CZ20003109A3 - Způsob přípravy chráněného 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-onu - Google Patents

Způsob přípravy chráněného 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-onu Download PDF

Info

Publication number
CZ20003109A3
CZ20003109A3 CZ20003109A CZ20003109A CZ20003109A3 CZ 20003109 A3 CZ20003109 A3 CZ 20003109A3 CZ 20003109 A CZ20003109 A CZ 20003109A CZ 20003109 A CZ20003109 A CZ 20003109A CZ 20003109 A3 CZ20003109 A3 CZ 20003109A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
process according
butoxycarbonyl
Prior art date
Application number
CZ20003109A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301011B6 (cs
Inventor
Kwang Yul Moon
Won Sup Kim
Tae Hee Lee
Jay Hyok Chang
Original Assignee
Lg Chemical Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chemical Ltd. filed Critical Lg Chemical Ltd.
Publication of CZ20003109A3 publication Critical patent/CZ20003109A3/cs
Publication of CZ301011B6 publication Critical patent/CZ301011B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Způsob přípravy chráněného 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-onu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy chráněného 4-aminomethyI-pyrrolidin-3-onu, nového meziproduktu vyráběného při tomto způsobu a jeho použití pro přípravu chinolonových antibiotik,
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce (1):
(1) ve kterém P1 a P2 jsou chránící skupiny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce (2):
kde R je C1-4 alkyl nebo C1.4 halogenalkyl a jejich solí, například dihydrochloridových solí;
které jsou zase užitečné jako meziprodukty pro přípravu chinolonových antibiotik, a to takových, jaká jsou popsána v US 5 633 262 a EP 688772Ai. Meziprodukt vzorce (2), ve kterém R je methyl, má zejména použití při
A> · • · ·
A A · · a * ·
Μ ♦ · · výrobě (R,S)-7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridin. -3-karboxylové kyseliny a jejích solí, zejména (R,S)-7-(3aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidinl-yl)-l-cyklopropyl-6-fIuor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3karboxylová kyselina methansulfonát a jeho hydráty včetně seskvihydrátu, popsaného v WO 98/42705.
EP 688772A1 popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce (2) jak je znázorněno na schématu 1:
Schéma 1
0) v schématu 1:
Boc představuje t-butoxykarbonyl, a má stejný význam v celém popisu.
Nicméně způsob podle schématu 1 má určité nevýhody, zejména v případě, kdy se má použít pro výrobu v měřítku desítek či stovek kilogramů pro komerční výrobu. Mezi tyto nevýhody patří:
a) Tento postup je dosti málo efektivní, jelikož se při něm používá redukčních činidel jako je platina pod vodíkovou atmosférou, kovové palladium, lithium aluminium hydrid (dále též LAH), lithium borohydrid «
(LiBH4), natriumborohydrid (NaBH4), nebo komplex NaBH4-trifluoroctová kyselina, atd., redukujících ketonovou i nitrilovou skupinu, která vyžadují reoxidaci alkoholu, aby se opět získal keton.
b) Redukční činidla jiná než komplex NaBH4-trifluoroctová kyselina neredukuje úplně nitrilovou skupinu, což má za důsledek produkci několika vedlejších produktů a tudíž snížení výtěžku a čistoty. Přestože použití komplexu NaBH4-trifIuoroctová kyselina jako redukčního činidla může výtěžek i čistotu produktu zlepšit, jeho použití má za následek diskontinuální vznik plynného vodíku. Z tohoto důvodu nelze dostatečně předcházet nebezpečí výbuchu jednoduchým zařízením pro odstraňování zplodin, a není snadné použít tento způsob ve velkém měřítku. Kromě toho, jelikož způsob přípravy tohoto komplexu sám o sobě naráží na četné problémy, jako je vznik vedlejších produktů, atd., je pro použití ve velkém měřítku nevhodný.
c) Vedlejší reakce, které nejsou v malém měřítku pozorovány, se mnohem častěji projevují v měřítku velkovýroby, což vede ke snížení výtěžku. Nežádoucí vedlejší produkty, z nichž některé nejsou jasně identifikovány, způsobují, že separace a/nebo čištění cílového produktu je obtížné. Vedlejší produkty byly již částečně rozpoznány, a patří mezi ně sloučeniny vzorců (3) a(4);
ťBoc (4)
Předpokládá se, že vedlejší produkty (3) a (4) se vyrábějí reakcemi výchozího 4-kyano-l-(N-t-butoxy-karbonyl)pyrrolidin-3-onu s natrium borohydridem a trifluoroctovou kyselinou. Zejména tento vedlejší produkt vzorce (3) se obtížně odstraňuje rekrystalizací a představuje problém.
d) Komplex pyridin-oxid sírový, používaný při oxidaci hydroxylové skupiny je drahý, jeho příprava je obtížná a proto nevhodná pro použití v průmyslovém nebo komerčním měřítku. Dále, dimethylsulfid, vznikající jako vedlejší produkt při oxidaci není environmentálně přijatelný.
e) Pokud se při hydrogenační reakci použije katalyzátor na bázi přechodného kovu jako je platina, neprobíhá reakce dobře při použití katalytických množství platiny a při použití nízkého tlaku vodíku, a tak nemůže být využita komerčně.
