NO317258B1 - Fremgangsmate til fremstilling av et beskyttet 4-aminometyl-pyrrolidin-3-on - Google Patents

Fremgangsmate til fremstilling av et beskyttet 4-aminometyl-pyrrolidin-3-on Download PDF

Info

Publication number
NO317258B1
NO317258B1 NO20004288A NO20004288A NO317258B1 NO 317258 B1 NO317258 B1 NO 317258B1 NO 20004288 A NO20004288 A NO 20004288A NO 20004288 A NO20004288 A NO 20004288A NO 317258 B1 NO317258 B1 NO 317258B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
butoxycarbonyl
stated
reaction
Prior art date
Application number
NO20004288A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004288D0 (no
NO20004288L (no
Inventor
Kwang Yul Moon
Won Sup Kim
Tae Hee Lee
Jay Hyok Chang
Original Assignee
Lg Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Life Sciences Ltd filed Critical Lg Life Sciences Ltd
Publication of NO20004288D0 publication Critical patent/NO20004288D0/no
Publication of NO20004288L publication Critical patent/NO20004288L/no
Publication of NO317258B1 publication Critical patent/NO317258B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler nye fremgangsmåter for å fremstille beskyttet 4-aminometyl-pyrrolidin-3-on og nye mellomprodukter fremstilt i løpet av prosessene.
Forbindelser med formel (1) :
der P<1> og P<2> er beskyttende grupper er nyttige som mellomprodukter for å fremstille forbindelser med formel (2).
der R er C1.4 alkyl eller Cm haloalkyl og salter derav, for eksempel dihydrokloridsalter; som i sin tur er nyttige som mellomprodukter for å fremstille kinolonantibiotika, så som de som er beskrevet i USP 5 633 262 og EP 688772Al. Mellomproduktet med formel (2) der R er metyl, er spesielt nyttig i fremstillingen av forbindelsen (R,S)-7-(3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidin-l-yl)-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l34-dihydro-l,8-n afthyridin-3-karboksylsyre og salter derav, spesielt (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-l-yl)-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-nafthyridin-3-karboksylsyre metansulfonat og hydrater derav inkludert seskihydratet beskrevet i WO 98/42705.
EP 688772A1 beskriver en fremgangsmåte til fremstillingen av en forbindelse med formel (2) som er tegnet i skjema 1:
i skjema 1 representerer Boe t-butoksykarbonyl og har den samme betydningen gjennom hele den foreliggende spesifikasjonen.
Det er imidlertid flere ulemper med fremgangsmåten i skjema 1, spesielt dersom den skal anvendes i en ti til hundre kilogramsskala for kommersiell fremstilling, og disse inkluderer: a) Fremgangsmåten er noe ineffektiv siden anvendelsen av et reduserende agens, så som platina under hydrogenatmosfære, palladiummetall, litiumaluminiumhydrid (LAH), litiumborhydrid (LiBH4), natriumborhydrid (NaBH4) eller NaBH4-trifluoreddiksyrekompleks osv. reduserer både ketonet og cyanogruppene, som krever reoksidering av alkoholen for å regenerere ketonet. b) Reduserende agens forskjellig fra NaBH4-trifluoreddiksyrekompleks reduserer ikke fullstendig cyanogruppen, og resulterer i dannelsen av flere biprodukter og derved en reduksjon i utbytte og renhet. Selv om anvendelsen av NaBH4-trifluoreddiksyrekompleks som et reduserende agents kan bedre utbyttet og renheten på produktet, resulterer dets anvendelse i den diskontinuerlige genereringen av hydrogengass. Følgelig kan eksplosjonsfare ikke hindres tilfredsstillende ved enkelt eksosforbrenningsutstyr, og det er ikke enkelt å anvende denne reduksjonsprosessen på produksjon i stor skala. I tillegg, siden prosessen med å fremstille komplekset i seg selv har mange problemer, så som dannelse av biprodukter osv., er den upassende for anvendelse i stor skala. c) Sidereaksjoner som ikke observeres i produksjon i liten skala, finner oftere sted i storskalaproduksjon, og fører til en reduksjon i utbyttet. De uønskede biproduktene, der noen ikke er tydelig identifisert, gjør separeringen og/eller rensingen av det ønskede produktet vanskelig. Biprodukter som har blitt identifisert inkluderer forbindelsen med formel (3) og (4):
Det er antatt at biproduktene (3) og (4) blir dannet ved reaksjoner med utgangsstoffet 4-cyano-l -(N-t-butoksy-karbonyl)pyrrolidin-3-on med natriumborhydrid og trifluoreddiksyre. Biproduktet med formel (3) er spesielt problematisk siden det ikke på en enkel måte kan fjernes ved rekrystallisering.
d) Pyridin-svoveltrioksidkomplekset benyttet under oksidasjonen av hydroksylgruppen er kostbart, og gjør det upassende for anvendelse på en
industriell eller kommersiell skala. I tillegg er dimetylsulfidet som dannes som et biprodukt under oksidasjonen ikke miljømessig akseptabelt.
e) Når en overgangsmetallkatalysator så som platina blir benyttet i hydrogeneringsreaksjon forløper ikke reaksjonen på en god måte ved å benytte en
katalytisk mengde med. platina og et lavt hydrogentrykk, og kan derved ikke anvendes kommersielt.
