ES2242382T3 - Procedimiento de preparacion de nuevos derivados pirrolidinicos, los nuevos intermediarios de este proceso y su utilizacion en la preparacion de antibioticos de quinolona. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de nuevos derivados pirrolidinicos, los nuevos intermediarios de este proceso y su utilizacion en la preparacion de antibioticos de quinolona.Info
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de **fórmula** en la cual P1 y P2 son grupos protectores, que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (5): en la cual P1 es tal como se define para la fórmula (1); con un catalizador Níquel-Raney en un disolvente en hidrógeno para producir un compuesto de fórmula (6): en la cual P1 es tal como se define para la fórmula (1); b) la protección del grupo amino para producir un compuesto de fórmula (7): en la cual P1 y P2 son tal como se definen para la fórmula (1); y c) la reducción selectiva del doble enlace para producir el compuesto de fórmula (1).
Description
Procedimiento de preparación de nuevos derivados
pirrolidínicos, los nuevos intermediarios de este proceso y su
utilización en la preparación de antibióticos de quinolona.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para preparar una
4-amino-metil-pirrolidín-3-ona
protegida, a unos nuevos intermediarios producidos durante este
proceso y a su utilización en la preparación de antibióticos de
quinolona.
Los compuestos de la fórmula (1):
en la cual P^{1} y P^{2} son
grupos
protectores
sirven de intermediarios para preparar los
compuestos de la fórmula (2).
en la cual R es alquilo de
C_{1-4} o halo-alquilo de
C_{1-4}, y las sales del mismo, por ejemplo las
sales de dihidro-cloruro; que son a su vez útiles
como intermediarios para preparar antibióticos de quinolona, tales
como los que revelan las USP 5.633.262 y EP 688772A1. El
intermediario de fórmula (2) en la cual R es metilo es de
utilización particular en la producción del compuesto, el ácido
(R,S)-7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidín-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
y las sales del mismo, especialmente el
metano-sulfonato del ácido
(R,S)-7-(3-amino-metil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidín-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
y los hidratos del mismo incluido el sesquihidrato revelado en la
WO
98/42705.
La EP 688772A1 revela un proceso para la
producción de un compuesto de fórmula (2) tal como se representa en
el Esquema 1:
Esquema
1
en el Esquema 1, Boc representa
t-butoxi-carbonilo, y tiene el mismo
significado en toda la presente
especificación.
Sin embargo, existen varios inconvenientes con el
proceso del esquema 1, particularmente si se debe utilizar en una
escala de decenas a cientos de kilogramos para la producción
comercial, éstos incluyen:
- a)
- El proceso es algo ineficaz ya que la utilización de agentes reductores, como un medio de platino en hidrógeno, metal de paladio, hidruro de litio y aluminio (LAH), borohidruro de litio (LiBH_{4}), borohidruro sódico (NaBH_{4}), o el complejo del ácido NaBH_{4}-trifluoro-acético, etc., reduce los grupos tanto cetona como ciano, y exige la reoxidación del alcohol para regenerar la cetona.
- b)
- Los agentes reductores otros que el complejo del ácido NaBH_{4}-trifluoro-acético no reducen completamente el grupo ciano, lo que resulta en la producción de varios productos secundarios y por lo tanto una reducción de la producción y pureza. Aunque la utilización del complejo del ácido NaBH_{4}-trifluoro-acético como agente reductor pueda mejorar la producción y pureza del producto, su utilización resulta en la generación discontinua de gas de hidrógeno. Por lo tanto, no se puede evitar adecuadamente el riesgo de explosión mediante un simple equipo de escape-incineración, y no resulta fácil aplicar este proceso de reducción a la producción a gran escala. Además, como el proceso para preparar el complejo en sí presenta muchos problemas, como la formación de productos secundarios, etc., no es apropiado para su utilización a gran escala.
- c)
- Las reacciones secundarias que no se observan en la producción a pequeña escala ocurren con más frecuencia en una producción a gran escala lo que conduce a una reducción de la producción. Los productos secundarios no deseables, algunos de los cuales no están identificados claramente, dificultan la separación y/o purificación del producto deseado. Los productos secundarios que hayan sido identificados incluyen el compuesto de las fórmulas (3) y (4):
- Se supone que los productos secundarios (3) y (4) son producidos por las reacciones del 4-ciano-1-(N-t-butoxi-carbonil)-pirrolidín-3-ona de salida con borohidruro sódico y ácido trifluoro-acético. El subproducto de fórmula (3) es particularmente molesto ya que no se elimina fácilmente mediante recristalización.