Z těchto důvodů je žádoucí nalezení alternativního způsobu pro výrobu sloučenin vzorců (1) a (2), zejména jedné z nich, ve které může být α-kyanoketonový derivát selektivně redukován takovým způsobem, aby nebyla následná reoxidace hydroxyskupiny nutná.
Tento vynález je založen na zjištění, že kyanoskupina α-kyanoketonového derivátu se dá selektivně redukovat, čímž se efektivně produkuje sloučenina vzorce (1), použitím Raneyova-niklu pod vodíkem jako redukčního činidla. Reakční podmínky, používané při tomto způsobu, jsou velmi mírné, a proto se dají používat pro průmyslovou produkci. Použití Raneyova-niklu jako katalyzátoru poskytuje několik výhod oproti dosavadnímu stavu techniky, který byl popsán shora, například nevyžaduje přídavnou oxidační reakci a také při jejím použití dochází ve výrazné míře ke ^pížení vzniku vedlejších produktů ve srovnání se způsobem, který využívá NaBH4 jako redukčního činidla, což vede k stechiometrické reakci a dobrému výtěžku.
I « 9 «
99
Podstata vynálezu
Vynález řeší způsob přípravy sloučeniny vzorce (1):
i n kde P a P jsou chránící skupiny; zahrnující
a) reakci sloučeniny vzorce (5):
kde P1 bylo definováno pro vzorec (1); s Raneyovým niklovým katalyzátorem v rozpouštědle pod vodíkem za vzniku sloučeniny vzorce (6):
O CN (6)
P1 kde P1 bylo definováno pro vzorec (1);
b) chránění aminoskupiny za vzniku sloučeniny vzorce (7):
• * · ♦ • * * • ·
kde P1 a P2 jsou definovány pro vzorec (1); a
c) selektivní redukci dvojné vazby za vzniku sloučeniny vzorce (1).
Tento vynález také řeší nově meziprodukty vzorců (ó) a (7).
Podrobný popis vynálezu
Způsob podle vynálezu je shrnut na schématu 2:
Schéma 2
O GN O zr—NH2 o λ—NHP2 q r—NHP2
N
P’ (1)
Shora uvedený způsob je konkrétněji vysvětlen dále.
Ve stupni a) - redukce nitrilové skupiny, rozpouštědlo je výhodně alkohol nebo ether, například methanol nebo isopropanol, o kterých bylo zjištěno, že zvyšují rychlost reakce. Nicméně, vyhovující rozpouštědla nejsou omezena na alkoholy a ethery, neboť lze použít i různá další inertní rozpouštědla, která nemají rušivý vliv na reakci, přičemž se kontroluje tlak vodíku. Rozpouštědlo se může používat v množství 2 až 20ti násobku objemu, výhodně 2 až 5ti násobku objemu sloučeniny vzorce (5). Reakce se výhodně provádí za přítomnosti jedné či více přísad, vybraných ze Skupiny do které patří amoniaková voda, plynný amoniak a kyselina octová, atd. Tyto přísady se mohou použít v množství 2 molárních ekvivalentů nebo více, výhodně 2 až 4 molární ekvivalenty, počítáno na sloučeninu vzorce (5). Ukázalo se, že použití těchto přísad zlepšuje čistotu výsledných sloučenin vzorce (6).
Stupeň a) reakce se vhodně provádí pod vodíkem při tlacích v rozmezí od atmosférického do asi 5,07 MPa, výhodně od 0,404 MPa do 1,02 MPa a vhodně při teplotách v rozmezí pokojová teplota až 60 °C. Při této redukční reakci se dají jako katalyzátory použít různé typy Raneyových niklů, nicméně, Raney-nikl typu W-2 nebo podobný typ je výhodný.
Ve stupni b) - ochrana aminoskupiny, může být použita jakékoliv vhodná skupina chránící aminoskupinu. Chránící skupina je výhodně odstranitelná za kyselých podmínek. Mezi příklady chránících skupin patří formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, para-toluensulfonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, para-methoxybenzyl, trityl, tetrahydropyranyl a pivaloyl. Konkrétní chránící skupiny, které lze uvést jsou acetyl, t-butoxykarbonyl a pivaloyl. Výhodná chránící skupina pro oba substituenty P1 a P2 je t-butoxykarbonyl. Ochrana aminoskupiny se dá dosáhnout za použití podmínek, známých odborníkům v oboru. Například reakcí sloučeniny vzorce (6) s a vhodnou bází, například vybranou ze skupiny, do které patří lithium t-butoxid, lithium isopropoxid, t-butoxid draselný, natrium t-butoxid, a lithium chlorid, natrium hydroxid a hydroxid draselný. Tato báze se vhodně používá v množství 2,0 molárních ekvivalentů nebo více, výhodně 2,0 až 4,0 molárních ekvivalentů počítáno na sloučenina vzorce (6). Mohou se použít jakákoliv rozpouštědla, kterých se obvykle používá v organických reakcích, jako například tetrahydrofuran, toluen, dioxan, dimethoxyethan, atd. se mohou použít, vhodně v množství 5 až 2 0 krát objemově počítáno na sloučenina vzorce (6). Je žádoucí provádět reakce při teplotách v rozmezí -40 až 10°C. Činidlem pro zavádění skupiny chránící aminoskupinu může být činidlo vybrané ze skupiny, do které patří, například, di (t-butoxy)dikarbonát, pivaloylchlorid a acetylchlorid, výhodně v množství 0,9 až 1,5 molárních ekvivalentů počítáno na sloučeninu vzorce ·« ··· · (6). Výsledná sloučenina vzorce (7) může být čištěna by rekrystalizací, například z rozpouštědla, tvořeného směsí alkohol a voda, například v objemovém poměru 1:1 až 3:1.