Det er således hensikten å finne en alternativ fremgangsmåte til fremstillingen av forbindelsene med formler (1) og (2), spesielt en der et a-cyanoketonderivat kan bli selektivt redusert på en slik måte at den påfølgende reoksideringen av hydroksylgruppen ikke kreves. Denne hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Den foreliggende oppfinnelsen er basert på det funnet at cyanogruppen på et ot-cyanoketonderivat selektivt kan bli redusert til effektivt å produsere forbindelsen med formel (1) ved å benytte Raney-nikkel under hydrogen som reduserende agens. Reaksjonsbetingelsene benyttet i denne prosessen er svært milde, og kan derved bli benyttet ved industriell fremstilling. Anvendelsen av en Raney-nikkel katalysator gir flere fordeler sammenlignet med fremstillingen i kjent teknikk beskrevet over, for eksempel krever den ikke den ytterligere oksidasjonsreaksjonen, og dannelsen av biprodukter reduseres markert sammenlignet med fremstillingen som benytter NaBH4 som et reduserende agens, som fører til en støkiometrisk reaksjon og et godt utbytte.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte til å fremstille en forbindelse med formel (1):
der P<1> og P<2> er beskyttende grupper; som omfatter
a) å reagere eh forbindelse med formel (5):
der P<1> er definert for formel (1) med en Raney-nikkel katalysator i et løsningsmiddel under hydrogen for å fremstille en forbindelse med formel (6): der P1 er definert for formel (1); b) å beskytte aminogruppen for å fremstille en forbindelse med formel (7):
der P og P er definert for formel (1); og
c) selektivt å redusere dobbeltbindingen for å fremstille forbindelsen med formel (<!>)■
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også de nye mellomproduktene med formlene (6) og (7). <1>
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er summert i skjema 2:
Ovennevnte prosess vil bli mer spesielt forklart herunder.
1 trinn a) - reduksjon av cyanogruppen, er løsningsmiddelet fortrinnsvis en alkohol eller eter, for eksempel metanol eller isopropanol. som har blitt funnet å forbedre reaksjonshastigheten. Imidlertid er passende løsningsmidler ikke begrenset til alkoholer og etere, og ulike inerte løsningsmidler som ikke på en skadelig måte påvirker reaksjonen kan bli benyttet, gitt at hydrogentrykket er kontrollert-Løsningsmiddelet kan bli benyttet i en mengde på 2 til 20 ganger regnet på volum, fortrinnsvis 2 til 5 ganger regnet på volum, med hensyn til forbindelsen med formel (5). Reaksjonen blir fordelaktig utført i nærværet av ett eller flere additiver valgt fra gruppen som består av ammoniakkvann, gassammoniakk og eddiksyre osv. Disse additivene kan blir benyttet i en mengde på 2 molarekvivalenter eller mer, fortrinnsvis 2 til 4 molarekvivalenter, med hensyn til forbindelsen med formel (5). Anvendelsen av disse additivene har blitt vist å bedre renheten til de resulterende forbindelser med formel (6).
Trinnet a) reaksjonen blir passende utført under hydrogentrykk som strekker seg fra atmosfærisk til omkring 50 atmosfærer, fortrinnsvis fra 4 til 10 atmosfærer, og passende ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til 60°C. Ulike typer av Raney-nikkel kan bli benyttet som katalysatoren i denne reduksjonsreaksjonen, imidlertid blir Raney-nikkel av W-2 type eller en lignende type derav fortrinnsvis benyttet.
I trinn b) - beskyttelse av aminogruppen, kan enhver passende aminobeskyttende gruppe bli benyttet. Den beskyttende gruppen er fortrinnsvis mulig å fjerne under sure forhold. Eksempler på beskyttende grupper inkluderer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, para-toluensulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, para-metoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl og pivaloyl. Spesielle beskyttende grupper som kan nevnes inkluderer acetyl, t-butoksykarbonyl og pivaloyl. Den foretrukne beskyttende gruppen for både P og P er t-butoksykarbonyl. Beskyttelse av aminogruppen kan oppnås ved å benytte forhold som er familiære for personer med kunnskaper i faget. For eksempel ved reaksjon med forbindelsen med formel (6) med en passende base, for eksempel valgt fra gruppen som består av litium t-butoksid, litium isopropoksid, kalium t-butoksid, natrium t-butoksid og litiumklorid. natriumhydroksid og kaliumhydroksid. Basen blir passende anvendt i en mengde på 2, 0 molarekvivalenter eller mer, fortrinnsvis 2,0 til 4,0 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel (6). Ethvert løsningsmiddel som tradisjonelt benyttes i organiske reaksjoner, så som for eksempel tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dimetoksyetan osv. kan bli benyttet, passende i mengder på 5 til 20 ganger regnet på volum med hensyn til forbindelsen med formel (6). Det er ønskelig å utføre reaksjonen ved temperaturer som varierer fra -40 til 10°C. Reagenset for å introdusere en aminobeskyttende gruppe kan blir valgt fra gruppen som for eksempel består av di(t-butoksy)dikarbonat, pivaloylklorid og acetylklorid, fortrinnsvis i en mengde på 0,9 til 1,5 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel (6). Den resulterende forbindelsen med formel (7) kan bli renset ved rekrystallisering for eksempel fra en løsningsmiddelblanding av alkohol og vann, for eksempel 1:1 til 3:1 regnet på volum.
