BRPI0308113B1 - Compostos macrocíclicos úteis como substâncias farmacêuticas - Google Patents

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Abstract

"compostos macrocíclicos úteis como substâncias farmacêuticas". a presente invenção provê compostos possuindo a fórmula (i) e, adicionalmente, provê, processos para síntese dos mesmos e para uso dos mesmos no tratamento de vários distúrbios incluindo distúrbios inflamatórios e autoimunes e distúrbios envolvendo malignidade ou angiogenese aumentada, onde r~ 1~-r~ 11~, x, y, z, e n são conforme definido aqui.

Description

(54) Título: COMPOSTOS MACROCÍCLICOS ÚTEIS COMO SUBSTÂNCIAS FARMACÊUTICAS (51) Int.CI.: C07D 313/00; A61K 31/335; A61P 29/00; C07D 225/06; C07D 407/12; C07D 491/04; C07D 267/00; C07D 493/04; A61K 31/36; A61K 31/395; A61P 11/06; A61P 17/06; A61P 17/16; A61P 19/04; A61P 35/00; A61P 37/06 (30) Prioridade Unionista: 08/03/2002 US 60/362,883, 14/05/2002 US 60/380,711 (73) Titular(es): EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.
(72) Inventor(es): KENICHI CHIBA; JESSE CHOW; HONG DU; YOSHIHITO EGUCHI; MASANORI FUJITA; MASAKI GOTO; FABIAN GUSOVSKY; JEAN-CHRISTOPHE HARMANGE; ATSUSHI INOUE; YIMIN JIANG; MEGUMI KAWADA; TAKATOSHI KAWAI; YOSHIYUKI KAWAKAMI; AKIFUMI KIMURA; ΜΑΚΟΤΟ KOTAKE; YOSHIKAZU KUBOI; CHARLES-ANDRÉ LEMELIN; XIANG-YI Ll; TOMOHIRO MATSUSHIMA; YOSHIHARU MIZUI; KENZO MURAMOTO; HIDEKI SAKURAI; YONG-CHUN SHEN; HIROSHI SHIROTA; MARK SPYVEE; ISAO TANAKA; JOHN WANG; SATOSHI YAMAMOTO; NAOKI YONEDA; ROCH BOIVIN
Υ/4Ί6
COMPOSTOS MACROCÍCLICOS ÚTEIS COMO SUBSTÂNCIAS FARMACÊUTICAS
Reivindicação de Prioridade
Este Pedido está relacionado e reivindica prioridade em relação aos Pedidos de Patente Provisórios US números 60/362.883, depositado em 8 de março de 2002 e 60/380.711 depositado em 14 de maio de 2002, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência em sua totalidade.
Histórico da Invenção
F152 (LL-Z1640-2) (1) ê um macrolido semelhante a zearalenona, isolado de fermentação agitada de frasco, os extratos brutos do qual inibiram o protozoário ciliado Tetrahymena pyriformis (vide, McGahren e outros, J. Org. Chem. 1978, 43, 2339). Foi reportado que estudos biológicos iniciais usando este produto natural não renderam quaisquer atividades especificamente interessantes.
Figure BRPI0308113B1_D0001
(1)
Após isolamento inicial e relato deste composto, vários outros grupos exploraram a possibilidade de preparar derivados adicionais e/ou exploração adicional de sua atividade biológica. Por exemplo, os cientistas na Merck reportaram que F152 e determinados isômeros do mesmo inibem a enzima de fosforilação Mpa/Erk quinase (MEK) e assim são úteis para o tratamento de determinados canceres e outras doenças caracterizadas pela formação de neoangiogenese (vide, GB 323,845). Outros grupos também reportaram
2/4Ί6 derivados de F152 possuindo atividade como inibidores de tirosina quinase, que são úteis, por exemplo, para o tratamento do câncer e distúrbios inflamatórios (vide, EP 606.044; WO 00/38674; JP 8-40893; WO 96/13259; 5.728.726;
5.674.892; 5.795.910). Cada um destes grupos, contudo, apenas foi capaz de obter F152 e derivados do mesmo por técnicas de fermentação e por modificações ao produto natural, respectivamente, e assim estavam limitados ao número e tipo de derivados que poderíam ser preparados e avaliados quanto a atividade biológica. Adicionalmente, embora F152 e determinados derivados dos mesmos tenham demonstrado atividades potentes in vitro, estes compostos são biologicamente instáveis (por exemplo, eles são suscetíveis a isomerização de enona no plasma de camundongos e seres humanos) , desta forma limitando o desenvolvimento destes compostos como substâncias farmacêuticas para o tratamento de seres humanos ou outros animais.
De modo claro, permanece a necessidade de desenvolver-se metodologias sintéticas para acessar e examinar o efeito terapêutico de vários novos análogos de F152, especificamente aqueles que são inacessíveis por prover modificações ao produto natural. Também é de interesse específico o desenvolvimento de novos compostos que exibem um perfil terapêutico favorável in vitro (por exemplo são seguros e eficazes, enquanto mantendo estabilidade no meio biológico).
Sumário da Invenção
Conforme discutido acima, permanece a necessidade de desenvolver-se novos análogos de F152 e a avaliação de sua
3/Π6 /Sü atividade biológica. A presente compostos da fórmula geral (I) , invenção prove novos
Figure BRPI0308113B1_D0002
(D e composições farmacêuticas dos mesmos, conforme descrito de modo geral e nas subclasses aqui, os compostos sendo úteis como inibidores de ativação NF-κΒ, ativação de AP-1 e quinases de proteína (por exemplo, MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr), exibindo atividade antiangiogênica e/ou possuindo um efeito antiinflamatório. Assim estes compostos são úteis, por exemplo, para o tratamento de vários distúrbios incluindo distúrbios inflamatórios ou autoimunes e distúrbios envolvendo malignidade ou angiogenese aumentada. Os compostos da invenção também encontram uso na prevenção de restenose dos vasos sangüíneos submetidos a traumas, tais como, angioplastia e colocação de stent.
Descrição de Determinadas Modalidades Preferidas da
Invenção
No reconhecimento da necessidade de acessar e adicionalmente explorar a atividade biológica dos novos análogos de F152, e esta classe de macrociclos em geral, a presente invenção provê novos compostos macrocíclicos, conforme descrito em maiores detalhes aqui, que demonstram estabilidade aumentada e são inibidores mais potentes de ativação de NF-κΒ, ativação de AP-1 e quinases de proteína
4/476 (por exemplo, ΜΕΚΚ, MEK1, PDGFr, VEGFr) . Com base nestes mecanismos de ação, os compostos inibem a produção de várias citocinas pró-inflamatórias e/ou imunológicas, tais como, TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 etc., e também inibem a produção de várias moléculas pró-inflamatórias sob a normalização da passagem de NF-κΒ, tais como prostaglandinas produzidas de COX-2, ICAM-1 e MMP-1 e 3 etc. Também, os compostos possuem a capacidade de inibir a proliferação celular sob a normalização de passagem AP-1 através da inibição de MEK1. Além disto, os compostos possuem a capacidade de inibir angiogenese principalmente com base nas atividades inibidoras de quinases VEGFr e PDGFr. Assim, os compostos da invenção e composições farmacêuticas dos mesmos são úteis como agentes antiinflamatórios e/ou imuosupressores para o tratamento de várias doenças inflamatórias, e proliferação de células anormais ou como agentes antiangiogenese para o tratamento de câncer. Em determinadas concretizações, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças e distúrbios incluindo, porém não limitado a septicemia, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença inflamatória dos intestinos (doença de Crohn e colite ulcerativa) , esclerose múltipla, dermatite atópica, psoríase, asma, osteoporose, rinite alérgica, inflamação ocular, hepatite, distúrbios autoimunes, lupus sistêmico eritematoso, rejeição aloenxerto/enxerto versus doença de hospedeiro, diabetes, AIDS, canceres de tumor sólido, leucemia, linfomas, linfomas de célula B de não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo, eczema, urticária, miastenia grave,
Figure BRPI0308113B1_D0003
5/476 trombocitopenia púrpura idiopática, doença cardiovascular, (por exemplo, enfarto do miocárdio, aterosclerose), hepatite, glomerulonefropatia, nefrite produtiva, adenovírus, doenças/distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, apoplexia, doença de Alzheimer, epilepsia) e para o tratamento dos sintomas da malária, para denominar alguns. Os compostos da invenção encontram uso na prevenção de restenose dos vasos sangüíneos sujeitos a traumas tais como angioplastia e colocação de stent.
Além disto, foi mostrado que o fotoenvelhecimento da pele não danificada devido a exposição a irradiação UVB é inibido por administração de um agente que inibe um ou ambos os fatores de transcrição AP-1 e NF-κΒ em relação a pele antes de tal exposição (vide, por exemplo, Patente US número 5.837.224). Portanto, os compostos da invenção, e composições farmacêuticas dos mesmos são úteis no tratamento do fotoenvelhecimento relacionado aos distúrbios/condições.
1) Descrição Geral dos Compostos da Invenção
Em determinadas concretizações, os compostos da invenção incluem compostos da fórmula geral (I) como definido adicionalmente a seguir:
Figure BRPI0308113B1_D0004
(D onde Ri é hidrogênio, alifático, heteroalifático,
6/476 \G'2~ alicíclico, heteroalicíclico, arila ou heteroarila;
R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, ou uma porção alifática, heteroalifática, alicíclica, heteroalicíclica, arila ou heteroarila; ou
Ri e R2, quando tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico substituído ou não substituído, saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos de carbono; ou
Ri e R3, quando tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico substituído ou não substituído, saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos de carbono;
R4 é hidrogênio ou halogênio;
Rs é hidrogênio, um grupo de proteção oxigênio ou um promedicamento;
R6 é hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida; n é 0 - 2 ;
R7, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida;
Re é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, ou uma porção alifática opcionalmente substituída com hidroxila, hidroxila protegida, SRi2, ou NR12R13 ;
Rg é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, 0R12í SRi2, NR12R 13/ -Xi(CH2)pX2-R14/ ou e alquila inferior opcionalmente substituída com hidroxila, hidroxila protegida, halogênio, amino, amino protegido, ou Xi (CH2) PX2 -R14 ;
onde R12 e Ri3 are, independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arila ou heteroarila; ou um
7/476 |G>3 grupo de proteção, ou R12 e R13, tomados em conjunto podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio, e cada um de Ri2 e R13 é opcional e adicionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio, onde Xi e X2 estão independentemente ausentes, ou são oxigênio, NH, ou -N (alquila), ou onde X2-Ri4 em conjunto são
N3 ou são uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, p é 2-10, e
Ri4 é hidrogênio, ou uma porção arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou é -(C=O)NHR15 (C=O)ORi5, ou -(C=O)R15í onde em cada ocorrência Ri5 ê 15 independentemente hidrogênio, alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arila ou heteroarila; ou Ri4 é -SO2(Ri6) , onde Ri6 é uma porção alifática, onde um ou mais de R14, Ri5, ou Ri6 são opcionalmente substituídos com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio; ou
R8 e R9 podem, quando tomados em conjunto, formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é 25 opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio;
Rio é hidrogênio, hidroxila, hidroxila protegida, amino, ou amino protegido;
Rn é hidrogênio, hidroxila ou hidroxila protegida;
164
8/476
X está ausente ou é 0, NH, N-alquila, CH2 ou S;
Y e CHRi7/ 0, C=0, CRi7 ou NRi7; e Z e CHRi8, 0, C=0,
CRis ou NRis, onde em cada ocorrência R17 e Ri8 são
independentemente hidrogênio ou alifático, ou Ri7 e Ris 5 tomados em conjunto são -O-, -CH2- ou -NRi9-, onde Ri9 é hidrogênio ou alquila inferior, e Y e Z podem ser conectados por uma ligação simples ou dupla; e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em determinadas concretizações dos compostos descritos diretamente acima e compostos conforme descritos em determinadas classes e subclasses aqui, os grupos que se seguem não ocorrem simultaneamente conforme definido:
X é oxigênio,
Ri é metila com configuração S,
R2 e R3 são, cada um, hidrogênio,
R4 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alcanoila inferior,
R6 é OR', onde R' é hidrogênio, alquila inferior ou alcanoila inferior com configuração S,
R7 é hidrogênio,
Y e Z em conjunto representam -CHR17-CHRi8- ou CR17=CRi8-, onde Ri7 e Ria são independentemente hidrogênio, ou quando Y e Z são - CHRi7-CHRi8, Ri7 e R18 tomados em conjunto são -0-;
R8 é hidrogênio ou OR', onde R' é hidrogênio, alquila inferior ou alcanoila inferior,
R9 é OR' , onde R' é hidrogênio, alquila inferior ou alcanoila inferior,
Rio é OR, onde R é hidrogênio, alquila inferior ou )6£>
alcanoila inferior; e
R11 é hidrogênio.
Em determinadas outras concretizações, compostos da fórmula (I) são definidos como se segue:
Ri é hidrogênio, alquila inferior linear ou ramificada, heteroalquila inferior linear ou ramificada, ou arila, onde os grupos alquila, heteroalquila e arila podem opcionalmente ser substituídos com uma ou mais ocorrências de halogênio, hidroxila ou hidroxila protegida;
R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, alquila inferior linear ou ramificada, heteroalquila inferior linear ou ramificada, ou arila, onde os grupos alquila, heteroalquila e arila podem opcionalmente ser substituídos com uma ou mais ocorrências de halogênio, hidroxila ou hidroxila protegida; ou
Ri e R2, quando tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de halogênio; ou
Ri e R3, quando tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de halogênio;
R4 é hidrogênio ou halogênio;
R5 é hidrogênio ou um grupo de proteção;
R6 é hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida; n é 0 - 2 ;
R7í em cada ocorrência, é independentemente }£)£) hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida;
R8 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, ou alquila inferior opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, SRi2, ou
NR12R13 ;
Rs é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, OR12, SRi2z NR12R13, -Xi (CH2) pX2-Ri4 , ou e alquila inferior opcionalmente substituída com hidroxila, hidroxila protegida, halogênio, amino, amino protegido, ou
Xi (CH2) pX2-Ri4;
onde R12 e Ri3 são, independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila inferior, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou um grupo de proteção, ou R12 e R13, tomados em conjunto podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio, e cada um de R12 e R13 é opcional e adicionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio, onde Xi e X2 estão independentemente ausentes, ou são oxigênio, NH, ou -N (alquila), ou onde X2-Ri4 em conjunto são N3 ou são uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, p é 2-10, e
R14 é hidrogênio, ou uma porção arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou é -(C=O)NHRi5 (C=O)ORi5, ou -(C=O)Ri5, onde em cada ocorrência R3.5 é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou
Ri4 é -SO2 (Riê) , onde R16 é uma porção alquila, onde um ou
Figure BRPI0308113B1_D0005
11/476 mais de R14, R15, ou Ri6 são opcionalmente substituídos com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio; ou
R8 e R9 podem, quando tomados em conjunto, formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio;
Rio é hidrogênio, hidroxila, hidroxila protegida, amino, ou amino protegido;
Rn é hidrogênio, hidroxila ou hidroxila protegida;
X está ausente ou é O, NH, N-alquila, CH2 ou S;
Y é CHR17, O, C=O, CRi7 ou NR17; e Z é CHRis, O, C=O,
CR18 ou NRis, onde em cada ocorrência Ri7 e Ri8 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, ou Ri7 e Ris tomados em conjunto são -O-, -CH2- ou -NR19-, onde Ri9 é hidrogênio ou alquila inferior, e Y e Z podem ser conectados por uma ligação simples ou dupla; e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em determinadas outras concretizações, compostos da fórmula (I) são definidos como se segue:
Ri é hidrogênio, alquila inferior linear ou ramificada, heteroalquila inferior linear ou ramificada, ou arila, onde os grupos alquila, heteroalquila e arila podem opcionalmente ser substituídos com uma ou mais ocorrências de halogênio, hidroxila ou hidroxila protegida;
0 R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio,
12/476
IG8 halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, alquila inferior linear ou ramificada, heteroalquila inferior linear ou ramificada, ou arila, onde os grupos alquila, heteroalquila e arila podem opcionalmente ser substituídos com uma ou mais ocorrências de halogênio, hidroxila ou hidroxila protegida; ou
Ri e R2, quando tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de halogênio;
R4 é hidrogênio ou halogênio;
R5 é hidrogênio ou um grupo de proteção;
R6 é hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida; n é 0 - 2 ;
R7, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida;
Re é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, ou alquila inferior opcionalmente substituído com hidroxila ou hidroxila protegida;
Rg é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, 0Ri2, NRi2Ri3, -Χ3 (CH2) PX2-R14, ou é alquila inferior opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, halogênio, amino, amino protegido, ou
X1(CH2)PX2-R14;
onde R12 e Ri3 are, independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila inferior, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou um grupo de proteção, ou R12 e R33, tomados em conjunto podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio,
13/476 e cada um de Ri2 e R13 é opcional e adicionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio, onde Χχ e X2 estão independentemente ausentes, ou são oxigênio, NH, ou
-N (alquila), ou onde X2-R14 em conjunto são N3 ou são uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, p é 2 -10, e
R14 é hidrogênio, ou uma porção arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou é - (C=O)NHRi5 (C=O)OR15, ou -(C=O)R15, onde em cada ocorrência Ri5 é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, ou
Ri4 é -SO2 (R16) , onde Ri6 é uma porção alquila, onde um ou mais de Ri4, R15, ou R16 são opcionalmente substituídos com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio; ou
R8 e R9 podem, quando tomados em conjunto, formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, ou halogênio;
Rio é hidrogênio, hidroxila, hidroxila protegida, amino, ou um grupo amino protegido;
Rn é hidrogênio, hidroxila, ou hidroxila protegida;
X está ausente ou é 0, NH, ou CH2 ;
Y é -CHR17, o, C=0, CRi7 ou NR17í e Z é CHRi8, O, C=O,
Figure BRPI0308113B1_D0006
14/476
CRis ou NR18, onde em cada ocorrência R17 e Ria é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em determinadas concretizações, a presente invenção define determinadas classes de compostos que são de interesse específico. Por exemplo, uma classe de compostos de interesse específico inclui aqueles compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual XéO, enéleo composto possui a estrutura:
Figure BRPI0308113B1_D0007
onde Ri-Rn, Y e Z são conforme definidos anteriormente.
Outra classe de compostos de interesse específico inclui compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual R4 é halogênio (Hal), e o composto possui a estrutura:
Figure BRPI0308113B1_D0008
onde Ri-R3, R5-R11, X, Y, Z e n são conforme definidos anteriormente, e onde Hal é um halogênio selecionado de flúor, bromo, cloro e iodo.
Ι^Ϊ
15/476
Outra classe de compostos de interesse específico inclui compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual Y e Z em conjunto representam -CH=CH-, e o composto possui a estrutura:
Figure BRPI0308113B1_D0009
onde Ri-Rn, X e n são conforme definidos anteriormente.
Outra classe de compostos de interesse específico inclui compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual Rx e R2 são cada um metila, e R3 é hidrogênio e o composto possui a estrutura:
Figure BRPI0308113B1_D0010
onde R4-R11, η, X, Y e Z são conforme definidos anteriormente.
Outra classe de compostos de interesse específico inclui compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual Rg é NR12Ri3, e o composto possui a estrutura:
16/476
Figure BRPI0308113B1_D0011
onde R1-R13# η, X, Y e Z são conforme definidos anteriormente, e R13 e R8 podem adicionalmente, quando tomados em conjunto, formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila, e halogênio.
Outra classe de compostos de interesse específico inclui compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual R9 é ORi2, θ o composto possui a estrutura:
Figure BRPI0308113B1_D0012
onde Ri-Ri2z η, X, Y e Z são conforme definidos anteriormente.
Outra classe de compostos de interesse específico inclui compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) na qual R9 é -Xi (CH2) pX2Ri4, θ o composto possui a estrutura:
l^2>
1Ί/4Ί6
Figure BRPI0308113B1_D0013
onde Ri-Rn, Ri4/ X, Y, Z, n, Xx, X2 e p são conforme definidos acima.
As estruturas que se seguem ilustram vários tipos exemplares de compostos destas classes. Compostos adicionais são descritos na Exemplificação aqui. Outros compostos da invenção serão prontamente visíveis ao leitor:
Figure BRPI0308113B1_D0014
OR, «7 R,
Figure BRPI0308113B1_D0015
Figure BRPI0308113B1_D0016
Figure BRPI0308113B1_D0017
Figure BRPI0308113B1_D0018
Figure BRPI0308113B1_D0019
Várias subclasses importantes de cada uma das |44
18/476 classes precedentes merecem menção em separado; estas subclasses incluem subclasses das classes precedentes nas quais:
i) Ri é hidrogênio, arila ou alquila inferior;
ii) Rx ê hidrogênio, fenila, metila ou etila;
iii) Ri é metila;
iv) R2 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;
v) R2 é hidrogênio, F, metila ou etila;
vi) R2 é metila;
vii)R3 é hidrogênio;
viii) Ri e R2 são cada um metila e R3 é hidrogênio;
ix) Ri e R2, tomados em conjunto, formam uma porção
cicloalquila de 5 a 6 elementos;
x) Rx e R3í tomados em conjunto, formam uma porção
cicloalquila de 5 a 6 elementos;
xi) R4 é um halogênio selecionado de flúor, cloro,
bromo, e iodo;
xii) R4 é um hidrogênio;
xiii) R4 é flúor;
0 xiv) R5 é um grupo de proteção, hidrogênio ou uma porção de promedicamento;
xv) R5 ê um grupo de proteção oxigênio;
xvi) R5 é um grupo de proteção oxigênio selecionado de éter metílico, éter metílico substituído, éter etílico substituído, éter benzílico substituído, éter silílico, éster, carbonato, acetal e cetal cíclicos;
xvii) R6 é hidrogênio, hidroxila ou hidroxila protegida;
xviii)R6 é hidroxila protegida e o grupo de proteção 30 é um grupo de proteção oxigênio;
19/476 xix) R6 é hidroxila protegida e o grupo de proteção é um grupo de proteção oxigênio selecionado de éter metílico, éter metílico substituído, éter etílico substituído, éter benzílico substituído, éter silílico, éster, carbonato, acetal e cetal cíclicos;
xx) R6 θ hidroxila protegida e o grupo de proteção é uma porção de promedicamento;
xxi) n é 1;
xxii) R7 é hidrogênio;
xxiii)R7 é hidroxila;
xxiv) R7 é hidroxila protegida e o grupo de proteção é um grupo de proteção oxigênio;
xxv) R7 é uma hidroxila protegida e o grupo de proteção é um grupo de proteção oxigênio selecionado de éter metílico, éter metílico substituído, éter etílico substituído, éter benzílico substituído, éter silílico, éster, carbonato, acetal e cetal cíclicos;
xxvi) R7 é hidroxila protegida e o grupo de proteção é uma porção de promedicamento;
xxvii) Y e Z em conjunto representam -CH=CH-;
xxviii) Y e Z em conjunto representam trans -CH=CH;
xxix) Y e Z em conjunto representam -CRi7=CRi8-;
xxx) Y e Z em conjunto representam trans- CRi7=CRi8;
xxxi) Y e Z em conjunto são um epóxido;
xxxii) Y e Z em conjunto são uma aziridina;
xxxiii) Y e Z em conjunto são ciclopropila; xxxiv) Y e Z em conjunto são -CH2-CH2-;
xxxv) Z é O;
xxxvi) Y é 0;
0 xxxvii) Z é C=0 e Y é CHR17;
20/476 xxxviii) Z é NRis e Y é CHRi7;
xxxix) Z é CHR18 and Y é C=O;
xl) Zé CHR18 e Y é NRi7;
xli) X é O ou NH;
xlii) R8 é hidrogênio;
xliii) R8 é halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, ou alquila inferior opcionalmente substituída quando uma ou mais são grupos hidroxila ou hidroxila protegida;
xliv) R9 é hidrogênio;
xlv) R9 é OR12, onde Ri2 é metila, etila, propila, isopropila, butila, -CH2COOMe, Bn, PMB (MPM) , 3, 4-CIBn, ou R-9 θ nl.
xlvi) Rg é NR12Ri3, onde Ri2 é metila, etila, propila, isopropila, ou butila, opcionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de hidroxila ou hidroxila protegida, e Ri3
0 é hidrogênio ou alquila inferior, ou NRi2Ri3 em conjunto representa uma porção heterocíclica de 5 ou 6 elementos;
xlvii) Rg é O (CH2) pX2Ri4, onde X2Ri4 em conjunto representam N3, NMe2, NHAc, NHSO2Me, NHCONHMe, NHCONHPh, morfolina, imidazol, aminopiridina, ou qualquer um de:
xlviii) Rio é hidroxila ou hidroxila protegida; xlix) Rio é hidroxila; e/ou 1) Rn é hidrogênio.
Conforme o leitor poderá apreciar, os compostos de
Figure BRPI0308113B1_D0020
21/476 interesse comum incluem, entre outros, aqueles que compartilham atributos de uma ou mais das subclasses precedentes. Algumas destas subclasses são ilustradas pelas classificações que se seguem de compostos:
I) Compostos da fórmula fe derivados
Figure BRPI0308113B1_D0021
acima e nas subclasses aqui.
fórmula (e derivados
II)
Compostos da
Figure BRPI0308113B1_D0022
onde R5-R8, R10-R13 são conforme definido acima e nas subclasses aqui.
III) Compostos da fórmula (e derivados
Figure BRPI0308113B1_D0023
onde R5-R8, R10, e R12 são conforme definido acima e /=fe
22/476 nas subclasses aqui.
IV) Compostos da fórmula (e derivados
Figure BRPI0308113B1_D0024
onde R5-R8, Rio e R12 são conforme definido acima e 5 nas subclasses aqui.
V) Compostos da fórmula (e derivados
Figure BRPI0308113B1_D0025
onde R5-R8, Rio» R14» Xi, X2 e p são conforme definido acima e nas subclasses aqui.
VI) Compostos da fórmula (e derivados
Figure BRPI0308113B1_D0026
onde R5-R8, Rio» R14» Xi» X2 e p são conforme definido acima e nas subclasses aqui.
Será apreciado que, para cada um dos subgrupos I-VI
23/476
MR descritos acima, várias outras subclasses são de interesse específico, incluindo, porém não limitado aquelas classes descritas acima i)-1 e classes, subclasses e espécies de compostos descritos acima e nos exemplos aqui.
Alguns dos compostos precedentes podem compreender um ou mais centros assimétricos e assim podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereômeros. Assim, os compostos da invenção e composições farmacêuticas dos mesmos podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em determinadas concretizações, os compostos da invenção são compostos enantiopuros. Em determinadas outras concretizações, misturas de estereoisômeros ou diastereômeros são providas.
Adicionalmente, determinados compostos, conforme descritos aqui, podem ter uma ou mais ligações duplas que podem existir como isômero Z ou E, a menos que de outra forma indicado. A invenção engloba, adicionalmente, os compostos como isômeros individuais substancialmente isentos de outros isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros, por exemplo, misturas racêmicas de estereoisômeros. Além dos compostos mencionados acima, propriamente, esta invenção também engloba derivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e composições compreendendo um ou mais compostos da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou aditivos.
Os compostos da invenção podem ser preparados por cristalização do composto da fórmula (I) sob condições
160
24/476 de solventes para cristalizações em diferentes e podem existir como um ou uma combinação de polimorfos do composto da fórmula geral (I) formando parte desta invenção. Por exemplo, polimorfos diferentes podem ser identificados e/ou preparados usando solventes diferentes, ou misturas diferentes recristalização, por realização de diferentes temperaturas ou por uso de vários modos de resfriamento, variando de resfriamento muito rápido a muito lento durante cristalizações. Polimorfos podem também ser obtidos por aquecimento ou fusão do composto seguido por resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia NM de sonda, espectroscopia de IV, calorimetria diferencial de varredura, difractograma de raio-x de pó, e/ou outras técnicas. Assim, a presente invenção engloba compostos da invenção, seus derivados, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, farmaceuticamente farmaceuticamente imunes, fotoenvelhecimento seus polimorfos, seus sais aceitáveis, seus solvatos aceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2) Compostos e Definições
Conforme discutido acima, esta invenção provê novos compostos com uma faixa de propriedades biológicas. Os compostos desta invenção possuem atividades biológicas relevantes para o tratamento de distúrbios inflamatórios e e câncer. Em determinadas concretizações, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, esclerose múltipla e asma. Em determinadas outras concretizações, os compostos da invenção também encontram uso na prevenção de restenose
25/476 ιβι de vasos sangüíneos sujeitos a traumas tais como, angioplastia e colocação de stent.
Os compostos desta invenção incluem aqueles especificamente estabelecidos acima e descritos aqui e são ilustrados em parte por várias classes, subgêneros e espécies revelados aqui em algum lugar.
Adicionalmente, a presente invenção provê derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção e processos para tratamento de um indivíduo usando estes compostos, composições farmacêuticas dos mesmos ou cada um destes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A frase, derivado farmaceuticamente aceitável conforme usada aqui, indica qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster ou sal de tal éster, de tal composto ou qualquer outro aduto ou derivado que, mediante administração ao paciente, seja capaz de prover (direta ou indiretamente) um composto conforme descrito aqui anteriormente ou um metabolito ou resíduo do mesmo.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis assim incluem entre outros, promedicamentos. Um promedicamento é um derivado de um composto, geralmente com atividade farmacológica significativamente reduzida, que contém uma porção adicional, que é suscetível a remoção in vivo, rendendo a molécula de origem como a espécie farmacologicamente ativa.
Um exemplo de um promedicamento é um éster, que é clivado in vivo para render um composto de interesse. Os promedicamentos de uma variedade de compostos e materiais e processos para derivatização dos compostos de origem para criar os promedicamentos, são conhecidos e podem ser adaptados a presente invenção Determinadas composições
26/476 farmacêuticas exemplares e derivados farmaceuticamente aceitáveis serão discutidos em maiores detalhes a seguir.
Determinados compostos da presente invenção e definições dos grupos funcionais específicos são também descritos em maiores detalhes a seguir. Para fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75th Ed. , capa interna e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descrito aqui. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, o conteúdo total sendo incorporado aqui como referência. Adicionalmente, será apreciado por um versado na técnica que os processos sintéticos, conforme descritos aqui, utilizam uma variedade de grupos de proteção. O termo grupo de proteção usado aqui, significa que uma porção funcional específica, por exemplo, O, S ou N é temporariamente bloqueada de modo que a reação pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo em um composto multifuncional. Nas concretizações preferidas, um grupo de proteção reage seletivamente com bom rendimento para fornecer um substrato protegido, que é estável as reações projetadas; o grupo de proteção deve ser seletivamente removido em bom rendimento por reagentes prontamente disponíveis, preferivelmente não tóxicos que não ataquem os outros grupos funcionais; o grupo de proteção forma um derivado facilmente separável (mais preferivelmente sem a geração de novos centros )63
27/476 estereogênicos); e o grupo de proteção possui um minimo de funcionalidade adicional para evitar sítios adicionais de reação. Conforme descrito aqui, oxigênio, enxofre, nitrogênio e grupos de proteção de carbono podem ser utilizados. Por exemplo, em determinadas concretizações, conforme detalhado aqui, determinados grupos de proteção de oxigênio exemplares são utilizados. Estes grupos de proteção de oxigênio incluem, porém não estão limitados aos éteres metílicos, éteres metílicos substituídos (por exemplo, MOM (éter metoximetílico), MTM (éter metiltiometila), BOM (éter benziloximetílico), PMBM ou MPM (éter p-metoxibenziloximetílico) para denominar alguns), éteres etílicos substituídos, éteres benzílicos substituídos, éteres silílicos (por exemplo, TMS (éter trimetilsilílico), TES (éter trietilsilílico), TIPS (éter triisopropilsilílico), TBDMS (éter t-butildimetilsilílico), éter tribenzil silílico, TBDPS (éter t-butildifenil silílico), para denominar alguns), ésteres (por exemplo, formato, acetato, benzoato (Bz), trifluoracetato, dicloroacetato, para denominar alguns), carbonatos, acetais cíclicos e cetais. Em determinadas outras concretizações exemplares, grupos de proteção de nitrogênio são utilizados. Estes grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém não são limitados aos carbamatos (incluindo metila, etila e carbamatos de etila substituídos (por exemplo, Troe), para denominar alguns) amidas, derivados imida cíclicos, N-alquila e N-arila aminas, derivados de imina e derivados de enamina para denominar alguns. Determinados outros grupos de proteção exemplares são detalhados aqui, contudo, será apreciado que a presente invenção não está
104
ΙΖ/^Ίξ, limitada aos grupos de proteção; ao invés disto, uma variedade de grupos de proteção equivalentes adicionais podem ser prontamente identificados usando os critérios acima e utilizados na presente invenção. Adicionalmente, uma variedade de grupos de proteção é descrita em Protective Groups in Organic Synthesis Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds. , John Wiley & Sons, New York: 1999, todo o conteúdo sendo incorporado aqui como referência.
Será apreciado que os compostos, conforme descritos aqui, podem ser substituídos com qualquer número de substituintes ou porções funcionais. Em geral, o termo substituído se precedido pelo termo opcionalmente ou não, e substituintes contidos nas fórmulas desta invenção, se refere a substituição de radicais hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Quando mais do que uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Conforme usado aqui, o termo substituído é contemplado para incluir todos os substituintes possíveis de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes possíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos dos compostos orgânicos. Para fins desta invenção, heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permitidos de compostos orgânicos descritos aqui, que satisfazem as valências dos heteroátomos. Adicionalmente, esta invenção
ÔS
29/476 não está limitada de qualquer modo aos substituintes permitidos dos compostos orgânicos. Combinações de substituintes e variáveis previstos por esta invenção são preferivelmente aqueles que resultam na formação de compostos estáveis úteis no tratamento, por exemplo de distúrbios inflamatórios e proliferativos, incluindo, porém não limitado a artrite reumatóide, psoríase, asma e câncer. O termo estável conforme usado aqui, preferivelmente se refere aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente a ser detectado e preferivelmente por um período de tempo suficiente para ser útil para os fins detalhados aqui.
O termo alifático, conforme usado aqui, inclui ambos hidrocarbonetos saturados e insaturados, de cadeia linear ou ramificada (isto é, não ramificada) , que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado por um versado na técnica, alifático destina-se a incluir, porém não está limitado as porções alquila, alquenila, alquinila. Assim, conforme usado aqui, o termo alquila inclui grupos alquila lineares e ramificados. Uma convenção análoga aplica-se aos outros termos genéricos, tais como, alquenila, alquinila e semelhantes. Adicionalmente, conforme usado aqui, os termos alquila, alquenila, alquinila e semelhantes englobam ambos grupos substituídos e não substituídos. Em determinadas concretizações, conforme usado aqui, alquila inferior é usada para indicar aqueles grupos alquila (cíclico, acíclico, substituído, não substituído, ramificado ou não ramificado) possuindo 1-6
30/476 /6G átomos de carbono.
Em determinadas concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em determinadas 5 concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-8 átomos de carbono alifático. Ainda em outras 10 concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contém 1-6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-4 átomos de carbono. Grupos alifáticos 15 ilustrativos assim incluem, porém não estão limitados, por exemplo, a porções metila, etila, n-propila, isopropila, alila, n-butila, sec-butila, isobutila, tert-butila, npentila, sec-pentila, isopentila, tert-pentila, n-hexila, sec-hexila e semelhantes, que novamente, podem conter um ou 20 mais substituintes. Grupos alquenila incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, etenila, propenila, butenila, l-metil-2-buten-l-ila e alquinila representativos incluem, limitados a etinila, 2-propinila (propargi 1), 1-propinil e 25 semelhantes.
O termo alicíclico conforme usado aqui, se refere aos compostos que combinam as propriedades dos compostos alifáticos e cíclicos e incluem, porém não estão limitados aos compostos cíclicos ou hidrocarbonetos alifáticos policíclicos e compostos cicloalquila ligados em ponte, que semelhantes. Grupos porém não estão |8Τ
31/476 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Conforme será apreciado por um versado na técnica, alicíclico inclui, aqui, porém não está limitado a, porções cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila, que são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos funcionais. Grupos alicíclicos ilustrativos assim incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, ciclopropila, CH2-ciclopropila, ciclobutila, -CH2-ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopentil-n, ciclohexila, -CH2ciclohexila, ciclohexeniletila, ciclohexaniletila, porções norborbila e semelhantes, que novamente, podem portar um ou mais substituintes.
O termo alcóxi (ou alquilóxi) ou tioalquila conforme usado aqui, se refere a um grupo alquila, conforme definido anteriormente, anexado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio ou através de um átomo de enxofre. Em determinadas concretizações, o grupo alquila contém 1-20 átomos de carbono alifático. Em determinadas outras concretizações, o grupo alquila contém 1-10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-8 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, o grupo alquila contém 1-6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras concretizações, o grupo alquila contém 1-4 átomos de carbono alifático. Exemplos de alcóxi, incluem porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, nbutóxi, tert-butóxi, neopentóxi e n-hexóxi. Exemplos de tioalquila incluem, porém não estão limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio e semelhantes.
108
32/476
O termo alquilamino se refere a um grupo possuindo a estrutura -NHR', onde R' é alquila, conforme definido aqui. O termo aminoalquila se refere a um grupo possuindo a estrutura NH2R'-, onde R' é alila, conforme definido aqui. Em determinadas outras concretizações, o grupo alquila contém 1-10 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-8 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, o grupo alquila contém 1-6 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, o grupo alquila contém 1-4 átomos de carbono alifático. Exemplos de alcóxi, incluem porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, nbutóxi, tert-butóxi, neopentóxi e n-hexóxi. Exemplos de tioalquila incluem, porém não estão limitados a, metíltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, e semelhantes.
0 termo alquilamino se refere a um grupo possuindo
a estrutura -NHR' onde R' é alquila, conforme definido
20 aqui. 0 termo aminoalquila se refere a um grupo possuindo
a estrutura NH2R'-, onde R' é alquila, conforme definido
aqui. Em determinadas concretizações, o grupo alquila contém 1-20 átomos de carbono alifático. Em determinadas outras concretizações, o grupo alquila contém 1-10 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1-8 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, o grupo alquila contém 1-6 átomos de carbono alifático. Ainda em outras concretizações, o grupo alquila contém 1-4 átomos de carbono alifático. Exemplos de
33/476 limitados alquilamino incluem, porém não estão metilamino, etilamino, iso-propilamino e semelhantes, a,
Alguns exemplos de substituintes das porções alifáticas descritas acima (e outras) dos compostos da invenção incluem, porém não estão limitados a alifático;
heteroarila; alquilarila;
heteroalifático; alquilheteroarila; heteroarilóxi;
arila; alcóxi; alquiltio;
arilóxi; heteroalcóxi; ariltio; heteroalquiltio;
heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C (O) Rx; CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)RX; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; S(O)2Rx;
-NRx(CO)Rx onde em cada ocorrência independentemente inclui, porém não está limitado a, alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, onde qualquer um dos substituintes alifático, heteroalifático, alquilarila, ou alquilheteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e onde qualquer um de arila ou heteroarila substituintes descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas concretizações específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
Em geral, os termos arila e heteroarila conforme usados aqui, se referem as porções estáveis mono ou policíclicas, heterocíclicas, policíclicas e poliheterocíclicas insaturadas possuindo preferivelmente 314 átomos de carbono, cada um podendo ser substituído ou não substituído. Será apreciado que as porções arila e
34/476
HO heteroarila, conforme definidas aqui, podem ser anexadas através de uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, alquila ou heteroalquila e assim também incluem porções -(alifática)arila, (heteroalifática)arila, - (alifática)heteroarila, (heteroalifática)heteroarila, -(alquila)arila, (heteroalquil)arila, -(heteroalquil)arila, e (heteroalquil)heteroarila. Assim, conforme usado aqui, as arila ou heteroarila e arila, heteroarila, (alifática)arila, -(heteroalifática)arila, (alifática)heteroarila, - (heteroalifática)heteroarila, (alquila)arila, - (heteroalquil)arila, -(heteroalquil)arila, e -(heteroalquil)heteroarila são intercambiáveis. Os substituintes incluem, porém não estão limitados a qualquer substituinte mencionado anteriormente, isto é, os substituintes citados para porções alifáticas, ou para outras porções conforme revelado aqui, resultando na formação de um composto estável. Em determinadas concretizações da presente invenção, arila se refere a um sistema de anel carbocíclico mono ou bicílico possuindo um ou dois anéis aromáticos incluindo, porém não limitados a fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila, indenila e semelhantes. Em determinadas concretizações da invenção, o termo heteroarila conforme usado aqui, se refere a um radical aromático cíclico possuindo de cinco a dez átomos do anel dos quais um átomo do anel é selecionado de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais, selecionados independentemente de S, O e N; e os átomos de anel restante são carbono, o radical sendo ligado ao resto da molécula através dos átomos do anel, tal
35/476 como, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, e semelhantes.
Deve ser apreciado que os grupos arila e heteroarila (incluindo grupos arila bicíclicos) podem ser substituídos ou não substituídos, uma substituição inclui substituição de um, dois ou três dos átomos de hidrogênio, independentemente com qualquer uma ou mais das porções que se seguem incluindo, porém não limitado a: alifática;
heteroalifática; arila;
alquilheteroarila; alcóxi; heteroarilóxi; alquiltio;
heteroarila;
arilóxi; ariltio;
alquilarila; heteroalcóxi; heteroalquiltio;
heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3;
-CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; CO2 (Rx) ; -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; S (O) 2Rx; -NRx(CO)Rx onde em cada ocorrência Rx independentemente inclui, porém não está limitado aos substituintes alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, onde qualquer um de alifático, heteroalifático, alquilarila, ou alquilheteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e onde qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas concretizações específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
O termo cicloalquila, conforme usado aqui, se
36/476
HQ.
refere especificamente aos grupos possuindo três a sete, preferivelmente três a Cicloalquilas apropriadas limitadas a ciclopropila, dez átomos de carbonos. incluem, porém não estão ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e semelhantes, que, como no caso das porções alifática, heteroalifática ou heterocíclica, podem opcionalmente ser substituídas com substituintes incluindo, porém não heteroalifático; arila; alquilheteroarila; alcóxi; heteroarilóxi; alquiltio;
limitados heteroarila; arilóxi;
ariltio;
a alifático; alquilarila; heteroalcóxi; heteroalquiltio;
heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3;
-CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; CO2 (Rx) ; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; 15 S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx onde em cada ocorrência Rx independentemente inclui, porém não está limitado aos substituintes alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, onde qualquer um de alifático, heteroalifático, alquilarila, ou alquilheteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e onde qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais dos substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas concretizações especificas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
O termo heteroalifático, conforme usado aqui, se refere as porções alifáticas, nas quais um ou mais átomos de carbono na cadeia principal foram substituídos com um
Η3
37/476 heteroátomo. Assim, um grupo heteroalifático se refere a uma cadeia alifática que contém um ou mais átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou átomos de silicone, por exemplo, no lugar dos átomos de oxigênio.
Porções heteroalifáticas podem ser ramificadas ou não ramificadas lineares. Em determinadas concretizações, as porções heteroalifáticas são substituídas por substituição independente de um ou mais dos átomos de hidrogênio com uma ou mais porções incluindo, porém não limitadas a alifáticas; alicíclica; heteroalifática; heteroalicíclica; arila; heteroarila; alquilarila; alquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2;
CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -C02 (Rx) ; -CON(RX)2; -OC(O)RX; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx onde ocorrência Rx independentemente inclui, limitado a alifático, alicíclico, heteroalicíclico, arila,
OCO2RX; em cada porém não está heteroalifático, alquilarila, ou heteroarila, alquilheteroarila, onde qualquer um dos substituintes alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, alquilarila, ou alquilheteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e onde qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas concretizações específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
O termo heteroalicíclico, conforme usado aqui, se
Figure BRPI0308113B1_D0027
38/476 refere aos compostos que combinam as propriedades dos compostos heteroalifático e cíclico e incluem porém não estão limitados aos heterociclos mono ou policíclicos saturados e insaturados, tais como, morfolino, pirrolidinila, furanila, tiofuranila, pirrolila etc., que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais, conforme definido aqui.
Adicionalmente, será apreciado que qualquer uma das porções alicíclica ou heteroalicíclica descrita acima e aqui pode compreender uma porção arila ou heteroarila, fundida à mesma. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas concretizações específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
O termos halo e halogênio conforme usados aqui se referem a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo haloalquila indica um grupo alquila, conforme definido acima, possuindo um, dois ou três átomos de halogênio anexados ao mesmo e é exemplificado por grupos, tais como, clorometila, bromoetila, triflúormetila e semelhantes.
O termo heterocicloalquila ou heterociclo conforme usado aqui, se refere a um anel não aromático de 5, 6 ou 7 elementos ou um grupo policíclico, incluindo, porém não limitado a um grupo bi ou compreendendo de anéis de seis elementos possuindo entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, onde (i) cada anel de cinco elementos possui 0 a 1 ligação dupla e 30 cada anel de 6 elementos possui 0 a 2 ligações duplas, (ii) tricíclico fundidos,
IAS
39/476 os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iii) o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado e (iv) qualquer um dos anéis heterocíclicos acima pode ser fundido em um anel arila ou heteroarila. Heterociclos representativos incluem, porém não estão limitados a pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, e tetrahidrofurila. Em determinadas concretizações, um grupo heterocicloalquila ou heterociclo substituído é utilizado e como usado aqui, se refere a um grupo heterocicloalquila ou heterociclo, conforme definido acima, substituído pela substituição independente de um, dois ou três dos átomos de hidrogênio no mesmo com, porém não limitado a alifático; heteroalifático; arila; heteroarila; alquilarila; alquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; - OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3;
-CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; CO2 (Rx) ; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx onde em cada ocorrência Rx independentemente inclui, porém não está limitado a, alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, onde qualquer um dos substituintes alifático, heteroalifático, alquilarila, ou alquilheteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e onde qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e aqui
40/476 'alifático, 'alquinila, podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais ou substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas concretizações específicas mostradas nos Exemplos, que são descritos aqui.
Conforme usado aqui, os termos heteroalifático, alquila, alquenila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, e semelhantes englobam grupos substituídos ou não substituídos, saturados e insaturados e lineares e ramificados. De modo semelhante, os termos alicíclico, heteroalicíclico, heterocicloalquila, heterociclo e semelhantes englobam grupos substituídos ou não substituídos, saturados e insaturados. Adicionalmente, os termos cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila e grupos substituídos e heterocicloalquila , heterocicloalquinila , semelhantes englobam substituídos.
3) Metodologia Sintética
Conforme descrito acima, a presente invenção provê novos macrociclos possuindo a fórmula (I) conforme descrita acima e em determinadas classes e subclasses aqui. Uma vista geral de uma síntese exemplar dos compostos da invenção é provida a seguir, conforme detalhado nos Esquemas 1-7, e na Exemplificação aqui. Será apreciado que os processos, conforme descritos aqui, podem ser aplicados a cada um dos compostos conforme revelados aqui e equivalentes dos mesmos. Adicionalmente, os reagentes e materiais de partida são bem conhecidos dos versados na nao técnica. Embora os esquemas que se seguem descrevam
Figure BRPI0308113B1_D0028
41/476 determinados compostos exemplares, será apreciado que o uso de materiais de partida alternados renderá outros análogos da invenção. Por exemplo, os compostos são descritos a seguir, onde X é O; contudo, será apreciado que os materiais de partida alternativos e/ou intermediários podem ser utilizados para gerar compostos onde X é NH, N-alquila, CH2, etc.
Em geral, os compostos conforme providos aqui, especialmente modificação onde Y e Z em conjunto como CH-CH ou CH2CH2 são preparados por montagem destes três segmentos em duas ordens diferentes, dependendo da posição das modificações no anel, conforme mostrado a seguir.
Figure BRPI0308113B1_D0029
Para modificações de R4, uma terceira via foi usada para incorporar R4 como ilustrado a seguir:
Figure BRPI0308113B1_D0030
Figure BRPI0308113B1_D0031
Para compostos com Y e Z sendo heteroátomos, tais como, N, O ou CO, um conjunto diferente de condições de reação foi usado para formar estas ligações, no lugar de
42/476 uma formação de ligação C-C. Determinados análogos foram preparados usando variações destes processos mostrados acima.
Para os análogos R9, são providos os compostos providos aqui, preparados de um intermediário de avanço geral adicionalmente aos processos gerais descritos acima, conforme ilustrado a seguir (2):
Figure BRPI0308113B1_D0032
Em determinadas concretizações, este intermediário de avanço geral pode ser sintetizado de dois componentes, um componente aromático, a síntese dos quais é ilustrada no Esquema 1 e é conforme descrito em maiores detalhes nos exemplos aqui, e um componente diol protegido, a síntese do mesmo sendo ilustrada no Esquema 2 e é descrita em maiores detalhes nos exemplos aqui. Conforme ilustrado no Esquema 3, e conforme descrito em maiores detalhes nos exemplos aqui, estes dois componentes são acoplados, ocorrendo redução subsequente para gerar a ligação dupla. Finalmente, a macrociclização é efetuada para gerar o intermediário de macrolactona.
OH OH
OEAO. PPta hoàa
MOMCIDBU ^xí^COjMe
55«%
89%
TMS.
AA
Figure BRPI0308113B1_D0033
Esquema 1
HO •Ψ
ÕH
43/476
1. 2· metoxipropano . H*
MePPhjBr. n-BuU. PvCI 46% 2 etapas
3.0,.
NaBH. 70%2 etapas
MPMOTCl
6NaOH
7. Swera.100% 0 CHO
2-deóxi-D-ribose
OM·
t.Mel, LDA
2.TBSCI. 44% 2 etapas 3 DiBAL-H. 93%
4. Swetn.99%
5· C®r4.4e% *TBS0‘ i JrY
Esquema 2
Figure BRPI0308113B1_D0034
In-BuLi, 94-97% . Limitar, 1¾
BzC). 100%
DDQ, »5% TMO’ 5. Mel. DEAD. 70-93%
Figure BRPI0308113B1_D0035
OBz
UHMDS(IN)
IOJTHF/HMPA
-7rc
I. MCPBA CH,CI2,0-C
2. EtjN
OXtoRT 3J-6O% para J etapas anac ’
1. TBAF, imidazol
2. 2-CM-Me pir iodo I JL
TBAF
50-60% para j etapas p· »20»
Esquema 3
Conforme ilustrado no Esquema 4, e conforme descrito nos exemplos aqui, uma via alternada ao intermediário diol protegido facilita o acesso aos compostos onde R4 é O acoplamento deste intermediário com o aromático descrito acima e aqui, provê adicionais onde R4 é halogênio ou conforme halogênio. componente estruturas ilustrado, F.
44/476
TB DPI
SO^J^OH
]. oxidação 2. Horner-Emmens —-—«-TBDP
Αχ goO
1. DIBAL-H
2. Swcrn
-«-TBDPi sx
Figure BRPI0308113B1_D0036
MPMCI
1. Lindlar . BzCI
3.OSO4.
4, 2- metoxipropano , H*
TB DP! MPMC
Bz
Seguindo método 2
M
Figure BRPI0308113B1_D0037
Esquema 4
Será apreciado que uma vez que as estruturas intermediárias do núcleo são construídas, vários outros análogos podem ser gerados. Exceto em um exemplo, análogos C14-0 são providos (R9 conforme descrito aqui). Por exemplo, o Esquema 5 ilustra a síntese destes análogos usando uma reação Mitsunobu para funcionalizar a porção hidroxila C14.
Figure BRPI0308113B1_D0038
Esquema 5
45/476 <30 k
Alternativamente, conforme ilustrado no Esquema 6, a funcionalidade de hidroxila no intermediário de avanço pode ser substituída com uma funcionalidade de amina. Esta amina pode ser adicionalmente substituída (por exemplo, com grupos metila, conforme ilustrado no Esquema 6) com uma variedade de grupos funcionais, conforme descrito aqui, usando os processos disponíveis a um versado na técnica comum.
Figure BRPI0308113B1_D0039
I Tf/), BjN
VC
2. Benzo fenona Imina M(OAc),
NHjOH-HCt NlOAC
90% para 3 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0040
l Md, UUMDS THf-HMPA(IO I) -7Í*C
MOM.
X IN N*OH. ElOH eo-c. 12 h 7T%
Figure BRPI0308113B1_D0041
Esquema 6
Alternativamente, conforme ilustrado nos Esquemas 7 e 9, a funcionalidade amina pode ser introduzida mais cedo na síntese. Esta amina pode ser adicionalmente substituída (por exemplo, com grupos metila ou etila, conforme ilustrado nos Esquemas 7 e 9) com uma variedade de grupos funcionais conforme descritos aqui, usando processos disponíveis a um versado na técnica. Uma síntese do intermediário acíclico 20 é ilustrada no Esquema 8.
46/476 «X
Figure BRPI0308113B1_D0042
Roatwp
Figure BRPI0308113B1_D0043
Figure BRPI0308113B1_D0044
i»
Figure BRPI0308113B1_D0045
Figure BRPI0308113B1_D0046
Figure BRPI0308113B1_D0047
Figure BRPI0308113B1_D0048
Esquema 8 ^0 3
47/476
Figure BRPI0308113B1_D0049
Figure BRPI0308113B1_D0050
•OC-N
Figure BRPI0308113B1_D0051
KHMOS. THF n. 15 min
Figure BRPI0308113B1_D0052
OOO
KXH,
Figure BRPI0308113B1_D0053
Esquema 9
Para sistemas de anel fundido especiais no
componente aromático, um segmento aromático é usado no
lugar do fenol. Embora a síntese do fragmento aromático
requeira técnica sintéticas especiais, o fluxo total permaneceu, conforme ilustrado a seguir (Esquema 10).
48/476
Rota Sintética para NF-2561
OMOM ÇMÇM etapas —S£_» s&W* hAX “^ΓκΛΑ piridina b ow, w*(2 etapas)
OMOM (Μ
Ar60·” r Are Μ· ^’-<Λ «uM » l orwr* pm <ra, Ατ00** rS*0·*
CO,/DMf T* ,μΛΑ-'' '-N >5% '•H t 3 etapas
OMOM
OMOM thf * ^Hctoeg, .ksfmwíBúh «* ** *0»
OTBOM
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Figure BRPI0308113B1_D0054
ll«O-BAfCM &, “jjÔ*’ , «eijN» tolueno
.. A° ••*(2 etapas) momo! «π 2-cloro-l-metilpiridina
TB* AT ll^ iodo__
U A° *« v- ,. X *·*(2 etapas)
IMF *V
FOC “*** M«M T
CM^t, Λ».
MO* 1*
Esquema 10
4) Usos de Pesquisa, Formulação e Administração De acordo com a presente invenção, os compostos da invenção podem ser ensaiados em qualquer um dos ensaios disponíveis conhecidos na técnica para identificar os compostos possuindo atividade antiangiogênica, atividade antiinflamatória, atividade inibidora de quinase de proteína, atividade inibidora de ativação de NF-κΒ e atividade inibidora de ativação de AP-1. Por exemplo, o ensaio pode ser celular ou não celular, in vivo ou in vitro, formato de rendimento superior ou inferior, etc.
Assim, em um aspecto, os compostos desta invenção que são de interesse específico incluem aqueles que:
• exibem atividade como inibidores de ativação NF-kB, ativação de AP-1 e quinases de proteína (por exemplo, MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr);
• exibem um efeito antiproliferativo ou antiangiogênico nos tumores sólidos;
• exibem um efeito antiinflamatório nas linhagens de célula apropriadas mantidas in vitro ou em estudos de animais usando um modelo cientificamente aceitável;
• são úteis para o tratamento de distúrbios relacionados ao fotoenvelhecimento/condições e/ou • exibem um perfil terapêutico favorável (por exemplo, segurança, eficácia e estabilidade).
Os compostos conforme descritos aqui exibem atividade geralmente como inibidores de ativação NF-kB, ativação AP-1 e quinases de proteína. Mais especificamente, os compostos da invenção demonstram atividade imunosupressiva e assim a invenção provê adicionalmente um processo para tratar um distúrbio inflamatório ou distúrbios autoimunes. Determinados compostos conforme descritos aqui também atuam como inibidores de crescimento de tumor e angiogenese. O processo envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo (incluindo, porém não limitado aos seres humanos ou animais) que precisem dele. Em determinadas concretizações, os compostos da invenção são úteis para o tratamento reumatóide de septicemia, glomerulonefropatia, artrite (incluindo espondilite ancilosar) artrite
50/476 psoriática, osteoartrite, osteoporose, rinite alérgica, inflamação ocular, doença inflamatória dos intestinos (doença de Crohn e colite ulcerativa), esclerose múltipla, dermatite atópica, psoríase, asma, doença inflamatória do pulmão, hepatite, distúrbios autoimunes, lupus sistêmico eritematoso, rejeição aloenxerto/enxerto versus doença de hospedeiro, diabetes, AIDS, canceres de tumor sólido, leucemia, linfomas, linfomas de célula B de não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo, eczema, urticária, miastenia grave, trombocitopenia púrpura idiopática, doença cardiovascular, (por exemplo, enfarto do miocárdio, aterosclerose) , hepatite, glomerulonefropatia, nefrite produtiva, adenovírus, doenças/distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, apoplexia, doença de Alzheimer, epilepsia) e para o tratamento dos sintomas da malária, para denominar alguns.
Em determinadas outras concretizações, os compostos da invenção são úteis para reduzir dano por luz e, assim, a invenção adicionalmente provê um processo para tratamento de distúrbios/condições relacionadas ao fotoenvelhecimento. Em determinadas concretizações exemplares, os compostos da invenção são úteis para o tratamento e/ou prevenção de aspereza da pele, rugas, pigmentação matizada, lividez, flacidez, telangietasia, sardas, equimose púrpura e branda, atrofia, áreas despigmentadas fibróticas e de forma final neoplasmos pré-malignos e malignos. Em determinadas outras concretizações exemplares, os compostos da invenção são úteis para o tratamento e/ou prevenção de rugas e/ou câncer de pele.
Composições Farmacêuticas
Figure BRPI0308113B1_D0055
51/476
Conforme discutido aqui acima, esta invenção provê novos compostos que possuem propriedades biológicas úteis para o tratamento de distúrbios antiinflamatórios e distúrbios autoimunes, fotoenvelhecimento e câncer. Os compostos da invenção também encontram uso na prevenção de restenose dos vasos sangüíneos submetidos a traumas tais como, angioplastia e colocação de stent. Conseqüentemente, em outro aspecto da presente invenção, as composições farmacêuticas são providas, compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui (ou um promedicamento, sal farmaceuticamente aceitável ou outro derivado do mesmo) e opcionalmente compreende um veículo farmaceuticamente aceitável. Em determinadas concretizações, estas composições compreendem opcional e adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um composto desta invenção pode ser administrado a um paciente que necessite do mesmo, em combinação com a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais para administração conjunta ou inclusão em uma composição farmacêutica com um composto desta invenção podem ser um agente imunomodulador (por exemplo, um agente para o tratamento de artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla ou asma) ou agente antiangiogenese ou agente anticâncer, aprovado para tratamento do câncer, conforme discutido em maiores detalhes aqui, ou pode ser qualquer um de vários agentes que passam por aprovação da Food and Drug Administration que de forma final obtém aprovação para o tratamento de um distúrbio imune ou câncer. Será também apreciado que determinados compostos da presente invenção podem existir
52/476 na forma livre para tratamento ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não está limitado aos sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais de tais ésteres ou um promedicamento ou outro aduto ou derivado de um composto desta invenção, que mediante administração a um paciente que precise, seja capaz de prover, direta ou indiretamente um composto conforme de outra forma descrito aqui, ou um metabolito ou resíduo do mesmo.
Conforme discutido aqui, o termo sal farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento do médico, apropriados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores, sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensurados com uma razão de risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis de aminas, ácidos carboxílicos e outros tipos de compostos, são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M.
Berge e outros, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado aqui como referência. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou separadamente por reação de uma base livre ou função de ácido livre com um reagente apropriado, conforme descrito geralmente a seguir. Por exemplo, uma função de base livre pode ser reagida com um ácido apropriado. Adicionalmente, onde os compostos da invenção portam uma fração ácida, sais farmaceuticamente apropriados aceitáveis dos mesmos podem incluir sais
53/476 bOÜ metálicos tais como, sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio e sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácidos sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou por uso de outros processos usados na técnica tais como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforssulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hernissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxietanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p25 toluenossulfonato, undecanoato, sais valerato e semelhantes. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions amina formados usando contra-íons,
54/476
3\Ο tais como, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato alquila inferior e sulfonato arila.
Adicionalmente, conforme usado aqui, o termo éster 5 farmaceuticamente aceitável se refere aos ésteres que hidrolizam in vivo e incluem aqueles que rompem prontamente no corpo humano para abandonar o composto de origem ou um sal do mesmo. Grupos de éster apropriados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, especificamente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, nos quais cada fração alquila ou alquenila possui vantajosamente não mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres específicos incluem formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
Adicionalmente, o termo promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis como usados aqui se referem aqueles promedicamentos dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo do julgamento médico, apropriados
0 para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores com toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensurados com a razão de benefício/risco razoável e eficazes para seu uso pretendido, bem como formas dipolares, quando possível, dos compostos da invenção. 0 termo promedicamento se refere aos compostos que são rapidamente transformados in vivo para render o composto de origem da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, Vol. 14 de The A.C.S. Symposium Series, e
55/476 em Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados aqui como referência.
Conforme descrito acima, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem, adicionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável, que, quando usado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, dispersão ou coadjuvantes de suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsionamento, preservantes, ligantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme apropriados para a forma de dosagem específica desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) revela vários veículos usados nas formulação das composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para preparação das mesmas. Exceto, a medida que, qualquer meio de veículo convencional é incompatível com os compostos da invenção, tais como, por produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagindo de um modo prejudicial com qualquer outro componente(s) da composição farmacêutica, seu uso é contemplado como estando dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos açúcares, tais como, lactose, glicose e sacarose; amidos tais como, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como, carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina;
56/476 talco; excipientes, tais como, manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafrão, óleo se gergelim, óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como, propileno glicol; ésteres, tais como, oleato de etila e laurato de etila; ágar, agentes de tamponamento, tais como, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico, água isenta de pirogeno, salmoura isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos, tais como, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes de perfume, preservantes e antioxidantes, podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Usos e Formulações dos Compostos da Invenção Conforme descrito aqui em maiores detalhes, em geral, a presente invenção provê compostos úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios ou imunes e o tratamento do câncer, especificamente tumores sólidos. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria específica, mais genericamente, os compostos da invenção mostraram exibir atividade inibidora de NF-κΒ e a identificação de NF-kB como agente principal na patogenese de inflamação sugere que medidas terapêuticas direcionadas a NF-κΒ posam ser eficazes nos distúrbios inflamatórios e imunes (vide, de modo geral, NF-κΒ in Defense e Disease, J. Clin. Investig. 2001, 107, 7) . Adicionalmente, determinados compostos da invenção também mostraram inibir a atividade de tirosina
57/476 ms quinase receptora, tal como, VEGFr e pDGFr in vitro, conforme descrito aqui em mais detalhes e são úteis para o tratamento do câncer, incluindo tumores sólidos (vide, Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Câncer, Cardiovascular Diseases, e Chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 237) .
Conforme detalhado na exemplificação aqui, nos ensaios para determinar a capacidade dos compostos para inibir NF-κΒ, determinados compostos da invenção exibiram valores IC50 inferiores a 10 μΜ. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 7,5 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 5 μΜ. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 2,5 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 1 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC5o inferiores a 0,75 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,5 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,25 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,1 μΜ. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 750 nM. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 500 nM. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 250 nM. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores
58/476
IC50 inferiores a 100 nM. Em outras concretizações, compostos exemplares exibiram valores IC50 inferiores a 75 nM. Em outras concretizações, compostos exemplares exibiram valores IC50 inferiores a 50 nM.
Ainda em outras concretizações, determinados compostos foram testados quanto a sua capacidade de inibir o desenvolvimento de linhagens de células de tumor in vitro. Determinados compostos exibiram valores IC50 inferiores a 10 μΜ. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 7,5 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 5 μΜ. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 2,5 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 1 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,75 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,5 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,25 μΜ. Em determinadas concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 0,1 μΜ. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 750 nM. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 500 nM. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 250 nM. Em determinadas outras concretizações, compostos da invenção exibem valores IC50 inferiores a 100 nM. Em outras concretizações, compostos exemplares exibiram valores IC50
59/476 inferiores a 75 nM. Em outras concretizações, compostos exemplares exibiram valores IC50 inferiores a 50 nM.
Conforme discutido acima, os compostos da invenção exibem atividade imunomoduladora e exibem atividade para a inibição de angiogenese através da inibição de tirosina quinases de receptor. Como tal, os compostos da invenção tratamento distúrbios, septicemia, (incluindo para o porém sao uteis incluindo, glomerulonefropatia, de vários não limitado a, artrite reumatóide espondilite ancilosar) artrite psoriática, osteoartrite, osteoporose, rinite alérgica, inflamação ocular, doença inflamatória dos intestinos, dermatite atópica, psoríase, asma, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do pulmão, hepatite, distúrbios autoimunes, 15 diabetes, AIDS, canceres de tumor sólido, leucemia, linfomas, linfomas de célula B de não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo, lúpus sistêmico eritematoso, rejeição aloenxerto/enxerto versus doença hospedeiro, eczema, urticária, miastenia grave, 20 trombocitopenia púrpura idiopática, doença cardiovascular, (por exemplo, enfarto do miocárdio, aterosclerose), hepatite, nefrite produtiva, adenovírus, doenças/distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, apoplexia, doença de Alzheimer, epilepsia) e para o tratamento dos sintomas 25 da malária, para denominar alguns. Em determinadas concretizações, os compostos da invenção são especificamente úteis para o tratamento de artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e câncer.
Artrite reumatóide é uma síndrome crônica 30 caracterizada por inflamação não específica, geralmente simétrica, das juntas periféricas, potencialmente resultando em destruição progressiva das estruturas articular e periarticular, com ou sem manifestações generalizadas (vide, por exemplo, The Merck Manual, 1999,
Seventeenth Ed. Merck & Co. , o conteúdo total é incorporado aqui como referência). Estudos no passado estabeleceram que a presença de células inflamatórias e citocinas próinflamatórias, tais como, TNFa, IL-Ιβ são abundantes no sinóvio adoentado. Células de revestimento derivadas de macrófago aumentadas são proeminentes juntamente com alguns linfócitos e alterações vasculares em doença precoce. Embora não exista uma cura, a redução das citocinas próinflamatórias circulatórias (por exemplo, TNFa e IL-Ιβ) através da intervenção de agentes biológicos, tais como,
Enbrel, Remicade ou Anakinra demostrou eficácia na redução dos sintomas e retardamento da progressão da doença em experiências clínicas. Assim, o desenvolvimento de um agente, tal como descrito nesta patente, na modulação de citocinas pró-inflamatórias através da inibição de NF-kB traria benefício maior aos pacientes de RA.
