížně odstraňuje rekrystalizací a představuje problém.
d) Komplex pyridin-oxid sírový, používaný při oxidaci hydroxylové skupiny je drahý, jeho příprava je obtížná a proto nevhodná pro použití v průmyslovém nebo komerčním měřítku. Dále, dimethylsulfid, vznikající jako vedlejší produkt při oxidaci není environmentálně přijatelný.
e) Pokud se při hydrogenační reakci použije katalyzátor na bázi přechodného kovu jako je platina, neprobíhá reakce dobře při použití katalytických množství platiny a při použití nízkého tlaku vodíku, a tak nemůže být využita komerčně.
Z těchto důvodů je žádoucí nalezení alternativního způsobu pro výrobu sloučenin vzorců 1 a 2, zejména jedné z nich, ve které může být α-kyanoketonový derivát selektivně redukován takovým způsobem, aby nebyla následná reoxidace hydroxyskupiny nutná.
Tento vynález je založen na zjištění, že kyanoskupina α-kyanoketonového derivátu se dá selektivně redukovat, čímž se efektivně produkuje sloučenina vzorce 1, použitím Raneyova-niklu pod vodíkem jako redukčního činidla. Reakční podmínky, používané při tomto způsobu, jsou velmi mírné, a proto se dají používat pro průmyslovou produkci. Použití Raneyova-niklu jako katalyzátoru poskytuje několik výhod oproti dosavadnímu stavu techniky, který byl popsán shora, ío například nevyžaduje přídavnou oxidační reakci a také při jejím použití dochází ve výrazné míře ke snížení vzniku vedlejších produktů ve srovnání se způsobem, který využívá NaBH4 jako redukčního činidla, což vede k stechiometrické reakci a dobrému výtěžku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce 1:
(1), ve kterém P1 a P2 jsou chránící skupiny; jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce (5):
v
1· (5), kde P1 je jak je definován pro vzorec 1; s Raneyovým niklovým katalyzátorem v rozpouštědle pod vodíkem za vzniku sloučeniny vzorce 6:
(6), kde P1 je jak je definován pro vzorec 1;
b) chránění aminoskupiny za vzniku sloučeniny vzorce 7:
O. yz-NHP2
P1 (7), kde Pl a P2 jsou jak je definován pro vzorec 1; a
c) selektivní redukci dvojné vazby za vzniku sloučeniny vzorce (1).
_ i _
Předmětem vynálezu je také sloučenina vzorce 6:
(6) kde P1 představuje chránící skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího formyl, acetyl, trifluor5 acetyl, benzoyl, p-toluensulfonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, Zerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl a pivaloyl.
Předmětem vynálezu je dále sloučenina vzorce 7:
O β— NHP2
P' (7) io kde P1 a P2 představuje chránící skupiny, vybrané ze souboru zahrnujícího formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, p-toluensulfonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl a pivaloyl.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob pro přípravu sloučeniny vzorce 2 nebo její farmaceu15 ticky přijatelné soli, stejně jako způsob přípravy sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Podrobný popis vynálezu
Způsob podle tohoto vynálezu je shrnut ve schématu 2.
Schéma 2
Shora naznačený způsob je konkrétněji vysvětlen dále.
Ve stupni a) - redukce nitridové skupiny, rozpouštědlem je výhodně alkohol nebo ether, například methanol nebo isopropanol, o kterých bylo zjištěno, že zvyšující rychlost reakce. Nicméně, vyhovující rozpouštědla nejsou omezena na alkoholy a ethery, neboť lze používat i další inertní rozpouštědla, která nemají rušivý vliv na reakci, přičemž se kontroluje tlak vodíku, Rozpouštědlo se může používat v množství 2- až 20ti násobku objemu, výhodně 2- až 5ti násobku objemu sloučeniny vzorce (5), Reakce se výhodně provádí za přítomnosti jedné nebo více přísad, vybraných ze skupiny do které patří amoniaková voda, plynný amoniak a kyselina octová, atd. Tyto přísady se mohou použít v množství 2 molámích ekvivalentů nebo více, vhodně 2 až 4 molámí ekvivalenty, počítáno na sloučeninu vzorce 5. Ukázalo se, že použití těchto přísad zlepšuje čistotu výsledných sloučenin vzorce 6.
Stupeň a) reakce se vhodně provádí pod vodíkem při tlacích v rozmezí od atmosférického do asi
5,07 MPa, výhodně od 0,404 do 1,02 MPa a vhodně při teplotách v rozmezí pokojová teplota až °C, Při této redukční reakci se dají jako katalyzátory použít různé typy. Raneyových niklů, nicméně, Raney-nikl typu W-2 nebo podobný typ je výhodný.