Ve stupni c) - redukce dvojné vazby, selektivní redukce se výhodně provádí pomocí kovového katalyzátoru, například a katalyzátoru na bázi přechodného kovu jako je Raney-nikl, palladium-uhlík nebo Lindlarova katalyzátoru, například v množství 0,5 až 2 0% hmotnostně, výhodně 0,5 až 5 % hmotnostně počítáno na sloučeninu vzorce (7), pod vodíkem například při tlaku od 101 do 304 kPa. Je žádoucí udržovat pH reakčního roztoku na hodnotě 3 až 5 nebo 8 až 10 s použitím roztoku organického aminu nebo pufru, za účelem selektivní redukce dvojné vazby v poloze 4 pyrrolidinového kruhu bez redukce oxo skupiny v poloze 3, počítáno od hydroxyskupiny. Organické aminy, které se dají použít, zahrnují terciární alkylaminy jako je triethylamin, tri(n-butyl}.amin, diisopropylethylamin, atd., aromatické aminy jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 4-(4-methylpiperidin-l-yl)-pyridin, imidazol chinolin, isochinolin, atd., aniliny jako je dimethylanilin, atd. a chirální aminy jako je triethanolamin, chinin, chinidin, atd. Amin se vhodně používá v množství 0,01 až 1 0 molárních ekvivalentů, výhodně 1 až 1 0 molárních ekvivalentů počítáno na výchozí sloučeninu vzorce (7). Aminy se mohou použít samotné nebo ve směsi v různých poměrech. Dají se použít jakékoliv běžné terciární aminy, používané v organických reakcích, i když nejsou konkrétně shora vyjmenovány.
Dají se použít jakákoliv organická rozpouštědla, výhodně jedno nebo několik rozpouštědel vybraných ze skupiny, do které patří alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, atd.; ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan, atd.; ketony jako je aceton, methylethylketon, atd.; estery jako je ethylacetát, butylacetát atd. V závislosti na použitém rozpouštědle se používá vhodných přídavných činidel, včetně organických aminu, atd. Rozpouštědlo se vhodně používá v množství 5 až 100 násobném objemu, výhodně 5 až 20ti násobném objemu, počítáno na sloučeninu vzorce (7)· o ;;···· · · * · y ; i.....· · ,·.·« ·· ·· ·*
Pokud se pro úpravu pH reakčního roztoku používá místo organických aminů pufrovacího roztoku, lze používat pouze těch rozpouštědel, která nezpůsobují při míchání okamžité srážení anorganické. Příklady těchto rozpouštědel jsou tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methanol, ethanoí, atd. Tetrahydrofuran je nej výhodnější. Rozpouštědla, která nejsou mísitelná s vodnými roztoky, jako je ethylacetát a diethylether, se pro tuto reakci také mohou používat. Lze použít jakýkoliv pufrovací roztok, který je schopen upravit pH reakčního roztoku na 3 až 5 nebo 8 až 10, přičemž příklady takového pufrovacího roztoku jsou fosfátový, octanový, boritanový, atd. Acetátový a borátový pufr jsou nejvýhodnější.
Stupeň c) reakce se vhodně provádí při teplotách v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 5 aŽ 40 °C.
Sloučeniny vzorce (1) vyráběné způsobem podle vynálezu, se mohou převést na sloučeniny vzorce (2) neb jejich soli. Tudíž podle dalšího aspektu podle vynálezu se řeší způsob výroby sloučeniny vzorce (2):
kde R je C1.4 alkyl nebo C1.4 halogenalkyl nebo její soli; který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (1), vyrobené způsobem podle vynálezu jak byl popsán shora, se sloučeninou vzorce (8):
R-ONH2 (8) kde R je, jak je definován pro vzorec (2), výhodně methyl;
a následné odstranění chránění z aminoskupiny, a popřípadě tvorbu soli.
• ·
Reakce sloučenin vzorců (1) a (8) se výhodně provádí v rozpouštědle jako je ethyl acetát nebo tetrahydrofuran. Reakce k odstranění chránící skupiny se výhodně provádí za kyselých podmínek; jako kyselina se použije, plynný chlorovodík, sírová kyselina, trifluoroctová kyselina, atd. Vhodnými solemi sloučeniny vzorce (2) jsou například hydrochloridy, trifluoracetáty nebo sírany.