I trinn c) - reduksjon av dobbeltbindingen, blir den selektive reduksjonen fortrinnsvis utført ved å benytte en metallkatalysator. for eksempel en overgangsmetallkatalysator så som Raney-nikkel, palladiumkarbon eller Lindlar's katalysator, for eksempel i en mengde på 0,5 til 20 % regnet på vekt, fortrinnsvis 0,5 til 5 % regnet på vekt med hensyn til forbindelsen med formel (7), under hydrogen, for eksempel ved et trykk fra 1 til 3 atmosfærer. Det er ønskelig å opprettholde pH i reaksjonsløsningen på 3 til 5 eller 8 til 10 ved å benytte et organisk amin eller bufferløsning for selektivt å redusere dobbeltbindingen ved 4-posisjon til pyrrolidinringen, uten å redusere oksogruppen ved 3-posisjon med hensyn til hydroksylgruppen. Organiske aminer som kan bli benyttet inkluderer tertiære alkylaminer så som trietylamin, tri(n-butyl)amin, diisopropyletylamin osv.; aromatiske aminer så som pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metylpiperidin-l-yl)-pyridin, imidazol, kinolin, isokinolin osv.; aniliner så som dimetylanilin osv.; og kirale aminer så som trietanolamin, kinin, kinidin osv. Aminene blir passende benyttet i en mengde på 0,01 til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 10 molarekvivalenter med hensyn til utgangsforbindelsen med formel (7). Aminene kan bli benyttet alene eller som blandinger i ulike forhold. Ethvert tradisjonelt benyttet tertiært amin i organiske reaksjoner kan bli benyttet i den foreliggende reaksjonen, selv om de ikke er spesielt listet opp over.
Ethvert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis ett eller flere valgt fra gruppen som består av alkoholer, så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol osv,; etere så som tetrahydrofuran. dioksan osv.; ketoner så som aceton, metyletylketon osv.; estere så som etylacetat, butylacetat osv. kan bli benyttet. Hjelpeagensene inkludert, de organiske aminene osv. blir valgt på en passende måte avhengig av løsningsmiddelet som benyttes. Løsningsmiddelet blir passende benyttet i en mengde på 5 til 100 ganger regnet på volum, fortrinnsvis 5 til 20 ganger regnet på volum med hensyn til forbindelsen med formel (7).
Når en bufferløsning blir benyttet i stedet for de organiske aminene for å justere pH på reaksjonsløsningen, kan bare løsningsmidlene som ikke umiddelbart presipiterer det organiske saltet under blandingstrinnet blir benyttet, eksempler på dette er tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metanol, etanol osv. Tetrahydrofuran er mest foretrukket. Løsningsmidler som ikke er blandbare med vandige løsninger, så som etylacetat og dietyleter, kan også bli benyttet i denne reaksjonen. Enhver bufferløsning som kan justere pH på reaksjonsløsningen til 3 til 5 eller 8 til 10 kan bli benyttet, eksempler på dette er fosfater, acetater, borater osv. Acetat og boratbufferløsning er de mest foretrukne.
Trinn c) reaksjonen blir passende utført ved temperaturer som strekker seg fra 0 til 50°C, fortrinnsvis 5 til 40°C.
Forbindelsene med formel (1) fremstilt i henhold til prosessen i den foreliggende oppfinnelsen kan bli omdannet til en forbindelse med formel (2) eller et salt derav. Således tilveiebringes det, i henhold til et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen, en fremgangsmåte til fremstillingen av en forbindelse med.formel (2): der R er Cm alkyl eller Cm haloalkyl, eller et salt derav; som omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (1), fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen som er beskrevet, med en forbindelse med formel (8):
der R er som definert for formel (2), fortrinnsvis metyl; etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppen, og eventuelt saltdannelse.
Reaksjonen til forbindelsene med formler (1) og (8) blir fortrinnsvis utført i et løsningsmiddel så som etylacetat eller tetrahydrofuran. Avbeskyttelsesreaksjonen blir fortrinnsvis utført under sure forhold; så som syre, hydroklorsyregass, svovelsyre, trifluoreddiksyre osv. Passende salter ti! forbindelsene med formel (2) inkluderer hydrokloridsaltene, trifluoracetatsalter eller sulfatsalter.
Forbindelsene med formel (2) som fremstilles således i henhold til dette ytterligere aspektet ved oppfinnelsen, er nyttige som mellomprodukter for fremstillingen av kinolonantibiotika , spesielt de beskrevet i USP 5 633 262 og EP688772A1. Således, i henhold til et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (9), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: der R er som definert for formel (2). som omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (2) eller et salt derav, fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen som heri beskrevet, med en forbindelse med formel (10):
der X er en avspaltningsgruppe, for eksempel et halogenatom, fortrinnsvis klorin; og eventuelt danner et farmasøytisk akseptabelt salt.
Reaksjonen med forbindelsene med formler (2) og (10) blir fortrinnsvis utført i nærværet av en base. Ytterligere detaljer som vedgår reaksjonen med forbindelsen med formel (2) og (10) kan finnes i US 5 633 262 og EP 688772A1.
Forbindelsen med formel (9) fremstilt i henhold til dette aspektet ved oppfinnelsen, er fortrinnsvis (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-l-yl)-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-nafthyridin-3-karboksyl syre metansulfonat eller et hydrat derav, fortrinnsvis seskihydratet som beskrevet i WO 98/42705.