Ve stupni b) - ochrana aminoskupiny, může být použita jakékoliv vhodná skupina chránící aminoskupinu. Chrániči skupina je výhodně odstranitelná za kyselých podmínek. Mezi příklady chránících skupin patří formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, para-toluensulfonyl, methoxykario bonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, para-methoxybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl a piváloyl. Konkrétní chránící skupiny, které lze uvést jsou acetyl, t-butoxykarbonyl a piváloyl. Výhodná chránící skupina pro oba substituenty P1 a P2 je t-butoxykarbonyl.
Ochrana aminoskupiny se dá dosáhnout za použití podmínek, známých odborníkům v oboru. Například reakcí sloučeniny vzorce 6 s a vhodnou bází, například vybranou ze skupiny, do které patří lithium t-butoxid, lithium isopropoxid, t-butoxid draselný, natrium t-butoxid, a lithium chlorid, natrium hydroxid a hydroxid draselný. Tato báze se vhodně používá v množství 2,0 molámích ekvivalentů nebo více, výhodně 2,0 až 4,0 molámích ekvivalentů počítáno na sloučenina vzorce 6. Mohou se použít jakákoliv rozpouštědla, kterých se obvykle používá v organických reakcích, jako například tetrahydrofuran, toluen, dioxan, dimethoxyethan, atd. se mohou použít, vhodně v množství 5 až 20 krát objemově počítáno na sloučenina vzorce 6. Je žádoucí provádět reakce při teplotách v rozmezí -40 až 10 °C. Činidlem pro zavádění skupiny chránící aminoskupinu může být činidlo vybrané ze skupiny, do které patří, například, di (t-butoxy)dikarbonát, pivaloylchlorid a acetylchlorid, výhodně v množství 0,9 až 1,5 molámích ekvivalentů počítáno na sloučeninu vzorce 6. Výsledná sloučenina vzorce 7 může být čištěna rekrystalizací, například z rozpouštědla, tvořeného směsí alkohol a voda, například v objemovém poměru 1:1 až 3:1.
Ve stupni c) - redukce dvojné vazby, selektivní redukce se výhodně provádí pomocí kovového katalyzátoru, například katalyzátoru na bázi přechodného kovu jako je Raney-nikl, palladium30 uhlík nebo Lindlarova katalyzátoru, například v množství 0,5 až 2,0% hmotnostně, výhodně 0,5 až 5 % hmotnostně počítáno na sloučeninu vzorce 7, pod vodíkem například při tlaku od 101 do 304 kPa. Je žádoucí udržovat pH reakčního roztoku na hodnotě 3 až 5 nebo 8 až 10 s použitím roztoku organického aminu nebo pufru, za účelem selektivní redukce dvojné vazby v poloze 4 pyrrolidinového kruhu bez redukce oxo skupiny v poloze 3, počítáno od hydroxyskupiny. Orga35 nické aminy, které se dají použít, zahrnují terciární alkylaminy jako je triethylamin, tri(n-butyl)amin, diisopropylethy lamin, atd., aromatické aminy jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridÍn, 4-(4-methylpiperidin-l-yl)-pyridin, imidazol chinolin, isochinolin, atd., aniliny jako je dimethylanilin, atd. a chirální aminy jako je triethanolamin, chinin, chinidin, atd. Amin se vhodně používá v množství 0,01 až 1 0 molámích ekvivalentů, výhodně l až 1 0 molámích ekvivalentů počítáno na výchozí sloučeninu vzorce 7. Aminy se mohou použít samotné nebo ve směsi v různých poměrech. Dají se použít jakékoliv běžné terciární aminy, používané v organických reakcích, i když nejsou konkrétně shora vyjmenovány.
Dají se použít jakákoliv organická rozpouštědla, výhodně jedno nebo několik rozpouštědel vybraných ze skupiny, do které patří alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, atd.; ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan, atd.; ketony jako je aceton, methylethylketon, atd.; estery jako je ethylacetát, butylacetát atd. V závislosti na použitém rozpouštědle se používá vhodných přídavných činidel, včetně organických aminu, atd. Rozpouštědlo se vhodně používá v množství 5 až 100 násobném objemu, výhodně 5 až 20ti násobném objemu, počítáno na sloučeninu vzorce 7.