- d)
- El complejo de trióxido de piridín-azufre utilizado durante la oxidación del grupo hidroxilo es caro, haciendo que sea inadecuado para su utilización a escala industrial o comercial. Además, el dimetil-sulfuro formado como producto secundario durante la oxidación no es ambientalmente aceptable.
- e)
- Cuando se utiliza un catalizador de metal de transición como el platino en la reacción de hidrogenación, la reacción no se desarrolla bien con la utilización de una cantidad catalítica de platino y de hidrógeno a baja presión, y por lo tanto no puede emplearse comercialmente.
Así, es deseable encontrar un proceso alternativo
para la producción de los compuestos de las fórmulas (1) y (2),
particularmente uno en el cual un derivado de la
\alpha-ciano-cetona pueda ser
reducido de forma selectiva de tal manera que no resulte necesaria
la reoxidación posterior del grupo hidroxilo.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que el grupo ciano de un derivado de la
\alpha-ciano-cetona pueda ser
reducido de forma selectiva para producir eficazmente el compuesto
de fórmula (1) mediante la utilización de
Níquel-Raney en hidrógeno como agente reductor. Las
condiciones de reacción utilizadas en este proceso son muy suaves y
por lo tanto pueden ser utilizadas para la producción industrial. La
utilización de un catalizador Níquel-Raney
proporciona varias ventajas con respecto al proceso del arte
anterior descrito anteriormente, por ejemplo no necesita la reacción
de oxidación adicional, además, la formación de productos
secundarios disminuye notablemente en comparación con el proceso que
utiliza NaBH_{4} como agente reductor, lo que conduce a una
reacción estequiométrica y a una buena producción.
La presente invención proporciona un proceso para
preparar un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P^{1} y P^{2} son
grupos
protectores;
que comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula
(5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P^{1} está definido
para la fórmula
(1);
con un catalizador Níquel-Raney
en un disolvente en hidrógeno para producir un compuesto de fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P^{1} está definido
para la fórmula
(1);
b) la protección del grupo amino para producir un
compuesto de fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P^{1} y P^{2} están
definidos para la fórmula (1);
y
c) la reducción selectiva del doble enlace para
producir el compuesto de fórmula (1).
La presente invención proporciona asimismo los
nuevos intermediarios de fórmulas (6) y (7).
Se resume el proceso de la invención en el
Esquema 2:
Esquema
2
El proceso anteriormente mencionado se explica de
forma más específica a continuación.
En el paso a) - reducción del grupo ciano, el
disolvente es preferentemente un alcohol o éter, por ejemplo metanol
o isopropanol, del cual se ha descubierto que mejoraba la velocidad
de reacción. Sin embargo, los disolventes adecuados no se limitan a
los alcoholes y éteres, y se pueden utilizar varios disolventes
inertes que no afecten desfavorablemente la reacción siempre que se
controle la presión del hidrógeno. El disolvente puede ser utilizado
en una cantidad de 2 a 20 veces en volumen, preferentemente de 2 a 5
veces en volumen con respecto al compuesto de fórmula (5). La
reacción se realiza favorablemente en presencia de uno o más
aditivos seleccionados a partir del grupo compuesto de agua
amoniacal, gas amoníaco y ácido acético, etc. Estos aditivos pueden
utilizarse en una cantidad de 2 equivalentes molares o más,
preferentemente de 2 a 4 equivalentes molares con respecto al
compuesto de fórmula (5). Se ha demostrado que la utilización de
estos aditivos mejoraba la pureza de los compuestos resultantes de
fórmula (6).
La reacción del paso a) se lleva a cabo
adecuadamente en presiones de hidrógeno que oscilan entre la presión
atmosférica y aproximadamente 50 atms, preferentemente entre 4 y 10
atms, y apropiadamente a temperaturas que oscilan entre la
temperatura ambiente y 60ºC. Se pueden utilizar varios tipos de
Níquel-Raney como catalizador en esta reacción de
reducción, sin embargo, se utiliza preferentemente el
Níquel-Raney de tipo W-2 o de tipo
similar del mismo.
