CH549558A

CH549558A - Verfahren zur herstellung von quaternaeren immonium-verbindungen.

Info

Publication number: CH549558A
Application number: CH14571A
Authority: CH
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1970-01-08
Filing date: 1971-01-06
Publication date: 1974-05-31
Also published as: ES387070A1; NL7100106A; AT310749B

Description

Die quaternären Immoniumsalze wurden bisher im allgemeinen durch Umsetzung eines Aldimins, Ketimins oder einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung mit einem Alkyl- oder Aralkylester hergestellt Als Ester werden z.B. Halogenwasserstoffsäureester (ungarische Patentschriften Nr. 149 147 und 150965,J. of Org. Chim. 2a 118-135), Sulfonsäureester [Magyar Ktm. Folyöirat 69. 177/(1963)] oder mit anderen starken Säuren gebildete Ester (britische Patentschrift Nr. 605 402) verwendet.

Nach weiteren bekannten Methoden wird ein Äther in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes oder ein Alkohol in Gegenwart von einem Sulfonsäurechlond oder einer Halogenwasserstoffsäure mit einem tertiären Amin bzw. einer heterocyclischen Verbindung umgesetzt (deutsche Patentschrift Nr. 1 216 324, ungarische Patentschrift Nr. 149 147).

Diese Verfahren sind mit dem Nachteile verbunden, dass die Herstellung von zur Bildung einiger quaternären Salze notwendigen Halogen-Verbindungen bzw. Estern schwierig ist und kostbare Apparate fordert. So wird z.B. die Herstellung des 2-Alkyl-4-amino-5-chlormethyl- bzw. brommethyl -pyrimidins mit dem wohlbekannt korrosiven Salzsäuregas bzw. Bromwasserstoffsäure durchgeführt (britische Patent- schrift Nr. 911 511). Die Herstellung des Immoniumsalzes aus dem entsprechenden Alkohol oder Äther und einer heterocyclischen Base in Gegenwart von Salzsäuregas weist ähnliche Nachteile auf. Die Lebensdauer der zu solchen Vorgängen verwendeten Apparate wird auf einviertel-einfünftel verkürzt oder kostbare, spezielle Apparate müssen eingesetzt werden.

Die als Zwischenprodukt verwendeten Halogen-Verbindungen sind oft gesundheitsschädlich. Das 2-Methyl-4-amino -5-chlormethyl-pyrimidin ruft bei den Arbeitern schweres Ekzem hervor. Die schleimhautirritierende Wirkung von Benzylhalogeniden ist wohlbekannt.

Andere quaternäre Salze können dagegen einfach und mit guten Ausbeuten hergestellt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Immoniumsalzen der allgemeinen Formel 1, worin
R eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppe; Rl eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe;
R2 eine gegebenenfalls substituierts Alkyl-Gruppe bedeuten oder Rl und R2 miteinander zusammen mit dem Stickstoffatom und dem C-Atom an die sie gebunden sind einen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;

;
R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe bedeutet oder R1 und R9 miteinander zusammen mit dem Stickstoffatom und dem C-Atom an die sie gebunden sind einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und ein Äquivalent eines Anions darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quaternäres Ammoniumsalz der allgemeinen Formel II, worin R4, R5 und R3 gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppen darstellen und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Imin der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Die Ausgangsstoffe können durch Quaternisieren einer textiären Pyrimidyl-methyl-base mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden.

Das bei der Reaktion freisetzte Amin kann - zwecks Vervollständigung der Umsetzung - aus dem Reaktionsgemisch vorteilhaft entfernt werden. Deshalb ist es zweckmässig ein solches quaternäres Salz zu verwenden, dass das daraus entstehende Amin aus dem Reaktionssystem leicht entfernt werden kann. Das entstandene Amin kann aus dem System durch Erwärmen oder Abdestillieren entfernt werden oder das Amin scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch-aus. Man kann vorteilhaft verschiedene Aralkyl- oder Heteroaralkyl-, trimethyl- oder triäthylammonium-Salze verwenden, da das während der Reaktion gebildete Trimethylamin bzw. Tri äthylamin aus dem Reaktionsgemisch leicht ab destilliert werden kann. Natürlich kann man mit gleichem Erfolg auch solche quaternären Verbindungen verwenden, welche sowohl Äthyl- wie auch Methyl-Gruppen am Stickstoffstrom gebunden enthalten.

Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösung mittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann man aromatische und aliphatische Kohlenwasesrtoffe, Alkohole, Ketone, organische Säuren, Säureamide usw. verwenden.

Der Überschuss der tertiären Base kann vorteilhaft als Lösungsmittel dienen.