Forbindelsene med formler (6) og (7) som er mellomprodukter i fremgangsmåte til å fremstille forbindelsen med formel (1) er i seg selv nye. Følgelig tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelsen slike nye mellomproduktforbindelser.
Alle publikasjoner inkludert, men ikke begrenset til, patenter og patentsøknader sitert i denne spesifikasjonen er herved inkorporert ved referanse som om den individuelle publikasjonen var spesifisert og individuelt indikert for å være inkorporert ved referanse heri, slik det er satt fram.
Foreliggende oppfinnelse vil bli mer spesielt forklart i de følgende eksemplene. Imidlertid skal det forstås at de følgende eksemplene er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelsen, men ikke på noen måte å begrense omfanget ved den foreliggende oppfinnelsen.
Sammenlignende eksempel 1: Syntese av 4-(N-t-butoksykarbonyl)amino-metyl-l-(N-t-butoksykarbonyI)-pyrrolidin-3-ol
3.78 kg (0, 1 Kmol) av en NaBH4 og 32 kg av tetrahydrofuran ble introdusert i en reaktor og blandingen ble kjølt ned til 10°C eller mindre. 7,0 kg (0,034 Kmol) av 4-cyano-l-(N-t-butoksykarbonyl)-pyrrolidin-3-one løst opp i 20 kg med
tetrahydrofuran ble sakte tilsatt. Etter at tilsetningen var fullstendig ble 11,4 kg (0,1 Kmol) med trifluoreddiksyre fortynnet i 10 kg med tetrahydrofuran tilsatt ved en temperatur på 20°C eller mindre, der reaksjonstemperaturen og genereringen av hydrogengass ble nøye kontrollert. Reaksjonsløsningen ble rørt i omkring 4 timer ved romtemperatur, kjølt ned til 5°C eller mindre og deretter justert til pH 1 til 3 ved sakte å tilsette 3N vandig saltsyreløsning med røring. Igjen ble reaksjonsløsningen rørt i omkring 3 til 4 timer og 7,63 kg (0,035 Kmol) med di-t-butyldikarbonat ble tilsatt, mens løsningen ble kontrollert til pH 9 til 10 ved å benytte 25 % vandig natriumhydroksidløsning. Etter at reaksjonen var fullstendig ble tetrahydrofuran fjernet ved destillering under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og deretter tørket under redusert trykk, mens løsningsmiddelet ble fjernet. Resten som således framkom ble krystallisert fra 7 1 med metyletylketon og 21 1 med n-heksan, og filtrert for. å gi 4,74 kg (utbytte 45 %) av tittelforbindelsen.
Sammenlignende eksempel 2: Syntese av 4-(IS-t-butoksykarbonyl)amino-metyl-l-(N-t-butoksykarbonyl)-pyrrolidin-3-ol
160 kg (4,23 Kmol) med NaBH4 og 1000 1 med tetrahydrofuran ble introdusert i en reaktor og blandingen ble kjølt ned til 10°C eller mindre. 295 kg (1,4 Kmol) med 4-cyano-l-(N-t-butoksykarbonyI)-pyrrolidin-3-on løst opp i 1000 1 med tetrahydrofuran ble sakte tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble 479 kg (4,2 Kmol) med trifluoreddiksyre fortynnet i 800 1 med tetrahydrofuran tilsatt ved en temperatur på 20°C eller mindre, mens reaksjonstemperaturen og genereringen av hydrogengass ble nøye kontrollert. Reaksjonsløsningen ble rørt i omkring 4 timer ved romtemperatur, kjølt ned til 5°C eller mindre og deretter justert til pH 1 til 3 ved sakte tilsetning av 3N vandig hydrokloridsyreløsning med røring. Igjen ble reaksjonsløsningen rørt i omkring 3 til 4 timer, og 321 kg (1,47 Kmol) med di-t-butylbikarbonat ble tilsatt mens løsningen ble kontrollert til pH 9 til 10 ved å benytte 25 % vandig natriumhydroksidløsning. Etter at reaksjonen var fullstendig ble tetrahydrofuran fjernet ved destillering under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og deretter tørket under redusert trykk, mens løsningsmiddelet ble fjernet. Resten som således framkom ble krystallisert fra 300 1 med metyletylketon og 900 1 av n-heksan og filtrert for å gi 131 kg (utbytte 30 %) av tittelforbindelsen.