En el paso b) - protección del grupo amino, se
puede utilizar cualquier grupo protector amino adecuado. El grupo
protector es preferentemente separable en condiciones ácidas. Los
ejemplos de grupos protectores incluyen el formilo, acetilo,
trifluoro-acetilo, benzoilo,
para-tolueno-sulfonilo,
metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo,
t-butoxi-carbonilo,
benciloxi-carbonilo,
para-metoxi-bencilo, tritilo,
tetrahidro-piranilo y pivaloilo. Los grupos
protectores particulares que pueden mencionarse incluyen el acetilo,
el t-butoxi-carbonilo y el
pivaloilo. El grupo protector preferido tanto para P^{1} como para
P^{2} es el t-butoxi-carbonilo. La
protección del grupo amino puede realizarse mediante la utilización
de condiciones familiares para los especialistas en el arte. Por
ejemplo por reacción del compuesto de fórmula (6) con una base
adecuada, por ejemplo seleccionada a partir del grupo compuesto de
t-butóxido de litio, isopropóxido de litio,
t-butóxido potásico, t-butóxido
sódico, y cloruro de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido potásico.
La base se utiliza apropiadamente en una cantidad de 2,0
equivalentes molares o más, preferentemente de 2,0 a 4,0
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (6). Puede
utilizarse cualquier disolvente convencionalmente empleado en las
reacciones orgánicas, como por ejemplo, el
tetrahidro-furano, tolueno, dioxano,
dimetoxi-etano, etc., adecuadamente en una cantidad
de 5 a 20 veces en volumen con respecto al compuesto de fórmula (6).
Es deseable llevar a cabo la reacción a temperaturas que oscilan
entre -40 y 10ºC. El reactivo para introducir un grupo protector
amino puede ser seleccionado a partir del grupo compuesto de, por
ejemplo, di-(t-butoxi)-dicarbonato,
cloruro de pivaloilo y cloruro de acetilo, preferentemente en una
cantidad de 0,9 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto
de fórmula (6). El compuesto resultante de fórmula (7) puede ser
purificado por recristalización, por ejemplo, a partir de una mezcla
de disolventes de alcohol y agua, por ejemplo de 1:1 a 3:1 en
volumen.
En el paso c) - reducción del doble enlace, la
reducción selectiva se lleva a cabo preferentemente mediante la
utilización de un catalizador de metal, por ejemplo un catalizador
de metal de transición, como catalizador de
Níquel-Raney, carbón paladiado o de Lindlar, por
ejemplo en una cantidad del 0,5 al 20% en peso, preferentemente del
0,5 al 5% en peso con respecto al compuesto de fórmula (7), en
hidrógeno por ejemplo a una presión de 1 a 3 atms. Es deseable
mantener el pH de la solución de reacción de 3 a 5 o de 8 a 10
mediante la utilización de una amina orgánica o una solución tampón
con el fin de reducir de forma selectiva el doble enlace en la
posición 4 del anillo de pirrolidina sin reducir el grupo oxo en la
posición 3 con respecto al grupo hidroxilo. Las aminas orgánicas que
pueden ser utilizadas incluyen las alquil-aminas
terciarias como la trietil-amina,
tri-(n-butil)-amina,
diisopropil-etil-amina, etc.; las
aminas aromáticas como la piridina,
4-dimetil-amino-piridina,
4-(4-metil-piperidín-1-il)-piridina,
imidazol, quinolina, isoquinolina, etc.; las anilinas como la
dimetil-anilina, etc.; y las aminas quirales como la
trietanol-amina, quinina, quinidina, etc. La amina
se utiliza apropiadamente en una cantidad de 0,01 a 10 equivalentes
molares, preferentemente de 1 a 10 equivalentes molares con respecto
al compuesto de salida de fórmula (7). Las aminas pueden ser
utilizadas solas o como mezclas en varias proporciones. Se puede
utilizar para la presente reacción cualquier amina terciaria
utilizada convencionalmente en reacciones orgánicas aunque no estén
listadas de forma específica anteriormente.
Se puede utilizar cualquier disolvente orgánico,
preferentemente uno o más seleccionado a partir del grupo compuesto
de los alcoholes como el metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, etc.; los éteres como el
tetrahidro-furano, dioxano, etc.; las cetonas como
la acetona, metil-etil-cetona,
etc.; los ésteres como el acetato de etilo, acetato de butilo, etc.