Man kann als stickstoffhaltige Base III solche Verbindungen verwenden, in welchen das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring ist. Die organische Base kann zweckmässig im Oberschuss gebraucht werden.

Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Temperatur von 20-210"C durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von den verwendeten Komponenten und der Temperatur ab. Die Reaktion soll im allgemeinen solange fortgesetzt werden, bis sich das tertiäre Amin aus dem System entfernt bzw. ausscheidet.

Bei der Aufarbeitung das Reaktionsgemisches kann das Lösungsmittel oder die im Überschuss verwendete Base abdestilliert werden. Zwecks Reinigung kann der Rückstand nötigenfalls umkristallisiert werden. Das unlösliche Reaktionsprodukt wird durch Filtrierung aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Wenn man bei der Reaktion ein solches quaternäres Ammonium-Salz verwendet, aus welchem eine unlösliche Base entsteht, dann wird die Base zuerst durch Fil trierting entfernt und danach das gewünschte Produkt gewonnen. Die Reinigung des Produktes kann durch Chromatographie auf einer Ionenaustauscher-Säule durchgeführt werden. Auf diese Weise kann auch das Anion des quaternären Salzes gegen ein beliebiges anderes Anion ausgetauscht werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1
1. Es werden 150 ml a-Picolin zu 22,75 g Benzyl-triäthyl -ammoniumchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Vigreux-Kolonne/Höhe 27 cm, Durchmesser 2,5 cm langsam destilliert. Während 4 Stunden werden 74 ml ss-Pi- colin abdestilliert, welches auch Triäthylamin enthält. In der zweiten Fraktion werden 28 ml o-Picolin abdestiliert, worauf das Reaktionsgemisch ohne Kolonne zur Trockne eingedampft wird. Die letzten Spuren des cc-Picolins werden durch Erhitzung des Rückstandes unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann mit Äthylacetat unter Erwärmung vermischt, abgekühlt filtriert, und getrocknet.

Es werden 18,72 g Benzyl-a-picolinium-chlorid erhalten.

Schmp.: 95-100"C. Das Produkt zeigt mit dem authentischen Muster keine Schmelzpunkt-Depression und gibt nach Dünnschicht-Chromatographie einen Fleck mit dem gleichen Rf-Wert.

2. Es werden 26,05 g 2-Propyl-4-amino-5-pyrimidyl-methyl-trimethyl-ammoniumchlorid mit 150 ml.x-Picolin unter Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Alkohol aufgelöst, mit Salzsäure bis pH =1 angesäuert und noch einmal eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 29 g 2-Propyl-4 -amino-5-pyrimidyl-methyl-,x-picolinium-chlorid-dihydrochlo- rid erhalten. Schmp.: 243-2460C.

Beispiel 2
1 g 2-Propyl-4-amino-5-pyrimidyl-methyl-trimethyl-ammoniumchlorid-hydrochlorid wird mit 40 ml oc-Picolin unter Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtariert mit abs. Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird 2-Propyl-4-amino-5 -pyrimidyl-methyl-,o > -picoliniumchlorid- -hydrochlorid erhalten. Schmp.: 237-240"C. (Zers.).

Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, dem Rückstand wird abs. Äthanol zugegeben. Die äthanolische Lösung wird mit salzsaurem Äthanol angesäuert, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 70%.

Beispiel 3
1 g 2-Propyi-4-amino- 5-pyrimidyl-methyl-trimethyl- -ammoniumbromid-hydrobromid wird mit 40 ml a-Picolin unter Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 2 aufgearbeitet. (Die Ansäuerung der äthanolischen Lösung wird mit conc. wäsrigem HBr durchgeführt). Es werden 1,3 g 2-Propyl-4-amino-5-pyrimidyl -methyl-os-picoliniumbromid-hydrobromid erhalten. Ausbeute: 90%. Schmp.: 254-2560C. (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von quaternären Immoniumsalzen der allgemeinen Formel I, worin R eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Heteroalkyl-Gruppe; R1 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe; R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe bedeuten oder R1 und R2 miteinander zusammen mit dem Stickstoffatom und dem C-Atom, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;

; R3 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Al kyl-Gruppe bedeutet oder R1 und R3 miteinander zusammen mit dem Stickstoffatom und dem C-Atom, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und X- ein Äquivalent eines Anions darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quaternäres Ammoniumsalz der allgemeinen Formel II, worin R4, R5 und R6 gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppen darstellen und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Imin der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die Gruppen R4 und/oder Rb und/oder R3 mit Aryl-Gruppen substituiert sind.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das während der Reaktion aus der Verbindung der allgemeinen Formel II entstandene tertiäre Amin aus dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entfernt.