Pokud se pro úpravu pH reakčního roztoku používá místo organických aminů pufrovacího roztoku, lze používat pouze těch rozpouštědel, která nezpůsobují při míchání okamžité srážení anorganické. Příklady těchto rozpouštědel jsou tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methanol, ethanol, atd. Tetrahydrofuran je nejvýhodnější. Rozpouštědla, která nejsou mísitelná s vodnými
roztoky, jako je ethylacetát a diethylether, se pro tuto reakci také mohou používat. Lze použít jakýkoliv pufrovací roztok, který je schopen upravit pH reakčního roztoku na 3 až 5 nebo 8 až 10, přičemž příklady takového pufrovacího roztoku jsou fosfátový, octanový, boritanový, atd. Acetátový a borátový pufr jsou nejvýhodnější.
Stupeň c) reakce se vhodně provádí při teplotách v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 5 až 40 °C.
Sloučeniny vzorce 1 vyráběné způsobem podle vynálezu, se mohou převést na sloučeniny vzorce 2 nebo jejich soli. Tudíž podle dalšího aspektu podle vynálezu se řeší způsob výroby io sloučeniny vzorce 2:
kde R je CH alkyl nebo CH halogenalkyl nebo její soli; který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 1, vyrobené způsobem podle vynálezu jak byl popsán shora, se sloučeninou vzorce 8:
R-ONH2 (8) kde Rje, jak je definován pro vzorec 2, výhodně methyl;
a následné odstranění chránění z aminoskupiny, a popřípadě tvorbu soli.
Reakce sloučenin vzorců 1 a 8 se výhodně provádí v rozpouštědle jako je ethyl acetát nebo tetrahydrofuran. Reakce k odstranění chránicí skupiny se výhodně provádí za kyselých podmínek; jako kyselina se použije, plynný chlorovodík, sírová kyselina, trifluoroctová kyselina, atd. Vhodnými solemi sloučeniny vzorce 2 jsou například hydrochloridy, trifluoracetáty nebo sírany.
Sloučeniny vzorce 2, připravené podle tohoto aspektu vynálezu, jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu chinolonových antibiotik, zejména takových, jaká jsou popsána v USP 5 633 262 a EP 688772 A1. Takto podle dalšího aspektu vynálezu je řešen způsob výroby sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
NH^ kde Rje, jak je definován pro vzorec 2, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 2, nebo její soli, vyrobené způsobem podle vynálezu, jak je popsán shora, se sloučeninou vzorce 10:
kde X je a odštěpitelná skupina, například atom halogenu, výhodně chlor; a popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli,
Reakce sloučeniny vzorců 2 a 10 se výhodně provádí za přítomnosti báze. Další podrobnosti, které se týkají reakce sloučenin, vzorce 2 a 10, lze nalézt v US 5 633 262 a EP 688772 Al.
Sloučeninou vzorce 9, vyrobenou podle tohoto aspektu vynálezu, je výhodně (R,S)-7-(3-aminomethyl-4-5yn-methoxyimino-pyrrolidin-l-yl)~l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrol,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, její methansulfonát nebo její hydrát, výhodně seskvihydrát, jak je popsáno v publikaci WO 98/42705.
io Sloučeniny vzorců 6 a 7, které jsou meziprodukty při způsobu přípravy sloučeniny vzorce 1, jsou samy o sobě nové. Proto tento vynález také poskytuje tyto nové meziprodukty jako chemicky vyrobené látky.
Veškeré publikace, včetně, ne však výlučně, patentů a patentových přihlášek, citované v tomto popisu, jsou formou odkazu od popisu zahrnuty, jestliže byly jednotlivě jmenovány a je třeba tento odkaz vnímat tak, že jsou zahrnuty v celém rozsahu.
Tento vynález je přesněji objasněn pomocí následujících příkladů. Nicméně, je třeba si uvědomit, že jsou míněny jako ilustrace tohoto vynálezu, nikoliv jako jeho omezení v jakémkoliv směru.
Srovnávací příklad 1: Syntéza 4-(N-t-butoxykarbonyl)aminomethy 1-1 -(N-t-butoxykarbonyl)pyrrolidin—3-ol
Do reaktoru bylo předloženo 3,78 kg (0,1 kmol) NaBRt a 32 kg tetrahydrofuranu a směs byla ochlazena na 10 °C nebo méně. Pak bylo pomalu přidáno 7,0 kg (0,034 kmol) 4-kyano-l-(N-tbutoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-onu rozmíchaného v 20 kg tetrahydroťuranu. Poté co bylo přidávání ukončeno, bylo při teplotě 20 °C nebo méně přidáno 11,4 kg (0,1 kmol) kyseliny trifluoroctové, rozpuštěné v 10 kg tetrahydroťuranu, přičemž reakční teplota a vznikající plynný vodík byly při průběhu reakce kontrolovány. Reakční roztok byl míchán asi 4 hodiny pri pokojové teplotě, ochlazen na 5 °C nebo méně a poté bylo pH upraveno na 1 až 3 pomalým přidáváním 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové za současného míchání, Reakční roztok byl opět míchán po dobu asi 3 až 4 hod a bylo k němu přidáno 7,63 kg (0,035 kmol) di-1-butyIdikarbonátu, přičemž byla reakce roztoku udržována na pH 9 až 10 přidáváním 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté co byla reakce ukončena, tetrahydrofúran byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován ethylacetátem a poté sušen pod sníženým tlakem, přičemž bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek takto získaný byl překrystalován z 7 1 methylethylketonu a 21 1 n-hexanu a filtrován, což poskytlo 4,74 kg (Výtěžek 45 %) titulní sloučeniny.