Los agentes auxiliares que incluyen la amina orgánica, etc., se
seleccionan apropiadamente según el disolvente utilizado. El
disolvente se utiliza adecuadamente en una cantidad de 5 a 100 veces
en volumen, preferentemente de 5 a 20 veces en volumen con respecto
al compuesto de fórmula (7).
Cuando se utiliza una solución tampón en lugar de
aminas orgánicas para ajustar el pH de la solución de reacción, se
utilizan solamente los disolventes que no precipitan súbitamente la
sal inorgánica durante la etapa de mezcla, siendo los ejemplos de
los mismos el tetrahidro-furano, dioxano, acetona,
metanol, etanol, etc. El tetrahidro-furano es el más
preferido. Se pueden utilizar también en esta reacción los
disolventes que no son miscibles con las soluciones acuosas, como el
acetato de etilo y el dietil-éter. Se puede utilizar cualquier
solución tampón que pueda ajustar el pH de la solución de reacción
de 3 a 5 o de 8 a 10, siendo los ejemplos de la misma los fosfatos,
acetatos, boratos, etc. La solución tampón de acetato y borato es la
preferida.
La reacción del paso c) se lleva a cabo
adecuadamente a temperaturas que oscilan de 0 a 50ºC,
preferentemente de 5 a 40ºC.
Los compuestos de fórmula (1) producidos de
acuerdo con el proceso de la invención pueden convertirse en un
compuesto de fórmula (2) o una sal del mismo. Así, según otro
aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la
producción de un compuesto de fórmula (2):
en la cual R es alquilo de
C_{1-4} o halo-alquilo de
C_{1-4}, o una sal del
mismo;
el cual comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (1), producido por el proceso de la invención tal como se ha
descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula (8):
(8)R-ONH_{2}
en la cual R es tal como se define
para la fórmula (2), preferentemente
metilo;
seguido de la desprotección de los grupos amino,
y, opcionalmente, la formación de sal.
La reacción de los compuestos de fórmulas (1) y
(8) se realiza preferentemente en un disolvente como el acetato de
etilo o el tetrahidro-furano. La reacción de
desprotección se realiza preferentemente en condiciones ácidas; como
el ácido, gas de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
trifluoro-acético, etc. Las sales adecuadas de los
compuestos de fórmula (2) incluyen las sales de hidrocloruro, sales
de trifluoro-acetato o sales de sulfato.
Los compuestos de fórmula (2) así preparados de
acuerdo con este otro aspecto de la invención sirven de
intermediarios para preparar los antibióticos de quinolona
particularmente aquellos descritos en USP 5.633.262 y EP 688772A1.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un
proceso para la producción de un compuesto de fórmula (9), o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma:
en la cual R es tal como se define
para la fórmula
(2),
el cual comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (2), o una sal de la misma, producida por el proceso de la
invención tal como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de
fórmula (10):
en la cual X es un grupo de salida,
por ejemplo un átomo de halógeno, preferentemente
cloro;
y que forma opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable.
La reacción de los compuestos de fórmulas (2) y
(10) se realiza preferentemente en presencia de una base. Se pueden
encontrar más detalles sobre la reacción de los compuestos de
fórmulas (2) y (10) en las US 5.633.262 y EP 688772A1.
El compuesto de fórmula (9) producido de acuerdo
con este aspecto de la invención es preferentemente
metano-sulfonato del ácido
(R,S)-7-(3-amino-metil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidín-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
o un hidrato del mismo, preferentemente el sesquihidrato tal como se
revela en la WO 98/42705.
Los compuestos de fórmulas (6) y (7) que son
intermediarios en el proceso para preparar el compuesto de fórmula
(1) son ellos mismos nuevos. Por lo tanto, la presente invención
proporciona también estos nuevos compuestos intermediarios.
La presente invención se explicará de forma más
específica en los ejemplos siguientes.