Eksempel 1: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-aminometylen-pyrrolidin-3-on(6) 20 kg (95 mol) med l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-cyano-pyrrolidin-3-on ble suspendert i 150 1 metanol og deretter nøye løst opp ved å tilsette omkring 30 1 med ammoniakkvann. 100 g av Raney-nikkel av type W-2 ble tilsatt til den ovennevte løsningen, og blandingen ble reagert ved romtemperatur under 4 atmosfærer med hydrogentrykk. Reaksjonen ble avsluttet når opptaket av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble destillert under redusert trykk for å gi 20 kg av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
<l>H-NMR(CDCl3, 6, ppm): 4,95 (m, 0,7 H), 4,70 (m, 0,3 H), 4,25 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,50 (m, 9H)
MS (FAB, m/e): 213(M+H)
GC(FID) renhet: 99,8 %
Eksempel 2: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-aminometyIen-pyrrolidin-3-on(6)
20 kg (95 mol) av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-cyano-pyrrolidin-3-on ble suspendert i 150 1 med tetrahydrofuran. 100 g med Raney-nikkel av type W-2 ble tilsatt til den ovennevnte løsningen og blandingen ble reagert ved romtemperatur under 4
atmosfærer med hydrogentrykk. Reaksjonen ble avsluttet når opptaket av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmiddelet ble destillert under redusert trykk for å gi 20 kg av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
Eksempel 3: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-aminometylen-pyrrolidin-3-on(6) 20 kg (95 mol) med l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-cyano-pyrrolidin-3-on ble suspendert i 150 1 med isopropanol. 100 g med Raney-nikkel av type W-2 ble tilsatt til den ovennevnte løsningen og blandingen ble reagert ved romtemperatur ved 4 atmosfærer med hydrogentrykk. Reaksjonen ble avsluttet når opptaket av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmiddelet ble destillert under redusert trykk for å gi 20 kg av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
Eksempel 4: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonji)-4-(t-butoksykarbonyl)aminometylenpyrrolidin-3-on(7)
500 g (2, 36 mol) med l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-aminometyIen-pyrrolidin-3-on fremstilt i eksempel 1 ble suspendert i 5 1 med toluen og den resulterende suspensjonen ble kjølt ned til -20°C. 380 g (4,72 mol) med litium-t-butoksid ble tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt ved -10°C eller mindre. 570 g (2,6 mol) med di-t-butyldikarbonat løst opp i 500 ml med tetrahydrofuran ble tilsatt til den ovennevnte løsningen ved -10°C eller mindre for å fullføre reaksjonen. Denne løsningen ble nøytralisert med IN saltsyreløsning og det vandige laget ble kastet. Det organiske laget ble vasket med vandig natriumkloridløsning og destillert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding med etanol og vann (2/1, volum/volum) for å gi 650 g (utbytte 90 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMRCCDCb, 8, ppm): 10,10 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H)
MS (FAB, m/e): 313(M+H)
HPLC renhet: 98,0 %
Eksempel 5: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-(t-butoksykarbonyI)aminometylenpyrroIidin-3-on(7)
500 g (2,36 mol) med l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-aminometyIen-pyrrolidin-3-on
fremstilt i eksempel 2 ble suspendert i 5 1 med tetrahydrofuran og den resulterende suspensjonen ble kjølt ned til -20°C. 570 g (2,6 mo il) med di-t-butyldikarbonat løst opp i 500 ml med tetrahydrofuran ble tilsatt til den ovennevnte løsningen ved 0°C eller mindre. 380 g med natriumhydroksid i vann (700 ml) ble tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt på 0°C eller mindre for å fullføre reaksjonen. Denne løsningen ble nøytralisert med IN saltsyreløsning og det vandige laget ble kastet. Det organiske laget ble vasket med vandig natriumkloridløsning og destillert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding av etanol og vann (2/1, volum/volum) for å gi 650 g (utbytte 90 %) av tittelforbindelsen.
Eksempel 6: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-(t-butoksykarbonyl)aminometylenpyrrolidin-3-on(7)
500 g (2,36 mol) med l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-aminometylen-pyrrolidin-3-on fremstilt i eksempel 3 ble suspendert i 5 1 med isopropanol og den resulterende suspensjonen ble kjølt ned til -20°C. 570 g (2,6 mol) med di-t-butyldikarbonat oppløst i 500 ml med isopropanol ble tilsatt til den ovennevnte løsningen ved 0°C
eller mindre. 380 g med natriumhydroksid i vann (700 ml) ble tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt ved 0°C eller mindre for å fullføre reaksjonen. Denne løsningen ble nøytralisert med IN saltsyreløsning og det vandige laget ble kastet. Det organiske laget ble vasket med vandig natriumkloridløsning og destillert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding med etanol og vann (2/1, volum/volum) for å gi 650 g (utbytte 90 %) av tittelforbindelsen.
Eksempel 7: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyI)-4-(t-butoksykarbonyl)aminometylenpyrrolidin-3-on(l)
500 mg (1,6 mmol) med l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-(t-butoksykarbonyl)aminometylenpyrrolidin-3-one(7) fremstilt i eksempel 2 ble løst opp i 10 ml med n-propanol, og 1,2 ml (4, 8 mmol) med tri-n-butylamin ble tilsatt. 20 mg med palladiumkatalysator ble tilsatt til den ovennevnte løsningen og deretter ble blandingen reagert i 24 timer ved romtemperatur under 1 atmosfære med hydrogentrykk. Palladiumkatalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fortynnet med 30 ml med etylacetat. Den resulterende løsningen ble vasket med IN saltsyreløsning, vasket igjen med vandig natriumkloridløsning og deretter destillert under redusert trykk for å gi 480 mg kvantitativt av tittelforbindelsen.