Sloučeniny vzorce (2), připravené podle tohoto aspektu vynálezu, jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu chinolonových antibiotik, zejména takových, jaká jsou popsána v USP 5 633 262 a EP 688772 AI. Takto podle dalšího aspektu vynálezu, je řešen způsob výroby sloučeniny vzorce (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
kde R je, jak je definován pro vzorec (2), který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (2), nebo její soli, vyrobené způsobem podle vynálezu, jak je popsán shora, se sloučeninou vzorce (10):
(10) • · ·♦· · • · ♦ · • · · kde X je a odštěpitelná skupina, například atom halogenu, výhodně chloj; a popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Reakce sloučeniny vzorců (2) a (10) se výhodně provádí za přítomnosti báze. Další podrobnosti,.které se týkají reakce sloučenin, vzorce (2) a (10), lze nalézt v US 5 633 262 a EP 688772 Al.
Sloučeninou vzorce (9), vyrobenou podle tohoto aspektu vynálezu, je výhodně (R,S)-7-(3-aminomethyl-4-.yy«-methoxyimino-pyrroÍidin-1-y])-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, její methansulfonát nebo její hydrát, výhodně seskvihydrát, jak je popsáno v publikaci WO 98/42705.
Sloučeniny vzorců (6) a (7), které jsou meziprodukty při způsobu přípravy sloučeniny vzorce (1), jsou samy o sobě nové. Proto tento vynález také poskytuje tyto nové meziprodukty jako chemicky vyrobené látky.
Veškeré publikace, včetně, ne však výlučně, patentů a patentových přihlášek, citované v tomto popisu, jsou formou odkazu do popisu zahrnuty, jestliže byly jednotlivě jmenovány a je třeba tento odkaz vnímat tak, že jsou zahrnuty v celém rozsahu.
Tento vynález je přesněji objasněn pomocí následujících příkladů. Nicméně, je třeba si uvědomit, že jsou míněny jako ilustrace tohoto vynálezu, nikoliv jako jeho omezení v jakémkoliv směru.
Srovnávací příklad 1: Syntéza 4-(N-t-butoxykarbonyl)aminomethyl-l-(N-t-butoxy karbony l)pyr rol idin-3-ol
Do reaktoru bylo předloženo 3,78 kg (0,1 kmol) NaBH< a 32 kg tetrahydrofuranu a směs byla ochlazena na 10 °C nebo méně, Pak bylo pomalu přidáno 7,0 kg (0,034 kmol) 4-kyano-l-(N-t-butoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-onu rozmíchaného v 20 kg tetrahydrofuranu. Poté co bylo přidávání ukončeno, bylo při teplotě 20 °C nebo méně přidáno 11,4 kg (0,1 kmol) ·· ···· • · i2 · · · · · · : : :
..····· · · . .·» ·· ·· ·· ·· * kyseliny trifluoroctové, rozpuštěné v 10 kg tetrahydrofuranu, přičemž reakční teplota a vznikající plynný vodík byly při průběhu reakce kontrolovány. Reakční roztok byl míchán asi 4 hodiny při pokojové teplotě, ochlazen na 5 °C nebo méně a poté bylo pH upraveno na 1 až 3 pomalým přidáváním 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové za současného míchání. Reakční roztok byl opět míchán po dobu asi 3 až 4 hod a bylo k němu přidáno 7,63 kg (0,035 kmol) di-t-butyldikarbonátu, přičemž byla reakce roztoku udržována na pH 9 až 10 přidáváním 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté co byla reakce ukončena, tetrahydrofuran byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován ethylacetátem a poté sušen pod sníženým tlakem, přičemž bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek takto získaný byl překrystalován z 7 1 methylethylketonu a 21 1 nhexanu a filtrován, což poskytlo 4,74 kg (Výtěžek 45%) titulní sloučeniny.
Srovnávací příklad 2: Syntéza 4-(N-t-butoxykarbonyl)amino-methyl-l-(N-t-butoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-oIu
160 kg (4,23 kmol) NaBPU a 1000 1, tetrahydrofurani^ylo přidáno do reaktoru a směs byla ochlazena (hJt 10 C nebo méně. Pak bylo k této směsi pomalu přidáno 295 kg (1,4 kmol) 4-kyano-l-(N-t-butoxykarbonyl)-pyrrolidin-3-onu, rozmíchaného v 1000 1 tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání bylo při teplotě 20 °C nebo menší dále přidáno 479 kg (4,2 kmol) kyseliny trifluoroctové, rozpuštěné v 800 1 tetrahydrofuranu, přičemž se reakční směs ohřála a vyvíjel se plynný vodík, což bylo kontrolováno. Reakční roztok byl míchán asi 4 hodiny při pokojové teplotě, ochlazen na 5 °C nebo méně a poté byla jeho reakce upravena na pH 1 až 3 pomalým přidáváním 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při doprovodném míchání. Reakční roztok byl dále míchán 3 až 4 hodiny, a bylo přidáno 321 kg (1,47 kmol) di-t-butyldikarbonátu, přičemž bylo pH roztoku upravováno na 9 až 10 pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté co byla reakce ukončena, tetrahydrofuran byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován ethylacetátem a poté sušen pod sníženým tlakem přičemž bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek takto získaný byl překrystalován z • 4 ···· • 4
300 1 methylethylketonu a 900 1 n-hexanu a filtrován, což poskytlo 131 kg (Výtěžek 30%) titulní sloučeniny.
