DE1218458B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Amino-nortropanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ -13

Nummer: 1 218 458

Aktenzeichen: S 86422IV d/12 ρ

Anmeldetag: 30. Juli 1963

Auslegetag: 8. Juni 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Amino-nortropanderivaten der allgemeinen Formel I

R-HC

H₂C

(CH₂)₃ N-NH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-Nitroso-nortropanderivate der allgemeinen Formel II

CH

R-HC

H₂C

(CH₂J₃ N —NO

II

CH

worin R obige Bedeutung besitzt, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel oder mit Natriumamalgam in Wasser oder in einem niederen Alkohol reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Behandlung mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt beispielsweise so, daß man die Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, unter Kühlen im Laufe von 1 bis 8 Stunden mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten N-Nitrosoverbindung versetzt. Nach 15- bis 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem Erhitzen während etwa 1 bis 2 Stunden am Rückfluß versetzt man das auf etwa 0 bis +5⁰C abgekühlte Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser und macht mit einer verdünnten wäßrigen Alkalihydroxydlösung alkalisch. Nach der Filtration wird das erhaltene Amin nach bekannten Methoden, z. B. durch Extraktion mit einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert und durch Destillation im Vakuum, Kristallisation und/oder durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.

"Wird Natriumamalgam als Reduktionsmittel verwendet, so verfährt man zweckmäßig wie folgt: Die Lösung bzw. die Suspension der Nitrosoverbindung Verfahren zur Herstellung von neuen
N-Amino-nortropanderivaten und ihren Salzen

Anmelder:

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Jucker, Ettingen, Baselland;

Dr. Adolf J. Lindenmann, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 31. Juli 1962(9146)

in Wasser, oder in einem niederen aliphatischen Alkohol läßt man während 10 bis 30 Minuten zu Natriumamalgam unter Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 50° C zutropfen. Das entstandene N-Aminonortropanderivat wird sodann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten und bereits oben angegebenen Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls _%in geeignete Säureadditionssalze übergeführt.

Die verfahrensgemäß hergestellten neuen N-Aminonortropanderivate, die auch als 8-Amino-8-azabicyclo [3,2,1 ]octanderivate bezeichnet werden können, bilden mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Maleinat, Fumarate.

Die neuen N-Amino-nortropanderivate können auch infolge ihrer

yN — NH₂-Gruppierung

als Hydrazinverbindungen aufgefaßt werden. Hydrazinderivate eines bicyclischen Systems, wie es das Nortropangerüst darstellt, bilden eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die in der Literatur bis jetzt nicht beschrieben worden sind.

Die neuen Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.

603 578/546

Das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II, in der R die Methoxygruppe bedeutet, ist neu und kann beispielsweise erhalten werden, indem man 6-Methoxy-nortropinon nach der von Huang — M i η 1 ο η modifizierten Wolff - Kishner - Methode durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat und einem Alkalihydroxyd in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die saure Lösung des als öl erhaltenen 6-Methoxy-nortropans wird sodann in der Kälte mit Natriumnitritlösung behandelt und aus dem alkalisch gestellten Reaktionsgemisch das N-Nitroso-6-methoxy-nortropan nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Für die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindung wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht beansprucht.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1
N-Amino-nortropan

Zu einer Suspension von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 210 ecm absolutem Äther wird unter Kühlen innerhalb einer Stunde eine Lösung von 8,4 g N-Nitroso-nortropan in 90 ecm absolutem Äther zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf während 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 10 ecm Wasser und anschließend mit 50 ecm wäßriger 50%iger Kaliumhydroxydlösung versetzt Man filtriert durch hochgereinigte Diatomeenerde, trennt im Filtrat die organische Phase ab und extrahiert den wäßrigen Anteil mit insgesamt 300 ecm Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der kristalline Rückstand, das N-Amino-nortropanhydrat, aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Schmp. 54 bis 56°. Ausbeute 78°/₀ der Theorie.

Hydrochlorid

In eine ätherische Lösung von N-Amino-nortropan wird unter Kühlen bei 5 bis 15° trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich das Hydrochlorid kristallin ausscheidet. Schmp. 240 bis 242°.

Beispiel 2
N-Amino-6-methoxy-nortropan

Zu einer Suspension von 1,5g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm absolutem Äther wird unter Kühlen innerhalb 8 Stunden eine Lösung von 3,0 g N-Nitroso-6-methoxy-nortropan in 62 ecm Äther bei 5 bis .10° langsam zugetropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und anschließend zur Beendigung der Reaktion noch 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 20 ecm Wasser versetzt und anschließend mit Natronlauge gesättigt. Man filtriert und extrahiert das Filtrat mit insgesamt

150 ecm Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das N-Amino-6-methoxy-nortropan bei einer Luftbadtemperatur von 100 bis 110° bei 12 mm Hg als farbloses öl überdestilliert. Ausbeute 46% der Theorie.

Beispiel 3
N-Amino-nortropan

13,8 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen. Man läßt sodann unter öfterem Schütteln 920 g reines Quecksilber so zutropfen, daß das Toluol siedet. Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140° und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50° ab. Anschließend wird eine Lösung von 14,0 g N-Nitroso-nortropan in 250 ecm 95%igem Äthanol zugegeben und die Mischung während 2 Stunden bei dieser Temperatur energisch gerührt. Darauf trennt man das Quecksilber ab und wäscht mit Äthanol nach. Der Äthanol wird bei 15 mm Hg abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach Zusatz von wenig Petroläther kristallisiert das N-Amino-nortropan als Monohydrat und kann nach Stehen über Nacht abfiltriert werden. Schmp. 48 bis 50° nach Umkristallisieren aus Äther—Petroläther. Ausbeute 32% der Theorie.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminonortropanderivaten der allgemeinen Formel

   CH

   R-HC ,

   I (CHo)₃ N-NH₂
   H₂C "

   CH

   in der R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Nitrosonortropanderivate der allgemeinen Formel

   CH

   R-HC
   H₂C

   (CH₂)₃ N —NO

   CH

   worin R obige Bedeutung besitzt, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel oder mit Natriumamalgam in Wasser oder in einem niederen Alkohol reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Behandlung mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Organic Syntheses, Coll. Vol.11 (1943), S. 211 bis 213 und 418 und 419.