^-NMRtCDCU, 5, ppm): 4,95(s, 1H), 4,05(t, 1H), 3,95(s, 1H), 3,63(d, 1H), 3,32(m, 1H), 3,34(m, 2H), 2,76(m, 1H), l,44(m, 18H)
MS/FAB): 315(M+H)
HPLC renhet: 97,2 %
Eksempel 8: Syntese av l-(N-t-butoksykarbonyl)-4-(t-butoksykarbonyl)aminomctylenpyrrolidin-3-on(l)
500 g (1,6 mol) med 1-(N-t-butoksykarbonyl)-4-(t-butoksykarbonyl)aminometylenpyrrolidin-3-one(7) fremstilt i eksempel 2 ble løst
opp i 5 1 med tetrahydrofuran, og 500 ml med boratbufferløsning (pH = 9,0 + 1) ble tilsatt. 20 g med palladiumkatalysatbr ble tilsatt til den ovennevnte løsningen og deretter ble blandingen reagert i 6 timer ved romtemperatur under 1 atmosfære med hydrogentrykk. Palladiumkatalysatoren ble fjernet ved filtrering, tetrahydrofuranet ble destillert under redusert trykk og resten ble fortynnet med 500 ml med etylacetat. Den resulterende løsningen ble deretter vasket med IN hydroklorsyreløsning, mettet vandig natriumbikarbohatløsning og vandig natriumkloridløsning. Deretter ble det organiske laget destillert under redusert trykk for å gi 500 g kvantitativt av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 1: Syntese av 3-aminomety]-4-metoksyiminopyrrolidin hydroklorid(2)
30 g (0,09 mol) av 1-(N-t-butoksykarbonyl)-4-(t-butoksykarbonyl)aminometylenpyrrolidin-3-one(l) fremstilt i eksempel 3 ble løst opp i 150 ml med etylacetat. 9,06 g (0,11 mol) med metoksyamin ble tilsatt ved romtemperatur og den resulterende løsningen ble kjølt ned til 0°C som ble dråpevis tilsatt 4,3 g (0,11 mol) av natriumhydroksid oppløst i 17 ml med vann i en kald tilstand. 5 ml med éddiksyre ble tilsatt dråpevis og den resulterende løsningen rørt i omkring 3 timer ved romtemperatur. Etter lagdannelsen ble det vandige laget kastet og det organiske laget vasket en gang med mettet saltløsning, og deretter destillert under redusert trykk for å gi en gul væske. 120 ml med metanol ble tilsatt til væsken og den resulterende løsningen ble kjølt ned til 0°C. 21,2 g (0,27 mol) med acetylklorid ble sakte tilsatt dråpevis til den nedkjølte løsningen, som deretter ble varmet til romtemperatur, rørt i omkring 3 timer og filtrert. Den hvite krystallen som derved fremkom ble vasket med 40 ml av etylacetat for å gi 15,6 g (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen. -
Referanseeksempel 2: Syntese av 7-(3-aminométyl-4-metoksyimino-pyrrolidin-l-yl)-l-syklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro[l,8]-nafthydridin-karboksylsyre(9)
141 mg (0,5 mmol) med l-syklopropyl-7-klor-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro[l,8]nafthyridin-3-karboksylsyre og 108 mg (0,5 mmol) med 3-aminometylpyrrolidin-4-on O-metyloksim dihydroklorid ble tilsatt til 2,5 ml med tørr acetonitril. Deretter ble 230 mg (1,5 mmol) med 1.8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-ene sakte tilsatt dråpevis, og blandingen ble varmet i 0,5 timer og deretter kjølt
ned til romtemperatur. 1 ml med destillert vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Det utfelte faste stoffet ble separert og tørket for å oppnå 167 mg (utbytte: 85 %) av tittelforbindelsen.

Claims (20)

1. Fremgangsmåte til å fremstille en forbindelse med formel (1): der P 1 og P 9 uavhengig representerer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl; karakterisert ved at den omfatter: a) reaksjon av en forbindelse med formel (5): hvori P<1> er sonrdefinert for formel (1); med en Raney-nikkelkatalysator i et løsningsmiddel under hydrogen for å fremstille en forbindelse med formel (6): hvori P<1> er som definert for formel (1); b) å beskytte aminogruppen i formel (6) for å fremstille en forbindelse med formel (7): hvori P<1> og P<2> er som definert for formel (1); og c) selektiv reduksjon av dobbeltbindingen for å fremstille forbindelsen med formel
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved atP'ogP<2> uavhengig er valgt fra acetyl, t-butoksykarbonyl og pivaloyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at P<1> og P<2> begge er t-butoksykarbonyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at løsningsmiddelet i trinn a) er en alkohol eller en eter.
5. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at i trinn a) blir løsningsmiddelet benyttet i en mengde på 2 til 20 ganger regnet på volum med hensyn til forbindelsen med formel (5) , hydrogéntrykket er fra atmosfærisk trykk til 5066, 25-103 Pa (50 atmosfærer); og reaksjonstemperaturen er fra romtemperatur til 60°C.
6. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at Raney-nikkelkatalysatoren i trinn a) er type W-2.
7. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at en eller flere additiver som er valgt fra gruppen som består av ammoniakkvann, gassammoniakk og eddiksyre blir benyttet i en ■ mengde på 2 til 4 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel (5) i trinn a).
8. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at forbindelsen med formel (6) blir reagert med di(t-butoksy)dikarbonat, pivaloylklorid eller acetylklorid i trinn b).
9. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved'at en eller flere baser som er valgt fra gruppen som består av litium t-butoksid, litium isopropoksid, kalium t-butoksid, natrium t-butoksid, litiumklorid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid blir benyttet i en mengde på 2,0 til 4,0 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel (6) . et eller flere løsningsmidler valgt fra gruppen som består av tetrahydrofuran, toluen og dioksan blir benyttet i en mengde på 5 til 20 ganger regnet på volum med hensyn til forbindelsen med formel (6), og temperaturen varierer fra -40 til 10°C i trinn b).
10. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at forbindelsen med formel (7) fremstilt i trinn b) blir rekrystallisert i en løsningsmiddelblanding av eter eller alkohol og vann i et yolumforhold på 1:1 til 3:1 før dens anvendelse i trinn c).
11. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at en eller flere metallkatalysatorer som er valgt fra gruppen som består av Raney-nikkel, palladium-karbon og Lindlar's katalysatorer blir benyttet i en mengde på 0,5 til 20 % regnet på vekt med hensyn til forbindelsen med formel (7), et eller flere løsningsmidler valgt fra gruppen som består av metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon, etylacetat og butylacetat blir benyttet i en mengde på 5 til 100 ganger regnet på volum med hensyn til forbindelsen med formel (7), og reaksjonstemperaturen varierer fra 0 til 50°C i trinn c).
12. -Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at i trinn c) blir pH til reaksjonsløsningen justert til 6 til 10 ved å benytte et eller flere organiske aminer valgt fra gruppen som består av trietylamin, tri(n-butyl)amin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)-pyridin. imidazol, kinolin, isokinolin, dimetylalanin, trietanolamin, kinin og kinidin i en mengde på 0,1 til 10 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel (7), eller til 3 til 5 eller 8 til 10 ved å benytte en eller flere bufferløsninger valgt fra gruppen som består av fosfater, acetater og borater.
13. Forbindelse, karakterisert ved formelen (6): der P<1> representerer formyl acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl. t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl.
14. Forbindelse, karakterisert ved formelen (7): der P<1> og P<2> uavhengig representerer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl.
15. Forbindelse som angitt i krav 13 eller 14, karakterisert ved atP'ogP<2> uavhengig representerer acetyl, t-butoksykarbonyl eller pivaloyl.
16. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (2): hvori R er C1.4 alkyl eller C].4 haloalkyl eller et salt derav, karakterisert ved at den omfatter: a) en reaksjon av en forbindelse med formel (5): der P<1> representerer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl med en med en Raney-nikkelkatalysator. i et løsningsmiddel under "hydrogen for å fremstille en forbindelse med formel (6): hvori P<1> er som definert for formel (5); b) å beskytte aminogruppen i formel (6) for å fremstille en forbindelse med formel (7): der Pl og P<2> uavhengig representerer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl; c) selektiv reduksjon av dobbeltbinding for å fremstille forbindelsen med formel (1): der P<1> og P2 er definert med formel (7), og reaksjonen av forbindelsen med formel (1) med en forbindelse med formel (8): der R er definert som for formel (2); etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppene og eventuelt saltdannelser.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at forbindelsen med formel (2) er 3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrilidin hydroklorid.
18. Fremgangsmåte til fremstillingen av en forbindelse med formel (9) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori R er Ci.4 alkyl eller Ci.4 haloalkyl, karakterisert ved at den omfatter; a) en reaksjon av en forbindelse med formel (5): der P<1> representerer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl med en med en Raney-nikkelkatalysator i et løsningsmiddel under hydrogen for å fremstille en forbindelse med formel (6): hvori P<1> er som definert for formel (5); b) beskytte aminogruppen for å fremstille en forbindelse med formel (7): hvori P 1 og P 9 uavhengig representerer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, paratoluensulfonyl, metoksykarboksyl, etoksykarboksyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller pivaloyl; c) selektiv reduksjon av dobbeltbindingen for å fremstille forbindelsen med formel (1): hvori P<1> og P<2> er som definert for formel (7); reaksjon av forbindelsen med formel (1) med en forbindelse med formel (8): R^ONH2 (8) hvori R er som definert for formel (2); etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppene, dannelse av en forbindelse med formel (2), eller eventuelt et salt derav hvori R er Cm alkyl eller C1.4 haloalkyl, og deretter reaksjon av forbindelse med formel (2) med en forbindelse med formel (10): hvori X er en avspaltningsgruppe; og eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at forbindelsen med formel (9) er (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-nafthyridin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, karakterisert ved at forbindelsen med formel (9) er (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -syklopropyI-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-nafthyridin-3-karboksylsyre metansulfonat seskihydrat.