Ejemplo Comparativo
1
Se introdujeron 3,78 kg (0,1 Kmol) de NaBH_{4}
y 32 kg de tetrahidro-furano en un reactor y se
enfrió la mezcla hasta 10ºC o menos. Se añadieron lentamente a la
misma 7,0 kg (0,034 Kmol) de
4-ciano-1-(N-t-butoxi-carbonil)-pirrolidín-3-ona
suspendidos en 20 kg de tetrahidro-furano. Al
finalizar la adición, se añadieron a la misma 11,4 kg (0,1 Kmol) de
ácido trifluoro-acético diluido en 10 kg de
tetrahidro-furano a una temperatura de 20ºC o menos
durante la cual la temperatura de reacción y la generación de gas de
hidrógeno fueron controladas cuidadosamente. La solución de reacción
se agitó durante 4 horas aproximadamente a temperatura ambiente, se
enfrió a 5ºC o menos y luego se ajustó hasta un pH de 1 a 3 mediante
la adición lenta con agitación de 3N de una solución de ácido
clorhídrico acuoso. De nuevo, se agitó la solución de reacción
durante 3 a 4 horas aproximadamente, y se añadieron a la misma 7,63
kg (0,035 Kmol) de
di-t-butil-dicarbonato
durante lo cual se controló la solución a un pH de 9 a 10 mediante
la utilización de una solución acuosa de hidróxido sódico al 25%. Al
terminar la reacción, se eliminó el
tetrahidro-furano mediante destilación a presión
reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo y luego se secó
a presión reducida mientras se eliminaba el disolvente. El residuo
así obtenido se cristalizó a partir de 7 l de
metil-etil-cetona y 21 l de
n-hexano y se filtró para dar 4,74 kg (un 45% de
producción) del compuesto del título.
Ejemplo Comparativo
2
Se introdujeron 160 kg (4,23 Kmol) de NaBH_{4}
y 1000 l de tetrahidro-furano en un reactor y se
enfrió la mezcla hasta 10ºC o menos. Se añadieron lentamente a la
misma 295 kg (1,4 Kmol) de
4-ciano-1-(N-t-butoxi-carbonil)-pirrolidín-3-ona
suspendidos en 1000 l de tetrahidro-furano. Al
finalizar la adición, se añadieron a la misma 479 kg (4,2 Kmol) de
ácido trifluoro-acético diluido en 800 l de
tetrahidro-furano a una temperatura de 20ºC o menos
durante la cual la temperatura de reacción y la generación de gas de
hidrógeno fueron controladas cuidadosamente. La solución de reacción
se agitó durante 4 horas aproximadamente a temperatura ambiente, se
enfrió a 5ºC o menos y luego se ajustó hasta un pH de 1 a 3 mediante
la adición lenta con agitación de 3N de una solución de ácido
clorhídrico acuoso. De nuevo, se agitó la solución de reacción
durante 3 a 4 horas aproximadamente, y se añadieron a la misma 321
kg (1,47 Kmol) de
di-t-butil-dicarbonato
durante lo cual se controló la solución a un pH de 9 a 10 mediante
la utilización de una solución acuosa de hidróxido sódico al 25%. Al
terminar la reacción, se eliminó el
tetrahidro-furano mediante destilación a presión
reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo y luego se secó
a presión reducida mientras se eliminaba el disolvente. El residuo
así obtenido se cristalizó a partir de 300 l de cetona de etilo de
metilo y 900 l de n-hexano y se filtró para dar 131
kg (un 30% de producción) del compuesto del título.
Se suspendieron 20 kg (95 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-ciano-pirrolidín-3-ona
en 150 l de metanol y luego se disolvieron perfectamente mediante la
adición de aproximadamente 30 l de agua amoniacal. Se añadieron a la
solución anteriormente mencionada 100 g de
Níquel-Raney del tipo W-2 y se
sometió a reacción la mezcla a temperatura ambiente en hidrógeno a 4
atms de presión. La reacción terminó cuando cesó la absorción de
hidrógeno. Se eliminó el catalizador por filtración y el disolvente
se destiló a presión reducida para dar 20 kg del compuesto del
título (producción cuantitativa).
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta, ppm): 4,95 (m, 0,7 H), 4,70 (m, 0,3 H), 4,25 (d, 2H), 3,90
(m, 2H), 1,50 (m, 9H)
MS (FAB, m/e): 213 (M+H)
Pureza de GC(FID): 99,8%.
Se suspendieron 20 kg (95 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-ciano-pirrolidín-3-ona
en 150 l de tetrahidro-furano. Se añadieron a la
solución anteriormente mencionada 100 g de
Níquel-Raney del tipo W-2 y se
sometió a reacción la mezcla a temperatura ambiente en hidrógeno a 4
atms de presión. La reacción terminó cuando cesó la absorción de
hidrógeno. Se eliminó el catalizador por filtración y el disolvente
se destiló a presión reducida para dar 20 kg del compuesto del
título (producción cuantitativa).