Srovnávací příklad 2: Syntéza 4-(N-t-butoxykarbonyl)amino-methyl-l-(N-t-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-olu
160 kg (4,23 kmol) NaBRt a 10001, tetrahydrofuranu bylo přidáno do reaktoru a směs byla ochlazena na 10 °C nebo méně. Pak bylo ktéto směsi pomalu přidáno 295 kg (1,4 kmol) 4-kyano-l-(N-t-butoxykarbonyl)-pyiTolidin-3-onu, rozmíchaného v 10001 tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání bylo při teplotě 20 °C nebo menší dále přidáno 479 kg (4,2 kmol) kyseliny trifluoroctové, rozpuštěné v 8001 tetrahydrofuranu, přičemž se reakční směs ohřála a vyvíjel se plynný vodík, což bylo kontrolováno. Reakční roztok byl míchán asi 4 hodiny pri pokojové teplotě, ochlazen na 5 °C nebo méně a poté byla jeho reakce upravena na pH 1 až 3 pomalým přidáváním 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové pri doprovodném míchání. Reakční roztok byl dále míchán 3 až 4 hodiny, a bylo přidáno 321 kg (1,47 kmol) di-t-butyldikarbonátu, přičemž bylo pH roztoku upravováno na 9 až 10 pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté co byla reakce ukončena, tetrahydrofúran byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován ethylacetátem a poté sušen pod sníženým tlakem přičemž bylo _ Ί _ rozpouštědlo odstraněno. Zbytek takto získaný byl překrystalován z 300 1 methy lethy lketonu a
9001 n-hexanu a filtrován, což poskytlo 131 kg (Výtěžek 30 %) titulní sloučeniny.
Příklad 1: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-aminomethylenpyrrolidin-3-onu (6)
kg (95 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4—kyano-pyrrolidin—3-on bylo rozmícháno v 1501 methanolu, a poté silně zředěno 30 1 amoniové vody. Do shora uvedeného roztoku bylo přidáno lOOg Raneyova niklu typu W-2 a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě pod ío tlakem 304 kPa vodíku. Reakce byla ukončena když přestal ubývat vodík. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo destilováno za sníženého tlaku, což poskytlo 20 kg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (CDC13, δ, ppm): 4,95 (m, 0,7H), 4,70 (m, 0,3H), 4,25 (d, 2H), 3,90 (m,2H), 1,50 15 (m,9H)
MS (FAB, m/z): 213 (M+H)
GC (FID) čistota: 99,8
Příklad 2: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-aminomethylenpyrrolidin-3-onu (6) kg (95 mol) l-(N-t-butoxykarbonylj-4-kyano-pyrroiidin-3-on bylo rozmícháno v 1501 tetrahydrofuranu. Do shora uvedené směsi bylo přidáno 100 g Raneyova niklu typu W-2 a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě pod tlakem 405 kPa vodíku. Reakce byla ukončena když se přestal vodík spotřebovávat. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo destilováno za sníženého tlaku, což poskytlo 20 kg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek).
Příklad 3: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyí)-^-aminomethylenpyrrolidin-3-onu (6) kg (95 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-kyano-pyrrolidin-3-onu bylo rozmícháno v 1501 isopropanol. Ke shora uvedené směsi bylo přidáno 100 g Raneyova niklu typu W-2, a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě pod tlakem 405 kPa vodíku. Reakce byla ukončena když se přestala projevovat spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo oddestilováno pod sníženým tlakem, což poskytlo 20 kg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek).
Příklad 4: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)-aminomethylenpyrrolidin-340 onu (7)
500g (2,36 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)^4-aminomethylenpyaolidin-3-onu připraveného v příkladu 1 bylo rozmícháno v 5 1 toluenu a výsledná suspenze byla ochlazena na -20 °C. Dále bylo přidáno 380g (4,72 mol) lithium-t-butoxidu, přičemž teplota byla udržována na -10 °C nebo méně. Ke shora uvedené směsi bylo přidáno při teplotě -10 °C nebo menší, 570g (2,6 mol) di-t-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 500 ml tetrahydrofuranu, k dokončení reakce. Tento roztok byl neutralizován IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla odstraněna.
Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného a destilována za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován z rozpouštědla, které tvořila směs ethanol a voda (2/1, obj ./obj.), což poskytlo 650g (Výtěžek 90 %) titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDClj, δ, ppm): 10,10 (s, IH), 7,30 (s, IH), 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H) MS (FAB, m/z): 313 (M+H) io HPLC čistota: 98,0
Příklad 5: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)-aminomethylenpyrrolidin-3onu (7)
500g (2,36 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)M-aminomethylenpyrrolidin-3-onu připraveného v příkladu 2 bylo rozmícháno v 5 1 tetrahydrofuranu a výsledná suspenze byla ochlazena na -20 °C. Ke shora uvedené směsi bylo při teplotě 0°C nebo menší přidáno 570g(2,6mol) di-t-butyldikarbonátu rozpuštěného v 500 ml tetrahydrofuranu. Dále bylo přidáno 380 g hydro20 xidu sodného ve vodě (700 ml), přičemž teplota byla udržována na 0 ŮC nebo méně do ukončení reakce. Tento roztok byl neutralizován IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného a destilována za sníženého tlaku. Zbytek byl rektystalován z rozpouštědla, které tvořila směs ethanol a voda (2/1, obj ./obj.), což poskytlo 65 Og (Výtěžek 90 %) titulní sloučeniny.
Příklad 6: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)M-(t-butoxykarbonyl)aminomethylenpyrrolidin-3onu (7)
5 00g (2,36 mol) 1 -(N-t-butoxy kar bony l)-4-aminomethylen-pyrrolidin-3-onu připraveného v příkladu 3 bylo rozmícháno v 51 isopropanol a výsledná suspenze byla ochlazena na -20 °C. Ke shora uvedené směsi bylo při teplotě 0°C nebo pri teplotě menší přidáno 570 g (2,6 mol) di-t-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 500 ml isopropanolu. Dále bylo přidáno 380g hydroxidu sodného ve vodě (700 ml), přičemž teplota byla udržována na 0 °C nebo méně do ukončení reakce. Tento roztok byl neutralizován IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného a destilována za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován z rozpouštědla, které tvořila směs ethanol a voda (2/1, obj./obj.), což poskytlo 650g (Výtěžek 90 %) titulní sloučeniny.
Příklad 7: Syntéza 1-(N-t-butoxy karbony 1)-4-(t-butoxykarbonyl)aminomethylpyiTolidin-3-onu 0)
500mg (1,6 mmol) l-(N-t-butoxykarbony!)-M-(t-butoxykarbonyl)aminomethylenpyrrolidin-3~ 45 onu (7) připraveného v příkladu 2 bylo rozmícháno v 10 ml n-propanolu a ke směsi bylo přidáno
1,2 ml (4,8 mmol) tri-n-butylaminu. Ke shora uvedené směsi bylo přidáno 20 mg palladiového katalyzátoru a poté byla směs ponechána reagovat po dobu 24 hodin pri pokojové teplotě pod tlakem vodíku 101 kPa. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl rozmíchán v 30ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět _ O _ promyt vodným roztokem chloridu sodného, a poté destilován za sníženého tlaku, což poskytlo
480 mg titulní sloučeniny kvantitativně.
'H NMR (CDCb, δ, ppm): 4,95 (s, IH), 4,05 (t, IH), 3,95 (s, IH), 3,63 (d, IH), 3,32 (m, IH), 5 3,34 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 1,44 (m, 18H)
MS (FAB): 315 (M+H)
HPLC čistota: 97,2 io Příklad 8: Syntéza l-(N-t-butoxykarbony 1)-4-(t-butoxykarbonyI)-aminomethylpyrrolidin-3onu (1)
500g (1,6 mol) l-{N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)aminomethylenpyrrolidin-3-onu (7) připraveného v příkladu 2 bylo rozpuštěno v 5 1 tetrahydrofuranu a poté bylo přidáno 500 ml boritanového pufřovacího roztoku (pH = 9,0±l). Ke shora uvedené směsi bylo přidáno 20g palladiového katalyzátoru, a poté směs byla ponechána 6 hodin reagovat při pokojové teplotě pod tlakem vodíku 101 kPa. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací, tetrahydrofuran byl oddestilován pod sníženým tlakem, a zbytek byl rozmíchán s 500 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byt postupně promyt IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogen20 uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Poté byla organická vrstva destilována za sníženého tlaku, což poskytlo 500 g titulní sloučeniny kvantitativně.
Referenční příklad 1: Syntéza 3-aminomethyl-4-methoxyimino pyrrolidin hydrochloridu (2)
30g (0,09 mol) 1-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)amÍnomethylpynOlÍdin-3-on (1) připravený v příkladu 3 byl rozpuštěn v 150 mg, ethylacetátu. Při pokojové teplotě bylo pak přidáno 9,06 g (0,11 mol) methoxylaminu a výsledný roztok byl ochlazen na 0°C. K takto vychlazenému roztoku bylo po kapkách přidáno 4,3 g (0,11 mol) hydroxidu sodného, rozpuště30 ného v 17 ml studené vody. Po kapkách pak bylo k získané směsi přidáno 5ml kyseliny octové a výsledný roztok byl míchán asi 3 hodiny při pokojové teplotě. Poté co se vytvořila oddělená vrstva, byla vodná vrstva odstraněna a organická vrstva byla jednou promyta nasycenou solankou a poté destilována pod sníženým tlakem, což poskytlo žlutou kapalinu. K získané kapalině bylo přidáno 120 ml methanolu a výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C. K takto získanému chlaze35 nému roztoku bylo pak pomalu po kapkách přidáno 21,2 g (0,27 mol) acetylchloridu, přičemž roztok byl poté ohřát na pokojovou teplotu, míchán asi 3 hodiny a filtrován. Takto získané bílé krystaly byly promyty 40 ml ethylacetátu, což poskytlo 15,6 g (Výtěžek 80%) titulní sloučeniny.
Referenční příklad 2: Syntéza 7-(3-aminomethyl—4-methoxy iminopyrrolidin-1-y l)-l-cyklopropyl-6-fluoM—oxo-1,4—dihydro [1,8] nafty ridinkarboxy lová kyselina (9)
141 mg (0,5 mmol) 1 -cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro[ 1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 108 mg (0,5 mmol) 3-aminomethylpyrrolidin-4-onu ve formě O-methylCZ 301011 B6 oxim dihydrochloridu bylo přidáno k 2,5 ml suchého acetonitrilu. Poté bylo pomalu po kapkách přidáno 230 mg (1,5 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a směs byla zahřívána po dobu
0,5 hodin, a poté ochlazena na pokojovou teplotu. K reakčnímu roztoku pak byl přidán 1 ml destilované vody. Vytvořená sraženina byla oddělena a sušena, což poskytlo 167 mg (Výtěžek:
85 %) titulní sloučeniny.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1:(1) ve kterém P1 a P2 jsou chránící skupiny; vyznačující se tím, že zahrnujea) reakci sloučeniny vzorce (5):V vP (5) kde Pl je jak je definován pro vzorec 1; s Raneyovým niklovým katalyzátorem v rozpouštědle pod vodíkem za vzniku sloučeniny vzorce 6:(6) kde P1 je jak je definován pro vzorec 1;b) chránění aminoskupiny za vzniku sloučeniny vzorce (7):O. fr- NHP2 ikde Pl a P2 jsou jak je definován pro vzorec 1; ac) selektivní redukci dvojné vazby za vzniku sloučeniny vzorce 1.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že P1 a P2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří acetyl, Zerc-butoxykarbonyl a pivaloyl.1
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že P1 a P2 jsou oba /erc-butoxykarbonyl.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že roz5 pouštědlem ve stupni a) je alkohol nebo ether
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stupni a) se používá rozpouštědlo v množství 2 až 20ti násobného objemu, počítáno na sloučeninu vzorce 5, tlak vodíku je od atmosférického tlaku do 5,1 MPa a reakční teplota je od teploty io místnosti do 60 °C.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že katalyzátorem typu Raneyova niklu ve stupni a) je typ W-2.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stupni a) se používá jedna nebo několik přísad vybraných ze souboru, do kterého patří vodný roztok amoniaku, plynný amoniak a kyselina octová, v množství 2 až 4 molámích ekvivalentů, počítáno na sloučeninu vzorce 5.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce 6 se uvádí ve stupni b) do reakce s di(/erc-butoxy)dikarbonátem, pivaloylchloridem nebo acetylchloridem.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stup25 ni b) se používá jedna nebo více bází vybraných ze souboru, do kterého patří /erc-butoxid lithný, isopropoxid lithný, Zcrc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný, chlorid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, v množství od 2,0 do 4,0 molámích ekvivalentů, počítáno na sloučeninu vzorce 6, jedno nebo více rozpouštědel, vybraných ze souboru, do kterého patří tetrahydrofuran, toluen a dioxan, v množství od 5 do 20násobku objemu, počítáno na sloučeninu vzorce 6 a teplota v rozmezí od -40 do 10 °C.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce 7 připravená ve stupni b) se před použitím ve stupni c) rekrystaluje ze směsi rozpouštědel, tvořené etherem nebo alkoholem a vodou v objemovém poměru od 1:1 do 3:1.
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stupni c) se používá jednoho nebo několika kovových katalyzátorů, vybraných ze souboru, do kterého patří Raneyův nikl, palladium na uhlíku a Lindlarův katalyzátor, v množství od 0,5 do 20 % hmotnostních, počítáno na sloučeninu vzorce 7, jednoho nebo více rozpouštědel, vybraných ze souboru, do kterého patří methanol, ethanol, n-propanol, ísopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methylethylketon, ethylacetát a butylacetát, v množství od 5 do 100 násobku objemu, počítáno na sloučeninu vzorce 7, a reakční teplota v rozmezí od 0 do 50 °C.
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stup45 ni c) se pH reakčního roztoku upravuje na 8 až 10 pomocí jednoho nebo více organických aminů, vybraných ze souboru, do kterého patří triethylamin, tri(n-butyl)amin, diisopropylethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 4-{4—methylpiperidin-l-yl)pyridin, imidazol, chinolin, isochinolin, dimethylanilin, triethanolamin, chinin a chinidin, v množství od 0,01 do 10 molámích ekvivalentů, počítáno na sloučeninu vzorce 7, nebo na hodnotu pH 3 až 5 nebo 8 až 10 pomocí jednoho nebo více pufrovacích roztoků, vybraných ze souboru, do kterého patří fosfáty, acetáty a boráty.
- 13. Sloučenina vzorce (6):kde P1 představuje chránící skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, p-toluensulfonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, Zerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyí, p-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl a pivaloyl.kde Pl a P2 představují chránící skupiny, vybrané ze souboru zahrnujícího formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, p-toluensulfonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, Zerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyí, p-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl a pivaloyl.
- 15. Sloučenina podle nároku 13 nebo 14, kde P1 a P2 nezávisle představují acetyl, Zerc-butoxykarbonyl nebo pivaloyl.
- 16. Způsob podle nároku 1, pro přípravu sloučeniny vzorce 2:kde R je Ci^ alkyl nebo CM halogenalkyl, nebo její solí, vyznačující se tím, že (i) zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce 1, jak je definována v kterémkoli z nároků 1 až 12, podle způsobu definovaného v kterémkoli z nároků 1 až 12; a (ii) sloučenina vzorce (1) dále reaguje se sloučeninou vzorce (8)R-ONH2 (8), kde R je jak je definován pro vzorec 2;a následně se odstraní skupiny chránící aminoskupinu, za vzniku sloučeniny vzorce 2 a popřípadě se vytvoří sůl.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce2 je 3-aminomethyM-methoxyimiriopyrrolidín hydrochlorid.
- 18. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli:Ί kde R je jak je definován pro vzorec (2) v nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje (í) přípravu sloučeniny vzorce (2), jak je definována v nároku 16 nebo 17, nebo její soli podle způsobu definovaného v nároku 16 nebo 17; a (ii) reakci sloučeniny vzorce 2 nebo její soli se sloučeninou vzorce 10:OΌΟΗ kde X je odštěpitelná skupina, a popřípadě převedení na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce (9) je (R,S)-7-(3-aminomethyl—4—5j/«-methoxyimino-pyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6—tluor-4oxo-1,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce (9) je seskvihydrát methansulfonátu (R,S)-7-(3-aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)15 l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980007079 | 1998-03-04 | ||
| KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) | 1998-03-04 | 1998-10-19 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003109A3 CZ20003109A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ301011B6 true CZ301011B6 (cs) | 2009-10-14 |
Family
ID=26633492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003109A CZ301011B6 (cs) | 1998-03-04 | 1999-03-04 | Zpusob prípravy chráneného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6307059B1 (cs) |
| EP (1) | EP1068182B1 (cs) |
| JP (1) | JP3374155B2 (cs) |
| KR (1) | KR100286874B1 (cs) |
| CN (1) | CN1149192C (cs) |
| AP (1) | AP1305A (cs) |
| AT (1) | ATE297379T1 (cs) |
| AU (1) | AU742497B2 (cs) |
| BG (1) | BG64674B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9908472B8 (cs) |
| CA (1) | CA2322540C (cs) |
| CZ (1) | CZ301011B6 (cs) |
| DE (1) | DE69925721T2 (cs) |
| EA (1) | EA002499B1 (cs) |
| ES (1) | ES2242382T3 (cs) |
| HU (1) | HU228309B1 (cs) |
| ID (1) | ID25901A (cs) |
| IL (1) | IL137828A0 (cs) |
| IN (1) | IN190979B (cs) |
| IS (1) | IS2296B (cs) |
| NO (1) | NO317258B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ506312A (cs) |
| OA (1) | OA11482A (cs) |
| PT (1) | PT1068182E (cs) |
| SK (1) | SK285595B6 (cs) |
| TR (3) | TR200101801T2 (cs) |
| TW (1) | TW453993B (cs) |
| UA (1) | UA71907C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999044991A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| KR20020018560A (ko) * | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
| EP1412078B1 (en) * | 2001-08-02 | 2008-10-08 | LG Life Sciences Limited | Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one, gemifloxacin or a salt thereof |
| BR0212864A (pt) * | 2001-09-26 | 2004-08-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 1,6-naftiridina como antidiabéticos |
| KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| KR100515591B1 (ko) * | 2003-02-12 | 2005-09-16 | 주식회사 엘지화학 | 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 |
| KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
| DE102004010943A1 (de) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
| US7185495B2 (en) * | 2004-09-07 | 2007-03-06 | General Electric Company | System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies |
| CN104693088B (zh) * | 2013-12-06 | 2018-01-05 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种吉米沙星侧链的制备方法 |
| CN106349083A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-25 | 大连奇凯医药科技有限公司 | 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法 |
| KR102233456B1 (ko) | 2017-05-31 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 |
| CN113773240B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-05-31 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 吉米沙星侧链化合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3309368A (en) * | 1965-11-19 | 1967-03-14 | American Cyanamid Co | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same |
| WO1992010191A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-25 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| EP0688772A1 (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-27 | LG Chemical Limited | Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0673056A (ja) * | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 |
-
1998
- 1998-10-19 KR KR1019980043636A patent/KR100286874B1/ko active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-02 TW TW088103118A patent/TW453993B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 IN IN361DE1999 patent/IN190979B/en unknown
- 1999-03-04 CN CNB998034827A patent/CN1149192C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AP APAP/P/2000/001890A patent/AP1305A/en active
- 1999-03-04 AU AU26433/99A patent/AU742497B2/en not_active Ceased
- 1999-03-04 ES ES99906566T patent/ES2242382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AT AT99906566T patent/ATE297379T1/de active
- 1999-03-04 EP EP99906566A patent/EP1068182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 NZ NZ506312A patent/NZ506312A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 TR TR2001/01801T patent/TR200101801T2/xx unknown
- 1999-03-04 JP JP2000534535A patent/JP3374155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 IL IL13782899A patent/IL137828A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-04 NZ NZ516778A patent/NZ516778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 TR TR2001/01800T patent/TR200101800T2/xx unknown
- 1999-03-04 BR BRPI9908472A patent/BRPI9908472B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 SK SK1299-2000A patent/SK285595B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 WO PCT/KR1999/000099 patent/WO1999044991A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-04 CZ CZ20003109A patent/CZ301011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 DE DE69925721T patent/DE69925721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 US US09/623,214 patent/US6307059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 EA EA200000900A patent/EA002499B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 CA CA002322540A patent/CA2322540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 TR TR2000/02526T patent/TR200002526T2/xx unknown
- 1999-03-04 ID IDW20001694A patent/ID25901A/id unknown
- 1999-03-04 HU HU0101094A patent/HU228309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 PT PT99906566T patent/PT1068182E/pt unknown
- 1999-04-03 UA UA2000095149A patent/UA71907C2/uk unknown
-
2000
- 2000-08-22 IS IS5600A patent/IS2296B/is unknown
- 2000-08-25 NO NO20004288A patent/NO317258B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 OA OA1200000237A patent/OA11482A/en unknown
- 2000-09-14 BG BG104767A patent/BG64674B1/bg unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3309368A (en) * | 1965-11-19 | 1967-03-14 | American Cyanamid Co | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same |
| WO1992010191A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-25 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| EP0688772A1 (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-27 | LG Chemical Limited | Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301011B6 (cs) | Zpusob prípravy chráneného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu | |
| US20070282107A1 (en) | New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulfonate | |
| WO2012004397A1 (en) | Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| US8093384B2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin | |
| PL198636B1 (pl) | Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego, zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy i sposób wytwarzania związku chinolonowego | |
| KR20010090193A (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| MXPA00008335A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| WO2010087770A1 (en) | Novel process for preparing carboxy-containing pyrazoleamido compounds 597 | |
| US6603003B2 (en) | Method for the preparation of piperazine and its derivatives | |
| KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| WO2024015861A1 (en) | Methods of preparation of heterocyclic compounds | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| EP2829540A1 (en) | Synthesis of substituted aminopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140304 |