NO20004288A 1998-03-04 2000-08-25 Fremgangsmate til fremstilling av et beskyttet 4-aminometyl-pyrrolidin-3-on NO317258B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980007079 1998-03-04
KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 1998-10-19 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
PCT/KR1999/000099 WO1999044991A1 (en) 1998-03-04 1999-03-04 Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004288D0 NO20004288D0 (no) 2000-08-25
NO20004288L NO20004288L (no) 2000-10-25
NO317258B1 true NO317258B1 (no) 2004-09-27

Family

ID=26633492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004288A NO317258B1 (no) 1998-03-04 2000-08-25 Fremgangsmate til fremstilling av et beskyttet 4-aminometyl-pyrrolidin-3-on

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6307059B1 (no)
EP (1) EP1068182B1 (no)
JP (1) JP3374155B2 (no)
KR (1) KR100286874B1 (no)
CN (1) CN1149192C (no)
AP (1) AP1305A (no)
AT (1) ATE297379T1 (no)
AU (1) AU742497B2 (no)
BG (1) BG64674B1 (no)
BR (1) BRPI9908472B8 (no)
CA (1) CA2322540C (no)
CZ (1) CZ301011B6 (no)
DE (1) DE69925721T2 (no)
EA (1) EA002499B1 (no)
ES (1) ES2242382T3 (no)
HU (1) HU228309B1 (no)
ID (1) ID25901A (no)
IL (1) IL137828A0 (no)
IN (1) IN190979B (no)
IS (1) IS2296B (no)
NO (1) NO317258B1 (no)
NZ (2) NZ516778A (no)
OA (1) OA11482A (no)
PT (1) PT1068182E (no)
SK (1) SK285595B6 (no)
TR (3) TR200101801T2 (no)
TW (1) TW453993B (no)
UA (1) UA71907C2 (no)
WO (1) WO1999044991A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
JP2005500350A (ja) 2001-08-02 2005-01-06 エルジー ライフサイエンス リミテッド ４−アミノメチレン−ピロリジン−３−オンおよび／または４−アミノメチレン−ピロリジン−３−アルコキシイミノ誘導体のアミノ保護誘導体、および／またはジェミフロキサシンまたはその塩の製造方法
IL160707A0 (en) * 2001-09-26 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 1, 8-naphthyridine derivatives as antidiabetics
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
KR100515591B1 (ko) * 2003-02-12 2005-09-16 주식회사 엘지화학 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법
KR100653334B1 (ko) 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7185495B2 (en) * 2004-09-07 2007-03-06 General Electric Company System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies
CN104693088B (zh) * 2013-12-06 2018-01-05 常州市勇毅生物药业有限公司 一种吉米沙星侧链的制备方法
CN106349083A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法
KR102233456B1 (ko) * 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN113773240B (zh) * 2021-10-12 2022-05-31 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 吉米沙星侧链化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309368A (en) 1965-11-19 1967-03-14 American Cyanamid Co Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
US5137892A (en) 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JPH0673056A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Kaken Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体およびその塩
EP0688772B1 (en) 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003109A3 (cs) 2001-07-11
HUP0101094A3 (en) 2001-11-28
IS2296B (is) 2007-10-15
NZ506312A (en) 2002-04-26
AP2000001890A0 (en) 2000-09-30
KR19990076521A (ko) 1999-10-15
EA200000900A1 (ru) 2001-02-26
TR200101800T2 (tr) 2002-04-22
DE69925721T2 (de) 2006-03-23
UA71907C2 (uk) 2005-01-17
BR9908472B1 (pt) 2013-11-05
NO20004288D0 (no) 2000-08-25
AP1305A (en) 2004-09-10
IN190979B (no) 2003-09-06
NO20004288L (no) 2000-10-25
BG104767A (en) 2001-05-31
DE69925721D1 (de) 2005-07-14
HUP0101094A2 (hu) 2001-08-28
EP1068182A1 (en) 2001-01-17
CZ301011B6 (cs) 2009-10-14
AU2643399A (en) 1999-09-20
TR200002526T2 (tr) 2001-03-21
IL137828A0 (en) 2001-10-31
SK285595B6 (sk) 2007-04-05
BRPI9908472B8 (pt) 2021-05-25
OA11482A (en) 2004-05-03
CA2322540A1 (en) 1999-09-10
BG64674B1 (bg) 2005-11-30
IS5600A (is) 2000-08-22
TR200101801T2 (tr) 2002-06-21
AU742497B2 (en) 2002-01-03
JP3374155B2 (ja) 2003-02-04
ID25901A (id) 2000-11-09
EP1068182B1 (en) 2005-06-08
KR100286874B1 (ko) 2001-04-16
ES2242382T3 (es) 2005-11-01
PT1068182E (pt) 2005-10-31
HU228309B1 (en) 2013-03-28
US6307059B1 (en) 2001-10-23
ATE297379T1 (de) 2005-06-15
BR9908472A (pt) 2000-12-05
SK12992000A3 (sk) 2001-11-06
TW453993B (en) 2001-09-11
NZ516778A (en) 2002-12-20
EA002499B1 (ru) 2002-06-27
CN1149192C (zh) 2004-05-12
CN1291975A (zh) 2001-04-18
WO1999044991A1 (en) 1999-09-10
CA2322540C (en) 2004-11-30
JP2002505322A (ja) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317258B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av et beskyttet 4-aminometyl-pyrrolidin-3-on
CN116987112A (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法
NO330470B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav
EP2590947A1 (en) Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
KR910007887B1 (ko) 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난의 제조방법
JP4888840B2 (ja) ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
WO2016030911A2 (en) Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate
MXPA00008335A (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
IL137828A (en) Process for preparing protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
KR101299720B1 (ko) 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
WO2024015861A1 (en) Methods of preparation of heterocyclic compounds
CN115785089A (zh) 一种利奥西呱杂质c的合成方法
CN115872932A (zh) 一种达洛鲁胺中间体化合物
WO2022241188A1 (en) Enantioselective synthesis of aminotropane compound
EP2829540A1 (en) Synthesis of substituted aminopyridines
EP1905761A1 (en) An improved process for the preparation of 4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] benzaldehyde, an intermediate for the preparation of rosiglitazone

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees