CN111875470B - 一种用于制备艾日布林的中间体(r)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体(R)‑2‑甲基‑1‑溴‑3‑碘‑3‑丁烯的制备方法，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生脱溴反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘代反应，制备得到式Ⅲ所示的(R)‑2‑甲基‑1‑溴‑3‑碘‑3‑丁烯。本发明采用溴烷基‑1,1‑二溴烯烃制备溴烷基炔烃，减少了溴取代离去基团的反应，一锅法即可制备得到产物，反应步骤短，三废少，原料易得，成本低，反应安全，只上一个碘原子，减少了碘试剂的使用量，具有很好的工业应用前景和商业价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法。
背景技术
哈佛大学的Kishi等系统地研究了软海绵素B的全合成(J Am Chem Soc，1992，114：3162—3164)，发明了其衍生物艾日布林(式1)。式1可通过式2合成，其中式2所示的手性化合物是合成艾日布林的一个关键中间体。制备式2的关键中间体为化合物式3。
合成式3的文献主要有：
1)Kishi发表于J Am Chem Soc，2009，131：15636-15641中报导了两条路线制备化合物式3，合成路线长、使用原料1,4-二羟基-2-丁炔较贵，而且分别采用危险的试剂二甲基锌和三甲基铝，不适合工业化生产。
2)加拿大阿方拉(Alphora Research Inc.)在2011年专利WO2013078559中公开了制备化合物式3的方法。采用TBDPS保护羟基，羟基脱去TBDPS保护基改为Ts保护羟基，再用碘取代TsO；碘加成过程中使用昂贵的9-碘-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷试剂。该方法合成路线长、方法繁琐、三废多，制备出的产品原子经济不高，不适合工业化，商业化前景也不乐观。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯作为中间体，反应路线短，成本低，适合工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，包括以下步骤：
A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生消除反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；
B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘加成反应，制备得到式III所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯；
本发明中，所述碱性化合物优选为正丁基锂，二异丙基氨基锂，四丁基氟化铵，碳酸铯，碳酸钾和DBU中的一种或多种。更优选为正丁基锂。
所述消除反应的溶剂优选为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。更优选为四氢呋喃。
所述式Ⅰ所示化合物和碱性化合物的摩尔比为1：(1.5～2.5)，优选为1：(1.7～2.3)，更优选为1:(1.90～2.10)，进一步优选为1:(1.98～2.02)。在本发明的一些具体实施例中，所述式Ⅰ所示化合物和碱性化合物的摩尔比为1:2.0。
所述消除反应的温度为-110～-45℃，更优选为-90～-70℃；进一步优选为-90～-80℃。
所述消除反应的反应时间优选为1min～3h，更优选为1～40min。
所述碘化物优选为碘化氢，碘化锂，碘化钠，碘化钾，四乙基碘化铵和四丁基碘化铵中的一种或多种。更优选为碘化锂。
所述碘加成反应的溶剂优选为乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、2-丁酮和2-甲基四氢呋喃的一种或几种。更优选为丙酮。
所述碘加成反应的温度优选为0～100℃，更优选为45～65℃。
反应碘加成反应的时间优选为1～60h，更优选为20～24h。
本发明优选的，所述式Ⅰ所示化合物按照以下方法制备：
S1)三苯基膦和四溴化碳反应制备wittig试剂；
S2)将wittig试剂和(R)-2-甲基-3-[(三苯基甲基)氧基]丙醛混合，进行反应，得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯。
本发明优选的，步骤S2)反应结束后，还包括后处理步骤，具体的：
反应完全后，淬灭反应，过滤，滤液用甲苯进行萃取，萃取液浓缩后，经纯化，得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯。
本申请采用特定的反应温度以及碱性化合物的用量，使得式Ⅰ所示化合物中溴烷基的溴原子不易发生脱溴反应，而烯烃的两个溴原子容易发生消除反应，反应具有较好的选择性，最终产物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的收率和纯度均较高。
上述反应的副产物包括剩余的原料，烷基炔烃，溴烷基一溴烯烃，上述副产物可通过减压精馏的方法除去。
本发明提供了一种艾日布林的制备方法，包括以下步骤：
A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生消除反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；
B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘加成反应，制备得到式III所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯；
C)以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯为原料，制备艾日布林。
本发明对所述以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯为原料，制备艾日布林的具体方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方法。
与现有技术相比，本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生脱溴反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘代反应，制备得到式III所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯。本发明采用溴烷基-1,1-二溴烯烃制备溴烷基炔烃，减少了溴取代离去基团的反应，一锅法即可制备得到产物，反应步骤短，三废少，原料易得，成本低，反应安全，只上一个碘原子，减少了碘试剂的使用量，具有很好的工业应用前景和商业价值。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法进行详细描述。
原料制备：式I化合物制备
干燥烧瓶中加入乙腈200mL和三苯基膦62.4g，氮气置换，一次性加入四溴化碳39.5g和乙腈100mL的混合液，降温-30℃，加入(R)-2-甲基-3-[(三苯基甲基)氧基]丙醛26.2g(79.4mmol，根据Organic Letters,10(13),2821-2824；2008制备)，在-12℃搅拌20min，加入丙酮180mL，搅拌40min，TLC检测反应完全。加入水淬灭，过滤，加入甲苯萃取，浓缩后纯化得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯17.6g。
实施例1：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-90～-80℃，滴加1.6M正丁基锂93.9mL(164.9mmol，2.3eq)。反应温度-90～-80℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯11.11g，收率56.37％，纯度98.74％。
实施例2：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-90～-80℃，滴加1.6M正丁基锂69.4mL(121.9mmol，1.7eq)。反应温度-90～-80℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯13.12g，收率66.56％，纯度98.86％。
实施例3：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-90～-80℃，滴加1.6M正丁基锂81.7mL(143.4mmol，2.0eq)。反应温度-90～-80℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯16.85g，收率85.48％，纯度99.34％。
对实施例3制备的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯进行结构检测，结果如下：
核磁1H NMR分析结果：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.29–6.19(m,1H),5.87(d,J＝1.8Hz,1H),3.33(qd,J＝10.3,6.6Hz,2H),2.34(q,J＝6.6Hz,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H).
比较例1：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-10～0℃，滴加1.6M正丁基锂93.9mL(164.9mmol，2.3eq)。反应温度-10～0℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到11.0g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯0.10g，收率0.47％，纯度98.76％。
比较例2：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-10～0℃，滴加1.6M正丁基锂69.4mL(121.9mmol，1.7eq)。反应温度-10～0℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.7g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯0.11g，收率0.52％，纯度98.83％。
比较例3：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-50～-40℃，滴加1.6M正丁基锂93.9mL(164.9mmol，2.3eq)。反应温度-50～-40℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.1g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯1.42g，收率7.20％，纯度98.89％。
比较例4：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备
干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-50～-40℃，滴加1.6M正丁基锂69.4mL(121.9mmol，1.7eq)。反应温度-50～-40℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯2.95g，收率14.96％，纯度98.97％。
表1：实施例1至实施例7实验结果分析
由上述实施例及比较例可知：
反应温度在-10～0℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂对底物中溴的选择性很差，产物收率在1.0％以下；降低反应温度在-50～-40℃和-90～-80℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂对底物的选择性增加，收率提高。
反应温度在-10～0℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂使用1.7eq和2.3eq对底物中溴的选择性没有差别，产物收率在1.0％以下；降低反应温度在-90～-80℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂使用1.7eq和2.3eq，对底物的选择性增加，收率提高。
反应温度在-90～-80℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂使用1.7eq、2.0eq和2.3eq，过量的正丁基锂会继续和溴烷基的溴反应而降低收率。
综上，控制反应温度在-90～-80℃，正丁基锂对二溴烯烃的选择性比较好，随着温度升高选择性变差；控制正丁基锂的当量在2.0，在-90～-80℃可以避免溴烷基中的溴被大量取代，能够得到满意收率的溴烷基炔烃化合物。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，包括以下步骤：
A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生消除反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；
B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘加成反应，制备得到式Ⅲ所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯；
所述碱性化合物选自正丁基锂，二异丙基氨基锂中的一种或多种；
所述消除反应的温度为-90～-80℃；
所述式Ⅰ所示化合物和碱性化合物的摩尔比为1：(1.7～2.3)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述消除反应的溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述消除反应的时间为1min～3h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碘化物选自碘化氢，碘化锂，碘化钠，碘化钾，四乙基碘化铵和四丁基碘化铵中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碘加成反应的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、2-丁酮和2-甲基四氢呋喃的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碘加成反应的温度为0～100℃，反应时间为1～60h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物按照以下方法制备：
S1)三苯基膦和四溴化碳反应制备wittig试剂；
S2)将wittig试剂和(R)-2-甲基-3-[(三苯基甲基)氧基]丙醛混合，进行反应，得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯。
8.一种艾日布林的制备方法，包括以下步骤：
A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生消除反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；
B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘加成反应，制备得到式Ⅲ所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯；
所述碱性化合物选自正丁基锂，二异丙基氨基锂中的一种或多种；
所述消除反应的温度为-90～-80℃；
所述式Ⅰ所示化合物和碱性化合物的摩尔比为1：(1.7～2.3)；
C)以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯为原料，制备艾日布林。
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| GR01 | Patent grant | ||
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