Se suspendieron 20 kg (95 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-ciano-pirrolidín-3-ona
en 150 l de isopropanol. Se añadieron a la solución anteriormente
mencionada 100 g de Níquel-Raney del tipo
W-2 y se sometió a reacción la mezcla a temperatura
ambiente en hidrógeno a 4 atms de presión. La reacción terminó
cuando cesó la absorción de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por
filtración y el disolvente se destiló a presión reducida para dar 20
kg del compuesto del título (producción cuantitativa).
Se suspendieron 500 g (2,36 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-amino-metilén-pirrolidín-3-ona
preparado en el Ejemplo 1 en 5 l de tolueno y se enfrió la
suspensión resultante a -20ºC. Se añadieron a la misma 380 g (4,72
mol) de t-butóxido de litio mientras se mantenía la
temperatura a -10ºC o menos. Para completar la reacción, se
añadieron a la solución anterior 570 g (2,6 mol) de
di-t-butil-dicarbonato
disuelto en 500 ml de tetrahidro-furano a -10ºC o
menos. Esta solución se neutralizó mediante 1 N de solución de ácido
clorhídrico y se desechó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó
con una solución acuosa de cloruro sódico, y se destiló a presión
reducida. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de
disolventes de etanol y agua (2/1, v/v) para dar 650 g (un 90% de
producción) del compuesto del título.
^{1}H NMR(CDCl_{3}, \delta, ppm):
10,10 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m,
18H)
MS (FAB, m/e): 313 (M+H)
Pureza de HPLC: 98,9%.
Se suspendieron 500 g (2,36 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-amino-metilén-pirrolidín-3-ona
preparado en el Ejemplo 2 en 5 l de
tetrahidro-furano y se enfrió la suspensión
resultante a -20ºC. Se añadieron a la solución anterior 570 g (2,6
mol) de
di-t-butil-dicarbonato
disuelto en 500 ml de tetrahidro-furano a 0ºC o
menos. Para completar la reacción se añadieron a la misma 380 g de
hidróxido sódico en agua (700 ml) mientras se mantenía la
temperatura a 0ºC o menos. Esta solución se neutralizó mediante 1 N
de solución de ácido clorhídrico y se desechó la capa acuosa. La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, y
se destiló a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir
de una mezcla de disolventes de etanol y agua (2/1, v/v) para dar
650 g (un 90% de producción) del compuesto del título.
Se suspendieron en 5 l de isopropanol 500 g (2,36
mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-amino-metilén-pirrolidín-3-ona
preparada en el Ejemplo 3 y la suspensión resultante se enfrió a
-20ºC. Se añadieron a la solución anterior 570 g (2,6 mol) de
di-t-butil-dicarbonato
disuelto en 500 ml de isopropanol a 0ºC o menos. Para completar la
reacción se añadieron a la misma 380 g de hidróxido sódico en agua
(700 ml) mientras se mantenía la temperatura a 0ºC o menos. Esta
solución se neutralizó mediante una solución de 1 N de ácido
clorhídrico y se desechó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica
con una solución acuosa de cloruro sódico y se destiló a presión
reducida. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de
disolventes de etanol y agua (2/1, v/v) para dar 650 g (un 90% de
producción) del compuesto del título.
Se disolvieron en 10 l de
n-propanol 500 mg (1,6 mmol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-(t-butoxi-carbonil)-amino-metilén-pirrolidín-3-ona
(7) preparada en el Ejemplo 2 y se añadieron a la misma 1,2 ml (4,8
mmol) de
tri-n-butil-amina.
Se añadieron a la solución anterior 20 mg de catalizador de paladio
y entonces se sometió a reacción la mezcla durante 24 horas a
temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 1 atm. Se eliminó
por filtración el catalizador de paladio y se diluyó el filtrado con
30 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con una
solución de 1N de ácido clorhídrico, se volvió a lavar con una
solución acuosa de cloruro sódico y se destiló a presión reducida
para dar cuantitativamente 480 mg del compuesto del título.
^{1}H-NMR(CDCl_{3},
\delta, ppm): 4,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,63 (d,
1H), 3,32 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,44 (m, 18H)
MS(FAB): 315 (M+H)
Pureza de HPLC: 97,2%.