Příklad 1: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-aminomethyIenpyrrolidin-3-onu (6)
kg (95 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-kyano-pyrrolidin-3-on bylo rozmícháno v 150 1 methanolu, a poté silně zředěno 30 1 amoniové vody. Do shora uvedeného roztoku bylo přidáno 100 g Raneyova niklu typu W-2 a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě pod tlakem 304 kPa vodíku. Reakce byla ukončena když přestal ubývat vodík. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo destilováno za sníženého tlaku, což poskytlo 20 kg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (CDCls, δ , ppm): 4,95 (m, 0,7H), 4,70 (m, 0,3H), 4,25 (d, 2H),
3,90 (m, 2H), 1,50 (m, 9H)
MS (FAB, m/e): 213 (M+H)
GC (FID) čistota: 99,8
Příklad 2: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-amjnomethylenpyrrolidin-3-onu (6) kg (95 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-kyano-pyrrolidin-3-on bylo rozmícháno v 150 1 tetrahydrofuranu. Do shora uvedené směsi bylo přidáno lOOg Raneyova niklu typu W-2 a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě pod tlakem 405 kPa vodíku. Reakce byla ukončena když se přestal vodík spotřebovávat. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo ·· ··· · ···♦·· · · · · ι*+ β φ · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ♦ destilováno za sníženého tlaku, což poskytlo 20 kg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek).
Příklad 3: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyI)-4-amínomethyIenpyrroIídín-3-onu (6) kg (95 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-kyano-pyrroIidÍn-3-onu bylo rozmícháno v Ϊ 50 1 isopropanol. Ke shora uvedené směsi bylo přidáno 100 g Raneyova niklu typu W-2, a směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě pod tlakem vodíku 405 kPa. Reakce byla ukončena když se přestala projevovat spotřeba vodíku. Katalyzátor byí odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo oddestílováno pod sníženým tlakem, což poskytlo 20 kg titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek).
Příklad 4: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)-amínomethylenpyrrolídín-3-onu (7)
Boc
500g (2,36 mol) I-(N-t-butoxykarbonyI)-4-aminomethyIenpyrrolidÍn3-onu připraveného v přikladu I bylo rozmícháno v 5 I toluenu a výsledná suspense byl ochlazena flB. -20 eC Dále bylo přidáno 380g (4,72 mol) lithium-t-butoxidu přičemž teplota byla udržována na -10°C nebo méně. Ke shora uvedené směsí bylo přidáno pří teplotě -10°C nebo menší, 570g (2,6 mol) di-t-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 500 ml tetrahydrofuranu, k dokončení reakce. Tento roztok byl neutralizován IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného a destilována za sníženého ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ·· « ·· ♦··· • · · · • · · »«· ··
tlaku. Zbytek byl rekrystalován z rozpouštědla, které tvořila směs ethanol a voda (2/1, obj./obj.), což poskytlo 650g (Výtěžek 90%) titulní sloučeniny.
!H NMR (CDCls, 3, ppm): 10,10 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H)
MS (FAB, m/e): 313 (M+H)
HPLC čistota: 98,0
Příklad 5: Syntéza í-(N-t-butoxykarbonyI)-4-(t-butoxykarbonyI)-aminomethyIenpyrrolidin-3-onu (7)
500g (2,36 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-aminomethylenpyrrolidin-3-onu připraveného v příkladu 2 bylo rozmícháno v 5 1 tetrahydrofuranu a výsledná suspense byl ochlazena na -20 °C. Ke shora uvedené směsi bylo při teplotě 0 °C nebo menší přidáno 570g (2,6 mol) di-t-butyldikarbonátu rozpuštěného v 500 ml tetrahydrofuranu. Dále bylo přidáno 380 g hydroxidu sodného ve vodě (700 ml) přičemž teplota byla udržována na 0 °C nebo méně do ukončení reakce. Tento roztok byl neutralizován 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného a destilována za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován z rozpouštědla, které tvořila směs ethanol a voda (2/1, obj./obj.), což poskytlo 650g (Výtěžek 90%) titulní sloučeniny.
Příklad 6: Syntéza í-(N-t-butoxykarbonvl)-4-(t-butoxykarbony!)aminomethylenpyrroIidin-3-on (7)
500g (2,36 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-aminomethylen-pyrrolidin-3-onu připraveného v příkladu 3 bylo rozmícháno v 51 isopropanol a výsledná suspense byla ochlazena na -20 °C. Ke shora uvedené směsi bylo při 0 °C nebo při teplotě menší přidáno 570 g (2,6 mol) di-tbutyldikarbonátu, rozpuštěného v 500 ml isopropanolu. Dále bylo přidáno 380g hydroxidu sodného ve vodě (700 ml) přičemž teplota byla udržována na 0 °C nebo méně do ukončení reakce. Tento roztok byl neutralizován 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla odstraněna.
·> ··»»
ΙΑ ······
ΙΟ 9 9···
9·· ·· ·*
Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného a destilována za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalován z rozpouštědla, které tvořila směs ethanol a voda (2/1, obj./obj.), což poskytlo 650g (Výtěžek 90%) titulní sloučeniny.
Příklad 7: Syntéza l-(N-t-butoxykarbonyI)-4-(t-butoxykarbonyI)aminomethylpyrrolidin-3-onu (1)
500mg (1,6 mmol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl) aminomethylenpyrrolidin-3-onu (7) připraveného v příkladu 2 bylo rozmícháno v 10 ml n-propanolu a ke směsi bylo přidáno 1,2 ml (4,8 mmol) tri-n-butylaminu. Ke shora uvedené směsi bylo přidáno 20 mg palladiového katalyzátoru a poté byla směs ponechána reagovat po dobu 24 hodin při pokojové teplotě pod tlakem vodíku 101 kPa. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl rozmíchán v 30ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět promyt vodným roztokem chloridu sodného, a poté destilován za sníženého tlaku, což poskytlo 480 mg titulní sloučeniny kvantitativně.
’H NMR (CDC13, δ , ppm): 4,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,95 (s, 1H),
3,63 (d, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,44 (m, 18H)
MS (FAB) : 315 (M+H)
HPLC čistota: 97,2
Příklad 8: Syntéza í-(N-t-butoxykarbonyI)-4-(t-butoxykarbonyl) aminometbylpyrrolidin-3-on (1) ·» ···*
50Gg (1,6 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl) aminomethylenpyrrolidin-3-onu (7) připraveného v příkladu 2 bylo rozpuštěno v 5 1 tetrahydrofuranu a poté bylo přidáno 500 ml boritanového pufrovacího roztoku (pH = 9,0±l). Ke shora uvedené směsi bylo přidáno 20g palladiového katalyzátoru, a poté směs byla ponechána 6 hodin reagovat při pokojové teplotě pod tlakem vodíku 101 kPa. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací, tetrahydrofuran byl oddestilován pod sníženým tlakem, a zbytek byl rozmíchán s 500 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl postupně promyt IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Poté byla organická vrstva destilována za sníženého tlaku, což poskytlo 500 g titulní sloučeniny kvantitativně.
Referenční příklad 1: Syntéza 3-aminomethyI-4-methoxyimino pyrrolidin hydrochloridu (2)
30g (0,09 mol) l-(N-t-butoxykarbonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)aminomethylpyrrolidin-3-on (1) připravený v příkladu 3 byl rozpuštěn v 150 mg, «· · · ···· ®· • · · ·· · · ♦
IQ ········* lu ·«····♦··· • · · · ·· · · · ··· 4· ·· ·· · * ethylacetátu. Při pokojové teplotě bylo pak přidáno 9,06 g (0,11 mol) methoxylaminu a výsledný roztok byl ochlazen na 0°C. K takto vychlazenému roztoku bylo po kapkách přidáno 4,3 g (0,11 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného v 17 ml studené vody. Po kapkách pak bylo k získané směsi přidáno 5ml kyseliny octové a výsledný roztok byl míchán asi 3 hodiny při pokojové teplotě. Poté co se vytvořila oddělená vrstva, byla vodná vrstva odstraněna a organická vrstva byla jednou promyta nasycenou solankou a poté destilována pod sníženým tlakem, což poskytlo žlutou kapalinu. K získané kapalině bylo přidáno 120 ml methanolu a výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C. K takto získanému chlazenému roztoku bylo pak pomalu po kapkách přidáno21,2 g (0,27 mol) acetylchloridu, přičemž roztok byl poté ohřát na pokojovou teplotu, míchán asi 3 hodiny a filtrován.
Takto získané bílé krystaly byly promyty 40 ml ethylacetátu, což poskytlo 15,6 g (Výtěžek 80%) titulní sloučeniny.
Referenční příklad 2: Syntéza 7-(3-aminomethyl-4-mcthoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cykIopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro [1,8] nafty ridinkarboxylová kyselina (9)
141 mg (0,5 mmol) l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[l,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 108 mg (0,5 mmol) 3-aminomethylpyrrolidin-4-onu ve formě O-methyloxim dihydrochloridu bylo přidáno k 2,5 ml suchého acetonitrilu. Poté bylo pomalu po kapkách přidáno 230 mg (1,5 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a směs byla zahřívána pod obu 0,5 hodin, a poté ochlazena na pokojovou teplotu.
K reakčnímu roztoku pak byl přidán 1 ml destilované vody. Vytvořená sraženina byla oddělena a sušena, což poskytlo 167 mg (Výtěžek: 85%) titulní sloučeniny.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (1):
    ve kterém P1 a P2 jsou chránící skupiny; vyznačující se tím, že zahrnuje a) reakcí sloučeniny vzorce (5):
    o cn (5)
    P1 kde P1 je, jak je definován pro vzorec (1) s Raneyovým niklovým katalyzátorem v rozpouštědle pod vodíkem za vzniku sloučeniny vzorce (6):
    o.
    nh2
    P1 kde P1 je, jak je definován pro vzorec (1);
    b) chránění aminoskupiny za vzniku sloučeniny vzorce (7):
    (6) • ·· · · ···· · · ··· ·· · · ♦ · • · · · · · · · · • · ··· · · ··· ···* · ♦ • · · « · ·· ·* ·· · kde P1 a P2 jsou jak je definován pro vzorec (1); a
    c) selektivní redukce dvojné vazby za vzniku sloučeniny vzorce (1).
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že P1 a P2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří acetyl, t-butoxykarbonyl a pivaloyl.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že P1 a P2 jsou oba t-butoxykarbonyl.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlem ve stupni a) je alkohol nebo ether.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stupni a) se používá rozpouštědlo v množství 2 až 20ti násobném objemu, počítáno na sloučeninu vzorce (5), tlak vodíku je od atmosférického tlaku do 5,1 MPa a reakční teplota je od pokojové teploty do 60°C.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že katalyzátorem typu Raneyova niklu ve stupni a) je typ W-2.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jedna nebo několik přísad je vybrána ze skupiny, do které patří vodný roztok amoniaku, plynný amoniak a kyselina octová se používá v množství 2 až 4 molárních ekvivalentů, počítáno na sloučeninu vzorce (5) ve stupni a).
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (6) uvádí se ve stupni b)do reakce s di (t-butoxy)dikarbonátem, pivaloylchloridem nebo acetylchloridem.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se používá jedna nebo více bází, vybraných ze skupiny, do které patří lithium t-butoxid, lithium isopropoxid, t-butoxid draselný, natrium tbutoxid, chlorid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný v množství 2,0 až 4 .0 molárních ekvivalentů, počítáno na sloučeninu vzorce (6), jedno nebo více rozpouštědel, vybraných ze skupiny, do které patří tetrahydrofuran, toluen a dioxan v množství 5 až 2 0 krát objemově, počítáno na sloučeninu vzorce (6) a teplota ve stupni b) je v rozmezí do -40 do 10°C.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (7) připravená ve stupni b) se před použitím ve stupni c) rekrystaluje v rozpouštědle, tvořeném směsí ether nebo alkohol a voda v objemovém poměru 1:1 to 3:1.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jednoho nebo několika kovových katalyzátorů, vybraných ze skupiny, do které patří Raneyův nikl, palladium na uhlíku a Lindlarův katalyzátor, se používá v množství 0,5 až 2 0% hmotnostně, počítáno na sloučeninu vzorce (7), jednoho nebo více rozpouštědel, vybraných ze skupiny, do které patří methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methylethylketon, ethylacetát a butylacetát se používá v množství 5 až 100 násobného objemu, počítáno na sloučeninu vzorce (7), a reakční teplota ve stupni c)se pohybuje od 0 do 50°C.
  12. 12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve stupni c) se pH reakčního roztoku upravuje na 8 až 10 pomocí jednoho nebo více organických aminů, vybraných ze skupiny, do které patří triethylamin, tri (n-butyl)amin, diisopropylethylamin, pyridin, 4dimethylaminopyridin, 4-(4···<
    ΛΛ ······♦··
    22 **i*JÍ»**i* ····· · · ·· ··
    -methyl-piperidin-l-yl)-pyridin, imidazol, chinolin, isochinolin, dimethylanilin, triethanolamin, chinin a chinidin v množství 0,01 až 1 0 molárních ekvivalentů, počítáno na sloučeninu vzorce (7), nebo na hodnotu pH 3 až 5 nebo 8 až 10 pomocí jednoho nebo více pufrovacích roztoků, vybraných ze skupiny, do které patří fosfáty, acetáty a boráty.
  13. 13. Sloučenina vzorce (6):
    kde P1 představuje chránící skupinu.
  14. 14. Sloučenina vzorce (7): kde P1 a P2 představují chránící skupiny.
    (7)
  15. 15. Sloučeniny podle nároku 13 nebo 14 kde P1 a P2 nezávisle představují acetyl, t-butokykarbonyl nebo pivaloyl.
  16. 16. Způsob výroby sloučeniny vzorce (2):
    •N.
    A * · • A *
    A ♦ A
    C> A A A • A ··
    A A
    A A ·
    A A < A A
    A A • A A kde R je C1.4 alkyl nebo C1.4 haloalkyl, nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (1), připravené způsobem podle kteréhokoliv nároku 1 až 12, se sloučeninou vzorce (8)
    R-ONH2 (8) kde R je, jak je definován pro vzorec (2);
    a následné odstranění skupiny chránící aminoskupinu a popřípadě vytvoření soli.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, kde sloučenina vzorce (2) je 3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin hydrochlorid.
  18. 18. Způsob výroby sloučeniny vzorce (9), nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
    kde R je, jak je definován pro vzorec (2) v nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (2), nebo její soli, vyrobené způsobem podle nároku 16 nebo 17, se sloučeninou vzorce (10):
    (10) x
    « ·· ·* «··· · · • · · * » · t « · · · · · · · · • · · · · · · · «···· »· · · · · · kde X je a odštěpitelná skupina a popřípadě převedení na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce (9) je (R,S)-7-(3-aminomethyl-4-sy«-methoxyimino-pyrrolidin-l-yl) l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce (9) je methansulfonát (R,S)-7-(3-aminomethyl-4-s,y«-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)- l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3karboxylové kyseliny, seskvihydrát.
CZ20003109A 1998-03-04 1999-03-04 Zpusob prípravy chráneného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu CZ301011B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980007079 1998-03-04
KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 1998-10-19 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003109A3 true CZ20003109A3 (cs) 2001-07-11
CZ301011B6 CZ301011B6 (cs) 2009-10-14

Family

ID=26633492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003109A CZ301011B6 (cs) 1998-03-04 1999-03-04 Zpusob prípravy chráneného 4-aminomethylpyrrolidin-3-onu

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6307059B1 (cs)
EP (1) EP1068182B1 (cs)
JP (1) JP3374155B2 (cs)
KR (1) KR100286874B1 (cs)
CN (1) CN1149192C (cs)
AP (1) AP1305A (cs)
AT (1) ATE297379T1 (cs)
AU (1) AU742497B2 (cs)
BG (1) BG64674B1 (cs)
BR (1) BRPI9908472B8 (cs)
CA (1) CA2322540C (cs)
CZ (1) CZ301011B6 (cs)
DE (1) DE69925721T2 (cs)
EA (1) EA002499B1 (cs)
ES (1) ES2242382T3 (cs)
HU (1) HU228309B1 (cs)
ID (1) ID25901A (cs)
IL (1) IL137828A0 (cs)
IN (1) IN190979B (cs)
IS (1) IS2296B (cs)
NO (1) NO317258B1 (cs)
NZ (2) NZ516778A (cs)
OA (1) OA11482A (cs)
PT (1) PT1068182E (cs)
SK (1) SK285595B6 (cs)
TR (3) TR200002526T2 (cs)
TW (1) TW453993B (cs)
UA (1) UA71907C2 (cs)
WO (1) WO1999044991A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
DK1412078T3 (da) * 2001-08-02 2009-02-02 Lg Life Sciences Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af amino-beskyttede derivater af 4-aminomethylen-pyrrolidin-3-on, Gemifloxacin eller salte deraf
RU2004112787A (ru) * 2001-09-26 2005-10-10 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн (US) Производные 1,6-нафтиридина как противодиабетические средства
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
KR100515591B1 (ko) * 2003-02-12 2005-09-16 주식회사 엘지화학 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법
KR100653334B1 (ko) 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7185495B2 (en) * 2004-09-07 2007-03-06 General Electric Company System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies
CN104693088B (zh) * 2013-12-06 2018-01-05 常州市勇毅生物药业有限公司 一种吉米沙星侧链的制备方法
CN106349083A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法
KR102233456B1 (ko) * 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN113773240B (zh) * 2021-10-12 2022-05-31 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 吉米沙星侧链化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309368A (en) * 1965-11-19 1967-03-14 American Cyanamid Co Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JPH0673056A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Kaken Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体およびその塩
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ506312A (en) 2002-04-26
KR19990076521A (ko) 1999-10-15
BG104767A (en) 2001-05-31
BR9908472B1 (pt) 2013-11-05
ES2242382T3 (es) 2005-11-01
NO317258B1 (no) 2004-09-27
WO1999044991A1 (en) 1999-09-10
JP2002505322A (ja) 2002-02-19
AU742497B2 (en) 2002-01-03
SK285595B6 (sk) 2007-04-05
UA71907C2 (uk) 2005-01-17
EP1068182A1 (en) 2001-01-17
NO20004288D0 (no) 2000-08-25
EP1068182B1 (en) 2005-06-08
OA11482A (en) 2004-05-03
HUP0101094A3 (en) 2001-11-28
SK12992000A3 (sk) 2001-11-06
TW453993B (en) 2001-09-11
IS2296B (is) 2007-10-15
PT1068182E (pt) 2005-10-31
TR200002526T2 (tr) 2001-03-21
HUP0101094A2 (hu) 2001-08-28
CA2322540C (en) 2004-11-30
US6307059B1 (en) 2001-10-23
CA2322540A1 (en) 1999-09-10
JP3374155B2 (ja) 2003-02-04
AP1305A (en) 2004-09-10
BR9908472A (pt) 2000-12-05
AU2643399A (en) 1999-09-20
CN1149192C (zh) 2004-05-12
IN190979B (cs) 2003-09-06
EA002499B1 (ru) 2002-06-27
IS5600A (is) 2000-08-22
ID25901A (id) 2000-11-09
KR100286874B1 (ko) 2001-04-16
BRPI9908472B8 (pt) 2021-05-25
EA200000900A1 (ru) 2001-02-26
CZ301011B6 (cs) 2009-10-14
HU228309B1 (en) 2013-03-28
NZ516778A (en) 2002-12-20
DE69925721T2 (de) 2006-03-23
NO20004288L (no) 2000-10-25
ATE297379T1 (de) 2005-06-15
TR200101800T2 (tr) 2002-04-22
TR200101801T2 (tr) 2002-06-21
BG64674B1 (bg) 2005-11-30
IL137828A0 (en) 2001-10-31
DE69925721D1 (de) 2005-07-14
CN1291975A (zh) 2001-04-18
AP2000001890A0 (en) 2000-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003109A3 (cs) Způsob přípravy chráněného 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-onu
US20070282107A1 (en) New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulfonate
WO2012004397A1 (en) Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
MXPA00008335A (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
PL198636B1 (pl) Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego, zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy i sposób wytwarzania związku chinolonowego
KR20010090193A (ko) 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법
CN112204007A (zh) 制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的方法
KR0156621B1 (ko) 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 제조방법
WO1996003401A2 (en) Process for the production of aminoazobicycloalkanes from oximes
WO2003095446A1 (fr) Procede de production de 1-(4-pyridyl)-4-piperidone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140304