Se disolvieron 500 g (1,6 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-(t-butoxi-carbonil)-amino-metilén-pirrolidín-3-ona
(7) preparada en el Ejemplo 2 en 5 l de
tetrahidro-furano, y se añadieron a la misma 500 ml
de solución tampón de borato (pH = 9.0 \pm 1). Se añadieron a la
solución anterior 20 g de catalizador de paladio y luego se sometió
a reacción la mezcla durante 6 horas a temperatura ambiente a una
presión de hidrógeno de 1 atm. Se eliminó por filtración el
catalizador de paladio, se destiló el
tetrahidro-furano a presión reducida y se diluyó el
residuo con 500 ml de acetato de etilo. La solución resultante se
lavó secuencialmente con una solución de 1N de ácido clorhídrico,
con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y una
solución acuosa de cloruro sódico. Entonces, se destiló la capa
orgánica a presión reducida para dar cuantitativamente 500 g del
compuesto del título.
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvieron 30 g (0,09 mol) de
1-(N-t-butoxi-carbonil)-4-(t-butoxi-carbonil)-amino-metil-pirrolidín-3-ona
(1) preparada en el Ejemplo 3, en 150 ml de acetato de etilo. Se
añadieron a la misma 9,06 g (0,11 mol) de
metoxil-amina a temperatura ambiente y la solución
resultante se enfrió a 0ºC, a la cual se añadieron gota a gota 4,3 g
(0,11 mol) de hidróxido sódico disuelto en 17 ml de agua en estado
frío. Se añadieron gota a gota a la misma 5 ml de ácido acético y la
solución resultante se agitó durante 3 horas aproximadamente a
temperatura ambiente. Después de la formación de una capa, se
desechó la capa acuosa y se lavó una vez la capa orgánica con una
solución salina saturada y luego se destiló a presión reducida para
dar un líquido amarillo. Se añadieron al líquido 120 ml de metanol y
la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadieron gota a gota
lentamente a la solución enfriada 21,2 g (0,27 mol) de cloruro de
acetilo, la cual se calentó luego a temperatura ambiente, se agitó
durante 3 horas aproximadamente y se filtró. El cristal blanco así
obtenido se lavó con 40 ml de acetato de etilo para dar 15,6 g (un
80% de producción) del compuesto del título.
Ejemplo de Referencia
2
Se añadieron 141 mg (0,5 mmol) de ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]-naftiridín-3-carboxílico
y 108 mg (0,5 mmol) de dihidro-cloruro de
3-amino-metil-pirrolidín-4-ona
O-metil-oxima a 2,5 ml de
aceto-nitrilo seco. Luego, se añadieron lentamente
gota a gota a la misma 230 mg (1,5 mmol) de
1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
y la mezcla se calentó durante 0,5 hora y luego se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió a la solución de reacción 1 ml de
agua destilada. El sólido precipitado se separó y secó para obtener
167 mg (Producción: un 85%) del compuesto del título.
Claims (21)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (1):
en la cual P^{1} y P^{2} son
grupos
protectores,
que comprende
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula (5):
en la cual P^{1} es tal como se
define para la fórmula
(1);
- con un catalizador Níquel-Raney en un disolvente en hidrógeno para producir un compuesto de fórmula (6):
en la cual P^{1} es tal como se
define para la fórmula
(1);
- b)
- la protección del grupo amino para producir un compuesto de fórmula (7):
en la cual P^{1} y P^{2} son
tal como se definen para la fórmula
(1);
y
- c)
- la reducción selectiva del doble enlace para producir el compuesto de fórmula (1).
2. El proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque P^{1} y P^{2} se seleccionan
independientemente a partir del acetilo,
t-butoxi-carbonilo y pivaloilo.
3. El proceso según la reivindicación 2,
caracterizado porque P^{1} y P^{2} son ambos
t-butoxi-carbonilo.
4. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
disolvente en el paso a) es un alcohol o un éter.
5. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el paso
a) se utiliza el disolvente en una cantidad de 2 a 20 veces en
volumen con respecto al compuesto de fórmula (5), la presión del
hidrógeno oscila entre la presión atmosférica y 50 atms, y la
temperatura de reacción oscila entre la temperatura ambiente y
60ºC.
6. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
catalizador Níquel-Raney en el paso a) es del tipo
W-2.
7. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utilizan
uno o más aditivos seleccionados a partir del grupo compuesto de
agua amoniacal, gas amoníaco y ácido acético en una cantidad de 2 a
4 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (5) en
el paso a).
8. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
compuesto de fórmula (6) se somete a reacción con
di-(t-butoxi)-dicarbonato, cloruro
de pivaloilo o cloruro de acetilo en el paso b).
9. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque una o más
bases seleccionadas a partir del grupo compuesto de
t-butóxido de litio, isopropóxido de litio,
t-butóxido potásico, t-butóxido
sódico, cloruro de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico se
utilizan en una cantidad de 2,0 a 4,0 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula (6), uno o más disolventes
seleccionados a partir del grupo compuesto de
tetrahidro-furano, tolueno y dioxano se utilizan en
una cantidad de 5 a 20 veces en volumen con respecto al compuesto de
fórmula (6), y la temperatura oscila entre -40 y 10ºC en el paso
b).
10. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
compuesto de fórmula (7) preparado en el paso b) se recristaliza en
una mezcla de disolventes de éter o alcohol y agua en una proporción
volumétrica de 1:1 a 3:1 antes de su utilización en el paso c).
11. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque uno o más
catalizadores de metal seleccionados a partir del grupo compuesto
del catalizador de Níquel-Raney, carbón paladiado o
de Lindlar se utilizan en una cantidad del 0,5 al 20% en peso con
respecto al compuesto de fórmula (7), uno o más disolventes
seleccionados a partir del grupo compuesto de metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol,
tetrahidro-furano, dioxano, acetona,
metil-etil-cetona, acetato de etilo
y acetato de butilo se utilizan en una cantidad de 5 a 100 veces en
volumen con respecto al compuesto de fórmula (7), y la temperatura
de reacción oscila entre 0 y 50ºC en el paso c).
12. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el paso
c) el pH de la solución de reacción se ajusta a 8 a 10 mediante la
utilización de una o más aminas orgánicas seleccionadas a partir del
grupo compuesto de trietil-amina,
tri-(n-butil)-amina,
diisopropil-etil-amina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina,
4-(4-metil-piperidín-1-il)-piridina,
imidazol, quinolina, isoquinolina, dimetil-anilina,
trietanol-amina, quinina y quinidina en una cantidad
de 0,01 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto de
fórmula (7), o a 3 a 5 u 8 a 10 mediante la utilización de una o más
soluciones tampón seleccionadas a partir del grupo compuesto de
fosfatos, acetatos y boratos.
13. Un compuesto de fórmula (6):
en la cual P^{1} representa un
grupo
protector.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula (7):
en la cual P^{1} y P^{2}
representan unos grupos
protectores.
15. Un compuesto según la reivindicación 13 ó 14,
caracterizado porque P^{1} y P^{2} representan
independientemente acetilo,
t-butoxi-carbonilo o pivaloilo.
16. Un compuesto según la reivindicación 13 ó 14,
caracterizado porque P^{1} y P^{2} son ambos
t-butoxi-carbonilo.
17. Un proceso para la producción de un compuesto
de fórmula (2):
en la cual R es alquilo de
C_{1-4} o halo-alquilo de
C_{1-4}, o una sal del mismo; que
comprende:
- (i)
- la producción de un compuesto de fórmula (1) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de acuerdo con un proceso tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y
- (ii)
- la reacción del compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (8):
(8)R-ONH_{2}
en la cual R es tal como se define
para la fórmula
(2);
seguido de la desprotección de los grupos amino,
y, opcionalmente, la formación de sal.
18. El proceso según la reivindicación 17,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (2) es
hidro-cloruro de
3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidina.
19. Un proceso para la producción de un compuesto
de fórmula (9), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en la cual R es tal como se define
para la fórmula (2) en la reivindicación
16,
que comprende:
- (i)
- la producción de un compuesto de fórmula (2) tal como se define en la reivindicación 17 ó 18, o una sal del mismo, de acuerdo con un proceso tal como se define en la reivindicación 17 ó 18; y
- (ii)
- la reacción del compuesto de fórmula (2), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (10):
en la cual X es un grupo de salida;
y opcionalmente la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
20. El proceso según la reivindicación 19,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (9) es el ácido
(R,S)-7-(3-amino-metil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidín-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. El proceso según la reivindicación 20,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (9) es
sesquihidrato de metano-sulfonato del ácido
(R,S)-7-(3-amino-metil-4-syn-metoxi-imino-pirrolidín-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico.
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