A psoríase é um distúrbio para o qual não há terapia curativa, embora na maioria dos casos os ataques agudos possam ser controlados. A psoríase é uma doença crônica, recorrente, caracterizada por placas e pápulas de esfoliação prateadas, bem circunscritas e secas de vários tamanhos e tradicionalmente é atribuída a proliferação de célula epidérmica aumentada e inflamação dérmica concomitante. A resposta da psoríase ao medicamento imunosupressivo ciclosporina, sugere que o fator patogênico primário possa ser imunológico. A proliferação das células
61/476 epidérmicas também estava ligada a ativação de AP-1 através de estimulação a partir de dano, radiação ou tensão à pele (vide, P. Angel e outros, Function e Regulation of AP-1 subunits in skin physiology e pathology, Oncogene, 2001, 20:2413-2423; e A. Grandjean-Laquerriere e outros, Relative contribution of NF-kB and AP-1 in the modulation by Curcumin and pirrolidine ditiocarbamate de The UVBinduced cytokine expression by keratinocytes, Cytokine, 2002, 18(3): 168-177, cada um dos quais sendo incorporado em sua totalidade como referência. Os regimes de tratamento correntemente disponíveis para psoríase incluem o uso de lubrificantes, ceratolíticos, corticosteróides tópicos, luz solar, derivados tópicos de vitamina D, antralina e antimetabolitos sistêmicos (por exemplo, metotrexato), medicamentos imunosupressores (por exemplo, ciclosporina, tacrolimos, micofenolato e mofetil). Contudo, os medicamento imunosupressivos não estão ainda aprovados para tratamento da psoríase e outros medicamentos, incluindo corticosteróides, possuem graves efeitos colaterais, incluindo exacerbações ou lesões pustulares (vide, de modo geral, The Merck Manual, 1999, Seventeenth Ed. Merck & Co., o conteúdo total do mesmo sendo incorporado aqui como referência). Esta invenção certamente é aplicável a esta doença, bem como a um hospedeiro de outras doenças correlatas, tais como, artrite psoriática, espondilite ancilosar, apenas para denominar algumas.
Acredita-se também que a asma envolva anormalidades imunológicas e respostas inflamatórias aumentadas. De modo semelhante à psoríase, não existe terapia curativa. Assim, o desenvolvimento de novas terapias, tais como estas,
62/476 preferivelmente seguras e curativas, é desejável. Esta também é aplicada aos distúrbios imunológicos correlatos, tais como, rejeição a enxerto, SLE, etc.
A angiogenese, ou a formação de novos vasos sanguíneos fora dos capilares preexistentes, é uma seqüência de eventos que é fundamental para muitos processos fisiológicos e patológicos, tais como, câncer, doenças isquêmicas e inflamação crônica. Com a identificação de várias moléculas proangiogênicas, tais como, fator de crescimento celular endotelial vascular (VEGF), os fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs) (vide, Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Câncer, Cardiovascular Diseases, e chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 253). Assim, a inibição da atividade de tirosina quinase receptor (tal como, VEGFr) tem sido submetida a várias experiências clínicas em andamento. Determinados compostos desta invenção mostraram inibição potente de VEGFr. Assim, tal aplicação é esperada.
Conforme descrito acima, os compostos da invenção também encontram uso na prevenção de restenose de vasos sanguíneos sujeitos a traumas, tais como, angioplastia e colocação de stent. Por exemplo, é contemplado que os compostos da invenção serão úteis como um revestimento para dispositivos médicos implantados, tais como, tubulações, derivações, cateteres, implantes artificiais, pinos, implantes elétricos, tais como, marca-passo, e especialmente para stents arteriais ou venosos, incluindo stents expansível por balão. Em determinadas concretizações, os compostos da invenção podem ser ligados
63/476 a um dispositivo médico implantável, ou alternativamente, podem ser adsorvidos passivamente para a superfície do dispositivo implantável. Em determinadas outras concretizações, os compostos da invenção podem ser formulados para estarem contidos, ou adaptados para liberação por um dispositivo cirúrgico, médico ou implante, tal como, por exemplo, stents, suturas, cateteres de residência, próteses e semelhantes.
Em determinadas concretizações exemplares, os compostos da invenção podem ser usados como revestimentos para stents. Um stent é tipicamente uma estrutura tubular aberta que possui um padrão (ou padrões) de aberturas estendendo-se da superfície externa do stent para o lúmen. É conhecido fabricar-se stents de materiais metálicos biocompatíveis, com o padrão cortado na superfície com uma máquina a laser. O stent pode ser eletropolido para minimizar as irregularidades da superfície, uma vez que estas irregularidades podem disparar uma resposta biológica adversa. Contudo, os stents podem ainda estimular reações corpóreas estranhas que resultam em trombose ou resteose. Para evitar estas complicações, uma variedade de revestimentos e composições de stent foi proposta na literatura da técnica anterior, para reduzir a incidência destas complicações ou outras complicações e restaurar a função do tecido propriamente ou por liberação do composto terapêutico para o lúmen. Por exemplo, os medicamentos possuindo atividades antiproliferativas e antiinflamatórias foram avaliados como revestimentos para stent e mostraram ser promissores na prevenção da restenose (vide, por exemplo, Presbítero P. e outros, Drug eluting stents do
SíQO
64/4Ί6 they make the dif f erence?, Minerva Cardioangiol, 2 002, (5) :431-442,- Ruygrok P.N. e outros, Rapamycin in cardiovascular medicine, Intern. Med. J. , 2003, 33 (3):103109; e Marx S.O. e outros, Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis, Circulation, 2001, 104(8):852-855, cada uma destas referências sendo incorporada aqui como referência em sua totalidade). Consequentemente, sem desejar estar ligado a qualquer teoria específica, o Depositante propõe que os compostos da invenção tenham efeitos antiinflamatórios e/ou antiproliferativos, podendo ser usados como revestimentos para stent e/ou nos dispositivos de liberação de medicamento para stent, entre outros, para a prevenção da restenose ou redução da razão de restenose.
Várias composições e processos relacionados ao revestimento do stent e/ou liberação local de medicamento para o stent para prevenção da restenose são conhecidos na técnica, (vide, por exemplo, Patentes US números: 6.517.889;
6.273.913; 6.258.121; 6.251.136; 6.248.127; 6.231.600;
6.203.551; 6.153.252; 6.071.305; 5.891.507; 5.837.313 e pedido de patente US publicado número: US2001/0027340, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência em sua totalidade). Por exemplo, os stents podem ser revestidos com conjugados de polímero-medicamento, por imersão do stent na solução de polímero-medicamento ou aspersão do stent com tal solução. Em determinada concretização, os materiais apropriados para o dispositivo implantável incluem materiais biocompatíveis e não tóxicos e podem ser escolhidos de metais, tais como, ligas de níquel-titânio, aço ou polímeros biocompatíveis, hidrogéis, poliuretanos,
65/476 polietilenos, copolímeros de acetato de etilenovinila, etc. Em determinadas concretizações, o composto inativo é revestido no stent para inserção na artéria ou veia, seguindo angioplastia com balão.
A invenção pode ser descrita, portanto, em determinados aspectos amplos como um processo para inibir a restenose arterial ou oclusão arterial seguindo o trauma vascular compreendendo administração a um indivíduo que necessite, de uma composição compreendendo um composto da invenção conjugado a um polímero apropriado ou material polimérico. Na prática do processo, o indivíduo com derivação coronária, cirurgia vascular, transplante de órgão ou coronário ou outro paciente de angioplastia arterial, por exemplo, e a composição pode ser administrada direta, intravenosamante ou mesmo revestida em um stent para ser implantada no local do trauma vascular.
Em outro aspecto, a invenção engloba implantes e dispositivos cirúrgicos ou médicos incluindo stents e enxertos, revestidos ou de outra forma construídos para conter e/ou liberar qualquer composto da invenção revelado aqui. Em determinadas concretizações, os compostos possuem atividades antiinflamatórias e/ou antiproliferativas. Em determinadas outras concretizações, os compostos inibem a proliferação celular muscular lisa. Exemplos representativos dos implantes da invenção e dispositivos médicos ou cirúrgicos incluem dispositivos cardiovasculares (por exemplo, cateteres venosos implantáveis, orifícios venosos, cateteres venosos com túneis, tubulações para infusão crônica ou orifícios, incluindo cateteres de infusão da artéria hepática, fios para marca-passo,
66/476 desfibriladores implantáveis); dispositivos neurológicos/neurocirúrgicos (por exemplo, derivações peritoneais ventriculares, derivações atriais ventriculares, dispositivos estimuladores dos nervos, passagens durais e implantes para prevenir fibrose epidural pós-laminectomia, dispositivos para infusões subaraquinóides contínuas); dispositivos gastrintestinais (por exemplo, cateteres de residência crônica, tubos de alimentação, derivações portosistêmicas, derivações para ascitos, implantes peritoneais para liberação de medicamento, cateteres de diálise peritoneal, telas implantáveis para hérnias, suspensões ou implantes sólidos para prevenir adesões cirúrgicas, incluindo telas); dispositivos genitourinários (por exemplo, implantes uterinos, incluindo dispositivos intra-uterinos (IUDs) e dispositivos para prevenir hiperplasia endometrial, implantes tubãrios falopianos, incluindo dispositivos para esterilização, stents tubários falopianos, esfíncteres artificiais e implantes periuretais para incontinência, stents uretéricos, cateteres residentes crônicos, aumentos da bexiga ou envoltórios ou talas para vasostomia); implantes oftalmológicos (por exemplo, implantes multino ou outros implantes para glaucoma neovascular, lentes de contato eluindo medicamento para fetos, tala ou dacrocistalrinostomia falida, lentes de contato eluindo medicamento para neovascularidade córnea, implantes para retinopaia diabética, lentes de contato eluindo medicamentos para transplantes córneos de alto risco); dispositivos para otolaringologia (por exemplo, implantes ossiculares, talas para trompa de Eustáquio ou stents para
67/476 ouvido colado ou otite crônica como uma alternativa para drenagens transtempânicas) ; implantes para cirurgia plástica (por exemplo, prevenção de contratura fibrosa em resposta a implantes de mama contendo gel ou salmoura no subpeitoral ou abordagens subglandulares ou após mastectomia ou implantes no queixo) e implantes ortopédicos (por exemplo, próteses ortopédicas cimentadas).
Implantes e outros dispositivos cirúrgicos ou médicos podem ser revestidos (ou de outra forma adaptados para liberação) com composições da presente invenção em uma variedade de modos incluindo por exemplo: (a) fixação direta ao implante ou dispositivo de um composto ou composição da invenção (por exemplo, tanto por aspersão do implante ou dispositivo com um polímero/película de medicamento ou por imersão do implante ou dispositivo em uma solução polimérica/de medicamento ou por outro dispositivo covalente ou não covalente) ; (b) por revestimento do implante ou dispositivo com um substrato tal como um hidrogel, que por sua vez absorverá o composto da invenção ou composição; (c) por entrelaçamento do composto da invenção- ou filamento revestido com a invenção (ou o polímero propriamente formado em um filamento) no implante ou dispositivo; (d) por inserção do implante ou dispositivo em uma luva ou malha que é compreendida ou revestida com um composto ou composição da invenção; (e) construção do implante ou dispositivo propriamente com um composto ou composição da invenção; ou (f) por adaptação do implante ou dispositivo para liberar o composto da invenção. Em determinadas concretizações, a composição aderiría firmemente ao implante ou dispositivo durante a
68/476 parada e na hora da inserção. O composto da invenção ou composição também não degradaria durante armazenamento, antes da inserção ou quando aquecido a temperatura corpórea, após inserção no corpo (se isto for necessário).
Além disto, deve-se preferivelmente revestir o implante ou dispositivo lentamente e de forma igual, com uma distribuição uniforme do composto da invenção, enquanto não se altera o contorno do stent. Dentro das concretizações preferidas da invenção, o implante ou dispositivo da invenção fornecería uma liberação uniforme, previsível, e prolongada do composto ou composição da invenção, no tecido ao redor do implante ou dispositivo, uma vez que o mesmo tenha sido disposto. Para stent s vasculares, além das propriedades acima, a composição tornaria o stent trombogênico (causando formação de coágulos de sangue) ou uma turbulência significativa no fluxo do sangue (mais do que o stent propriamente causaria se não fosse revestido).
No caso dos stents, uma ampla variedade de stents pode ser desenvolvida para conter e/ou liberar os compostos ou composições da invenção providos aqui, incluindo stents esofageanos, stents gastrintestinais, stents vasculares, stents biliares, stents colônicos, stents pancreáticos, stents uretéricos e uretrais, stents lacrimais, stents de trompa de Eustáquio, stents de tubo falopiano e stents traqueanos/bronquianos (vide, por exemplo, Patente US número: 6.515.016 o conteúdo total sendo incorporado aqui como referência). Os stents podem ser prontamente obtidos de fontes comerciais ou construídos de acordo com técnicas bem conhecidas. Exemplos representativos de stents incluem aqueles descritos na Patente US número 4.768.523.
69/476 intitulada Hydrogel Adhesive; Patente US número 4.776.337. intitulada Expandable Intraluminal Graft. e Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft; Patente US número 5.041.126 intitulada Endovascular Stent and Delivery System; Patente US número 5.052.998 intitulada Indwelling Stent and Method of Use; Patente US número 5.064.435 intitulada Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length; Patente US número 5.089.606. intitulada Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medicai Applications; Patente US número 5.147.370. intitulada Nitinol Stent for Hollow Body Conduits; Patente US número 5.176.626. intitulada Indwelling Stent; Patente US número 5.213.580. intitulada Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process; e Patente US número 5.328.471. intitulada Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs e other Tissue Lumens.
Conforme discutido acima, o stent revestido com (ou de outra forma adaptado para liberar) composições da presente invenção pode ser usado para eliminar uma obstrução vascular e impedir restenose ou reduzir a razão de restenose. Em outros aspectos da presente invenção, os stents revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberar) composições da presente invenção são providos para expandir o lúmen de uma passagem de corpo. Especificamente, um stent possuindo uma estrutura geralmente tubular e uma superfície revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto ou composição da invenção pode ser inserido na passagem, tal que, a passagem é expandida. Em determinadas concretizações, o stent revestido com (ou de
70/476 £>S&
outra forma adaptado para liberar) as composições da presente invenção podem ser usados para eliminar uma obstrução biliar, gastrintestinal, esofageana, traqueana/bronquiana, uretral ou obstrução vascular.
Em outro aspecto da invenção, os processos para tratamento de distúrbios imunes e câncer são providos os quais compreendem administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) , conforme descrito aqui, a um indivíduo que precise do mesmo. Em determinadas concretizações, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e câncer. Será apreciado que os compostos e composições, de acordo com o processo da presente invenção, podem se administrados usando uma quantidade e qualquer rota de administração eficaz para o tratamento de distúrbios inflamatórios, incluindo porém não limitado a artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e câncer. Assim, a expressão quantidade eficaz conforme usada aqui, se refere a uma quantidade suficiente de agente para inibir o desenvolvimento de células de tumor ou se refere a uma quantidade suficiente para reduzir os efeitos da artrite reumatóide, psoríase, asma e câncer (ou qualquer resposta inflamatória ou distúrbio). A quantidade exata variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da gravidade das doenças, do agente anticâncer específico, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A expressão forma de dosagem
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Ί1/4Ί6 unitária conforme usada aqui, se refere a uma unidade fisicamente separada do agente terapêutico, apropriada para tratar o paciente. Será entendido contudo, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de seu julgamento. 0 nível de dose específico, terapeuticamente eficaz, para qualquer paciente ou organismo, dependerá de vários fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada, idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo e dieta do paciente; tempo de administração, via de administração e razão de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; medicamentos usados em combinação ou coincidentais com o composto específico usado e fatores semelhantes bem conhecidos na técnica médica, (vide, por exemplo, Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis de Therapeutics, Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds. , McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que é incorporado aqui em sua totalidade como referência).
Em determinadas outras concretizações, são providos processos usando os implantes da invenção e outros dispositivos cirúrgicos e médicos revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberação) compostos e composições da presente invenção. Em determinadas concretizações, são providos processos de prevenção de restenose, compreendendo inserção do stent em um vaso stent possuindo uma estrutura superfície da estrutura sendo sanguíneo obstruído, geralmente tubular, revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação)
72/476 um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução é eliminada e o composto ou composição da invenção é liberada em quantidades eficazes para prevenir restenosis. Em outras concretizações, são providos processos de prevenção de restenose, compreendendo inserção do stent em um vaso sangüíneo obstruído, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptados para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução é eliminada e o composto ou composição da invenção é liberada em quantidades eficazes para inibir proliferação celular muscular lisa.
Dentro de outros aspectos da presente invenção, são providos processos para expansão do lúmen de uma passagem do corpo, compreendendo inserção do stent na passagem, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a passagem é expandida. Em determinadas concretizações, o lúmen da passagem de corpo é expandido a fim de eliminar uma obstrução biliar, gastrointestinal, esofageana, traqueana/bronquiana, uretral e/ou vascular.
Em determinadas concretizações, são providos processos eliminando obstruções biliares, compreendendo a inserção de um stent biliar dentro da passagem biliar, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução biliar é eliminada. Em resumo, o crescimento do tumor do duto biliar resulta em
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73/476 icterícia colestática progressiva, que é incompatível com a vida. De modo geral, o sistema biliar que drena bile do fígado para o duodeno é mais freqüentemente obstruído por (1) um tumor composto de células do duto biliar 5 (colangiocarcinoma), (2) um tumor que invade o duto biliar (por exemplo, carcinoma pancreático) ou (3) um tumor que exerce pressão extrínseca e comprime o duto biliar (por exemplo, nodos linfáticos aumentados). Os tumores biliares primários, bem como outros tumores que causam compressão da 10 árvore biliar podem ser tratados utilizando implantes de stents e outros dispositivos cirúrgicos ou médicos podem ser revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberação) composições da presente invenção. Um exemplo de tumores biliares primários são os adenocarcinomas (que são 15 também denominados tumores Klatskin, quando encontrados na bifurcação do duto hepático comum). Estes tumores são também referidos como carcinomas coledocolangiocarcinomas ou adenocarcinomas biliar. Tumores benignos que afetam o duto biliar (por 20 exemplo, adenoma do sistema biliar) e, em raros casos, os carcinomas de célula escamosa do duto biliar e adenocarcinomas da vesícula biliar, podem também causar compressão da árvore biliar e portanto, resultam em obstrução biliar. A compressão da árvore biliar é mais 25 comumente devida aos tumores do fígado e pâncreas que comprimem e portanto obstruem os dutos. A maioria dos tumores dos pâncreas surgem de células dos dutos pancreáticos. Esta é uma forma altamente fatal de câncer (5% das mortes por câncer; 26.000 novos casos por ano nos 30 Estados Unidos) com uma média de 6 meses de sobrevivência e biliares, do sistema g/2O
74/476 uma taxa de sobrevivência de um ano de apenas 10%. Quando estes tumores estão localizados na cabeça do pâncreas, eles frequentemente causam obstrução biliar, e isto diminui significativamente a qualidade de vida do paciente. Embora todos os tipos de tumores pancreáticos sejam geralmente referidos como carcinoma do pâncreas existem subtipos histológicos incluindo: adenocarcinoma, carcinoma
adenoescamoso, cistadenocarcinoma e carcinoma celular
acinar. Tumores hepãticos, tais como discutidos acima,
10 podem também causar compressão da árvore biliar e,
portanto, causam obstrução dos dutos biliares.
Em determinadas concretizações, um stent biliar é primeiro inserido em uma passagem biliar em um dos vários modos: da extremidade superior por inserção de uma agulha através da parede abdominal e através do fígado (um colangiograma transhepático percutâneo ou PTC), da extremidade inferior por canulação do duto biliar através de um endoscópio inserido através da boca, estômago e duodeno (um colangiograma retrogrado endoscópico ou
ERCP); ou por incisão direta durante um procedimento cirúrgico. Em determinadas concretizações, um exame de préinserção, PTC, ERCP ou visualização direta na hora da cirurgia é realizado para determinar a posição apropriada da inserção do stent. Um fio guia é então avançado através da lesão e sobre a mesma é passado um cateter de liberação para permitir que o stent seja inserido em sua forma dobrada. Se o exame de diagnóstico foi um PTC, o fio guia e o cateter de liberação são inseridos através da parede abdominal, enquanto se o exame original foi um ERCP, o
0 stent pode ser colocado através da boca. O stent é então
75/476 posicionado sob controle visual radiológico, endoscópico ou direto, tomando-se cuidado para colocar o mesmo precisamente através do estreitamento no duto biliar. O cateter de liberação é então removido deixando que o stent permaneça como um andaime que prende o duto biliar aberto. Um colangiograma adicional pode ser realizado para documentar se o stent está posicionado apropriadamente.
Em determinadas concretizações, são providos processos que eliminam obstruções esofageanas, compreendendo inserção de um stent esofageano no esôfago, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, uma superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução esofageana seja eliminada. Em resumo, o esôfago é o tubo oco que transporta alimento e líquidos da boca para o estômago. O câncer do esôfago ou invasão por câncer surgindo em órgãos adjacentes (por exemplo, câncer do estômago ou pulmão) resulta na incapacidade de intumescer alimento ou saliva. Em determinadas concretizações, um exame de pré-inserção, geralmente uma deglução de bário ou endoscopia é realizada a fim de determinar a posição apropriada para a inserção do stent. Um cateter ou endoscópio pode então ser posicionado através da boca e um fio guia é avançado através da obstrução. Um cateter de liberação de stent é passado sobre o fio guia sob controle radiológico ou endoscópico, e um stent é colocado precisamente através do estreitamento no esôfago. Um exame de pós inserção, geralmente um raio-x da deglução de bário, pode ser utilizado para confirmar o posicionamento apropriado.
76/476
Em determinadas concretizações, são providos processos para eliminar obstruções colônicas, compreendendo a inserção de um stent colônico no cólon, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução colônica é eliminada. Em resumo, o cólon é o tubo oco que transporta alimento digerido e materiais residuais do intestino delgado para o ânus. O câncer do reto e/ou cólon ou invasão do câncer surgindo em órgãos adjacentes (por exemplo, câncer do útero, ovário, bexiga) resulta na incapacidade de eliminar fezes do intestino. Em determinadas concretizações, o exame de pré-inserção, geralmente um enema de bário ou colonoscopia é realizado a fim de determinar a posição apropriada para inserção do stent. Um cateter ou endoscópio pode então ser posicionado através do ânus e um fio guia é avançado através da obstrução. Um cateter de liberação de stent é passado sobre o fio guia sob controle radiológico ou endoscópico, e um stent é colocado precisamente através do estreitamento no cólon ou reto. Um exame pós inserção, geralmente um raio-x de enema de bário, pode ser utilizado para confirmar posicionamento apropriado.
Em determinadas concretizações, são providos processos para eliminar obstruções traqueanas/bronquianas, compreendendo a inserção de um stent traqueano/bronquiano dentro da traquéia ou brônquio, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a <933
77/476 obstrução traqueana/bronquiana é eliminada. Em resumo, a traquéia e os brônquios são tubos que transportam ar da boca e nariz para os pulmões. O bloqueio da traquéia pelo câncer, invasão por câncer surgindo em órgãos adjacentes 5 (por exemplo, câncer de pulmão) ou fechamento da traquéia ou brônquios devido a condromalacia (enfraquecimento dos anéis da cartilagem) resulta na incapacidade de respirar. Em determinadas concretizações, exame de pré-inserção, geralmente uma endoscopia, é realizado a fim de determinar 10 a posição apropriada para inserção do stent. Um cateter ou endoscópio é então posicionado através da boca e o fio guia avançado através do bloqueio. O cateter de liberação é então passado sobre o fio guia a fim de permitir que o stent dobrado seja inserido. O stent é colocado sob 15 controle radiológico ou endoscópico a fim de colocar o mesmo precisamente através do estreitamento. 0 cateter de liberação pode então ser removido deixando o stent permanecer como um andaime propriamente. Um exame pós inserção, geralmente uma broncoscopia pode ser utilizada 20 para confirmar posicionamento apropriado.
Em determinadas concretizações, são providos processos eliminando obstruções da uretra, compreendendo a inserção de um stent uretral na uretra, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura 25 sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução da uretra é eliminada. Em resumo, a uretra é o tubo que drena a bexiga através do pênis. O estreitamento extrínseco da uretra conforme ela passa através da 30 próstata, devido a hipertrofia da próstata, ocorre
78/476 virtualmente em cada homem com idade superior a 60 anos e causa dificuldade progressiva de urinar. Em determinadas concretizações, a exame de pré-inserção, geralmente uma endoscopia ou uretograma é realizado primeiro a fim de determinar a posição apropriada para inserção do stent, que está acima do esfíncter urinário externo na extremidade inferior e próximo ao fluxo com a parte prolongada da bexiga na extremidade superior. Um endoscópio ou cateter é então provido através da abertura do pênis e um fio guia avançado dentro da bexiga. Um cateter de liberação é então passado sobre o fio guia, a fim de permitir a inserção do stent. O cateter de liberação é então removido e o stent expandido no lugar. Um exame de pós-inserção, geralmente endoscopia ou uretrograma retrógrado pode ser utilizado para confirmar a posição apropriada.
Em determinadas concretizações, são providos processos para eliminar obstruções vasculares, compreendendo a inserção de um stent vascular no vaso sanguíneo, o stent possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberação) um composto ou composição da invenção, tal que a obstrução vascular é eliminada. Em resumo, stents podem ser colocados em uma fileira ampla de vasos sanguíneos, artérias e veias, para impedir estenose recorrente no sítio de angioplastias com falhas, para tratar estreitamentos que provavelmente falhariam se tratados com angioplastia, e para tratar estreitamentos pós-cirúrgicos (por exemplo, estenose de enxerto de diálise). Sítios apropriados incluem, porém não estão limitados as artérias ilíaca, renal, coronárias, a
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79/476 veia cava superior e em enxertos de diálise. Em determinadas concretizações, a angiografia é primeiro realizada, a fim de localizar o sítio para colocação do stent. Isto é tipicamente realizado por injeção de contraste de radiopaque através de um cateter inserido na artéria ou veia conforme um raio-x é realizado. Um cateter pode ser então inserido percutaneamente ou por cirurgia na artéria femoral, artéria braquial, veia femoral ou veia braquial e avança no vaso sangüíneo apropriado por direcionamento do mesmo através do sistema vascular sob diretriz fluorcópica. Um stent pode então ser posicionado através da estenose vascular. Um angiograma de pós-inserção pode também ser utilizado a fim de confirmar o posicionamento apropriado.
Em determinadas outras concretizações, os compostos da invenção são úteis para reduzir dano causado por luz, e assim, a invenção adicionalmente provê um processo para tratamento de distúrbios/condições relacionadas ao fotoenvelhecimento. 0 fotoenvelhecimento é um termo usado para descrever as alterações na aparência e função da pele como resultado de exposição repetida a luz solar. O componente ultravioleta (UV) da luz solar, especialmente UV médio (denominado UVB, 290-320 nm de comprimento) é o principal agente causador do fotoenvelhecimento. A extensão
5 da exposição de UVB necessária para causar o fotoenvelhecimento não é correntemente conhecida. A exposição repetida a UVB em níveis que causam eritema e bronzeamento, contudo, está associada ao fotoenvelhecimento. Clinicamente, o fotoenvelhecimento é caracterizado por aspereza, rugas, pigmentação matizada,
80/476 lividez, flacidez, telangietasia, sardas, equimose púrpura e branda, atrofia, áreas de despigmentação fibrótica e de forma final neoplasmos pré-malignos e malignos. O fotoenvelhecimento geralmente ocorre na pele que é habitualmente exposta aos raios solares, tais como, face, orelhas, áreas com calvície no couro cabeludo, pescoço e mãos.
Procedimentos para prevenir o fotoenvelhecimento da pele não envelhecida e tratamento da pele já fotoenvelhecida estão disponíveis. Os filtros solares são geralmente usados para prevenir o fotoenvelhecimento das áreas de pele que são habitualmente expostas a luz do sol. Os filtros solares são preparações tópicas que absorvem, refletem ou difundem UV. Alguns tem como base materiais em partículas opacas, tais como, óxido de zinco, óxido de titânio, argilas e cloreto férrico. Uma vez que tais preparações são visíveis e oclusivas, muitas pessoas consideram suas formulações opacas cosmeticamente inaceitáveis. Outros filtros solares contêm substâncias químicas, tais como, ácido p-aminobenzóico (PABA), oxibenzona, dioxibenzona, etilhexilmetóxi cinamida e butilmetoxidibenzoilmetano que não são opacos e são incolores, porque elas não absorvem luz de comprimentos de onda visíveis. Enquanto estes filtros solares não opacos podem ser mais aceitáveis cosmeticamente, eles ainda possuem vida útil curta e são suscetíveis a remoção por água ou transpiração. Adicionalmente, todos os filtros solares reduzem a produção de vitamina D.
Sabe-se que os fatores de transcrição AP-1 e NF-kB
0 são ativados nas células de mamíferos expostas a luz UV.
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Foi também mostrado que a inibição de quinase MAP/quinase ERK (MEK-1) inibiu significativamente a ativação de ERK induzida por UVB (Vide, Chen e outros, Activation de P3 8 MAP kinase and ERK are required for ultraviolet-B induced c-fos gene expression in human keratinocytes, Oncogene, 18:7469-7476, 1999; o conteúdo total sendo incorporado aqui como referência). Consequentemente, sem desejar estar ligado a qualquer teoria específica, o Depositante propõe que os compostos da invenção possam encontrar uso no tratamento de danos a pele causados por exposição UVB. Para referências adicionais com relação a quinases MAP e fotoenvelhecimento, vide Li e outros, Rays and arrays: the transcriptional program in the response of human epidermal keratotinocutes to UVB illumination, The FASEB Journal express article 10,1096/fj,01-01172fje, published online 17 de setembro de 2001; Patente US número: 5.837.224 and Pedido de Patente US número: 20020106339, cada um dos quais incorporado aqui como referência, em sua totalidade.
Assim, a invenção provê composições para prevenir ou tratar danos por luz induzida por UVB compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em determinadas concretizações, o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para inibir quinase MAP/ERK. Em determinadas outras concretizações, as composições da invenção compreendem adicionalmente um ingrediente cosmético. Em determinadas concretizações exemplares, o ingrediente cosmético é uma fragrância. Em determinadas outras concretizações exemplares, o ingrediente cosmético é um filtro solar. Em determinadas concretizações, as composições da invenção existem como
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82/476 formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção engloba, adicionalmente, processos para provisão de proteção contra dano causado por luz induzido por UVB de longo prazo a um indivíduo, o processo compreendendo: administração ao indivíduo que precise de uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas concretizações, a composição é administrada topicamente. A presente invenção engloba, adicionalmente, processos para prover proteção contra dano causado por luz induzido por UVB de longo prazo a um indivíduo, o processo compreendendo: provisão do indivíduo com uma composição compreendendo um composto da invenção e provisão do indivíduo com instruções para uso da composição de modo a prevenir danos por luz. Em determinadas concretizações, a composição é formulada de modo que ela pode ser administrada topicamente. Em determinadas concretizações, o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz para inibir quinase MAP/ERK. Em determinadas concretizações, as instruções compreendem instruções para aplicação da composição a pele antes da exposição solar. Em determinadas concretizações exemplares, a composição compreende, adicionalmente, um ingrediente cosmético. Em determinadas outras concretizações, o ingrediente cosmético é uma fragrância. Em determinadas outras concretizações exemplares, o ingrediente cosmético é um filtro solar. Em determinada concretização, o processo é provido para tratar e/ou prevenir aspereza da pele, rugas, pigmentação matizada, lividez, flacidez, telangietasia, sardas, equimose púrpura e branda, atrofia, áreas
83/476 despigmentadas fibróticas e de forma final, neoplasmas prémalignos e malignos. Em determinadas concretizações exemplares, a presente invenção provê um processo para tratamento e/ou prevenção de rugas e/ou câncer de pele.
Em determinadas concretizações, a presente invenção provê kits para prevenir dano por luz induzido por UVB de longo prazo em um indivíduo, o kit compreendendo: composição compreendendo um composto da invenção; e instruções para uso da composição para impedir dano causado por luz. Em determinadas concretizações, a composição é formulada para administração tópica. Em determinadas concretizações, o composto da invençaõ está presente em uma quantidade eficaz para inibir quinase MAP/ERK. Em determinadas concretizações, as instruções compreendem instruções para aplicar a composição à pele, antes da exposição a luz solar. Em determinadas concretizações exemplares, a composição compreende um ingrediente cosmético. Em determinadas concretizações exemplares, o ingrediente cosmético é uma fragrância. Em determinadas outras concretizações, o ingrediente cosmético é um filtro solar.
Adicionalmente, após a formulação com um veículo farmaceuticamente aceitável em uma dosagem desejada, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas aos seres humanos e outros animais de forma oral, retal, parenteral, intracisterna, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, ungüentos, cremes ou gotas) , bucalmente, como um spray oral ou nasal ou semelhante, dependendo da gravidade da infecção sendo tratada. Em determinadas concretizações, os compostos da
84/476 invenção podem ser administrados em níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corpóreo do indivíduo por dia, uma ou 5 mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Será também apreciado que dosagens menores do que 0,001 mg/kg ou maiores do que 50 mg/kg (por exemplo 50-100 mg/kg) podem ser administradas ao indivíduo. Em determinadas concretizações, os compostos são administrados 10 oral ou parenteralmente.
Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, porém não estão limitadas as emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, 15 as formulações de dosagem líquida podem conter diluentes inertes, geralmente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool 20 benzílico, benzoato de benzilo, propileno glicol, 1,3butileno glicol, dimetilformamida, óleos (especificamente, de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, óleos de mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de 25 ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir coadjuvantes tais como, emulsionantes e agentes de suspensão, aromatizantes e agentes de perfume.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões agentes umectantes, adoçantes,
85/476 aquosas injetáveis estéreis ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação apropriados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser também 5 uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P e solução de cloreto 10 de sódio isotônica. Além disto, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo leve pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disto, ácidos graxos tais como, ácido 15 oleico são usados na preparação dos injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser 2 0 dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um medicamento, é freqüentemente desejável tornar lenta medicamento a partir da injeção intramuscular. Isto pode ser realizado por uso de uma suspensão líquida ou material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A razão de absorção do medicamento então depende de sua razão de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e 30 formulação cristalina. Alternativamente, a absorção do ou a absorção subcutânea cristalina.
Alternativamente,
86/476 retardada da formulação de medicamento administrada parenteralmente é realizada por dissolução ou suspensão do medicamento em um veículo oleoso. Formulações de depósito injetáveis são feitas por formação de matrizes microencapsulantes do medicamento em polímeros biodegradáveis, tais como, polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de medicamento para polímero e da natureza do polímero específico empregado, a razão de liberação do medicamento pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem (poli (ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento do medicamento nos lipossomas ou microemulsóes, que são compatíveis com os tecidos corpóreos.
As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos desta invenção com excipientes não irritantes apropriados ou veículos, tais como, manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura do corpo e portanto fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como, citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensoras, tais como, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silílico, b) ligantes, tais como, por exemplo,
ΖΊ/4Ί6 carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como, glicerol, d) agentes de desintegração, tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tais como, parafina, f) aceleradores de absorção, tais como, compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol,
h) absorventes, tais como, caulim e argila bentonita e i) lubrificantes, tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a formulação de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando excipientes, tais como, lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular superior e semelhantes. As formulações de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e blindagens, tais como, revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ser de uma composição, de modo que elas liberam apenas ingrediente(s) ativo(s), ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente em uma maneira retardada.
Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas
88/476 incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando excipientes, tais como, lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e semelhantes.
Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes conforme observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e blindagens tais como, revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Em tais formulações de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose e amido. Tais formulações de dosagem podem também compreender, como na prática normal, substâncias adicionais, que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes prensados ou outros coadjuvantes prensados, tais como, estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formulações de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ser de uma composição, de modo que eles liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s) ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente em uma maneira retardada. Exemplos de composições de embebimento, que podem ser usadas, incluem substâncias poliméricas e ceras.
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A presente invenção engloba formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção. O termo formulação tópica farmaceuticamente aceitável, conforme usado aqui, significa qualquer formulação que é farmaceuticamente aceitável para administração intradérmica de um composto da invenção, por aplicação da formulação à epiderme. Em determinadas concretizações da invenção, a formulação tópica compreende um sistema veículo. Veículos farmaceuticamente aficazes incluem, porém não estão limitados aos solventes (por exemplo, álcoois, poliálcoois, água) , cremes, loções, ungüentos, óleos, emplastros, lipossomas, pós, emulsões, microemulsões e soluções tamponadas (por exemplo, salmoura hipotônica ou tamponada) ou qualquer outro veículo conhecido na técnica para administração tópica de substâncias farmacêuticas. Uma listagem mais completa dos veículos conhecidos na técnica é provida por textos de referência que são padrão na técnica, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edição, 1980 e 17a Edição, 1985, ambas publicadas por Mack
Publishing Company, Easton, Pa., as revelações das quais são incorporadas aqui como referência em sua totalidade. Em determinadas outras concretizações, as formulações tópicas da invenção podem compreender excipientes. Qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável conhecido na técnica pode ser usado para preparar as formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis da invenção. Exemplos de excipientes que podem ser incluídos nas formulações tópicas da invenção incluem, porém não estão limitados aos preservantes, antioxidantes, umectantes, emolientes, agentes de tamponamento, agentes de solubilização, outros
90/476 agentes de penetração, protetores de pele, tensoativos e propelentes e/ou agentes terapêuticos adicionais usados em combinação com o composto da invenção. Preservantes apropriados incluem, porém não estão limitados aos álcoois, aminas quaternárias, ácidos orgânicos, parabenos e fenóis. Antioxidantes apropriados incluem, porém não estão limitados ao ácido ascórbico e seus ésteres, bissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóis e agentes quelantes como EDTA e ácido cítrico. Umectantes apropriados incluem, porém não estão limitados a glicerina, sorbitol, polietileno glicóis, uréia e propileno glicol. Agentes de tamponamento apropriados para uso com a invenção incluem, porém não estão limitados aos tampões de ácido cítrico, clorídrico e láctico. Agentes solubilizantes apropriados incluem, porém não estão limitados aos cloretos de amônio quaternário, ciclodextrinas, benzoato de benzilo, lecitina e polissorbatos. Protetores de pele apropriados que podem ser usados nas formulações tópicas da invenção incluem, porém não estão limitados ao óleo de vitamina E, alatoina, dimeticona, glicerina, petrolato e óxido de zinco.
Em tópicas determinadas concretizações, as formulações farmaceuticamente aceitáveis da invenção compreendem, pelo menos, um composto da invenção e um 25 agente de melhoramento de penetração. A escolha da formulação tópica dependerá de vários fatores, incluindo a condição a ser tratada, as características físico-químicas do composto da invenção e outros excipientes presentes, sua estabilidade na formulação, equipamento de fabricação disponível e limitações de custo. Conforme usado aqui, o ,/)4 4
91/476 termo agente de melhora de penetração significa um agente capaz de transportar um composto farmacologicamente ativo através do stratum corneum e para dentro da epiderme ou derme, preferivelmente, com pouca ou nenhuma absorção sistêmica. Uma ampla variedade de compostos foi avaliada quanto a sua eficácia na melhora da razão de penetração dos medicamentos através da pele. Vide, por exemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach Η. I. and Smith
Η. E. (eds.) , CRC Press, Inc., Boca Raton, Fia. (1995), que
10 inspeciona o uso e teste de vários melhoradores de
penetração na pele, e Buyuktimkin e outros , Chemical Means
de Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K. , Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove,
111. (1997). Em determinadas concretizações exemplares, os agentes de penetração para uso com a invenção incluem, porém não estão limitados aos triglicerídeos (por exemplo, óleo de soja) , composições aloe (por exemplo, gel aloevera), álcool etílico, álcool isopropílico, octolilfenilpolietileno glicol, ácido oleico, polietileno glicol 400, propileno glicol, N-decilmetilssulfóxido, ésteres de ácido graxo (por exemplo, miristato de isopropila, laurato de metila, monooleato de glicerol e monooleato de propileno glicol) e N-metil pirrolidona.
Em determinadas concretizações, as composições podem estar na forma de ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. Em determinadas concretizações, formulações das composições de acordo com a invenção são cremes, que podem adicionalmente conter ácidos graxos saturados ou insaturados, tais como, /MÓ
92/476 ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido palmito-oleico, ou álcoois oleila, ácido esteárico sendo especificamente preferido. Os cremes da invenção podem também conter um tensoativo não iônico, por exemplo, polióxi-40-estearato. Em determinadas concretizações, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente eficaz e quaisquer preservantes necessários ou tampões conforme possa ser requerido. A formulação oftálmica, gotas para ouvido e colírios são também contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que possuem a vantagem de prover liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formulações de dosagem são feitas por dissolução ou dispensa do composto no meio apropriado. Conforme discutido acima, os agentes de melhoramento de penetração podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A razão pode ser controlada tanto pela provisão de uma membrana de controle de razão quanto por dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.
Em determinadas concretizações, após aplicação da formulação tópica à epiderme, a área pode ser revestida com uma atadura. 0 termo atadura conforme usado aqui, significa um revestimento designado para proteger uma formulação de medicamento aplicada topicamente. Atadura inclui revestimentos tais como, bandagem, que podem ser porosos ou não porosos e vários revestimentos inertes, por exemplo, um envoltório de película plástica ou outra película não absorvente. O termo atadura também engloba revestimentos tramados ou não tramados, especificamente
93/476 revestimentos elastoméricos, que permitem o transporte de calor e vapor. Estas ataduras permitem resfriar a área tratada, o que provê maior conforto.
Em determinadas concretizações exemplares, formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis da invenção estão contidas em um emplastro que é aplicado adjacente a área da pele a ser tratada. Conforme usado aqui, emplastro compreende pelo menos uma formulação tópica e uma camada de revestimento, tal como, o emplastro pode ser colocado sobre a área da pele a ser tratada.
Preferível, porém não necessariamente, o emplastro é projetado para maximizar a liberação de medicamento através do stratum corneum e para a epiderme ou derme, reduzir o tempo de defasagem, promover absorção uniforme, e/ou reduzir atrito mecânico. Em determinadas concretizações, quando o uso pretendido compreende o tratamento de uma condição da pele (por exemplo, psoríase), o emplastro é designado para minimizar a absorção no sistema circulatório. Preferivelmente, os componentes de emplastro comparam-se as propriedades viscoelásticas da pele e conformam-se a pele durante o movimento para impedir cisalhamento indevido e delaminação. Vantagens de um emplastro compreendendo a formulação tópica da invenção em relação aos processos de administração convencionais incluem: (i) a dosagem é controlada pela área de superfície do emplastro, (ii) a razão de administração é constante, (iii) duração da ação mais longa (a capacidade de aderir a pele por 1, 3, 7 dias ou mais), (iv) adequação aperfeiçoada ao paciente, (v) dosagem não invasiva, e (vi) ação reversível (isto é, o emplastro pode ser removido
VsO
94/476 facilmente).
Em determinadas concretizações, um emplastro apropriado para uso com a invenção contém, pelo menos: (1) uma camada de revestimento e (2) um veículo formulado com um composto da invenção. Exemplos de sistemas de emplastro apropriados para prática da invenção incluem, porém não são limitados aos emplastros do tipo matriz; emplastros do tipo reservatório; emplastros do tipo medicamento multi-laminado em adesivo; e emplastro do tipo medicamento monolítico em adesivo. Vide, por exemplo, Ghosh, T. K. ; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade. Estes emplastros são bem conhecidos na técnica e geralmente são disponíveis comercialmente.
O emplastro de matriz compreende matriz contendo um composto da invenção, uma sobreposição de película de revestimento adesiva e, preferível, porém não necessariamente, um forro liberável. Em alguns casos, pode ser necessário incluir uma camada impermeável para minimizar a migração do medicamento para a película de revestimento (por exemplo, Patente US número 4.336.243, incorporada aqui como referência). Em determinadas concretizações, a matriz contendo o composto da invenção é mantida contra a pele por sobreposição adesiva. Exemplos de materiais de matriz apropriados incluem, porém não estão limitados aos polímeros lipófilos, tais como, cloreto de polivinila, polidimetilssiloxano e polímeros hidrófilos como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidrogéis a
0 base de gelatina, ou misturas de óxido de
95/476 polivinilpirrolidona/polietileno. Forros de liberação apropriados incluem, porém não estão limitados a películas de poliéster oclusivas, opacas ou claras com um revestimento fino de forro de liberação sensível a pressão (por exemplo, polímeros a base de perfluorcarbono e silicone-fluorsilicone.
O projeto do emplastro do tipo reservatório é caracterizado por uma película de revestimento envolta com um adesivo e um compartimento de reservatório compreendendo uma formulação de medicamento, preferivelmente, na forma de uma solução ou suspensão, que é separada da pele por uma membrana semipermeável (por exemplo, Patente US número 4.615.699 incorporada aqui como referência). A camada de revestimento envolta com adesivo estende-se ao redor dos limites do reservatório para prover uma vedação concêntrica com a pele e manter o reservatório adjacente à pele.
O projeto de emplastro medicamento em adesivo monolítico é caracterizado por inclusão da formulação de medicamento na camada adesiva em contato com a pele, uma película de revestimento e preferivelmente, um forro de liberação. O adesivo funciona para liberar o composto e aderir a matriz do composto a pele. O sistema de medicamento no adesivo não requer uma sobreposição do adesivo e assim o tamanho do emplastro é minimizado.
5 Também, os emplastros do tipo medicamento no adesivo são finos e confortáveis (por exemplo, Patente US número 4.751,087 incorporada aqui como referência).
O projeto do emplastro de medicamento no adesivo multilaminado incorpora uma membrana semi-permeável adicional entre duas camadas distintas de medicamento no
96/476 adesivo ou múltiplas camadas de medicamento no adesivo sob uma película de revestimento simples (Peterson, Τ. A. e Dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 21: 477-478, incorporado aqui como referência).
Membranas semi-permeáveis, úteis como reservatório ou emplastro de multilaminado inclui películas de acetato de vinil etileno não porosas ou películas microporosas finas de polietileno empregadas nos emplastros de reservatório de estado sólido microlaminados.
Adesivos para uso com os emplastros do tipo de medicamento no adesivo são bem conhecidos na técnica e um praticante com conhecimento na técnica sabería como selecionar um adesivo apropriado para o uso pretendido. Exemplos de adesivos incluem, porém não estão limitados aos poliisobutilenos, silicones e acrílicos. Preferivelmente, os adesivos podem funcionar sob uma ampla faixa de condições, tais como, umidade alta e baixa, banho, transpiração, etc. Preferivelmente, o adesivo é uma composição a base de borracha natural ou sintética; um poliacrilato, tal como, polibutilacrilato, polimetilacrilato, poli-2-etilhexil acrilato;
polivinilacetato; polidimetilsiloxano; adesivos acrílicos sensíveis a pressão, por exemplo, adesivos Durotak.RTM (por exemplo, Durotak.RMT. 2052, National Starch and Chemicals) ou hidrogéis (por exemplo, polivinilpirrolidona de peso molecular alto e óxido polietileno oligomérico). 0 adesivo pode conter um espessante, tal como um espessante sílica (por exemplo, Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.) ou um reticulador, tal como, acetilacetonato de alumínio.
Películas de revestimento podem ser oclusivas ou
97/476 permeáveis e podem ser derivadas de polímeros sintéticos, como o poliéster de óleos de poliolefina, polietileno, cloreto de polivinilidina e poliuretao ou de materiais naturais como algodão, lã, etc. Películas de revestimento oclusivas tais como, poliésteres sintéticos, resultam na hidratação das camadas externas do stratum corneum enquanto os revestimentos não oclusivos permitem que a área respire (isto é, promovem a transmissão do vapor de água da superfície da pele).
A seleção da dosagem apropriada para o local de aplicação é uma consideração importante. A razão de administração intradérmica do composto da formulação tópica ou emplastro é uma função da permeabilidade da pele, e a permeabilidade da pele mostrou variar entre sítios anatômicos, dependendo da espessura do stratum corneum. Por exemplo, a permeabilidade, em geral, aumenta na ordem da arcada do pé, tornozelo lateral, palma, antebraço ventral, antebraço dorsal, costas, peito, coxa, abdômen, couro cabeludo, axilas, testa, e escroto (Wester, R. C. and
Maibach, Η. I. (1989) Regional variation in Percutaneous Absorption: In Percutaneous Absorption, Mechanism,
Methodology, Drug Delivery, 2* ed., Eds. R. L. Bronaugh and Η. I. Maibach, Marcei Dekker, Inc., New York, pp. 111-119 (incorporado aqui como referência)). Tipicamente, as dosagens e frequência de dosagens serão determinadas por um médico treinado.
Será apreciado que os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formulados e empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmacêuticas podem ser formulados ou
98/476 <=23 Ή administrados concorrentemente antes ou após um ou mais procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. A combinação específica de terapias (terapêuticas ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos e ao efeito terapêutico desejado de ser obtido. Será apreciado também que as terapias envolvidas podem obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado concorrentemente com outro agente imunomodulador, agente anticâncer ou agente útil para o tratamento da psoríase) ou ele pode obter efeitos diferentes (por exemplo, controle de qualquer efeito adverso).
Por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que podem se usados em combinação com os compostos da invenção da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (em alguns exemplos, radiação γ, radioterapia com feixe de nêutrons, radioterapia de feixe de elétrons, terapia de prótons, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos, para denominar alguns), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas e fator de necrose de tumor (TNF) para denominar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar efeitos adversos (por exemplo, antieméticos) e outros medicamentos quimioterapêuticos aprovados incluindo, porém não limitado aos medicamentos de alquilação (mecloretamina, clorambucil, Ciclofosfamida, melfalan,
Ifosfamida), antimetabólitos (Metotrexato), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 530 Fluoruracil, Citarabile, Gencitabina), venenos spindle
99/476
(Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel),
podofilotoxinas (Etoposido, Irinotecan, Topotecan),
antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina),
nitrosouréias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos
(Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginase) , e
hormônios (Tamoxifen, Leuprolido, Flutamida, e Megestrol) para denominar alguns. Para uma discussão mais compreensiva das terapias de câncer atualizadas vide, The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, o conteúdo total do mesmo sendo incorporado aqui como referência. Vide também o site do National Câncer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) e o site da Food and Drug Administration (FDA) para uma lista de medicamentos para oncologia aprovados pela FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe - Vide Anexo A).
Em determinadas concretizações, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem, adicionalmente, um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adicionais (por exemplo, quimioterapêutico e/ou paliativo) . Para fins da invenção, o termo Paliativo se refere ao tratamento que está focado no alívio dos sintomas de uma doença e/ou efeitos colaterais do regime terapêutico, porém não é curativo. Por exemplo, o tratamento paliativo engloba os exterminadores de dor, medicações antináusea e medicamentos antidoença. Além disto, a quimioterapia, radioterapia e cirurgia podem também ser usadas paliativamente (isto é, para reduzir os sintomas sem chegar a cura; por exemplo, para encolhimento de tumores e redução de pressão, sangramento, dor e outros sintomas do câncer).
Em determinadas concretizações, os compostos da
100/476 invenção são úteis para o tratamento da psoríase e composições farmacêuticas contendo os mesmos podem ser administradas em combinação com qualquer terapia antipsoriática ou agentes terapêuticos conhecidos na técnica. Por exemplo, terapias ou agentes antipsoriáticos que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção da presente invenção incluem tratamento com luz ultravioleta (por exemplo, luz do sol), lubrificantes, queratolíticos, emolientes (por exemplo, Aqueous Cream, E45 e ungüento emulsionante) , mercúrio amoniado, análogos tópicos da vitamina D (por exemplo, Calcipotriol (Dovonex), Tacalcitol (Curatoderm)), ditranol (por exemplo, Ditrocream e Miconal), alcatrão (por exemplo, Alfosil, antralina), esteróides tópicos (por exemplo, corticosteróides, halobetasol), retinóides tópicos (por exemplo, zorac, Tazaroteno), antimetabólitos sistêmicos (por exemplo, metotrexato oral), medicamentos imunosupressivos (por exemplo, ciclosporina oral, tacrolimus, micofenolato e mofetil) e retinóides orais (por exemplo, acitretina).
KITS DE TRATAMENTO
Em outras concretizações, a presente invenção se refere a um kit para realizar convencional e eficazmente os processos de acordo com a presente invenção. Em geral, o kit ou pacote farmacêutico compreende um ou mais recipientes, enchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Tais kits são especialmente apropriados para a liberação de formas orais sólidas, tais como, comprimidos ou cápsulas. Tal kit inclui, preferivelmente, várias dosagens unitárias e pode também incluir um cartão possuindo as dosagens orientadas
101/476 na ordem de seu uso pretendido. Caso desejado, um coadjuvante de memória pode ser provido, por exemplo, na forma de números, letras ou outras marcações ou com uma inserção de calendário, designando os dias na programação de tratamento, nos quais as dosagens devem ser administradas. Alternativamente, dosagens de placebo ou suplementos de dieta de cálcio, tanto em uma forma semelhante ou distinta das dosagens das composições farmacêuticas, podem ser incluídas para prover um kit onde uma dosagem é ingerida a cada dia. Opcionalmente, associada a tal(is) recipiente(s) pode haver um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, o aviso demonstrando a aprovação da fabricação, uso ou venda para administração humana pela agência.
EQUIVALENTES
Os exemplos representativos que se seguem destinamse a ajudar a ilustrar a invenção e não se destinam ou devem ser tidos como limitando o escopo da invenção. Na realidade, várias modificações da invenção e muitas concretizações adicionais da mesma, além do mostrado e descrito, ficarão claras aos versados na técnica a partir do conteúdo pleno deste documento, incluindo os exemplos que se seguem e as referências a literatura específica e de patentes citadas aqui. Deve ser apreciado também que o conteúdo das referências citadas é incorporado aqui para ajudar a ilustrar o estado da técnica.
Os exemplos que se seguem contêm informações adicionais importantes, exemplificação e diretrizes que podem se adaptadas para a prática desta invenção em suas
102/476 várias concretizações e equivalentes.
EXEMPLIFICAÇÃO
Os compostos desta invenção e sua preparação podem ser entendidos adicionalmente pelos exemplos que ilustram alguns dos processos pelos quais estes compostos são preparados ou usados. Será apreciado, contudo, que estes exemplos não limitam a invenção. Variações da invenção, agora conhecidas ou desenvolvidas, são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção, conforme descrito aqui e reivindicado a seguir.
1) Descrição Geral dos Processos Sintéticos:
praticante tem uma literatura bem estabelecida da química de macrolido para seguir, em combinação com as informações contidas aqui, para guiar as estratégias sintéticas, grupos de proteção e outros materiais e processos úteis para a síntese dos compostos desta invenção.
As várias referências citadas aqui fornecem informações de base úteis na preparação dos compostos semelhantes aos compostos da invenção descritos aqui e intermediários relevantes, bem como informações sobre formulações, usos e administração de tais compostos que podem ser de interesse.
Além disto, o praticante é guiado pela diretriz específica e exemplos providos neste documento, com relação aos vários compostos exemplares e intermediários dos mesmos.
Os compostos desta invenção e sua preparação podem ser entendidos adicionalmente pelos exemplos que ilustram alguns dos processos pelos quais estes compostos são
103/476 preparados ou usados. Será apreciado, contudo, que estes exemplos não limitam a invenção. Variações da invenção, agora conhecidas ou a serem desenvolvidas, são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção, conforme descrita aqui e reivindicada a seguir.
De acordo com a presente invenção, quaisquer técnicas disponíveis podem ser usadas para fabricar ou preparar os compostos da invenção ou composições incluindo os mesmos. Por exemplo, uma variedade de processos sintéticos de fase de solução, tais como aqueles discutidos em detalhes abaixo podem se usados. Alternativa ou adicionalmente, os compostos da invenção podem ser preparados usando qualquer uma das várias técnicas de combinação, síntese paralela e/ou processos sintéticos de fase sólida conhecidos na arte.
Será apreciado conforme descrito a seguir, que uma variedade de compostos da invenção pode ser sintetizada de acordo com os processos descritos aqui. Os materiais de partida e os reagentes usados na preparação destes compostos são tanto disponíveis de fornecedores comerciais, tais como, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), ou são preparados pelos processos bem conhecidos do versado na técnica, seguindo os procedimentos descritos em referências, tais como, Fieser and Fieser 1991, Reagents for Organic Synthesis, vols 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 Chemistry of Carbon Compostos, vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions , vols 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY,
1991; March 2001, Advanced Organic Chemistry, 5th ed.
104/476
John Wiley and Sons, New York, NY; e Larock 1990, Comprehensive Organic Transforraations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd ed. VCH Publishers. Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns processos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um versado na técnica comum com relação a esta descrição.
Os materiais de partida, intermediários e compostos desta invenção podem ser isolados e purificados usando técnicas convencionais, incluindo filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Eles podem ser caracterizados usando processos convencionais incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Determinados compostos exemplares da invenção são listados a seguir e são referidos pelo número do composto, conforme indicado.
OH 0 ;
B2193 <'s>—f/A*OH ÒH racèmico
B2194 OH 0 . -Ué. ÒH racèmico
B2215 bn
B2292 0M 0 t
105/476
B2293
B2297 OM O .
B2329 OH O -Ay racêmico
B2331 OM O 1 -¾ OH
B2337 OH
B2338 OH
B2356 OM O . OM
B2357 OH 0 . ÓH
B2358 -¾ ÒM
B2359 OH 0 . -0¾¾) OH
106/476
Figure BRPI0308113B1_D0058
+G3
107/476
Β2538 OH O —k^oh OH
Β2543 OM diastereomero racêmico 1
Β2544 ΆΖχ Oh diastereomero racêmico 2
Β2545 i.óhtlü e.címíco 1
ER803026 a*a Μβο'^^ηι ohS''*' OH
ER803029 OH O t ^XX°oAf —f ώκ ÓH
ER803030 OH
ER803064 OH 0 , OH
108/476
ER803591 diastereômero de ER803593
ER803593 diascereômero de CRM3M1
ER803604 OH
ER803734 OH
ER803758 -¾ OH
ER803829 OH
ER803882 on estereoquímica em c4 nessecita confirmção
ER803916 OH O . WO/ls?*S| θ', F OH
109/476
ER803918 mistura de produtos
ER803924 MsO'
ER804003
X''~/X^OK
ER804018 M*OX OH O . . B OH
ER804019 HO
ER804022 MeO r 1 t ΧΧ/Ό >— OH
ER804035
ER804060 MeO^ OH
ER804103 MeO^ XÃ OH
110/476
ER804104 5-
OH
ER804131 Xâ
£
ER804142 •í5 X HO
ER804143 §
ER804168 $·
ER804189 XX·
£
ER804387 CH O AA
A QH
ER804401 $.
111/476
ER804428 3$.
ER804446
ER804504
ER804505 OH 0 t , °*ι Bf \ χ—ς οη ΟΗ
ER804555
ER804556
ER804567
ER804584
SG>&
112/476
ER804595 “γ Ο^^ΟΜβ
ER804606 α
ER804622
ΜβΟ''
ER804630
ER804710
Λ
ER804730
ER804731 π w
ER804734 ΛΑΚ
Ά$. ΟΜ
113/476
ER804744
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ER804745
ER804746
M«o
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ER804747
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ER804755 &
ER804756
ER804758
ER804759
ER804778
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oh o
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Figure BRPI0308113B1_D0065
Figure BRPI0308113B1_D0066
114/476
ER804779
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ER804793 Π V/
4$
ER804863 CA-ÁÇ
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ER805053 γΛ
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115/476
ER805135 OH
ER805146
ER805149
ER805189 OH
ER805190
ER805192 ckz-jícJjá
ER805215 ry·'/'/
ER805216 ....r3'A OH
ER805217
116/476
ER805218 SOjMe Γ OH 0 t.- -(Τ'θπ
ER805221
ER805223
ER805227
ER805228 OH O » .· Ph \ Ph^N'^^ M --f^OH OH
ER805229
ER805232
ER805233
«^3
117/476
ER805709 ΟΜ
ER805855 OH 0 ; —(Oh OH
ER805882 OH
ER805911 -6/
ER805940 I
ER805977
ER805998 * LA OH
ER806201 OH O « » -A/1 \-X*OH OH
118/476
ER806203 OH O t 0» i *
ER806204 OH 0 ι
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ER806328 OH 0 « -
ΗΝ'Αχζ*>, ι U
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ER806563 οΛ
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ER806621 x
_X OH
ER806624 4 f
Η I OH
ER806752 OH O \ /
1*1° C>L zN^/ °v <**0H OH
ER806776 OH 0 \ s
°*L HN^ —f*OH OH
119/476
Figure BRPI0308113B1_D0067
120/476
Figure BRPI0308113B1_D0068
121/476
Ω14
NF0552 X—-****OMFM
NF0675 XV4?' OH
NF0761 OH O 1 2½ -¾ QH C10 estereoquímica não definida
NF0879 Af OH
NF0880 Al OH
NF0887
NF0905 OH
NF0934 0 t ? --t^OH
NF1226 e NF1227 OH Ο V AA OH
122/476
Figure BRPI0308113B1_D0069
-Τ--Η
123/476
Figure BRPI0308113B1_D0070
/30
124/476
Figure BRPI0308113B1_D0071
125/476
Figure BRPI0308113B1_D0072
Α menos que de outra forma especificamente mencionado, as misturas de reação foram agitadas usando barra agitadora acionada magneticamente. Uma atmosfera inerte se refere tanto ao argônio seco ou nitrogênio seco. As reações foram monitoradas tanto por cromatografia de camada fina, por ressonância magnética nuclear de próton (NMR) ou por cromatografia líquida em pressão alta (HPLC), de uma amostra apropriadamente trabalhável da mistura de reação.
Abaixo estão listadas as abreviaturas para alguns reagentes orgânicos comuns referidos aqui:
m-CPBA: ácido meta-cloroperbenzóico
DDQ: 2,3-Dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona
DEAD: Azodicarboxilato de dietila
DIBAL-H: Hidreto de diisobutil alumínio DMAP: N, N-Dimetilaminopiridina DMF : N, jW-Dimetilformamida
HMPA: Hexametilfosforamida 20 LDA: Diisopropil amida de lítio
LiHMDS: Amida de lítio bis (trimetilsilil)
PCC: Clorocromato de piridínio TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio
333
126/476
THF: Tetraidrofurano
Procedimentos Gerais de Operação:
A menos que especificamente mencionado, as misturas de reação foram resfriadas para temperatura ambiente ou 5 abaixo, então saturadas, quando necessário, com água ou solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Os produtos desejados foram extraídos por divisão entre água e um solvente imiscível em água apropriado (por exemplo, acetato de etila, diclorometano, éter dietílico). Os extratos 10 contendo o produto desejado foram lavados apropriadamente com água, seguido por uma solução saturada de salmoura. Em ocasiões onde o extrato contendo produto parecia conter oxidantes residuais, o extrato foi lavado com uma solução a 10% de sulfito de sódio em solução de bicarbonato de sódio, 15 antes do procedimento de lavagem mencionado anteriormente. Em ocasiões onde o extrato contendo produto parecia conter ácidos residuais, o extrato foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquoso, saturado, antes do procedimento de lavagem mencionado anteriormente (exceto 20 naqueles casos onde o produto desejado, propriamente, tinha caráter ácido). Em ocasiões onde o extrato contendo produto parecia conter bases residuais, o extrato foi lavado com solução de ácido cítrico aquoso a 10%, antes do procedimento de lavagem mencionado anteriormente (exceto 25 naqueles casos onde o produto desejado propriamente possui caráter básico). Após a lavagem, os extratos contendo produto desejado foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e então filtrados. Os produtos brutos foram então isolados por remoção do(s) solvente(s) por evaporação 30 giratória sob pressão reduzida, em uma temperatura em uma
127/476
3β3 apropriada (geralmente menos que 45°C).
Em ocasiões onde o óxido de trifenilfosfina era um subproduto maior da reação, a mistura de reação foi adicionada diretamente a um grande volume de hexano agitado em poço. 0 precipitado resultante de óxido trifenilfosfina foi removido por filtração e o filtrado processado da maneira comum.
Procedimentos Gerais de Purificação:
A menos que especificamente mencionado, a purificação cromatográfica se refere a cromatografia de cintilação de coluna sobre sílica, usando um solvente simples ou solvente misturado como eluente. Os eluatos contendo o produto desejado apropriadamente purificado foram combinados e concentrados sob pressão reduzida em uma temperatura apropriada (geralmente inferior a 45°C) para massa constante. Os compostos finais foram dissolvidos em acetonitrila aquosa a 50%, filtrados e transferidos para ampolas, então secos por congelamento sob vácuo alto antes da sujeição ao teste biológico.
Síntese para Intermediários Usados Comumente:
Figure BRPI0308113B1_D0073
MeOH, PPh·,. DEAD,
MsO'
Material de partida (50,0 g, 0,27 mol) foi dissolvido em 650 ml de THF a 0°C. Trifenilfosfina (93,6 g,
128/476
0,35 mol) foi adicionada, seguido por metanol (12,2 ml, 0,30 mol) e azodicarboxilato de dietila (56,2 ml, 0,35 mol) . Após agitação a 0°C por 1 hora e meia, a mistura de reação foi concentrada, redissolvida em éter dietílico, lavada com solução de hidróxido de sódio IN. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com éter dietílico. Após purificação sob coluna de sílica gel, 42,0 g de 509-HD-207 foi obtido como um sólido amarelo pálido em 78% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0074
A um frasco de reação contendo NaH (95%, 14,5 g,
0,57 mol) em 1L de THF a 0°C foi adicionado 509-HD-207 (75,0 g, 0,38 mol) em 0,5 L de THF. Após agitação por meia hora, éter metílico clorometila (43,6 ml, 0,57 mol) foi adicionado. Após agitação a 0°C por 1 hora, o mesmo foi aquecido a temperatura ambiente. A reação foi saturada com água e extraída com pentano. Após purificação sob coluna de sílica gel, 83 g de 509-HD-209 foram obtidos como óleo incolor em 92% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0075
Diisopropil amina (68,1 ml, 486 mol) foi dissolvida em 1L de THF a 0°C. n-BuLi (2,5 M, 207 ml) foi adicionado. A solução foi agitada por 20 minutos, e então resfriada para -78°C. A solução de 509-HD-209 (77,8 g, 324 mol) em
250 ml de THF foi adicionada lentamente. Uma hora mais tarde a solução de disselenido de difenila (85,9 g, 275 mol) em 250 ml de THF foi adicionada. Após agitação a -78°C por 1 hora, a reação foi saturada com solução de cloreto de
129/476 amônio saturado, e extraída com éter dietílico. Após
purificação sob coluna de sílica gel, 90,2 g de 509-HD-211
foi obtido como um óleo amarelo pálido em 68% de
rendimento. MOMO OMe MOMO OH
NaOH
SePh MeCT*^ u
509-HD-211 (90,2 g, 228 mmol) foi dissolvido em 500 ml de etanol. Solução de hidróxido de sódio (IN, 456 ml) foi adicionada. A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 12 horas. A mistura de reação foi acidificada com IN ácido clorídrico, extraída com éter dietílico e concentrada, fornecendo 84,6 g de 509-HD-212 como um sólido amarelo pálido com 97% de rendimento.
MOMí
MeO
Ό
Ph
PPh,.0eAD
Figure BRPI0308113B1_D0076
SePh
509-HD-212 (84,6 g, 222 mmol) e trifenilfosfina (75,7 g, 289 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 500 ml de éter dietílico e 125 ml de tolueno a 0°C. 2(trimetilsilil) etanol (38,2 ml, 266 mmol) e azodicarboxilato de dietila (45,4 ml, 289 mmol) foram adicionados respectivamente. Após agitação por 10 minutos, os mesmos foram aquecidos a temperatura ambiente. Grande quantidade de pentano foi adicionada para precipitar o sólido. Após filtração, o produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel e 80,0 g de 509-HD-213 foi obtido como um óleo amarelo pálido em 75% de rendimento.
130/476
HO'
Figure BRPI0308113B1_D0077
OH Ο
DEAD, TMS-ethanol, PPh3
Figure BRPI0308113B1_D0078
A uma solução de material de partida (157 g, 0,86 mol) em 1,6 L de tolueno (ligeiramente nebulosa), TMSetanol (150 g, 1,27 mol, 1,48 equivalentes), e PPh3 (440g, 1,68 mol, 1,95 equivalentes) foram adicionados. Após resfriada para 0°C, DEAD (725 ml de solução a 40%, 1,29 mol, 1,5 equivalentes.) foi lentamente adicionado por funil de gotejamento enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C em três horas. Após agitação a temperatura ambiente por 48 horas, o mesmo foi derramado na solução rápida agitada de hexanos (12 L) . O sólido foi filtrado através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com IL de hexanos. Os filtrados foram combinados e concentrados para fornecer o produto bruto como um óleo marrom. O óleo foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc (15:1, 10:1, 6:1) para fornecer 140 g do produto como um sólido esbranquiçado.
MOMCI, DBU, CH2CI2
TMS
O fenol (140 g, 0,49 mol) foi dissolvido em 400 ml de CH2C12, DBU (135,5 ml, 0,91 mol, 1,85 equivalentes) foi adicionado. Após resfriado para 0°C, MOMCI (66 ml, 0,87 mol, 1,78 equivalentes) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 24 horas, o mesmo foi saturado com NH4C1 saturado, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada a secura. O produto bruto foi purificado sobre coluna com Hexanos/EtOAc, 10:1, 6:1 para fornecer 132 g do produto desejado (82% de rendimento).
131/476
TMS-~x~-O'
Figure BRPI0308113B1_D0079
1. LOA. PhSeh Z NaOH, ElOH 3 DEAO. PPhj
Figure BRPI0308113B1_D0080
SePft
A uma solução de diisopropilamina (143,6 ml, 1,02 mol, 2,3 equivalentes) em 320 ml de THF, n-BuLi (422,6 ml,
2,5 M) foi adicionado a 0°C por funil de adição, enquanto controlando a temperatura interna em torno de 5°C. Após 5 minutos naquela temperatura, a reação foi resfriada para 78°C. Uma solução do material de partida (145 g, 0,44 mol) em 475 ml de THF foi adicionada por funil de adição enquanto a temperatura interna foi controlada em ou abaixo de -70°C. Após adição, a mesma foi agitada a -70°C por 30 minutos. Então naquela temperatura, uma solução de PhSe2 (140 g, 0,45 mol, 1 equivalente) em 400 ml de THF foi adicionada por funil de adição. Após adição, a mesma foi agitada a -78°C por 45 minutos. A reação foi saturada com NH4C1 saturado, diluída com EtOAc. Ela foi aquecida para temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada a secura. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa.
O produto bruto da última etapa foi dissolvido em 300 ml de EtOH. Então 300 ml de IN NaOH foram adicionados. A reação foi aquecida a 80°C por toda a noite. Após resfriada, a mesma foi transferida para um funil separador e lavada com Hexanos. A camada aquosa foi acidifiçada a 0°C com HCl IN para pH=3. Então foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas a secura. O ácido cru foi usado na próxima etapa sem purificação.
A esterificação foi realizada de acordo com a
132/476 âee>
primeira etapa usando DEAD (200g) , PPh3 (330 g) e TMSetanol (150 g) em 1,4 L de tolueno para fornecer 145 g de produto após cromatografia de coluna.
—o ‘9 9 —θ'0 ° 'O''”'? 9 o
Á/Ç^TUS AA0-^TMS
PMB-0A3v sePn Uh Wh kr,
Outras peças aromáticas de substituições C-14 tais como metila, etila, benzila, PMB (MPM) etc. foram feitas de modo análogo por substituição da primeira etapa com álcoois correspondentes, . tais como metanol, etanol, álcool benzílico, ou álcool de PMB etc.
Síntese do álcool 554-RB-244 e iodeto 554-RB-260
GD tf* B,
TOSO
Br
S54-RB-223 +
&
mpmc3s/ \ho Í54RB-238
i) n-BuLi, THF -78C—» OC <0 aldeído, -78C »
94%
Figure BRPI0308113B1_D0081
Figure BRPI0308113B1_D0082
03%
Figure BRPI0308113B1_D0083
BzCl. EtjN.
DMAP,
CfhCtj
Figure BRPI0308113B1_D0084
CH3I, DEAD. PhjP. Tolueno
Figure BRPI0308113B1_D0085
133/476
Figure BRPI0308113B1_D0086
3-hidroxxbutxrato de metila 554-RB-224
70* 2 etapas
TBSCI, imktezoi, DMF
Figure BRPI0308113B1_D0087
554-RB-225
A uma solução agitada de diisopropilamina (2 equivalentes, 366 mmol, 51,3 ml) em THF seco (200 ml) a 78°C foi adicionada lentamente uma solução 1,6M de n-BuLi (2 equivalentes, 366 mmol, 230 ml) por um período de 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 0°C e deixada agitar por 45 minutos após o que a solução foi resfriada de volta para -78°C. Então, uma solução de 3-hidroxibutirato de metila (21,6 g, 183 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionada lentamente por um período de 20 minutos após o que Mel puro (5 equivalentes, 915 mmol, 57 ml) foi adicionada por um período de 5 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar por 10 minutos a -78°C então aquecida para temperatura ambiente, e agitada por 2 horas. A reação foi saturada com uma solução saturada de NH4C1 (3 50 ml) , extraída com Et2O (3 x 400 ml) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NH4C1 (350 ml) , água (2 x 450 ml), salmoura (450 ml) , secos com K2CO3, filtrados e concentrados. O álcool bruto 555-RB-224 foi dissolvido em DMF seco (100 ml), imidazol (2,5 equivalentes, 363 mmol, 24,7 g) foi adicionado e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então TBSCl (1,2 equivalentes, 33,0 mmol, 5 g) foi adicionada, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas, após o que uma solução saturada de NaHCO3 (250 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com Et2O (3 x 250 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaHCO3
134/476
DUO (350 ml), água (3 x 350 ml), salmoura (350 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 31,7 g (129 mmol, 70% 2 etapas) do composto protegido 554-RB-225.
Me Me
TBSO~^C02Me
554-RB-225
DIBAL-H Tolueno — >
76%
Me Me
TBSO~\h2OH 554-RB-227
Em um frasco de 5 L de três gargalos equipado com agitação mecânica foi colocado 554-RB-225 (221 mmol, 54,5
g) dissolvido em tolueno (750 ml) . A mistura foi resfriada para -78°C e DIBAL-H (1M em tolueno, 2,5 equivalentes, 553 mmol, 553 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi deixada agitar a -78°C por 15 minutos após o que foi aquecida para 0°C e agitada por 2 horas. A reação foi saturada com MeOH (10 equivalentes, 2,2 mol, 89 ml) a -78°C e deixada aquecer para temperatura ambiente, Et2O (2,5 L) e uma solução saturada de Na2SO4 (1 L) foram adicionados e a solução foi agitada por toda a noite. Mistura foi filtrada através de celite e o sólido foi lavado com Et2O (2 x 1L). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 10-15% EtOAc/hexano para fornecer 40,6 g (186 mmol, 76%) de álcool 554-RB-227.
Figure BRPI0308113B1_D0088
1) Swern
2) CBr4, PPh3
91%, 2 etapas
554-RB-227
A uma solução de cloreto de oxalila (2 equivalentes, mmol, 33,0 ml) em CH2C12 (800 ml), DMSO (4
Figure BRPI0308113B1_D0089
372
135/476 equivalentes, 744 mmol, 53,0 ml) foi adicionado a -78°C. Após 30 minutos a -78°C, uma solução de álcool 554-RB-227 (186 mmol, 40,6 g) em CH2C12 (200 ml) foi adicionada por um período de 15 minutos. Após 50 minutos a -78 °C, Et3N (4 equivalentes, 744 mmol, 104 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida para 0°C e agitada por 45 minutos. A mesma foi saturada com uma solução saturada de NH4Cl (500 ml) , extraída com EtOAc (1 x 2 L, 2 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O aldeído produto bruto foi filtrado através de uma coluna pequena de sílica gel com 10% EtOAc/hexano. A uma solução de PPh3 (3 equivalentes, 558 mmol, 146 g) em CH2C12 (2 L) , CBr4 (1,5 equivalentes, 279 mmol, 92,5 g) foi adicionado a 0°C. Então, uma solução de aldeído e Et3N (1 equivalentes, 186 mmol, 26 ml) em CH2C12 (200 ml) foi adicionada. A solução foi agitada sob nitrogênio, a temperatura ambiente por uma hora, após o que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2C12, derramado em hexano (2,5 L) e agitado. O precipitado foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. Purificação por cromatografia sob sílica gel
usando CH2C12 como eluente forneceu 62,9 g (169 mmol, 91% 2
etapas) de 554-RB-228.
X MPMOTCI, TfOH, Et2O X
H</\/ \_OCOC(C H3h 75% * B OCOC(C
491-HAD-46 554-RB-235
Um frasco de 5 litros, três gargalos foi equipado 25 com agitação mecânica, banho de resfriamento e fluxado com nitrogênio. Então, uma solução de álcool 491-HAD-46 (202
136/476 mmol, 52,5 g) e MPMOTCI (2 equivalentes, 404 mmol, 115,5 g) em Et2O (1 L) foi adicionada ao frasco e resfriada para 0°C. Uma solução de Tf OH (1,5 ml) em Et2O (12 0 ml) foi adicionada lentamente com uma bomba de seringa por um período de 50 minutos. Então, uma solução saturada de NaHCO3 (500 ml) foi adicionada, a mistura foi extraída com Et2O (2 x 700 ml) ; os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 χ 1 L) , secos sobre Na2SO4 e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12/ derramado hexano (2,5 L) , o precipitado foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5-10% EtOAc/hexano como eluente para fornecer 57,3 g (151 mmol, 75%) do álcool protegido 554-RB-235.
DIBAL,
Tolueno
MPIVk/^/ ^OCOCíCH^ 60% MPMCf/Xs/Z__>N-OH
554-RB-235 554-RB-237
Em um frasco de 3 litros, três gargalos equipado com agitação mecânica foi colocado 554-RB-235 (151 mmol, 57,3
g) dissolvido em tolueno (750 ml) . A mistura foi resfriada para -78°C e DIBAL-H (1M em tolueno, 2,65 equivalentes, 400 mmol, 400 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi
0 deixada agitar a -78°C por 10 minutos, após o que foi aquecida para 0°C e agitada por 20 minutos. A reação foi saturada com MeOH (10 equivalentes, 1,5 mol, 61 ml) a -78°C e deixada aquecer para temperatura ambiente. Et2O (2,5 L) e uma solução saturada de Na2SO4 (1L) foram adicionados e a
137/476 solução foi agitada por toda a noite. Mistura foi filtrada através de celite e o sólido foi lavado com Et2O (2 x 1L) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia sob silica gel usando 20-40% EtOAc/hexano para fornecer 27 g (91 mmol, 60%) de álcool 554-RB-237.
Y o o ^-OH
Swem
91%
MPMO
Figure BRPI0308113B1_D0090
CHO
554-RB-237 554-RB-238
A uma solução de cloreto de oxalila (2 equivalentes, 202 mmol, 18 ml) em CH2C12 (650 ml), DMSO (4 equivalentes, 404 mmol, 29 ml) foi adicionado a -78°C. Após 30 minutos a
-78°C, uma solução de álcool 554-RB-237 (101 mmol, 30 g) em
CH2C12 (100 ml) foi adicionada por um período de 30 minutos. Após 45 minutos a -78°C, Et3N (4 equivalentes, 404 mmol, 56 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida para 0°C e agitada por 45 minutos. A mesma foi saturada com uma solução saturada de NH4C1 (250 ml) , extraída com EtOAc (1 x 2 L, 2 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 aldeído produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel com 10% EtOAc/hexano para fornecer 27 g (91,7 mmol,
Figure BRPI0308113B1_D0091
Dibromolefina 554-RB-228 (1,5 equivalentes, 138
138/476 mmol, 51,2 g) foi dissolvido em THF (1L) e resfriada para 78°C, sob nitrogênio. Então, n-BuLi (1,6M/hexano, 3,3 equivalentes, 302 mmol, 189 ml) foi adicionado e a reação foi agitada a -78°C por 40 minutos, a 0°C por 30 minutos, então resfriada de volta para -78°C. Aldeído 554-RB-238 (91,7 mmol, 27,0 g) dissolvida em THF (200 ml) foi adicionada a solução e agitado por 30 minutos a -78°C. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora e meia. A mistura foi saturada com água (700 ml) , extraída com EtOAc (3 x 750 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1L), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 10-30% EtOAc/hexano para fornecer 43,7 g (86 mmol, 94%) de 554-RB-
Figure BRPI0308113B1_D0092
hexano (1L) . Então, quinolina (1 ml) e catalisador Lindlar (10 g) foram adicionados. Balão de H2 foi montado e a mistura foi purgada 5 vezes com H2. A reação foi agitada sob hidrogênio. Após 13 horas, 17 horas, 22 horas, e 3 8 horas, o catalisador foi filtrado e novo catalisador (10 g) e quinolina (1 ml) foram adicionados a cada vez. Após 42 horas, a reação foi parada, o catalisador foi filtrado através de celite e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Então, 554-RB-241 bruto foi dissolvido em CH2C12 (700 ml), Et3N (3,75 equivalentes, 323 mmol, 45 ml), BzCl
139/476 (3 equivalentes, 258 mmol, 30 ml) e DMAP (0,075 equivalentes, 6,45 mmol, 788 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada por 96 horas a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi diluída com EtOAc (2L) e uma solução O,1N de NaOH (800 ml). Camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução 0,2N de NaOH (5 x 500 ml), salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O composto produto bruto foi filtrado através de uma coluna de sílica gel com 5% EtOAc/hexano para fornecer um rendimento quantitativo do composto protegido 554-RB-242.
Figure BRPI0308113B1_D0093
554-RB-242
Figure BRPI0308113B1_D0094
5S4-RB-244
554-RB-242 foi dissolvido em CH2C12 (500 ml) , H2O (250 ml) e DDQ (1,1 equivalentes, 94,6 mmol, 21,3 g) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi saturada com uma solução 0,2N de NaOH (500 ml) e diluída com EtOAc (2L) . A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi retro extraída com EtOAc (2 x 500 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução 0,2N de NaOH (3 x 700 ml) , salmoura (700 ml) , secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 10% EtOAc/hexano para fornecer 39,9 g (81 mmol, 94% 3 etapas de acetileno) de álcool livre 554-RB-244.
140/476
Figure BRPI0308113B1_D0095
554-RB-244
Figure BRPI0308113B1_D0096
554-RB-260
A uma solução de 554-RB-244 (6,09 mmol, 3,0 g) em tolueno (100 ml), Ph3P (1,7 equivalentes, 10,4 mmol, 2,71 g) foi adicionado a temperatura ambiente. Então, CH3I (1,3 equivalentes, 7,92 mmol, 0,49 ml) e DEAD (1,1 equivalentes, 6,70 mmol, 1,45 ml) foram adicionados ao mesmo tempo. A mistura foi agitada por 1 hora e meia a temperatura ambiente após o que a mesma foi derramada em hexano e agitada por 10 minutos. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 3,40 g (5,64 mmol, 93%) de iodeto 554-RB-260.
Preparação de segmento acíclico da série C4-Hj
1. TBDPSCI
2. LAH
TBDPSOXX^^X’H
531-YW-2-3
343-YW-275
A uma solução de 531-YW-2-3 (7,5 g) em 20 ml de DMF, imidazol (5 g) e TBDPSCI (8,4 g) foram adicionados. Durante a adição foi observado exoterma. Após 3 horas, a mesma foi diluída com EtOAc, lavada com NH4C1 aquoso, saturado e salmoura. Após secagem e filtração concentrada. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, e 10:1 para fornecer 11,0 g do produto desejado.
O produto foi dissolvido em 2 00 ml de THF. LAH (1,4
141/476
Figure BRPI0308113B1_D0097
A uma solução
g) foi adicionado a 0°C. Após 10 minutos a 0°C, o mesmo foi saturado com água, IN NaOH. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Então foi filtrada. Os filtrados combinados foram concentrados a secura. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 10:1, 4:1, e 2:1 para fornecer 9,0 g do produto desejado com espectros 1H NMR satisfatórios, 343-YW-275.
1. MeOPhCH(OMe)2
2. DIBAL-H
MPMO
343-YW-203 de (s)-3-hidróxi butanol disponível comercialmente (10 g, Aldrich) em 50 ml de DMF, TsOH (20 10 mg, catalítico) e MeOPhCH(OMe)2 (24 g) foram adicionados.
Após 3 horas a 3 5°C em um rotoevaporador com vácuo leve, a mesma foi resfriada e saturada com NaHCO3 aquoso, saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 vezes), secas e concentradas. 15 O produto bruto foi evaporado com tolueno (3 vezes).
O produto bruto foi dissolvido em 700 ml de CH2C12. A 0°C, solução de DIBAL-H (200 ml, 1,0 M, excesso) foi adicionada. A reação foi aquecida para temperatura ambiente por toda a noite. Então foi saturada com metanol (50 ml), 2 0 Na2SO4 saturado a 0°C. A mistura foi diluída com Et2O (1,5L). Após agitação por 5 horas, ela foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo. 0 óleo foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 10:1, 6:1, 3:1, e 1:1 para fornecer 24 g do produto desejado, 343-YW-203.
142/476
Figure BRPI0308113B1_D0098
Figure BRPI0308113B1_D0099
MP
343-YW-276 ) em 150 ml de CH2C12, π 50 ml de CH2C12 foi g) foi adicionado. A
1, oxidação
2. CBr4, PPh3
H 343-YW-203
A uma solução de DMSO (3,7 uma solução de 343-YW-203 (3,6g) adicionada. A 0°C, P2O5 sólido (6, reação foi aquecida para temperatura ambiente. Após 5 agitação a temperatura ambiente por 1 hora, a reação ficou rosa claro e foi resfriada para 0°C. Et3N (12 ml) foi adicionado. Após 15 minutos a 0°C, ela foi aquecida para temperatura ambiente. Após 10 minutos, a mesma foi saturada com NH4C1 saturado, e extraída com CH2C12 (2 vezes) . As 10 camadas orgânicas foram secas e concentradas. O produto bruto foi suspenso em Et2O e filtrado. Os filtrados foram concentrados a secura.
A uma solução de PPh3 (11,6g) em 3 0 ml de CH2C12, CBr4 (7,4 g) foi adicionado a 0°C. A temperatura interna foi controlada abaixo de 10°C. Após 10 minutos, uma solução de aldeído em 2 0 ml de CH2C12 foi adicionada. A temperatura interna foi para 2 0°C. Ela foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Então foi derramada em uma solução de pentano com agitação rápida. Os filtrados foram concentrados. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, 15:1, 10:1 para fornecer 4,4 g de 0 produto desejado, 343-YW-276.
143/476
Figure BRPI0308113B1_D0100
Oxidação de álcool: A uma solução de 343-YW-275 (3,6 g) em 2 5 ml de CH2C12, DMSO (1,84 ml) foi adicionado seguido por P2O5 (3,65 g) sólido a 0 °C. Então ela foi aquecida para temperatura ambiente por 1 hora. Após resfriada para 0°C, Et3N (5,94 ml) foi adicionada. Após agitação a 0°C por 30 minutos, foi aquecida para temperatura ambiente. Após agitação a temperatura ambiente por 3 horas, a mesma foi saturada com NH4C1 saturado, e extraída com CH2C12 (2 vezes) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 10:1, 6:1, e 4:1 para fornecer 2,5 g de aldeído, 343-YW-277.
Acoplamento: A uma solução de 343-YW-276 (4,5 g,
12,36 mmol, 2 equivalentes) em 35 ml de THF, n-BuLi (5,4 ml, 2,5M, 2,2 equivalentes) foi adicionado a -78°C. Após 10 minutos a -78°C, a mesma foi aquecida para temperatura ambiente por 30 minutos. Após resfriada de volta para 78°C, uma solução de 343-YW-277 (2,5 g, 6,06 mmol, 1 equivalentes) em 10 ml de THF foi adicionada. A mesma foi então aquecida a 0°C, após 3 0 minutos. Após 4 horas a 0°C, foi saturada com NH4C1 aquoso, saturado, extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, 15:1, 10:1, 6:1 para fornecer 2,5 g do produto desejado, 343-YW-278 juntamente com 343-YW-276 recuperado.
3θΟ
ΜΡΜΟ ’ hidrogenação Lindlar
TBDPSO^^l.^ 1 °χ°
343-YW-278
Figure BRPI0308113B1_D0101
A uma solução de 343-YW-278 (2,50 g) em 100 ml de hexanos, catalisador Lindlar (330 mg, catalítico) e quinolina (50 μβ, catalítica) foram adicionados. Após ser desgaseificada sob vácuo e reenchida com H2 por várias vezes, a mesma foi agitada sob balão de hidrogênio por 3 horas. Então o catalisador foi filtrado e catalisador fresco foi adicionado. Após desgaseificação, o mesmo foi agitado sob hidrogênio por toda a noite. A reação foi filtrada através de celite. Os filtrados foram combinados e concentrados a secura para fornecer 2,4 g do produto desejado, 343-YW-279.
1. BzCl, Et3N
2. TBAF
3. Mel, PPh3, DEAD ———-,-*H
Figure BRPI0308113B1_D0102
MPMO'A>*ZS
TBDPSO^^Açj °x°
343-YW-279 343-YW-281
A uma solução de 343 -YW-279 (2,4 g) em 15 ml de
CH2C12, BzCl (0,9 ml) , Et3N (2 ml) e DMAP (50 mg) foram
adicionados. Após 18 horas, outros 2 00 pL de BzCl foram
adicionados. Após um total de 24 horas, a mesma foi
saturada com NH4C1 aquoso, saturada e extraída com Et OAc
(2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura,
secas e concentradas. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, 10:1, e 6:1 para
145/476 fornecer 2,2 g do éster desejado.
A uma solução do éster da última etapa em 10 ml de
THF, TBAF sólido foi adicionado. Após 18 horas, o mesmo foi saturado com NH4C1 saturado e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 10:1, 6:1, 4:1, e 2:1 para fornecer 1,45 g de álcool.
A uma solução do álcool da última etapa e PPh3 (1,3 10 g) em 20 ml de tolueno, DEAD (750 μύ) e Mel (250 μύ) foram adicionados simultaneamente a temperatura ambiente. Após 30 minutos, ela foi diluída com CH2C12 para uma solução clara. Então foi derramada em pentanos com agitação rápida. A precipitação foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, 10:1,
8:1 para fornecer 1,5 g do produto desejado, 343-YW-281. XH NMR satisfatório foi obtido.
Preparação Adiantada de Intermediário de Fenol para
Síntese de Análogo C14 :
Figure BRPI0308113B1_D0103
Iodeto 2 (4,94 g, 8,2 mmol, 1,0 equivalentes) e selenido 3 (7,00 g, 12,3 mmol, 1,5 equivalentes) foram
146/476 dissolvidos em HMPA (10,0 ml) e THF (90 ml) . A mistura resultante foi magneticamente agitada a -78°C e LiHMDS lentamente adicionado por mais de 50 minutos (18,0 ml, 9,0 mmol, 1,1 equivalentes, LiHMDS 0,5M em THF, taxa de adição de 0,32 ml/min) . A mistura de reação foi agitada 1 hora e 45 minutos a -78°C, saturada com NH4C1 saturado (200 ml) , diluída com H2O, e acetato de etila adicionado (500 ml) . As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 500 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 3 00 ml) , secas com Na2SO4, filtradas, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo produto bruto foi purificado em uma coluna SiO2 (malha de sílica 230-400). O produtos foram dissolvidos em hexano antes de serem carregados na coluna. Eluição: 3%, então 5% acetato de etila/hexano. O produto desejado 4 (5,43 g, 64% de rendimento) foi isolado como óleo amarronzado viscoso.
Figure BRPI0308113B1_D0104
Figure BRPI0308113B1_D0105
<30+· de rendimento após o acoplamento de selenida)
O substrato bruto 4 (mistura de selenida 3 e material acoplado 4, <58,9 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (750 ml) , resfriado para 0°C e adicionado em pequenas porções MCPBA (Aldrich 57-86%, 43,5 g, > 144 mmol, 2,4 equivalentes).
As primeiras porções são exotérmicas e em direção ao final da adição, não há exoterma, Tmax foi 4°C. Agitada por 45 minutos a 0°C, trietilamina (50 ml, 357 mmol, 6 aoâ
303
147/476 ίο equivalentes) foi adicionada LENTAMENTE! EXOTÉRMICA! Tmax= 10°C. Uma vez que o exoterma cessou, a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente. Agitada por 60 minutos naquela temperatura, uma solução de NaS2O3 (51,5 g) foi preparada usando NaHC03 saturado e água destilada. Camadas foram separadas; a aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, concentradas, adicionado material bruto de uma operação em escala menor anterior, purificado em uma coluna SiO2 (1,25 kg de malha 230-400 de sílica da Silicycle) . 0 material bruto foi carregado na coluna como uma pasta preparada com 3% acetato de etila/hexano e malha 230-400 de sílica. Eluição: 3% (8L) , 7,5% (8L) e 10% (6L) acetato de etila/hexano. 0 material desejado 5 (16,3 g, 30% de rendimento combinado desde o acoplamento de selenida) é um óleo viscoso.
Figure BRPI0308113B1_D0106
Figure BRPI0308113B1_D0107
Substrato 5 foi dissolvido em THF (43 ml) , adicionada uma solução de TBAF tamponada imidazol.HCl (60,5 ml, 60,5 mmol de TBAF, 3,4 equivalentes de TBAF 1 M em THF e 45 mmol de imidazol.HCl, 2,5 equivalentes de imidazol HCl) . A solução tamponada foi preparada como se segue: imidazol HCl foi dissolvido em uma solução comercial 1 M de TBAF/THF para fornecer uma molaridade de imidazol’HC1 resultante de 0,75 Μ. A mistura de reação resultante foi agitada 2 minutos a temperatura ambiente então foi adicionada, gota a gota, uma solução TBAF regular (76 ml,
Μ
148/476 mmol, TBAF 1,0 M em THF) . A mistura de reação foi agitada em um banho de óleo a 50°C durante um total de 88 horas, resfriada para temperatura ambiente, adicionado NH4C1 saturado (3 00 ml) e Et2O (3 00 ml) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (3 X 150 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 100 ml) , secas com Na2SO4, filtradas, concentradas a secura, azeotropadas duas vezes com Et2O (2 x 10 0 ml) fornecendo o 6 desejado, que foi usado bruto na
Figure BRPI0308113B1_D0108
M.49
Figure BRPI0308113B1_D0109
produto parcialmente purificado ?e
Em um frasco de cinco litros, de três gargalos equipado com um condensador e um funil de adição, foi adicionado CH2C12 (2 L) seguido por trietilamina (7,6 ml, 54,0 mmol, 3,0 equivalentes) e iodeto de 2-cloro-1-metil piridínio (14,2 g, 54,0 mmol, 3,0 equivalentes). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e adicionada, gota a gota, uma solução de CH2C12 de hidróxi-ácido 6 (14,4 g de material bruto em 230 ml de CH2C12) . A adição levou 3 horas e a mistura de reação resultante foi agitada ao refluxo por 12 horas, então resfriada para temperatura ambiente, sais foram filtrados e CH2C12 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O, lavado com uma mistura 1:1 de salmoura saturada e NaHC03 saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas
305
149/476 combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, purificadas sobre uma coluna de SiO2 (250 g de malha 230-400 sílica da Silicycle) . O material bruto foi dissolvido em CH2C12 antes de ser carregado na coluna. Eluição: 15%, 25 %, 35% acetato de etila/hexano. 0 macrociclo desejado 7 (7 g) ainda estava ligeiramente contaminado e foi usado diretamente na próxima etapa.
Figure BRPI0308113B1_D0110
TMF rt.ISn
50% de rendimento a partir de 5 fw«esi produto parcialmente purificado te
TBAF
Figure BRPI0308113B1_D0111
S.lOe espuma, branca linpa
A uma solução de 7 (7 g, <18 mmol, 1,0 equivalentes) em THF (40 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado, gota a gota, TBAF (85 ml, 85 mmol, 4,7 equivalentes, TBAF 1 M em THF). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas, e então saturada com NH4C1 saturado (250 ml) e Et2O (250 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x 150 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml) , secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, purificadas sobre uma coluna de SiO2 (75 g de malha 230-400 sílica da Silicycle). O material bruto foi dissolvido em CH2C12 (15-20 ml) antes de ser carregado na coluna. A coluna foi preparada usando 25% acetato de etila/hexano. Eluição: 25%, 35%, 50% acetato de etila/ hexano. O material desejado 8 (5,10 g, 50% de rendimento combinado a partir de 5) é uma espuma branca.
150/476
Preparação do Intermediário para Série
Modificação C3-C4:
ho^Uxoh
2-Deoxy-D-ribose C5H10O4(FW 134.13)
DMP, PPTS AcOEt
Figure BRPI0308113B1_D0112
CgH,4O4 (FW 174.20) de
A suspensão agitada de 2-deôxi-D-ribose (100,8 g, 0,75 mol, comercialmente disponível da TCI ) em EtOAc (800 ml), foram adicionados 2-metoxipropeno (94 ml, 0,98 mol, 1,3 equivalentes, Aldrich) e pPTS (4,16 g, 17 mmol, 2 mol%, Aldrich) a temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada vigorosamente por 3 horas.
Então o resíduo insolúvel (SM restante) foi filtrado e TEA (4,6 ml, 2 equivalentes para PPTS) foi adicionado ao filtrado. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (sílica gel 4 kg, hexano-EtOAc 9: lpara 1:1 como eluente) para fornecer 68 g do composto desejado como óleo incolor (52%).
v uaik4. THF, °°c
ΑΧ -”
C8HI4O„ (FW 174.20)
A suspensão agitada de LiAlH4
1,25 equivalente, Wako) em THF (200 ml) resfriada um banho de gelo/salmoura, foi adicionado, gota a gota, SM (68 g, 0,39 mol) em THF (600 ml +100 ml enxágue) sob N2 (em cerca de uma hora e meia) . Então a mistura foi agitada por um adicional de 15 minutos. Após saturação por adição cuidadosa de MeOH, 9,2 6 ml de água, 9,2 6 ml de 10% NaOH aquoso, 27,78 ml de água foram adicionados sucessivamente e ηο^<οη C8H,6O4 (FW 176.21) (9,26 g, 0,244 mol,
151/476 a mistura foi agitada vigorosamente por 1 hora. Então, o material insolúvel foi filtrado usando Celite e lavado com EtOAc (500 ml x 4), e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, seco in vacuo para fornecer 62,23 g do produto bruto como um óleo amarelo claro (90,5%).
PivCI, NaH, DMF -55e~-30“C
QH,A(™76.21) q/^pj(FV260.33)
531-YW-2-3
A suspensão agitada de NaH (8,09 g, 60% dispersão de óleo, 202 mmol, 2,2 equivalentes, Wako) em DMF (200 ml) resfriada em um banho de gelo/salmoura, foi adicionada gota a gota (16,2 g, 91,9 mmol) em DMF (500 ml + 100 ml enxágue) sob N2. A mistura resultante foi agitada por 75 minutos a temperatura ambiente. Então a mistura foi resfriada para 55‘C (temperatura interna)**, PivCI (12,5 ml, 102 mmol, 1,1 equivalentes, TCI) foi adicionada gota a gota (em cerca de 10 minutos). Após adição, a mistura foi deixada aquecer para -30’C.
TLC (hexano-AcOEt2:3)
SM
DS
RM
Figure BRPI0308113B1_D0113
Saturação foi realizada por adição cuidadosa de NH4C1 aquoso, saturado, então a mistura foi extraída com EtOAc (1L) . Após re-extração da camada aquosa com EtOAc (500 ml) , a fase orgânica combinada foi lavada com água (0,6 L x 3) ,
306
152/476 salmoura (0,3 L) e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração do agente de secagem, o filtrado foi concentrado e o óleo marrom residual (25,43 g) foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (sílica gel 2,8 kg, hexanoEtOAc 2: lpara 1:1 como eluente) para fornecer 3,73 g do mono-ol protegido, indesejado, menos polar, 531-YW-2-2 (16%) e 13,14 g de Produto desejado polar, 531-YW-2-3 (55%), respectivamente como óleo incolor.
Formação do Iodeto:
531-YW-2-3
Mel, DEAD, PPh l3 Çr>D *- ,χ-χΛ-ζ^ΟΡΙν
531-YW-3
A uma solução de 531-YW-2-3 (9,5 g, 36,5 mmol) em
400 ml de tolueno, PPh3 (18,3 g, 62,1 mmol, 1,9 equivalentes) foi adicionado. Então Mel (2,94 ml, 47 mmol, 1,3 equivalentes) e DEAD (6,29 ml) foram adicionados simultaneamente por duas bombas de seringa em 20 minutos. Após agitação a temperatura ambiente por 20 minutos, o mesmo foi derramado em uma solução de pentano rápida agitada. O sólido foi dissolvido por uma pequena quantidade de CH2C12 e adicionado no pentano. A precipitação foi filtrada através de celite, a almofada foi lavada com pentano. Os filtrados combinados foram concentrados. O óleo produto bruto foi purificado rapidamente em uma coluna curta de sílica gel com 20:1, 10:1, 6:1 Hex/EtOAc. Isto forneceu 11,6 g do iodeto 531-YW-3.
Acoplamento:
<30^
153/476
Figure BRPI0308113B1_D0114
531-YW-4
A uma solução de iodeto (531-YW-3, 11,6 g, 31,3 mmol) e selenido (509-HD-213, 24,5 g, 50,9 mmol, 1,6 equivalentes) em um solvente misturado de THF e HMPA (13 0 ml, razão 10:1), uma solução de LiHMDS (94 ml, 0,5 M) foi adicionada por uma bomba de seringa em uma hora e meia a 78°C. Após 20 minutos a -78°C, a mesma foi aquecida para 0°C. Após resfriada de volta para -10°C, a mesma foi saturada com NH4C1 aquoso, saturado e extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, 10:1, 6:1, 4:1, e 2:1 para fornecer 16,0 g.
O produto do acima (16 g) foi dissolvido em CH2C12 (200 ml), MCPBA (16 g, 50,9 mmol, 1,6 equivalentes, 55%) foi adicionado a 0°C. Após 15 minutos a 0°C, trietilamina (20 ml, excesso) foi adicionada. Após 30 minutos, o mesmo foi saturado com Na2S2o3 aquoso, saturado. Após agitação por 20 minutos, ele foi extraído com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com Na2S2O3 saturado, NaHCO3 saturado, salmoura, secas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos/EtOAc, 20:1, 10:1, 3:1, fornecendo 12,5 g do produto desejado, 531-YW-4 (83% em três etapas).
154/476
Figure BRPI0308113B1_D0115
Figure BRPI0308113B1_D0116
A uma solução de éster (5,66 g, 10 mmol) em EtOH (100 ml), 50 ml de IN NaOH foram adicionados. A reação foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A reação foi então diluída com água, extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. Ela foi purificada sob coluna de sílica gel para fornecer 4,42 g do produto desejado como um óleo (92%).
A uma solução de (COC1)2 (2,2 ml, 3 equivalentes) em 50 ml de CH2Cl2, DMSO foi adicionado lentamente a -78°C. Após 15 minutos a -78°C, uma solução de álcool (4,1 g, 3,5 mmol) foi adicionada na reação a -78°C. Após 30 minutos naquela temperatura, TEA (10,7 ml, 9 equivalentes) foi adicionado. A reação foi aquecida para temperatura ambiente. A mesma foi saturada com NH4C1 saturado, extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas a secura. O mesmo foi usado na próxima reação sem purificação.
O aldeído foi usado como um intermediário geral para a síntese de modificação C3-C4 por acoplamento com acetileno apropriado ou equivalente.
Preparação do Acetilenos para Modificações C3-C4:
Figure BRPI0308113B1_D0117
1. TMS-CCLÍ
2. TBSCI
3. K2CO3l MeOH
-£—£->.
A uma solução de TMS-acetileno (38,8 ml) em 1L de
Figure BRPI0308113B1_D0118
155/476 aAk
THF a -60°C, n-BuLi (110 ml, 2,5 M) foi adicionado. A reação foi aquecida para 0°C brevemente, então resfriada de volta para -60°C. BF3'Et2O (33,8 ml) foi então lentamente adicionado, seguido pelo epóxido (15 ml) via bomba de seringa. Após agitação a -60°C por uma hora e meia, a mesma foi aquecida para temperatura ambiente, saturada por NH4C1 saturado, extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas foram secas e concentradas. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel com 4:1 Hexanos/EtOAc para fornecer 13,9 g do produto desejado como um óleo.
O álcool foi sililado sob condição padrão com TBSCl e Imidazol em cloreto de metileno.
Uma mistura de TMS-acetileno protegido por TBS (8,7
g) e K2CO3 (8 g) em metanol (12 0 ml) foi agitada por 5 15 horas a temperatura ambiente. Ela foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram secas e concentradas. O produto bruto foi purificado sob sílica gel com Hexanos para fornecer 6,17 g de óleo incolor (95%)
Os acetilenos que se seguem foram preparados analogamente à preparação descrita:
TBSO
Preparação de ER803064:
156/476
3\a
Figure BRPI0308113B1_D0119
Figure BRPI0308113B1_D0120
Acetileno (2,65 g, 12,5 mmol) foi dissolvido em 30 ml de THF e resfriado para -78°C. n-BuLi (2,5 N, 6,24 ml) em hexano foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 10 minutos, e então uma solução de aldeído (3,0 g, 6,24 mmol) em 30 ml de THF foi adicionada via canula. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos e aquecida gradualmente para temperatura ambiente. A mesma foi saturada com água e extraída com EtOAc. Após purificação sob coluna de sílica gel, 3,7 g de 509-HD-108 foram obtidos como um sólido amarelo pálido em 78% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0121
Figure BRPI0308113B1_D0122
509-HD-108 (3,4 g, 4,91 mmol) foi dissolvido em 200 ml de hexano. Quinolina (200 μΣ) e catalisador Lindlar (500 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a
40°C sob atmosfera de balão de H2 por um total de 18 horas.
Então o catalisador foi filtrado. Quantidade quantitativa de 509-HD-112 foi obtida como um sólido amarelo pálido.
157/476
2>\3
Figure BRPI0308113B1_D0123
509-HD-112 (3,4 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em 60 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Trietilamina (1,71 ml, 9,8 mmol), cloreto de benzoila (1,14 ml, 12,2 mmol) e quantidade catalítica de DAMP foram adicionados, respectivamente. Após agitação por 12 horas, 0,1 N solução de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. 0 produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel, fornecendo 509-HD-115 como um óleo incolor com 94% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0124
Figure BRPI0308113B1_D0125
509-HD-115 (3,7 g, 4,64 mmol) foi dissolvido em 50 ml de THF. A solução de THF de TBAF (IN, 25 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 24 horas. A mesma foi diluída com Et2O e lavada com H2O. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-116 foi obtido como uma espuma amarelo pálido em 68% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0126
Iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (2,4 g, 9,5 mmol) e n-Bu3N (2,3 ml, 9,5 mmol) foram dissolvidos em 180 ml de diclorometano e aquecidos ao refluxo. A solução de 509-HD116 (1,85 g, 3,2 mmol) em 50 ml de THF foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida por 30
158/476 minutos. A mesma foi lavada com 0,02 N ácido clorídrico, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, respectivamente. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-118 foi obtido como uma espuma amarelo pálido em 62% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0127
509-HD-118 (1,22 g, 2,2 mol) foi dissolvido em 30 ml de etanol. Solução de hidróxido de sódio (IN, 21,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 48 horas a temperatura ambiente. A mesma foi diluída com H2O, extraída com EtOAc. Após purificação sob coluna de sílica gel, 346 mg do maior isômero simples desejado 509-HD-119B foram obtido como um óleo incolor.
Figure BRPI0308113B1_D0128
509-HD-119B (155 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 9 ml de diclorometano. Crivo molecular (4A, 360 mg) e PCC (360 mg, 1,7 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Após passagem através de celite, 509-HD-125 foi obtido como óleo incolor em rendimento quantitativo.
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0129
foi
- .Ab
509-HD-125 dissolvido em ml de diclorometano. Então ácido fluorídrico (6 N, 10 ml) foi
159/476 adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 0 minutos. Ela foi diluída com mais diclorometano, lavada com água e solução de bicarbonato de sódio saturado. Após purificação em um tampão de sílica gel, ER803064 foi obtido como um sólido branco com 86% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0130
ER805149
ER805149 foi sintetizado de modo semelhante partindo do acetileno correspondente.
Preparação de B2526 (trans ciclopentano com a configuração diol desejada)
Etapa 1
Figure BRPI0308113B1_D0131
453-MS-226
A uma solução de (trimetilsilil) acetileno (8,8 ml, 62 mmol) em THF seco (100 ml) , a -78°C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados uma solução 2,5 M de n-butilítio (24,9 ml, 62 mmol) e eterato de boro triflúor dietila (7,66 ml, 62 mmol). A mistura de reação foi então tratada gota a gota com uma solução de óxido de ciclopenteno (2,71 ml, 31 mmol) . A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora então aquecida a temperatura ambiente. O trabalho habitual forneceu o composto 453-MS-226 (3,92g; 69%).
Etapa 2
160/476
3\<S
Figure BRPI0308113B1_D0132
A uma solução agitada de 453-MS-226 (3,77 g, 20,67 mmol) e 4-metoxibenzil 2,2,2-tricloroacetimidato (7 g, 24,8 mmol) em éter dietílico (80 ml), a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, foi adicionada uma solução 1 M de ácido trifluormetano sulfônico em éter dietílico (0,62 ml) gota a gota por aproximadamente 15 minutos. Duas alíquotas extras (1 ml cada) da solução 1M de ácido trifluormetano sulfônico foram adicionadas a 10 minutos e a 60 minutos. O trabalho habitual, com purificação parcial subsequente por cromatografia, forneceu o composto impuro 453-MS-228 (3,37 g, aproximadamente 54%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 3
Figure BRPI0308113B1_D0133
Uma solução de 435-MS-228 impuro (3,37 g, 15 aproximadamente 0,011 mol) em metanol (33 ml) foi tratada com carbonato de potássio (3,075 g, 0,022 mol) e agitada por 3,5 horas. O trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica, forneceu o composto 453-MS-230 (2,22 g, aproximadamente 8 8%) .
Etapa 4
3^
161/476
Figure BRPI0308113B1_D0134
Figure BRPI0308113B1_D0135
Ο («
Figure BRPI0308113B1_D0136
J4J-YW-277 THfysfr-X _
453-MS-U2 °7
Α uma solução de 453-MS-230 (1 g, 4,37 mmol) em THF seco (10 ml) , a -78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a gota uma solução 1,6 M de n-butilitio (2,73 ml, 4,37 mmol). A mistura de reação foi agitada a 5 78 °C por 10 minutos, então aquecida momentaneamente para
0°C, e resfriada para -78°C. Uma solução de 343-YW-277 (1,5 g, 3,63 mmol) em THF seco (15 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos então aquecida a temperatura ambiente. O trabalho habitual, seguido por purificação cromatografica, forneceu o composto 453-MS-232 (1,90 g, 82%).
Etapa 5
TB DP:
•MPM
Figure BRPI0308113B1_D0137
Uma solução do composto 453-MS-232 (1,68 g, 2,61 mmol) em hexano (30 ml) foi hidrogenada, a temperatura e pressão ambientes, em presença do catalisador de Lindlar (168 mg) e quinolina (30 gL) por 20 horas. Filtração e concentração in vacuo forneceu o composto 453-MS-237 (1,68 g, quantitativo presumido) que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 6 '3\Õ
162/476
Figure BRPI0308113B1_D0138
A uma solução do composto 453-MS-237 (1,61 g, 2,5 mmol) em diclorometano seco (20 ml) foram adicionados trietilamina (2,09 ml, 15 mmol), DMAP (30 mg, 0,25 mmol), e cloreto de benzoila (0,58 ml, 5 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias então trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 453-MS-240 (1,29 g, 69%) .
Etapa 7
TMPl <») <SiMS-340
A uma solução do composto 453-MS-240 (300 mg, 0,4 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado TBAF (210 mg, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas e meia então trabalhada da maneira comum para fornecer composto 453-MS-244 (145 mg, 71%) (m/z: 533,2516 medido [M+23], 533,2510 calculado).
Etapa 8
Figure BRPI0308113B1_D0139
Uma solução mg, 1,44 mmol) e tolueno seco (10 atmosfera inerte, dibenzila (1,033 g, misturada do composto 453-MS-244 (737 trif enilfosf ina (682 mg, 2,6 mmol) em ml) foi resfriada para 0°C sob uma
Uma solução de azidodicarboxilato 3,4 6 mmol) em tolueno (5 ml) , e iodeto de metila (117 qL; 1,88 mmol) foram adicionados, separada e
163/476
3\R simultaneamente, a uma mistura de reação por aproximadamente 15 segundos. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 minutos então deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 30 minutos a temperatura ambiente a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 453MS-253 (550 mg, 61%) .
Etapa 9
Figure BRPI0308113B1_D0140
Uma mistura de composto 453-MS-253 (475 mg, 0,765 mmol) e composto 554-RB-260 (519 mg, 0,86 mmol) foi dissolvida em uma solução de 10% HMPA em THF (6 ml) e resfriada para -78°C sob uma atmosfera inerte. Uma solução 0,5 M de LiHMDS em THF (1,83 ml, 0,916 mmol) foi então adicionada gota a gota por aproximadamente 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora então tratada com uma solução 1 M de LiHMDS em THF (0,916 ml; 0,916 mmol) . Após 20 minutos a mistura de reação foi aquecida a 0°C. O produto bruto intermediário foi trabalhado da maneira comum e purificado parcialmente por cromatografia. O intermediário foi dissolvido em diclorometano (8 ml) e resfriado para 0°C. Uma solução de aproximadamente 65% ácido meta-cloroperbenzóico (249 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionada em porções. Após 30 minutos trietilamina (0,65 ml) foi adicionada e o trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica, forneceu
320
164/476 o composto 453-MS-262 (348 mg, 47%). Etapa 10
Figure BRPI0308113B1_D0141
Figure BRPI0308113B1_D0142
A uma mistura bifásica vigorosamente agitada do composto 453-MS-262 (440 mg, 0,538 mmol), diclorometano (20 ml) e água (10 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de DDQ (147 mg, 0,646 mmol) em diclorometano (15 ml) . Após 1 hora a temperatura ambiente a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu duas frações de diastereoisômeros parcialmente decompostos: Fração A (menos polar): uma mistura de 3 diastereoisômeros coeluídos - composto 453-MS-277A (190 mg) ; Fração B (mais polar) : um diastereoisômero simples composto 453-MS-277B (122 mg); (rendimento total: 312 mg,
83%) .
Etapa 11
Figure BRPI0308113B1_D0143
w
Figure BRPI0308113B1_D0144
mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi tratada com uma solução de TBAF (92 mg, 0,3 5 mmol) em THF (1 ml) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas então \
165/476 trabalhada da maneira comum para fornecer composto impuro 453-MS-279 (104 mg) , que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 12
Figure BRPI0308113B1_D0145
Uma solução de composto bruto 453-MS-279 (80 mg, presumindo-se que contenha 0,134 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratada com iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (45 mg, 0,174 mmol) e tri-n-butilamina (42 μΣ, 0,174 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 25 minutos então resfriada para temperatura ambiente. O trabalho habitual e purificação cromatográfica forneceram o composto 453-MS-284 (30 mg, 39% do composto 453-MS-277B).
Etapa 13
Figure BRPI0308113B1_D0146
Uma solução do composto 453-MS-284 (30 mg, 51 μιηοΐ) em uma mistura de etanol (1 ml) e tetraidrofurano (0,5 ml) foi tratada com 1M hidróxido de sódio aquoso (518 μΐΌ e agitada por aproximadamente 3 dias a temperatura ambiente. O trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica, forneceu o composto 453-MS-289 (16 mg,
65%) .
Etapa 14
166/476
Figure BRPI0308113B1_D0147
Uma solução do composto 453-MS-289 (15 mg, 31,6 μτηοΐ) em diclorometano (1,5 ml) foi tratada com PCC (81 mg, 0,375 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados de 4Á (81 mg) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 70 minutos a temperatura ambiente. Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica parcial forneceu o composto impuro 453-MS-296 (aproximadamente 7 mg), que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional.
Etapa 15
Uma solução de composto impuro 453-MS-296 (aproximadamente 7 mg) em uma mistura de acetonitrila (1.600 μβ) e diclorometano (400 μβ) foi tratada com ácido fluorídrico a 48% aquoso (400 μβ) . Após 25 minutos o trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto B2526 (1,1 mg, aproximadamente 6% do composto 453-MS-289) .
de B2538 (cis ciclopentano com a configuração diol desejada)
Figure BRPI0308113B1_D0148
Etapa 1
167/476
3Ώ3
Figure BRPI0308113B1_D0149
A uma solução do composto 453-MS-277A (190 mg, 0,273 mmol) em tetraidrofurano (7 ml) foi adicionada uma solução de TBAF (143 mg, 0,545 mmol) em THF (2 ml). Após 1 hora a temperatura ambiente a mistura de reação foi tratada com
TBAF adicional (20 mg, 0,076 mmol). Após um adicional de 3 horas a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum para fornecer composto impuro 453-MS-281 (186 mg), que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 2
Figure BRPI0308113B1_D0150
A uma solução de trif enilf osf ina (31,5 mg, 0,12 mmol) em tetraidrof urano seco (2,5 ml) foi adicionado azidodicarboxilato de dietila (19 ml; 0,12 μπιοί) , a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. Uma solução de composto impuro 453-MS-281 (36 mg, 0,06 mmol) em tetraidrofurano seco (2,5 ml) foi adicionada. Após 90 minutos trifenilfosfina adicional (31,5 mg, 0,12 mmol) e azidodicarboxilato de dietila (19 ml, 0,12 pmol) foram adicionados. Após um adicional de 30 minutos a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS-6 (19 mg, 54% do composto 453-MS-277A).
Etapa 3
168/476
Figure BRPI0308113B1_D0151
Uma solução do composto 501-MS-6 (19 mg, 32,8 μτηοΐ) em uma mistura de etanol (1 ml) e THF (0,5 ml) foi tratada com NaOH 1 M aquoso (380 μΐι) e agitada por aproximadamente 17 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida para 100°C por aproximadamente 30 minutos. O trabalho habitual forneceu o composto 501-MS-8 (15,5 mg, quantitativo).
Etapa 4
Figure BRPI0308113B1_D0152
Uma solução do composto 501-MS-8 (15,5 mg, 32 μπιοί) em diclorometano (3,2 ml) foi tratada com PCC (85 mg, 0,39 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados de 4Â (85 mg). A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 2 horas a temperatura ambiente. Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS-ll (12,5 mg, 83%) .
Etapa 5
Figure BRPI0308113B1_D0153
U!
B2558 OH <*>
Uma solução do composto 501-MS-ll (12 mg, 25 μπιοί) em uma mistura de acetonitrila (2.400 μίΤ e diclorometano (600 μΐυ) foi tratada com ácido fluorídrico a 48% aquoso (600 μ]!) . Após 1 hora o trabalho habitual seguido por
169/476 purificação cromatográfica forneceu o composto B2538 (4 mg, 41%) (m/z: 411,1 [M+23, 100%], 412,1 [35%]).
Preparação do B2522 (trans ciclopentano com configuração diol indesejada)
Etapa 1
Figure BRPI0308113B1_D0154
Uma solução do composto 453-MS-277A (190 mg, 0,273 mmol) em THF (7 ml) foi tratada com uma solução de TBAF (143 mg, 0,545 mmol) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas então trabalhada da maneira comum para fornecer composto impuro 453-MS-281 (186 mg), que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Figure BRPI0308113B1_D0155
Figure BRPI0308113B1_D0156
Uma solução de composto bruto 453-MS-281 (150 mg, presumindo-se que contenha 0,251 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (84 mg, 0,327 mmol) e tri-n-butilamina (78 gL, 0,327 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 40 minutos então tratada com iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio adicional (84 mg, 0,327 mmol) e tri-n-butilamina (78 μ]3,
0,327 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por um adicional de 1 hora, então resfriada para temperatura ambiente. O trabalho habitual e purificação cromatográfica forneceram o composto 453-MS-290 (72 mg, 50% &
170/476
Figure BRPI0308113B1_D0157
do composto 453-MS-277A).
Figure BRPI0308113B1_D0158
Uma solução do composto 453-MS-290 (72 mg, 0,124 mol) em uma mistura de etanol (2,4 ml) e THF (1,2 ml) foi tratada com NaOH 1 M aquoso (1,24 ml, 1,24 mmol) e agitada por aproximadamente 4 dias a temperatura ambiente. O trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica, forneceu três frações de compostos parcialmente decompostos:
Fração A (menos polar) : uma mistura indeterminada de diastereoisômeros (10 mg);
Fração B (mais polar): uma mistura de 2 diastereoisômeros - composto 453-MS-292B (46 mg);
Fração C (a mais polar): diastereoisômero simples do 15 material de partida 453-MS-290 (2 mg);
(rendimento total: 56 mg; 95%)
Figure BRPI0308113B1_D0159
Figure BRPI0308113B1_D0160
Uma solução do composto 453-MS-292B (20 mg, 42 μιηοΐ) em diclorometano (2 ml) foi tratada com PCC (109 mg, 0,505 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados de 4Á (109 mg) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 55 minutos a temperatura ambiente. Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica,
333?
Π1/4Ί6 forneceu o composto 453-MS-299 (17 mg, 86%). Etapa 5
Figure BRPI0308113B1_D0161
Uma solução do composto 453-MS-299 (19 mg, 0,04 mmol) em uma mistura de acetonitrila (4 ml) e diclorometano (1 ml) foi tratada com ácido fluorídrico a 48% aquoso (1 ml) . Após 3 5 minutos o trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto B2522 (9 mg,
58%) (m/z: 411,1443 medido [M+23], 411,1420 calculado).
Figure BRPI0308113B1_D0162
Λ · -V» - V»
LDA (2,0 M, 36 ml) foi adicionado a solução de 2fluorpropanato de etila (7,23 g) e acetaldeído (13,5 ml) em éter (100 ml) a -78°C. Após a adição haver terminado um frasco de reação foi mantido em banho de gelo e gradualmente aquecido para temperatura ambiente. A reação foi saturada com cloreto de amônio aquoso após passar toda a noite em agitação. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi destilado in vacuo para fornecer 541-YJ-97 (4,22 g).
338
172/476
Figure BRPI0308113B1_D0163
Cloro-t-butildifenilsilano foi adicionado a uma mistura de 541-YJ-97 (4,22 g) e imidazol (3,5 g) em cloreto de metileno (50 ml) e agitado por toda a noite. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado a uma mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (hexano/acetato 50/1) para fornecer 541-YJ-99 (7,55 g).
TBDPSO 0
3Λε.
DIBAL-H, tolueno TBDPSO Z F
DIBAL-H em tolueno (1,0 M, 25 ml) foi adicionado a
541-YJ-99 em tolueno (85 ml) a 0°C. A reação foi saturada em uma hora com metanol/água e filtrada através de celite. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de cintilação para render 541-YJ-101 (536 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0164
Periodinano Dess-Martin foi adicionado a 541-YJ-101 (511 mg) em cloreto de metileno (15 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter em 40 minutos e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por TLC de preparação (hex/acetato
7/1) para fornecer 541-Yj-105 (355 mg, 70 %).
173/476
Figure BRPI0308113B1_D0165
foi
Br adicionada ao
Trifenilfosfina (2,08 g) tetrabrometo de carbono (1,31 g) em cloreto de metileno a temperatura ambiente. Após agitação por 40 minutos 541-YJ105 foi adicionado e agitado por 2 horas. A mistura foi concentrada e filtrada através de sílica gel (hexano/acetato 7/1) para produzir 541-YJ-106 (452 mg, 89
%) .
TB WS
Figure BRPI0308113B1_D0166
•78 C
54%
Figure BRPI0308113B1_D0167
n-Butilítio (2,5 M, 0,74 ml) foi adicionado a 541YJ-106 (450 mg) em THF (10 ml) a -78°C. Após uma hora 541YJ-108 foi adicionada. A reação foi mantida a 0°C por uma hora e aquecida a temperatura ambiente antes da mesma ser saturada com cloreto de amônio aquoso. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com TLC (hexano/acetato 4/1) para 541-YJ-109 (394 mg, 54 %).
linear hexanos
Figure BRPI0308113B1_D0168
A suspensão de catalisador Lindlar (420 mg) e 541-
YJ-109 (390 mg) em hexano (8 ml) foi carregada com
hidrogênio e agitada por toda a noite. A suspensão foi
filtrada através de celite e enxaguada com acetato. O
330
174/476 filtrado foi concentrado para fornecer 541-YJ-lll (378 mg) .
Cloreto de benzoíla (254 mg) e DMAP (quantidade catalítica) foram adicionados a solução de 541-YJ-lll (378 mg) e trietilamina (0,5 ml) em cloreto de metileno (7 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi mantida em agitação por toda a noite e saturada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi separado e o resíduo foi purificado com TLC (hexano/acetato
7/1) para 541-YJ-115 (419 mg).
Μ·
Figure BRPI0308113B1_D0169
A solução de 541-YJ-115 (419 mg) e TBAF (1,0 M, 2,2 ml) em THF (8 ml) foi mantida em agitação por toda a noite, e então diluída com água. A fase aquosa foi extraída com éter e concentrada. 0 resíduo foi purificado com TLC (cloreto de metileno/metanol 10/1) para fornecer 541-YJ-116 (194 mg).
A solução de 541-YJ-115 (419 mg) e TBAF (1,0 M, 2,2 ml) em THF (8 ml) foi mantida em agitação por toda a noite, e então diluída com água. A fase aquosa foi extraída com
335
175/476 éter e concentrada. 0 resíduo foi purificado com TLC (cloreto de metileno/metanol 10/1) para fornecer 541-YJ1161 (21 mg).
541-YJ-116 (21 mg) foi adicionada ao refluxo de iodeto de 2-cloro-1-metilpiridio (32 mg) e tributilamina (23 mg) em cloreto de metileno (4 ml) . Após 2 horas de refluxo a mistura foi agitada por toda a noite. A mistura foi diluída com éter e lavada com HCl (1,0 N) e água. O resíduo foi purificado com TLC (hexano/acetato 1/1) para fornecer 541-YJ-118-1 (7,7 mg) e 541-YJ-118-2 (8,4 mg).
PCC foi adicionado a 541-YJ-118-1 (7,7 mg) e suspensão MS 4A em cloreto de metileno (2 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas e filtrada através de sílica gel. A sílica gel foi eluída com acetato e concentrada para fornecer 541-YJ-119 (3,3 mg).
PCC foi adicionado a 541-YJ-118-2 (8,4 mg) e suspensão MS 4A em cloreto de metileno (2 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas e filtrada através de sílica gel. A sílica gel foi eluída com acetato e concentrada para fornecer 541-YJ-120 (3,0 mg) .
176/476
Figure BRPI0308113B1_D0170
Ácido fluorídrico (49%, 1 ml) foi adicionado a 541YJ-119 (8,0 mg) em acetonitrila (3 ml) e agitado por 15 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi concentrada e purificada com uma almofada curta de sílica gel para produzir 541-YJ-126 (5,1 mg, ER-804018).
MOI
Figure BRPI0308113B1_D0171
Figure BRPI0308113B1_D0172
OH
Ácido fluorídrico (49%, 1 ml) foi adicionado a 541YJ-120 (6,0 mg) em acetonitrila (3 ml) e agitado por 15 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi concentrada e purificada com uma almofada curta de sílica gel para produzir 541-YJ-126 (3,1 mg, ER-804019).
Figure BRPI0308113B1_D0173
ÇOCI
COCI
PhCH2OH ~ OCH2Ph
Ao ácido trifluorpropânico puro (10,0 g) foi adicionado cloreto de oxalila (7,5 ml) a temperatura ambiente e a mistura mantida a 50°C por toda a noite. Então álcool benzílico foi adicionado e mantido em agitação por horas. A reação foi saturada com bicarbonato de sódio
333
177/476 aquoso e extraída com clorofórmio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (hexano/acetato 20/1) para fornecer 541-YJ-139 (16,05 g,
94%) .
3h * FjCxA,
LDA.
OCH2Ph * '/^f'OCK2Ph cf3
LDA (1,5 M, 53,9 ml) foi adicionado a solução de 541-YJ-139 (7,23 g) e acetaldeído (20,6 ml) em THF (180 ml) a -78°C. Após a adição haver terminado um frasco de reação foi mantido em banho de gelo e gradualmente aquecido para temperatura ambiente. A reação foi saturada com cloreto de amônio aquoso após agitação por toda a noite. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (hexano/acetato 20/1 para 10/1) para fornecer 541-YJ-141 (10,26 g,
53%) .
Figure BRPI0308113B1_D0174
TBDPSO O TBDPSCI 1 1
-► *^x|xT>CH2Ph
CF3
Cloro-t-butildifenilsilano (12,2 ml) foi adicionado a uma mistura de 541-YJ-141 (10,26 g) e imidazol (10,7 g) em cloreto de metileno (200 ml) e agitado por toda a noite. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado a uma mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (hexano/acetato 40/1) para fornecer 541-YJ-143 (14,94 g, 76%).
Μ
Figure BRPI0308113B1_D0175
Figure BRPI0308113B1_D0176
1Ί6/4Ί6
DIB AL-H, tolueno
TBDPSO cf3
DIBAL-H em tolueno (1,0 M, 89,4 ml) foi adicionado a 541-YJ-143 em tolueno (300 ml) a 0°C. A reação foi saturada em uma hora e meia com metanol/água (70 ml/4 5 ml) e filtrada através de celite. O resíduo foi purificado por cromatografia de cintilação (hexano/acetato 10/1) para render 541-YJ-144 (7,38 g, 62%).
TBDPSO TBDPSO
X^H Οθ5£-Μ^» XCHO cf3 cf3
Periodinano Dess-Martin (9,47 g) foi adicionado a 541-YJ-144 (7,38 g) em cloreto de metileno (150 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter em uma hora e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de cintilação (hexano/acetato 10/1) para render 541-YJ-145 (7,37 g) .
TBDPSO
Figure BRPI0308113B1_D0177
HO
CBr4, PPh3 TBDPSO H
-* ΛγΛγ*
CF3 CF3 Br
Trifenilfosfina (39,2 g) foi adicionada ao tetrabrometo de carbono (24,74 g) em cloreto de metileno a temperatura ambiente. Após agitação por 45 minutos 541-YJ145 (7,37 g) foi adicionado e agitado por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de cintilação (cloreto de metileno) para render 541-YJ-146 (8,74 g, 85%).
333
179/476
Figure BRPI0308113B1_D0178
YJ-106 (2,39 g) em THF (20 ml) a -78°C. Após uma hora 343YW-277 (0,98 g) foi adicionado a -78°C. A reação foi mantida a 0°C por uma hora e então aquecida a temperatura ambiente antes da mesma ser saturada com cloreto de amônio aquoso. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (hexano/acetato, 3/1) a 541-YJ148 (1,40 g, 65 %).
Figure BRPI0308113B1_D0179
suspensão de
Figure BRPI0308113B1_D0180
ml) foi cuidadosamente adicionada a 541-YJ-148 (390 mg) em metanolágua (20 ml/2 ml) a temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida a 70°C por uma hora e meia. A mistura foi filtrada através de celite e enxaguada com acetato. 0 filtrado foi concentrado para purificação.
fornecer
541-YJ-151 (1,09 g) sem
Figure BRPI0308113B1_D0181
BzCl
Figure BRPI0308113B1_D0182
Cloreto de benzoila (0,52 ml) e DMAP (quantidade catalítica) foram adicionados a solução de 541-YJ-151 (0,97
33<3
180/476
g) e trietilamina (1,24 ml) em cloreto de metileno (15 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi mantida em agitação por toda a noite e saturada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado e o resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (hexano/acetato 5/1) para 541YJ-158 (0,96 g, 88%).
Figure BRPI0308113B1_D0183
T0AF
Figure BRPI0308113B1_D0184
A solução de 541-YJ-158 (0,96 g) e TBAF (1,0 M, 4,9 ml) em THF (20 ml) foi mantida a 50°C por toda a noite e então diluída com água. A fase aquosa foi extraída com éter e concentrada. 0 resíduo foi purificado com cromatografia de cintilação (acetato) para fornecer 541-YJ-159 (186 mg, 30%) .
Figure BRPI0308113B1_D0185
Figure BRPI0308113B1_D0186
541-YJ-159 (186 mg) foi adicionado ao refluxo de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridio (223 mg) e tributilamina (162 mg) em cloreto de metileno (25 ml) . Após 2 horas de refluxo a mistura foi resfriada. A mistura foi diluída com éter e lavada com HCl (1,0 N) e água. O resíduo foi purificado com TLC (hexano/acetato 1/1) para fornecer 541YJ-160 (169 mg).
333
181/476
Figure BRPI0308113B1_D0187
Figure BRPI0308113B1_D0188
A solução de 593-YJ-160 (169 mg) e hidróxido de sódio (1,0 N, 0,5 ml) em etanol (5 ml) foi mantida a 75°C por toda a noite. A mistura foi concentrada e diluída com cloreto de amônio aquoso. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por TLC (hexano/acetato, 1/1) para render
593-YJ-161 (39 mg, 28%) .
Figure BRPI0308113B1_D0189
Periodinano Dess-Martin (50 mg) foi adicionado a 541-YJ-161 (39 mg) em cloreto de metileno (2 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas e diluída com éter. A mistura foi filtrada através de celite e purificada com TLC (hexano/acetato, 2/1) para fornecer
Figure BRPI0308113B1_D0190
Ácido fluorídrico (49%, 1 ml) foi adicionado a 54115 YJ-168-1 (6,7 mg) ou 541-YJ-168-2 (5,3 mg) em acetonitrila (3 ml) e agitado por 15 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi concentrada e purificada com TLC (hexano/acetato 1/4) para produzir 541-YJ-174 (1,5 mg, ER-804142) ou 541-YJ-175 (0,5
182/476 mg, ER-804143).
Preparação de análogos de C4-oxo NF0675, NF0879,
NF0880, e NF0905
Procedimento sintético para NF0675
1)TBDPSCI oh .....—
2) UBH4 S-lactato de etila 94.9%
A*
TBDPS TM-01
S-lactato de metila (20,8g, 0,2 mol) foi dissolvido em THF seco (500 ml), imidazol (17,7 g, 0,26 mol) foi adicionado e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então TBDPSCl (60,5 g, 0,22 mol) foi adicionado, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por toda a noite após o que uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHC03, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado.
O produto bruto (74,59 g) foi dissolvido em Et2O seco (300 ml) e a solução foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então LiBH4 (4,36 g, 0,2 mol) foi adicionado em porções, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por 2 dias após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada lentamente. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 20% EtOAc/hexano para fornecer 59,67 g (0,19 mol, 95% 2 etapas) do composto protegido TM-01.
183/476
Figure BRPI0308113B1_D0191
Figure BRPI0308113B1_D0192
42.3%
TM-02
A uma solução de cloreto de oxalila (2,5 equivalentes, 75 mmol, 6,54 ml) em CH2C12 (60 ml), DMSO (5 equivalentes, 150 mmol, 10,6 ml) foi adicionado a -78°C. Após 15 minutos a -78°C, uma solução de álcool TM-01 (30 mmol, 9,44 g) em CH2C12 (100 ml) foi adicionada por um período de 40 minutos. Após 30 minutos a -78°C, Et3N (6,5 equivalentes, 195 mmol, 27,2 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida para -50°C e agitada por 30 minutos. A mesma foi saturada com uma solução saturada de NH4C1 (100 ml) , extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrado e concentrado. 0 aldeído bruto (9,55 g) foi dissolvido em THF seco (100 ml) e resfriado para -78°C. Então solução 0,5 M de brometo de propargil magnésio em THF seco (1,7 equivalentes, 50 mmol, 100 ml) foi adicionada gota a gota, por um período de 3 0 minutos e a reação foi aquecida para -10°C. A mesma foi saturada com uma solução saturada de NH4C1, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O álcool bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 5,125 g (15,1 mmol, 50% 2 etapas) do álcool desejado.
O álcool (5,124 g, 15,1 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (55 ml), diisopropiletilamina (15,84 ml, 90,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então éter metílico clorometila (3,45 ml, 45,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 2 dias, o mesmo foi
33Ü
Figure BRPI0308113B1_D0193
340
184/476 saturado com uma solução saturada de NH4C1, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 4,866 g (12,7 mmol, 84%) de TM-02.
1) T8SCI.»mMazol 96.0%
2) UWH«.THF 98.5%
3) Dess-Martin oxid. quant. r/Çj
Figure BRPI0308113B1_D0194
TBS
491-HAD-46 °
TM-03
491-HAD-46 (620 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em DMF seco (10 ml), imidazol (243 mg, 3,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então TBSCI (430 mg, 2,9 mmol) foi adicionado, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por 3 0 minutos após o que uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 856 mg (2,3 mmol, 96%) de éter silílico.
A uma suspensão de LiAlH4 (65 mg, 1,7 mmol) em THF seco (7 ml) foi adicionada uma solução de éter silílico (856 mg, 2,3 mmol) em THF seco (13,5 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por 50 minutos, após o que EtOAc e HCl IN foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, uma solução saturada de
5 NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 25% EtOAc/hexano para
341
185/476 fornecer 654 mg (2,3 mmol, 99%) do álcool.
O álcool (654 mg, 2,3 mmol) foi dissolvido em CH2C12 seco (25 ml). Então periodinano Dess-Martin (1,67 g, 3,94 mmol) foi adicionado e agitado por 4 horas, após o que uma solução saturada de Na2S2O3 e uma solução saturada de NaHCO3 foram adicionadas. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 648 mg (2,3 mmol, quantitativo) de TM-03.
TBS
TM-03
Figure BRPI0308113B1_D0195
TM-02 (2,2 equivalentes, 5,0 mmol, 1,89 g) foi dissolvido em THF (20 ml) e resfriado para -78°C, sob nitrogênio. Então, n-BuLi (1,6 M/hexano, 2,0 equivalentes, 4,5 mmol, 2,8 ml) foi adicionado e a reação foi agitada a 15 78°C por 60 minutos. Aldeído TM-03 (2,3 mmol, 648 mg) dissolvida em THF (8 ml) foi adicionada a solução e agitada por 60 minutos a -78°C. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por uma hora e meia. A mistura foi saturada com água, extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15% EtOAc/hexano para fornecer 1,393 g (2,1 mmol, 92%) de TM-04.
186/476 yl\oÒ
OCH^OMe W OTBDPS o-ZVT
Figure BRPI0308113B1_D0196
TBS
TM-04
TM-04 (2,1 mmol, 1,3 9 g) foi dissolvido em hexano (40 ml) . Então, quinolina (27 mg) e Pd-BaSO4 a 5% sobre carbono (88 mg) foram adicionados. Balão de H2 foi montado e a mistura foi purgada 5 vezes com H2. A reação foi agitada sob hidrogênio. Após 27 horas, a reação foi parada, o catalisador foi filtrado através de celite e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15% EtOAc/hexano para fornecer 957 mg (1,4 mmol, 69%) de TM-05 como isômero principal e 267 mg (0,4 mmol, 19%) do diastereômero da posição hidróxi alílica.
gCHjOMe TBDPSjO BzCI,TEA,DMAP £CH2OM·
TBDPSO II * B2
TBSo^rrr*
50¾-Όη TM-05
Usando o mesmo procedimento para 554-RB-242, TM-05 (954 mg, 1,4 mmol) foi convertido em TM-06 (913 mg, 1,2 mmol, 83%) .
jQCH2OMo
TBAF(1.05eq.)
TBDPSO J) AcOH(1.25eq.)
TBSC
TM-06
TBS
TM-06
Figure BRPI0308113B1_D0197
TM-06 (912 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em THF (23 ml). Então, ácido acético (0,084 ml, 1,5 mmol) e solução
1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,23 ml, 1,23 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura
VMS
187/476 foi agitada por toda a noite, após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para EtOAc como eluentes para fornecer 362 mg (0,55 mmol, 47%) de TM-07 e 212 mg (0,50 mmol, 43%) de TM-08.
Figure BRPI0308113B1_D0198
Usando o mesmo procedimento para 554-RB-260, TM-07 (359 mg, 0,54 mmol) foi convertido em TM-09 (374 mg, 0,48 mmol, 8 9%) .
TMS
BOPS
CHaOMe
Figure BRPI0308113B1_D0199
OMOM
1) J^jCOaCHjCHaTlWS
X2CH2OMe S09-HD-213
ΤΒΟΡ^Π UNqMS)2.THF.HMPA^ M°M
2) MCPBA 3) TEA
TM-09
TM-10
Usando o mesmo procedimento para 5, TM-09 (372 mg,
0,48 mmol) foi convertido em TM-10 (339 mg, 0,35 mmol,
72%) .
Figure BRPI0308113B1_D0200
Figure BRPI0308113B1_D0201
1) 1N NaOH, EtOH, M0M, JjCHjOMe THF (1:1:1)
2) TBAF, THF
TM-10 TM-11
A uma solução agitada de TM-10 (172 mg, 0,18 mmol) em THF (2 ml) e EtOH (2 ml) foi adicionado NaOH 1 N aquoso
188/476 (2 ml) a temperatura ambiente. Após duas horas e meia, a mesma foi saturada por HC1 IN e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 143 mg (0,16 mmol, 93%) do álcool alílico.
O álcool alílico (143 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) . Então, solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,49 ml, 0,49 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas após o que HC1 IN foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 10% MeOH/EtOAc para fornecer 87 mg (0,16 mmol, quantitativo) de TM-11.
MOM<: CHjOMe 1) 2,4.6-CI3PtiCOCI,
TEA-THF
Figure BRPI0308113B1_D0202
TM-11
2) DMAP, refluxo de tolueno
Figure BRPI0308113B1_D0203
A uma solução agitada de TM-11 (87 mg, 0,16 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados trietilamina (0,029 ml, 0,2 mmol) e 2,4,6-triclorocloreto de benzoila (0,032 ml, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi diluída com tolueno (80 ml) e adicionada gota a gota, a uma solução de N, N-dimetilaminopiridina (498 mg, 4,1 mmol) em tolueno (80 ml) por um período de 8 horas sob refluxo. A mistura resultante foi agitada por 15 horas sob refluxo. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo
189/476 foi dissolvido em EtOAc e lavado com ácido cítrico aquoso a 5%, água, salmoura e seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 53 mg (0,10 mmol, 64%) de TM-12.
Figure BRPI0308113B1_D0204
Usando procedimento semelhante para 509-HD-125, TM12 (39,4 mg, 0,078 mmol) foi convertido em TM-13 (36,8 mg, 0,073 mmol, 94%) .
Figure BRPI0308113B1_D0205
A uma solução agitada de TM-13 (12 mg, 0,024 mmol) em THF (1 ml) - H20 (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (1 ml) a 0°C. A mistura foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. Após três horas e meia, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura e seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 1,2 mg (0,0028 mmol, 12%) de NF0675.
Procedimento sintético para NF0879 e NF0880 1)Swemoxid.
. ί6-50 - HOV
Ύ'
Am 2) UBH4 S-lactato de etila 91%
ÔTBS
TM-14
OMPM
3)MPMOC(»NH)CCI3 OSA Q7OZ 37% TM-15
2)CHCHMgBr
TBS
Usando procedimento modificado para TM-02, TM-15
3^<&
190/476 (10,56 g, 31,6 mmol) foi obtido de 10,4 g (0,1 mol) de Slactato de metila.
TBscr^^Sr”
Figure BRPI0308113B1_D0206
TM-03
Usando o mesmo procedimento para TM-04, TM-03 (3,64 g, 12 mmol) foi convertido em TM-16 (5,29 g, 8,5 mmol,
69%) .
Figure BRPI0308113B1_D0207
Figure BRPI0308113B1_D0208
Usando o mesmo procedimento para TM-05, TM-16 (5,28 g, 8,5 mmol) foi convertido em TM-17 (4,91 g, 7,9 mmol,
Figure BRPI0308113B1_D0209
BzCl.TEA.PMAP,
Figure BRPI0308113B1_D0210
JDPScTl TBAF(1.05eq.)_
Figure BRPI0308113B1_D0211
A partir de 4,904 g (7,8 mmol) de TM-17, TM-19 (1,120 g, 1,8 mmol, 23% 2 etapas) e TM-20 (2,218 g, 4,4 mmol, 57% 2 etapas) foram obtidos por procedimento semelhante para TM-07.
TBSC £MPM
HO^
TM-19
TM-21
Figure BRPI0308113B1_D0212
Usando procedimento semelhante para TM-10, 1,104 g (1,8 mmol) de TM-19 foram convertidos em TM-22 (955 mg,
191/476
ÔA3-
Figure BRPI0308113B1_D0213
Usando procedimento semelhante para TM-11, 955 mg (1,03 mmol) de TM-22 foram convertidos em TM-23 (593 mg,
0,98 mmol, 95% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0214
Usando procedimento semelhante para TM-12, 590 mg (0,98 mmol) de TM-23 foram convertidos em TM-24 (438 mg,
0,75 mmol, 77%).
Figure BRPI0308113B1_D0215
Figure BRPI0308113B1_D0216
Usando procedimento semelhante para TM-13, 209 mg (0,36 mmol) de TM-24 foram convertidos em TM-25 (186 mg,
0,32 mmol, 89%).
Figure BRPI0308113B1_D0217
Figure BRPI0308113B1_D0218
Usando procedimento semelhante para NF0675, 186 mg (0,32 mmol) de TM-25 foram convertidos em NF0879 (72 mg,
192/476
3À8
Ο,14 mmol, 45%).
Figure BRPI0308113B1_D0219
NF0879 (16 mg, 0,032 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (3 ml), H2O (0,3 ml) e DDQ (2 equivalentes, 0,064 mmol, 14,9 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi saturada com uma solução saturada de NaHCO3 e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% MeOH/CHCl3 para fornecer 5 mg (0,013 mmol, 41%) de NF0880 .
Procedimento sintético para NF0905
Figure BRPI0308113B1_D0220
TM-30
TM-20 (2,218 g, 4,4 mmol) foi dissolvido em CH2C12
193/476 (45 ml) , imidazol (520 mg, 7,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então TBSCl (768 mg, 5,1 mmol) foi adicionado, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por uma hora e meia após o que uma solução saturada de NaHC03 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 2,79 g de TM-26 como produto bruto.
TM-26 (2,79 g) foi dissolvido em CH2C12 (45 ml), trietilamina (1,85 ml, 13,3 mmol) e N,Ndimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmol) foram adicionadas e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então cloreto de benzoíla (1,03 ml, 8,9 mmol) foi adicionado, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por toda a noite, após o que uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, ácido cítrico aquoso a 5%, água, e salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 4,33 g de TM-27 como produto bruto.
TM-27 (4,33 g) foi dissolvido em CH2C12 (50 ml), H2O (5 ml) e DDQ (1,28 g, 5,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi saturada com uma solução saturada de NaHCO3 e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O
330
194/476 resíduo produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 20% EtOAc/hexano para fornecer 2,99 g de TM-28 com quantidade pequena de impurezas.
TM-28 (2,99 g) foi dissolvido em CH2C12 (60 ml), 2,65 di-tert-butil-4-metil-piridina (3,34 g, 16 mmol) e triflato de metila (1,5 ml, 13 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo por toda a noite. A mistura foi saturada com uma solução saturada de NaHCO3 e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo bruto (6,25 g) foi dissolvido em THF (60 ml) . Então, solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (5,5 ml, 5,5 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora e meia após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 362 mg (0,73 mmol, 16% 5 etapas) de TM-29.
Usando procedimento semelhante para TM-09, 359 mg (0,72 mmol) de TM-29 foram convertidos em TM-30 (376 mg,
0,62 mmol, 86%).
Figure BRPI0308113B1_D0221
Figure BRPI0308113B1_D0222
LiN(TMS)2tTWF-HMPA
2) MCPBA
3) TEA
4) 1N NaOH, EtOH, THF (1:1:1)
5) TBAF
Figure BRPI0308113B1_D0223
TM-31
195/476
Usando procedimento semelhante para TM-23, 371 mg (0,61 mmol) de TM-30 foram convertidos em TM-31 (207 mg,
0,42 mmol, 69% 5 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0224
Usando procedimento semelhante para TM-12, 207 mg (0,42 mmol) de TM-31 foram convertidos em TM-32 (206 mg,
0,42 mmol, quantitativo).
MOMQ 0 * ^QMe
Figure BRPI0308113B1_D0225
Figure BRPI0308113B1_D0226
TM-32
Usando procedimento semelhante para TM-13, 206 mg (0,42 mmol) de TM-32 foram convertidos em TM-33 (170 mg,
0,36 mmol, 83%).
Figure BRPI0308113B1_D0227
Figure BRPI0308113B1_D0228
Usando procedimento semelhante para NF0675, 170 mg (0,36 mmol) de TM-33 foram convertidos em NF0905 (50 mg,
0,13 mmol, 35%).
Preparação do composto ER-804003 (C3 trifluorometil)
Figure BRPI0308113B1_D0229
Etapa 1
196/476
Figure BRPI0308113B1_D0230
F3\_
TBDPSOCO2Et 557-MS-4
Uma solução de (R)-3-hidróxi-4,4,4 trifluorobutanoato de etila (2 g, 10,7 mmol) em DMF (20 ml) foi tratada com cloreto de tert-butildifenilsilila (8,34 ml, 32,1 mmol) e imidazol (3,28 g, 35,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C sob uma atmosfera inerte por 16 horas. O trabalho habitual seguido por purificação parcial por cromatografia forneceu o composto impuro 557-MS-4 (1 g, aproximadamente 22%) .
Etapa 2
TBDPSO CO2Et 557-MS-4 FA
TBDPSO\=O 557-MS-10
Uma solução de composto impuro 557-MS-4 (380 mg, presumindo-se que contenha 0,89 mmol) em diclorometano (5 ml) foi resfriada para -78°C e tratada com uma solução 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em diclorometano (1,79 ml, 1,79 mmol) . A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e trabalhada da maneira comum. Purificação parcial por cromatografia forneceu o composto impuro 557-MS-10 (que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional) .
Etapa 3 F3Q
TBDPSO '-O
557-MS-10
Figure BRPI0308113B1_D0231
A uma solução de trifenilfosfina (910 mg, 3,47 mmol) em diclorometano seco (6 ml) , a 0°C sob uma atmosfera
333
197/476
inerte, foi adicionada gota a gota uma solução de
tetrabrometo de carbono (575 mg, 1,73 mmol) em
diclorometano seco (3 ml) Após 10 minutos uma solução
misturada do composto impuro 557-MS-10 (presumindo-se que contenha 0,86 mmol) mais trietilamina (0,181 ml, 1,3 mmol) em diclorometano seco (3 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi trabalhada da maneira comum para fornecer composto 557-MS-14 (331 mg, 72% a partir de 557MS-4).
Etapa 4
Figure BRPI0308113B1_D0232
A uma solução do composto 557-MS-14 (331 mg, 0,61 mmol) em THF seco (2,5 ml), a -78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a gota uma solução 1,6 M de nbutilítio em hexanos (0,771 ml, 1,23 mmol). A mistura de reação foi aquecida momentaneamente para 0°C então reresfriada para -78°C. Uma solução do composto 480-XIL-075 (247 mg, 0,51 mmol) em tetraidrofurano seco (2,5 ml) foi adicionada gota a gota. Aquecimento para 0°C seguido pelo trabalho habitual e purificação cromatrográfica forneceram o composto 557-MS-19 (300 mg, 57%).
Etapa 5
Figure BRPI0308113B1_D0233
Figure BRPI0308113B1_D0234
Uma solução do composto 557-MS-19 (300 mg, 0,35
198/476 mmol) em hexano (10 ml) foi hidrogenada, a temperatura ambiente e pressão de 1 atmosfera, em presença do catalisador de Lindlar (60 mg) e quinolina (4 μΏ) por 40 horas (catalisador Lindlar fresco (120 mg) adicionado após 2 horas). Filtração e concentração in vacuo forneceu o composto 557-MS-22 (302 mg) que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 6
Figure BRPI0308113B1_D0235
Figure BRPI0308113B1_D0236
Uma solução de composto bruto 557-MS-22 (presumindose que contenha 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi tratada com cloreto de benzoila (0,122 ml, 1,05 mmol), trietilamina (0,293 ml, 2,1 mmol) dimetilaminopiridina (21 mg, 0,175 mmol).
habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-26 (177 mg, 53% do composto 557-MS-19). Etapa 7 e N,N-4O trabalho
Figure BRPI0308113B1_D0237
Figure BRPI0308113B1_D0238
S57-MS-e
Uma solução do composto 557-MS-26 (177 mg, 0,183 mmol) em THF (3 ml) foi tratada com uma solução 1 M TBAF em THF (1,83 ml). O trabalho habitual forneceu o composto bruto 557-MS-43, que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional (m/z: 623,3 [M-l, 24%] , 249,1 [100%] ) .
355
199/476
Figure BRPI0308113B1_D0239
Figure BRPI0308113B1_D0240
Uma solução de composto bruto 557-MS-43 (84 mg, 0,13 mmol) em 1,2-dicloroetano (90 ml) foi adicionada lentamente a uma solução aquecida (80°C) de iodeto de 2-cloro-1metilpiridinio (210 mg, 0,81 mmol) e tri-n-butilamina (0,192 ml, 0,81 mmol) em diclorometano (90 ml). O trabalho habitual e purificação cromatográfica forneceram o composto 557-MS-70 (15,7 mg, 20% do composto 557-MS-26).
Etapa 9
Figure BRPI0308113B1_D0241
Figure BRPI0308113B1_D0242
Uma solução do composto 557-MS-70 (15,7 mg, 25 μπιοί) em uma mistura de etanol (1,8 ml) e THF (0,9 ml) foi tratada com NaOH 1 M aquoso (0,3 ml) e agitada por aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. O trabalho habitual forneceu o composto 557-MS-74 (6 mg, 46%).
Etapa 10
Figure BRPI0308113B1_D0243
Figure BRPI0308113B1_D0244
Uma solução do composto 557-MS-74 (9 mg, 18 μπιοί) em diclorometano (3 ml) foi tratada com PCC (58 mg, 0,269 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados de 4À (58 mg). A mistura de reação foi agitada vigorosamente por
90 minutos a temperatura ambiente. Basificação com excesso
200/476
3ζ>&
de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica parcial forneceu o composto impuro 557-MS-77, que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional (m/z: 523,1 [M+23, 100%], 365,1 [22%]).
Etapa 11
Figure BRPI0308113B1_D0245
Figure BRPI0308113B1_D0246
ER-804003
Uma solução de composto impuro 557-MS-77 (1 mg, presumindo-se que contenha 2 μιηοΐ) em uma mistura de acetonitrila (200 μΐ) e diclorometano (50 μΐ) foi tratada com ácido fluorídrico a 48% aquoso (50 μΐ). Após 25 minutos o trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto ER-804003 (0,3 mg, aproximadamente 4% do composto 557-MS-74).
Preparação do composto ER-803924 (C4 benzilo)
Etapa 1 nXb O2Me
3?
OH hX
O2Me
501-MS-226
A uma solução de LDA preparado recentemente (0,053 mmol) em THF seco (30 ml) , a -78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a gota uma solução de (S) -3hidroxibutanoato de metila (3g, 0,025 mol) em THF seco (30 ml) . Após 2 horas a -78°C a mistura de reação foi tratada gota a gota com brometo de benzilo (9,06 ml, 0,076 mol) ,
201/476 então aquecida a temperatura ambiente. O trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS-226 (1,28 g, 24%).
Etapa 2 íOjjMe 501-MS-226
Va
TBDPSOCO2Me 501-MS-251
Uma solução do composto 501-MS-226 (1,28 g, 6,14 mmol) em DMF (10 ml) foi tratada com cloreto de tertbutildifenilsilila (1,76 ml, 6,75 mmol) e imidazol (461 mg, 6,75 mmol) então aquecida a 50°C por 4 horas. O trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS-251 (1,87 g, 68%).
Etapa 3 yBn
TBDPSCCO2Me
TB DP
SO '—OH
501-MS-251 501-MS-255
A uma solução do composto 501-MS-251 (1,37 g, 3,06 mmol) em diclorometano seco (50 ml) , a -78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada uma solução 1,5 M de DIBAL-H em tolueno (5,11 ml, 7,66 mmol) . A mistura de reação foi então aquecida e agitada a 0°C por 2 horas. O trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS-255 (1,06 g, 83%).
Etapa 4
TBDPSOOK
TBDP \_/n SO
501-MS-255 501-MS-257
A uma solução de cloreto de oxalila (0,314 ml, 3,6 mmol) em diclorometano seco (8 ml), a -78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a gota uma solução de
358
202/476 dimetilsulfóxido (0,51 ml, 7,2 mmol) em diclorometano seco (4 ml). Após 30 minutos uma solução do composto 501-MS-255 (l,369g, 3,27 mmol) em diclorometano seco (8 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 5 78°C por 1 hora então tratada com trietilamina (2,28 ml,
16,35 mmol) então aquecida lentamente para temperatura ambiente. 0 trabalho habitual forneceu o composto 501-MS257 (1,24 g, 91%)
Etapa 5 ’S0
Λ /“
TBDPÍ
501-MS-257 pn r~
TBDPÍ
501-MS-261 gota uma solução de g, 4,91 mmol) em
A uma solução de trifenilfosfina (2,57 g, 9,81 mmol) em diclorometano seco (16 ml) , a 0°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a tetrabrometo de carbono (1,63 diclorometano seco (8 ml). Uma solução misturada do 15 composto 501-MS-257 (1,24 g, 2,97 mmol) e trietilamina (0,501 ml, 3,6 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação aquecida a temperatura ambiente. O trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS-261 (1,47 g, 79% a partir de 501-MS-255).
Etapa 6
Figure BRPI0308113B1_D0247
A uma solução do composto 501-MS-261 (1,47 g, 2,57 mmol) em THF seco (10 ml) , a -78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a gota uma solução 1,6 M de n359
203/476 butilítio em hexanos (3,21 ml, 5,14 mmol) . A mistura de reação foi aquecida momentaneamente para 15°C então reresfriada para -78°C. Uma solução do composto 480-XIL-075 (950 mg, 1,976 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada gota a gota. Aquecimento para 0°C seguido por o trabalho habitual e purificação cromatrográfica composto 501-MS-265 (1,11 g, 63%).
Etapa 7 forneceram
Figure BRPI0308113B1_D0248
MI-MS-US
Uma solução do composto 501-MS-265 (1,11 g, 1,24 mmol) em hexano (70 ml) foi hidrogenada, a temperatura ambiente e pressão de 1 atmosfera, em presença do catalisador de Lindlar (350 mg) e quinolina (70 μΕ), por 5 horas. Filtração e concentração ín vacuo forneceram o composto 501-MS-267 (1,13 g, quantitativo presumido), que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 8
Figure BRPI0308113B1_D0249
SOI «MS·267
Uma solução do composto 501-MS-267 (160 mg, 0,178 mmol) em THF (1 ml) foi tratada com uma solução 1 M de TBAF em THF (0,89 ml) . Após aproximadamente 15 horas o trabalho habitual forneceu o composto bruto 501-MS-279 (81 mg, aproximadamente 82%) .
Etapa 9
Figure BRPI0308113B1_D0250
Figure BRPI0308113B1_D0251
S01-MS-27»
S0IMS-282
320
204/476
Uma solução do composto 501-MS-279 (81 mg, 0,146 mmol) em 1,2-dicloroetano (100 ml) foi adicionada lentamente a uma solução aquecida (85°C) de iodeto de 2cloro-1-metilpiridinio (223 mg, 0,87 mmol) e tri-n5 butilamina (0,207 ml, 0,87 mmol) em diclorometano (100 ml). O trabalho habitual e purificação cromatrográfica forneceram o composto 501-MS-282 (15 mg, 19%) (m/z: 555,4 [M-l; 100%], 511,4 [28%]).
Etapa 10
Figure BRPI0308113B1_D0252
Uma solução do composto 501-MS-282 (15 mg, 0,027 mmol) em diclorometano (3 ml) foi tratada com PCC (72 mg, 0,334 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados de 4Â (72 mg) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 90 minutos a temperatura ambiente.
Basificação com excesso de trietilamina, seguido por
purificação cromatográfica forneceu o composto 501-MS -284
(12 mg, 80%) •
Etapa 11
MOMO 0 1 £o kx
SO1-MS-284 / ER-803924 H
Uma solução do composto 501-MS-284 (9 mg,
aproximadamente 0,016 mmol) em uma mistura de acetonitrila (1,2 ml) e diclorometano (300 μΣ) foi tratada com ácido fluorídrico a 48%, aquoso (300 μΣ) . Após 20 minutos o trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica
205/476 forneceu o composto ER-803924 (7,5 mg, quantitativo).
Preparação do C3-hidrogênio com análogos C4-metila Síntese de ER-804035:
Figure BRPI0308113B1_D0253
HO Imidazol / DMAP
Me
TBSO
480-XYL-073
Ao (S)-(+)-3-hidróxi-2-metilpropionato de metila 5 (14,4 g, 0,121 mol) em DMF (26 ml) a 0°C foram adicionados
4-dimetilaminopiridina (0,79 g, 0,006 mol), imidazol (14,3 g, 0,210 mol) e t-butildimetilclorosilano (23,8 g, 0,158 mol) . A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos então a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi dividida entre éter e solução de bicarbonato de sódio saturado. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter três vezes. Os extratos de éter foram combinados, secos com sulfato de sódio e concentrados. A amostra bruta foi cromatografada em uma coluna de sílica gel eluindo com 5% acetato de etila em hexanos para obter 29,6 g (98%) de produto, 480-XIL-073 com dados 1H-NMR satisfatórios.
Μθ
Aco,ch3 dibal-h . f^HO TBSO CHjCI, ™°
480-XYL-077
O composto 480-XIL-073 (5,04 g, 21,7 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (216 ml) e resfriado para
-78°C. Ao mesmo foi adicionada solução de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno (1,0 M, 22 ml) a
206/476 uma razão de 13,3 ml por hora via bomba de seringa para a parede interna da parede do frasco. Após término da adição, a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A reação foi saturada lentamente com metanol na parede e adicionado um pouco de solução aquosa saturada de tartrato de sódio potássio. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente, adicionada mais solução de tartrato de sódio potássio e 1 hora. As camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para obter 4,36 g de material bruto, 480-XIL-077. A análise de dados ^lí-NMR mostrou o produto desejado aldeído : material de partida : sobre álcool reduzido, a razão sendo de 3:1,33:1. Esta mistura foi diretamente usada para a síntese de 480-XIL-079.
Me Μθ agitada vigorosamente por
TBSO
Rf. 554-RB-228
Figure BRPI0308113B1_D0254
TBSO
480-XYL-079
O composto 480-XIL-079 foi sintetizado seguindo o
Figure BRPI0308113B1_D0255
OMSíX(COO),
Figure BRPI0308113B1_D0256
DMSO (0,5 ml) em cloreto de metileno (24 ml) foi 20 resfriado para -78°C. Ao mesmo, foi adicionada solução de cloreto de oxalila em cloreto de metileno (2,0M, 1,7 ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos a -78°C. O composto 531-YW-005 (1,4 g, 2,9 mmol) em uma solução de cloreto de .333
207/476 metileno (3 ml e enxaguado, 2x2 ml) foi adicionado via a canula, e a mistura foi agitada por 10 minutos a -78°C. A mesma, foi adicionada trietilamina (2,5 ml) gota a gota e a mistura foi agitada for 1 hora a -78°C, sendo aquecida para
0°C. A reação foi diluída com grande quantidade de éter e lavada uma vez com solução de cloreto de amônio saturado e água (1:1), e com água (3x). A camada de éter foi concentrada in vacuo e redissolvida em grande quantidade de éter. Esta foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. A camada de éter foi concentrada, azeotropada com acetato de etila e tolueno e seca sob alto vácuo para obter 1,36 g (98%), 480-XIL-075 que mostrou boa pureza por espectro de 1H-NMR. Este material foi imediatamente usado para a síntese de 480-XIL-081.
Figure BRPI0308113B1_D0257
A síntese de 480-XIL-084 seguiu o mesmo procedimento que a síntese de 554-RB-240.
Figure BRPI0308113B1_D0258
Figure BRPI0308113B1_D0259
O composto 480-XIL-084 (855 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol e água (5:1, 60 ml) .
Uma solução de pasta de zinco Rieke em THF (8 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo com agitação por três horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e sílica gel, enxaguando com acetato de etila. O filtrado foi concentrado, redissolvido em cloreto de
364
208/476 metileno e lavado com solução de cloreto de amônio saturado e então com solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi retro-extraída duas vezes com cloreto de metileno e uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas para obter 944 mg de material bruto, 480-XIL075, que mostrou pureza satisfatória por espectro 1H-NMR e
Figure BRPI0308113B1_D0260
«, SM-ne-ae
Figure BRPI0308113B1_D0261
A síntese de 480-XIL-092 foi procedimento da síntese de 554-RB-242.
mesma que
Figure BRPI0308113B1_D0262
RI. SM-RS-re and ERawow
Figure BRPI0308113B1_D0263
ER-804035 A síntese de ER-804035 de 480-XIL-092 seguiu o mesmo procedimento que para a síntese de ER803064.
Preparação de ER804022:
Figure BRPI0308113B1_D0264
Swern mpmq^A^oh
209/476
Cloreto de oxalila (6,5 ml, 74,1 mmol) foi dissolvido em 150 ml de diclorometano a -78°C. Sulfóxido de metila (10,5 ml, 148,2 mmol) foi adicionado. Após 20 minutos, a solução de material de partida (5,2 g, 24,7 mmol) em 50 ml de diclorometano foi adicionada a -78°C. Após agitação por 1 hora a -78°C, trietilamina (31,0 ml, 222 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente. A mesma foi saturada com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-183 foi obtido em 79% de rendimento.
! CBrrPPht,-etjN * ?r mpmc<A^h Trifenilfosfina (13,4 g, 51,2 mmol) foi dissolvida em 10 0 ml de diclorometano a 0°C. Tetrabrometo de carbono (8,5 g, 25,6 mmol) foi adicionado. Após 15 minutos, a
15 solução de 509-HD-183 (4,1 g, 19, 7 mmol) e trietilamina
(2,8 ml, 19,7 mmol) em 50 ml de diclorometano foi
adicionada. Após agitação por 30 minutos, a mistura de
reação foi triturada com pentano. Após purificação sob
coluna de sílica gel, 509-HD- 184 foi obtido com 88% de
rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0265
509-HD-184 (553 mg, 1,52 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF a -78°C. A solução de n-butil lírio (2,5M, 1,33 ml) em hexano foi adicionada. Após 15 minutos a -78°C, a solução de 531-HYW-5 em 5 ml de THF foi adicionada. Após
210/476 agitação por 30 minutos a -78°C, a mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente. A mesma foi saturada com água e extraída com acetato de etila. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-185 foi obtido em 95% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0266
509-HD-185 (750 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em 40 ml de hexano. Quinolina (50 gL) e catalisador Lindlar (120 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de balão de H2 por 5 horas. Então o catalisador foi filtrado. Quantidade quantitativa de 509-HD-186 foi obtida.
Figure BRPI0308113B1_D0267
Figure BRPI0308113B1_D0268
509-HD-186 (861 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Trietilamina (380 μ-L, 2,73 mmol), cloreto de benzoíla (253 piL, 2,18 mmol) e quantidade catalítica de DAMP foram adicionados, respectivamente. Após agitação por 20 horas, solução 0,1 N de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel, fornecendo 509-HD-187 com 95% de rendimento.
TM
MOMí
MPMi
DDQ
Figure BRPI0308113B1_D0269
3G4
211/476
509-HD-187 (813 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 10 ml de diclorometano e 5 ml de água. DDQ (234 mg, 1,03 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi saturada com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-188 foi obtido com 48% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0270
Figure BRPI0308113B1_D0271
509-HD-188 (313 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano a 0°C. Trietilamina (13 0 μΣ, 0,94 mmol) e cloreto de metanossulf onila (54 μΣ, 0,71 mmol) foram adicionados. Após agitação por 20 minutos, a mistura de reação foi saturada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. Após purificação sob coluna de
Figure BRPI0308113B1_D0272
509-HD-189 (327 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF. Azida de sódio (85 mg, 1,32 mmol) e quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio foram adicionados. Após agitação a 85°C por 2 horas, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-190 foi obtido com 93% de rendimento.
212/476
Figure BRPI0308113B1_D0273
509-HD-190 (297 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF. A solução de TBAF (IN, 1,3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mesma foi diluída com Et2O e lavada com H20. Após purificação sob coluna de sílica gel, 509-HD-191 (215 mg) foi obtido com rendimento quantitativo.
Figure BRPI0308113B1_D0274
Trimetilfosfina (IN, 1,5 ml) foi dissolvida em uma mistura de 15 ml de THF e 5 ml de água a temperatura ambiente. 509-HD-191 (215 mg, 0,31 mmol) foi adicionado.
Após agitação por 12 horas, a mesma foi concentrada e azeotropada com tolueno. O resíduo foi redissolvido em 50 ml diclorometano. EDC (593 mg, 3,1 mmol) foi adicionado. Após agitação por 2 horas, ele foi diluído com água e extraído com diclorometano. Após purificação em HPTLC, 509HD-197 foi obtido em 30% de rendimento.
509-HD-197 (51 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em 5 ml de etanol. Solução de hidróxido de sódio (IN, 0,92 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 48 horas a temperatura ambiente. A mesma foi diluída com H2O, extraída com EtOAc. Após purificação em HPTLC, 11,5 mg do
213/476 isômero simples principal desejado 509-HD-198 foi obtido como óleo incolor.
Figure BRPI0308113B1_D0275
509-HD-198 (10,0 mg, 0,022 mmol) foi dissolvido em 3 ml de diclorometano. Crivo molecular (4A, 48 mg) e PCC (48 mg, 0,22 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 48 horas a temperatura ambiente. Após purificação em TLC de preparação, 509-HD-200 foi obtido em 35% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0276
509-HD-200 (13 mg, 0,0079 mmol) foi dissolvido em
0,25 ml de diclorometano. Então ácido fluorídrico (6N, 1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi diluída com mais diclorometano, lavada com água e solução de bicarbonato de sódio saturado. Após purificação em um tampão de sílica gel, ER804022 foi obtido como um sólido branco em rendimento quantitativo.
214/476
Preparação de ER-803027-00-01
Figure BRPI0308113B1_D0277
OH
447-JCH-296B
ER-803027-00-01
447-JCH-245B
Uassa exa^a*2C0.te Peso Molecular ;2βΟ,Μ
C. SOM; H, 92»: O, 3473
447JCH245B
Uassa exaS^a^^O.j) Peso Molecular: 350.45
C. M.54. H. 4.83; 0.2243
A uma solução magneticamente agitada de 531-YW-2-2 (3,5 g, 13,4 mmol) em 15 ml de DMF seco resfriada para -0°C (gelo/água; termômetro externo) foi introduzido NaH (0,39 g, 16 mmol) seguido por brometo de benzilo (0,34 g, 20 mmol) . Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente a mistura de reação foi resfriada a 0’C e água foi adicionada. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter etílico. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 90/10) para fornecer 447-JCH245B (0,93 g, 20% de rendimento).
447-JCH-268B
447-JCH-2458
Uassa exatau^O .21 Peso Molecular.: 350.45
C. 55.54; H. 6.63; 0,22.53
447-JCM-2580
C,*zzO«
Uassa exata; 256.15 Peso Molecular; 255.33
C. 57,54; H. 5.33:0.24.03
A uma solução magneticamente agitada de 447-JCH-245B (0,93 g, 2,7 mmol) em 8 ml de etanol, solução 1 M de NaOH
343.
215/476 aquoso (4 ml) foi adicionada. Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter etílico. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 60/40) para fornecer 447-JCH-268B (0,47 g, 67% de rendimento).
447-JCH-271B lz^^Z>0an
447-JCH-268B
Ci/íjaQ·
Uassa exata :266.15 Peso Molecular; 266.33
C. 67.64; H. 8.33; 0. 24.03
447-JCH-271B
CisHj^Oj ’ ik 376.05
Uassa exata i;
Peso Molecular; 376.23
C. 47.66; H. 563; 1.33.73; 0.12.76
Usando um procedimento análogo àquele descrito para a síntese do intermediário 531-YW-3, 447-JCH-268B (0,450g,
1,69 mmol) foi reagido com trifenilfosfina (0,887 g, 3,38 mmol), DEAD (0,32 ml, 2 mmol) e iodeto de metila (0,158 ml, 2,54 mmol) em tolueno (16,9 ml) para fornecer 447-JCH-271B (0,553 g, 86% de rendimento).
447-JCH-273B
MOMO Ο '''-/A'0®' momo oenws
T-ó χχ ç
A uma solução magneticamente agitada de 509-HD-213 (0,553 g, 1,47 mmol) e 447-JCH-271B (1,06 g, 2,2 mmol) em 6 ml de uma razão 10:1 de mistura de HMPA/THF a -78 °C (gelo seco/acetona; termômetro interno) foi lentamente (bomba de seringa) introduzida uma solução 1 M de LiHMDS em THF (2,2 ml, 2,2 mmol) diluída com 2,2 ml da mesma mistura. Após 30 minutos a -78’C, a mistura de reação foi aquecida até 0*C. A reação foi então saturada por adição de a solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter etílico. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 90/10 '2
216/476 para fornecer 447-JCH-273B (0,910g, 84% de rendimento).
447-JCH-27SB
Figure BRPI0308113B1_D0278
447-JCtMTM
A uma solução magneticamente agitada de 447-JCH-273B (0,910 g, 1,25 mmol) em 24 ml de diclorometano a 0°C (gelo/água; termômetro externo), MCPBA (0,66 g, 3,8 mmol) foi adicionado. Após 15 minutos em agitação a 0’C, trietilamina foi adicionada (1,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 45 minutos de agitação a temperatura ambiente uma solução a 10% de tiossulfato de sódio em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter etílico. 0 produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 80/20 para fornecer 447-JCH275B (0,70 g, 98% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0279
CnKtlfcSi
Massa exata: 572.28 Peso Molecular. 572.78
C. 85.01: H. 7.7«; 0.22.35: Si. 4.00
Figure BRPI0308113B1_D0280
Peso Molecular - 484.80
C. 50.41: H. 8.32:0.28 41: SJ. 5.70
A uma solução magneticamente agitada de 447-JCH-275B (0,71 g, 1,2 mmol) em 15 ml de metanol a temperatura ambiente foi introduzida uma quantidade catalítica de Pd 10% sobre carbono. A mistura de reação foi agitada 18 horas a temperatura ambiente e então filtrada através de uma
3h3
217/476 almofada de celite. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 70/30) para fornecer 447-JCH-277B (0,58 g, 99% de rendimento).
447-JCH-280A
Figure BRPI0308113B1_D0281
447MO+2M*
Massa
Peso Molecular4t244
c. »β.7>: μ. 7.M: o. »sr.«. i.n
MOMO
447-20+2770
Massa exata: «M3*
Peso Molecular/***«6
c. sí.m. m, ra. o,» «1.8t βτ»
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese do intermediário 480-XIL-075, 447-JCH-277B (0,6 g, 1,2 mmol) foi reagido com reagente Dess-Martin (0,763 g, 1,8 mmol), e bicarbonato de sódio (0,38 g) em diclorometano (48 ml) para fornecer 447-JCH-280A (0,602 g) .
447-JCH-282B .7741
Figure BRPI0308113B1_D0282
«47-XH2MA ' 44244
C. ».71; H. 744; Ò.» U.». &«2
Figure BRPI0308113B1_D0283
447-2 CH-2428
Massa exata: 44141 Peso Molecular 4*6*6
C. »4.70; H. 7.02; 0.212·;«. 4.00
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-108), 447-JCH-280A (0,6 g, ) foi reagido com intermediário 343-YW-276 (0,32 g, 1,56 mmol) em THF (18 ml) para fornecer 447-JCH-282B (0,6 g, 70% de rendimento de 447-JCH-277B).
447-JCH-283B
Figure BRPI0308113B1_D0284
447-JCH-262B
Massa exata; ^0.35 Peso Molecular βββ.βΟ
C. «4.70; H. 7.«; 0.23.2»; Si. 4.0»
Figure BRPI0308113B1_D0285
CmHsAbS·
Massa exata 688.3«
Peso Molecular: 686.62
C. «4 Sl; H. 6.19:0. 23.22; Si. 4.06
218/476
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-112), 447-JCH-282B (0,6 g, ) hidrogenado usando catalisador Lindlar para fornecer 447-JCH-283B (0,61 g).
447-JCH-285B
Figure BRPI0308113B1_D0286
447-JCH-2638
Massa exata; 666.36 Peso Molecular6Mt2
C. 64.51; H, »19; 0.2322, S4,4.0»
Figure BRPI0308113B1_D0287
44T-JCH-2S58 w C*4fadOtiSI
Massa exata: 792J9
Peso Molecular.793.00
C 6664; H. 7 63; 0.22.1»; Si. 3.54
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-115), 447-JCH-283A (0,72 g) foi reagido com cloreto de benzoila (0,37 ml, 2,63 mmol) para fornecer 447-JCH-285B (0,78 g, 93%) .
Figure BRPI0308113B1_D0288
447-JCH-287B
MOMO .
O i^*3ompu
447UCH-2BSS 447>IC»43»7S
Massa exata^Jn» Massa exa^a^trziJ
Peso Molecular: 793,03 Peso Un1 °rl11 672.0
06664 H. 7.63; 0.2219.61,3.54 O 64»; M75.0.23 7». 8i, 4.17
A uma solução magneticamente agitada de 447-JCH-285B (0,68 g, 0,86 mmol) em uma mistura 2/1 diclorometano/água (26 ml) a temperatura ambiente, DDQ (0,17 g) foi adicionado. Após 40 minutos de agitação a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila lavada uma vez com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,lN) e duas vezes com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila: (60/40) para fornecer 447-JCH-287B (0,52 g, 88%).
345
219/476
447-JCH-288A
MOMO Oxx'·''™* .
447-JCH-287B
Massa
Peso Molecular e?J*i
C. 44 Μ. K 7.74. O »71 Sã 4 77
447-UO-2UA
Massa exa£a*?4722· Peso Mb^^gar^^
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-116), 447-JCH-287B (0,58 g, 0,86 mmol) foi reagido com TBAF (0,68 g, 2,6 mmol) em THF (2,6 ml) para fornecer 447-JCH-288A (0,47 g).
447-JCH-290B
ΤΛ.ζΛ 7AA
M7^ICM-2«*A
Massa βχ3£3*$?2]β Peso
447-JÇH-2*»
Massa exaVâf%4» Peso MoleeSular »«0«5eí
A uma solução magneticamente agitada de 447-JCH-288A (0,31 g, 0,54 mmol) e trifenilfosfina (0,34 g, 2,17 mmol) em THF (43 ml) a temperatura ambiente, DEAD (0,57 g, 2,17 mmol) foi adicionado. Após 1 hora de agitação a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila: (70/30) para fornecer 447-JCH-290B (0,21 g, 70%) .
Figure BRPI0308113B1_D0289
Massa exata554.25 Peso Molecular: 554 63
C. 67.13; H. 6.81:0, 25.86
Figure BRPI0308113B1_D0290
Peso Molecular 450.52
C. 63.96; H. 7.61:0,26.41
Usando um procedimento análogo aquele descrito para
220/476
3^(θ a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-119), 447-JCH-290B (0,21 g, 0,38 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio (solução 1M, 1,9 ml, 1,9 mmol) em etanol (5,7 ml) para fornecer 447-JCH-294B (0,128 g, 73%).
447-JCH-295B
447-JCH-M4B
447-JCH-29S6
Massa exata ;4».zi Peso Molecular 4S05Í
C,M.9S;H,74»;O,W.4t
Massa exaS^a1**·^ Peso Molecular.: 448.51
C,«42T:H,7.1»;O.ll,S4
A uma solução magneticamente agitada de 447-JCH-294B (0,07 g, 0,155 mmol) em diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente, foram adicionados bicarbonato de sódio (0,08 g) e reagente Dess-Martin (165 mg, 0,388 mmol). Após 45 minutos de agitação a temperatura ambiente, uma solução 10% (p/p) de tiossulfato em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter etílico. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com n15 hexano/acetato de etila: (60/40) 447-JCH-295B (0,06 g,
88%) .
Figure BRPI0308113B1_D0291
447-JCH-295B
Massa exata: 448 21 Peso Molecular; 448.51
C. 64,27 H, 7.19.0. 28.54
Figure BRPI0308113B1_D0292
447-JCH-296B
Massa exaíía* 364.15 Peso Molecular . 354.39
C. 62.63; H, 664,0,30.74
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-125), 447-JCH-295B (0,017 g, 0,038 mmol) foi reagido com HF (48%) (0,85 ml) em acetonitrila (3,4 ml) para fornecer 447-JCH-296B/ER-803027
3/Τ
221/476 (Ο,006 g, 97%).
Preparação do B2329:
Figure BRPI0308113B1_D0293
OH racêmico
447-SG-089A
ΗΟ^^^ΊΟΗ
Massa exatí^TeoS Peso Molecular 79,09
C, 47,34; H, 10«; 0,42.05
Figure BRPI0308113B1_D0294
413-SG-089A
CiiHuQ»
Massa exatai; 194.09 Peso Molecular; 194.23
C, «02; H. 7.27; 0, 24 71
Uma mistura de 1,3-propanediol (15 g, 197 mmol), p5 anisaldeído dimetilacetal (37 ml, 217 mmol) e ácido ptolueno sulfônico (35 mg) foi agitada sob leve vácuo por 6 horas a 35 ’C em DMF (35,5 ml) . A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e então a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila para fornecer 447-SG-089A (35,8 g) . O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
447-SG-89B
Figure BRPI0308113B1_D0295
413-SO-089A 413-SG-0eae
Massa exata :194.09 Massa exata; 196.11
Peso Molecular: 194.23 Peso Molecular; 196.24
C. 68 02; H, 7.27; 0,24.71 C. 67.32; H. 8.22; 0,24.46
A uma solução magneticamente agitada de 413-SG-89A (12,95 g, 66,67 mmol) em diclorometano (225 ml) resfriada para -5°C (gelo/sal, termômetro interno), solução 1 M de DIBAL-H em tolueno (100 ml, 100 mmol) foi adicionada. Após 2 horas de agitação a temperatura ambiente, a reação foi
222/476
3^8 saturada por adição de metanol (100 ml) . Após 2 horas de agitação vigorosa, 100 ml da solução aquosa saturada de sulfato de sódio foi adicionado. Após 1 hora de agitação, a mistura de reação foi diluída com 100 ml de éter etílico e agitada a temperatura ambiente por meia hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e o solvente foi removido por evaporação. O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (2:1 então 1/1) para fornecer 447SG-89B (11,45 88% de rendimento).
413-SG-106A
Figure BRPI0308113B1_D0296
413-SG-OMB 413-SO-106A
Massa exata /196.11 Massa exata : 194.09
Peso Molecular; 196.24 Peso Molecular: 194.23
C, 67.32; H. 6.22: O. 24.46 C, 66.02; M, 7,27; 0,24.71
A uma solução magneticamente agitada de 413-SG-89B (2 g, 10,9 mmol) em diclorometano (225 ml) resfriada para 0°C (gelo/água, termômetro externo) DMSO (2,5 ml, 35,67 mmol) foi adicionado, seguido por P2OS (5,06 g, 35,67 mmol) . Após 1 hora de agitação a temperatura ambiente a reação foi resfriada para 0’C e trietilamina (7,1 ml, 50,95 ml) foi adicionada. Após 45 minutos de agitação a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. O solvente foi removido por evaporação. 0 resíduo foi triturado com éter e o sólido foi filtrado e lavado com éter. O solvente foi removido por evaporação para fornecer 413-SG-106A (2,1 g), o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa purificação.
sem
223/476
413-SG-106B
Figure BRPI0308113B1_D0297
Peso Molecular- 18424
C, 67.22; H.422; o, J4 44
Figure BRPI0308113B1_D0298
«u-so-ioes
Massa H
Peso Molecular: 3MS4
C. 41 .77; H. 4 «;». 41«; O. IH
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese do intermediário 343-YW-276, 413-SG-106A (10,9 mmol) foi reagido com trifenilfosfina (7 g, 26,49 mmol), tetrabrometo de carbono (4,39 g, 13,25 mmol) e trietilamina (1,4 ml, 10,9 mmol) em diclorometano (12,6 ml). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com pentano/diclorometano (l/l) para fornecer 413SG-106B (3,04 g, 85% de rendimento).
10 413-SG-110B
IMPM
Figure BRPI0308113B1_D0299
Figure BRPI0308113B1_D0300
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese do intermediário 554-RB-240B, 413-SG-106B (1,66 g, 4,73 mmol) foi reagido com n-BuLi (2,5M em tolueno, 4,2 ml, 10,41 mmol) em THF (32,5 ml) a -78'C. O alquilítio resultante foi então reagido com intermediário 343-YW-277 (1,64 g, 3,97 mmol) em THF (12 ml) a -78’C. O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (3/1) para fornecer 413-SG-110B (2,01 g, 86% de rendimento).
413-SG-167A
Figure BRPI0308113B1_D0301
Figure BRPI0308113B1_D0302
3>8O
224/476
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese do intermediário 554-RB-241, 413-SG-110B (1,4 g, 2,2 7 mmol) foi dissolvido em hexano (32 ml) e hidrogenado usando catalisador Lindlar para fornecer 413-SG-167A (1,4 g) ·
413-SG-169B
4,3-86·,67*
4,3-80-1686
Figure BRPI0308113B1_D0303
Peso Molecular; 604.45
C. 7,.4»; H. ·00. O. ,5.67; SI. 4.64
C43H&JOT»
Massa exata ;70(.3S
Peso Molecular; 706.8$
C. 71.65: M. 7.3·; 0.15S0; SI 1.96
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de 554-RB-242, 413-SG-167A (l,37g, 2,27 mmol) foi reagido com cloreto de benzoila (0,53 ml, 4,54 mmol), trietilamina (0,79 ml, 5,68 ml) e a quantidade catalítica de DMAP em diclorometano (12 ml) . 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (3/1) para fornecer 413-SG-169B (1,58 g, 99% de rendimento).
413-SG-169B
413-60-1696 „ CflrtCSi
Figure BRPI0308113B1_D0304
Figure BRPI0308113B1_D0305
413-SG-169B (l,58g, 2,22 mmol) foi reagido com TBAF (0,88 g, 3,34 mmol) em THF (6 ml) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter etílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (5/1 e então l/l) para fornecer 413-SG-169B (1,02 g, 98% de rendimento).
361
225/476
413-SG-163B
Η0^ΡΓ>0βι ♦iwo-izoe c«h»,o,
Massa exata 470.33 Peso MoleculaK <70.55
C, 88 02; H, 7.25; O.23.50
41XSG-1730
Massa exatS^jJo n Peso Molecular 58045
C, 55.87; H. 5.73; 1,2188; 0.1854
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de 554-RB-260, 413-SG-170B (1,02 g, 2,17 mmol) foi reagido com trifenilfosfina (0,97 g, 3,69 mmol), DEAD (0,36 ml, 2,28 mmol) e iodeto de metila (0,175 ml, 2,82 mmol) em tolueno (19 ml) . O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (9/1 e então 5/1) para fornecer 413-SG-163B (1,12 g, 98% de rendimento).
413-SG-174B
413-5G-1738
Massa exaíba^ío.13 Peso Molecular: 550.45
C. 55 57; H, 5.73; 1.2ÍM: 0,15.54
Figure BRPI0308113B1_D0306
Massa exata? 775 35 Peso Molecular,' 775.M e (Ul il· H 7 ίβ' d ?2CS> EJ 3(11
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de 531-YW-4, 413-SG-173B (l,12g, 1,93 mmol) foi reagido com intermediário 509-HD-213 (1,2 g, 2,51 mmol) e
LiHMDS (solução 1M em THF, 2,3 ml, 2,3 mmol) em uma mistura
10 para 1 THF/HMPA (17,3 ml) para fornecer 413-SG-174A.
413-SG-174A (bruto) foi reagido com MCPBA (0,61 g, 1,93 mmol) e trietilamina (1,6 ml, 11,6 mmol) . O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (5/1 e então 3/1) para fornecer
413-SG-174B (0,895 g, 45% de rendimento).
226/476
Figure BRPI0308113B1_D0307
Massa eíéaííaVTB je Peso Molecular.778,W
C. 88.47; Η, ϊ.»: 0.2285; Si. 3.81
MOI .TMS
Figure BRPI0308113B1_D0308
41240-1776
Massa e&t^&38 Peso Molecular,: 858.84
C. 84.00. Η, 7 37.0.34.38; Sl. 4.28
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de 453-MS-262, 413-SG-174B (0,89 g, 1,14 mmol) foi reagido com DDQ (0,31 g, 1,37 mmol) em uma mistura 2/15 diclorometano/água (48 ml). O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com hexano/acetato de etila (5/1 e então 3/1) para fornecer 413-SG-177B (0,454 g, 61% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0309
Peso Molecular: 85844
C. 84,00: H. 7.37; 0.24,33; Si. 4.28
Figure BRPI0308113B1_D0310
412-90-1786
Massa e xSfètfsSua Peso Molecular; $8880
C. 8474; K 8.52:0.2874
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-116), 413-SG-177B (0,45 g, 0,691 mmol) foi reagido com TBAF (0,542 g, 2,07 mmol) em THF (2,2 ml). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação com diclorometano/metanol:
(95/5) para fornecer 413-SG-179B (0,31 g, 79% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0311
412-S6-1798
CjçHjeOio
Massa exata; 556.23 Peso Molecular: 558.80
C. 84.74; H. 8 52; O, 2874
Figure BRPI0308113B1_D0312
Peso Molecular: 538.59
C. 88.90; H, 8,38; 0.26.74
383
227/476
413-SG-179B (0,31 g, 0,54 mmol) foi reagido com trifenilfosfina (0,175 g, 0,658 mmol) e DEAD (0,105 ml, 0,658 mmol) em THF (43 ml). O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação com hexano/acetato de etila: (3/1) para fornecer 413-SG-180B (0,2 g, 69% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0313
Peso Molecular; $40.60
C. 66.65. H. 6 71; 0.26,64
Figure BRPI0308113B1_D0314
Massa exata; 434.10 Peso Molecular; 434.48
C. 63.58; M. 6.06; 0.2946
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-119), 413-SG-180B (0,18 g, 0,334 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio (solução 1M, 1,7 ml, 1,7 mmol) em uma mistura 2/1 de etanol/THF (10 ml) para fornecer 413-SG-182A (0,16 g) . O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Figure BRPI0308113B1_D0315
CmHmQi
Massa exata; 434.16 Peso Molecular 434.48
C, 63,53; H. 6.86; 0.26.46
Figure BRPI0308113B1_D0316
C. 63.88; H. 6.53; O. 26.60
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-125), 413-SG-182A (0,14 g, 0,32 mmol) foi reagido com PCC (0,84 g, 3,87 mmol) em diciorometano (34 ml) com crivos moleculares de 4Á (800 mg) . O produto bruto foi purificado por cromatografia de
384
228/476 cintilação com hexano/acetato de etila: (70/30) para fornecer 413-SG-188B (0,07 g, 52% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0317
Peso Molecular. 432.46
C, 63.68; H. 6.53; 0.29.60
413-SG-1938
Massa ex^ta^ta.12 Peso Molecular 346.35
C. 62.06; H. 5.79; 0.3215
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (etapa final), 413-SG-188B (0,067 g, 0,157 mmol) foi reagido com HF (solução 6 M em acetonitrila, 17,7 ml) em diclorometano (3,1 ml). O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação com hexano/acetato de etila: (60/40) para fornecer 413-SG193B/B-2329 (0,05 g, 91% de rendimento).
Preparação do B2395:
OH O ,
OH
Figure BRPI0308113B1_D0318
412-SC-178A
Massa exatai; 670.32 Peso Molecular; 670.88
C. 64.45; H. 7 51; O. 23.85; Si. 4.19
412-SG-1848
Massa exata; 248.29 Peso Molecular; 746.95 C. 5934; H, 7.00; O. 25.63; 5.4 28; Si. 3.75
A uma solução magneticamente agitada de 413-SG-178B (0,194 g, 0,289 mmol) e trietilamina (0,08 ml, 0,578 mmol) em diclorometano seco resfriada para 0°C (gelo/ água; externo) foi introduzido termômetro cloreto de
229/476 metanossulfonila (0,034 ml, 0,434 mmol). Após 1 hora de agitação a 0’C a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 1/1) para fornecer 413-SG-184B (0,215 g, 99% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0319
Massa exa^a :^S,2*
Peso Molecular- 748,88
c. se.M; M. 7.00: o.24«; 8.4.2·:«. 3 n
MOMO 1
41MO48SB
Massa e^^.32
Uma solução de 413-SG-184B (0,216 g, 0,288 mmol), az ida de sódio (0,028 g, 0,432 mmol) e quantidade catalítica de iodeto de tetra-butil amônio em DMF foi magneticamente agitada a 85‘C. Após 90 minutos a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: 5/1) para fornecer 413-SG-185B (0,086 g, 93% de rendimento)
413-SG-186A
Figure BRPI0308113B1_D0320
413-80-1888
Massa
Peso Molecular <88.87
C, 8214; H. 7.10; N. 884; 0,2080; 81. <04
413-8O.186A
Massa
Peso Molecular: 8*884
0782.81; Μ. β »; N. 70*. O. 2417
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-116), 413-SG-185B (0,19 g, 0,27 mmol) foi reagido com TBAF (0,21 g, 0,8 mmol) em THF (1 ml) para fornecer 413-SG-186A (0,14 g). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
413-SG-217A
230/476
Figure BRPI0308113B1_D0321
MOMO OH i
413-SG-1MA
Ο,ιΗμΝΛ
Massa exata 595.25 Peso Molecular; <85.04
C. 02.51; H, 0.20; N. 7.05:0.24.17
A uma solução magneticamente agitada de 413-SG-186A (0,092 g, 0,156 mmol) em THF/água 4/1 (1,5 ml) a temperatura ambiente foi introduzida trimetilfosfina (0,78 ml, 0,778 mmol). Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com diclorometano para fornecer 413-SG-217A. O produto bruto foi seco e usado na próxima etapa sem purificação.
A uma solução magneticamente agitada de 413-SG-217A (0,156 mmol) em diclorometano (0,2 ml) a temperatura ambiente foi introduzido EDC (0,10 mg, 0,504 mmol). Após 4 horas de agitação a temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado sob sílica gel (Hexano/EtOAc: l/l) para fornecer 413-SG-217B (0,036 g, 42% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0322
CmHjiO» ixáta5*
Massa exãta; 540.24 Peso Molecular; $40.60
C. 66.65, H, 6.71; Ò, 26.64
Figure BRPI0308113B1_D0323
buHjjNOr
Massa exata.' 447.23 Peso Molecular: 447.52
C, 64.41; H. 7.43; N. 3.13; 0, 25.03
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (estágio 509-HD-119), 413-SG-217B (0,036 g, 0,065 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio (solução 1M, 0,3 ml, 0,3 mmol) em uma mistura 2/1 de
383
231/476 etanol/THF (2 ml) para fornecer 413-SG-221A (0,031 g) . O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Figure BRPI0308113B1_D0324
CkHjjNOj
Massa exata: 447.23 Peso Molecular; 447.52
C, 64.41; H. 7.43; N, 3.13; 0.25.03
Figure BRPI0308113B1_D0325
ChHjiNO?
Massa exata :445.21 Peso Molecular; 445.51
C. 64.70; H. 7.01; N, 3-14; 0.25.14
Usando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803027 (estágio 447-JCH-295), 413-SG-221A (0,014 g, 0,031 mmol) foi reagido com reagente Dess-Martin (80 mg, 0,188 mmol) e 2,6-lutidina (0,036 ml, 0,313 mmol) em diclorometano (2,1 ml). O produto bruto foi purificado sob sílica gel (diclorometano/metanol: 98/2) para fornecer
413-SG-226A (0,005 g, 36% de rendimento).
Figure BRPI0308113B1_D0326
Ca^biNOr
Massa exata; 445.21 Peso Molecular; 445.51
C, 64.70; H. 7.01; M. 3.14; 0.25.14
Figure BRPI0308113B1_D0327
Massa exata^l.15 Peso Molecular; 361.39
C. 63.15; H. 6.41; N. 3.88: O. 26.56 sando um procedimento análogo aquele descrito para a síntese de ER-803064 (etapa final), 413-SG-226AB (0,01 g,
0,022 mmol) foi reagido com HF (solução 1,5 M em acetonitrila, 5 ml) em diclorometano (2 ml) . O produto bruto foi purificado por cromatografia de cintilação eluindo com n-hexano/acetato de etila: (3/1) para fornecer 413-SG-235B (0,004 g, 50% de rendimento).
Preparação de análogos C8-desóxi, NF0530, NF0531
388
232/476
NF0552 e NF0761
MeO2Cz'j-COaMe
1)Me2S-BH3
2) NaBH<, THF L-Dimetilmalato 03%
MeO2Cz'''j'x°H
MK-001
L-Dimetilmalato (50 g, 308,4 mmol) foi dissolvido em THF seco (308 ml) e resfriado para 0°C. Então complexo de BH3-Me2S (10M, 1,1 equivalente, 34 ml, 0,34 mol) foi adicionado gota a gota, e então a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitação por 90 minutos, então novo resfriamento para 0°C, NaBH4 (0,05 equivalente, 15,4 mmol, 583 mg) foi adicionado e agitado por mais 60 minutos. A reação foi saturada com MeOH, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (AcOEt/MeOH) para fornecer MK-001 (26 g, 63%).
MeQ «v
ΜβΟϊ(Τ*γ^ΟΗ
MK-001
M·
I Me cat.CSA, CH2CI2 64%
A uma solução de MK-001 (10,0 g, 74,6 mmol) e acetal dimetila de p-anisaldeído (16,5 ml, 96,9 mmol) em 150 ml de
CH2C12 seco, foi adicionado DL-10-CSA (35 mg, 0,15 mmol) a
0°C, então a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente gradualmente. Após 1 dia, 0,042 ml de
Et3N foi adicionado e então evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt:
5/1 para 3/1) para fornecer MK-002 (12,1 g, 64%) .
Ph3PCH3*Br'
Me MeO2CXX? DIBAL'H· ‘78>c
CH2Cl2-OME
MK-002 MK-003
BuLi. THF
40% 2 etapas
MK-002 (12,1 g, 48,0 mmol) foi dissolvido em CH2C1220
233/476
DME seco (240 ml-240 ml) e resfriado para -78°C. Então
DIBAL-H em hexano (1,0 M, 50,4 ml, 50,4 mmol) foi adicionado gota a gota, por mais de 30 minutos e a mistura foi agitada por mais 100 minutos a -78°C. A reação foi saturada com MeOH (6 ml) então derramada em uma solução agitada de AcOEt e tartrato de Na/K aquoso, saturado. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer óleo bruto de MK-003 (11,84 g) , que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Ph3PCH3 +Br' (34,3 g, 96,0 mmol) foi dissolvido em THF seco (320 ml). A mistura foi resfriada para 0°C, e n‘BuLi em hexano (1,6 M, 51,0 ml, 81,6 mmol) foi adicionado lentamente. Após agitação por 120 minutos, uma solução de
MK-003 bruto (11,84 g) em 50 ml de THF seco foi adicionada lentamente. A reação foi agitada por 30 minutos a 0°C e seguida por toda a noite a temperatura ambiente, então saturada com solução aquosa saturada de NH4C1. A mistura foi extraída com AcOEt, lavada com salmoura, seca sobre
MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer óleo bruto. O óleo produto bruto foi diluído com Et20-hexano, o precipitado gerado foi filtrado, então o filtrado foi evaporado. O óleo residual foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 20/1 para 8/1) para fornecer óleo de MK-004 (4,25 g, 40% 2 etapas).
Me
Figure BRPI0308113B1_D0328
2) 3N-NaOH. 30% H2O2
Me
60%
A uma solução de MK-004 (4,05 g, 18,4 mmol) em 92 ml de THF seco foi lentamente adicionado BH3-Me2S (2,0 M em
234/476
3Η0
THF, 4,60 ml, 9,2 mmol) a 0°C, então a mistura de reação foi agitada a 0°C por 90 minutos, após o que a mesma foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 120 minutos. A solução foi resfriada novamente para 0°C, então tratada com 3N-NaOH aquoso (28 ml) e 30%-H2O2 aquoso (28 ml) com agitação vigorosa. A mistura foi extraída com Et2O, lavada com solução aquosa saturada de Na2SO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 1/1 to 2/3) para fornecer óleo de MK-005 (2,64 g, 60%).
Usando procedimento semelhante para a síntese de TBS-éter, intermediário de TM-03, de 491-HAD-46, MK-005 (2,64 g, 11,1 mmol) foi convertido em MK-006 bruto (3,91 g). O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação.
HO~^QP TBS-CI, DMF ImWazole, rt
MK-005 'çJMe quant.( bruto)
TBS
Figure BRPI0308113B1_D0329
CH2CI2 01%2etapas ΜΚΌ07
DIBAL-H(5 eq),
-78’CtoO’C
TBS
4-MPMO
MK-006 (3,91 g) foi dissolvido em 74 ml de CH2C12 seco e resfriado para -78°C. DIBAL-H em hexano (1,0 M, 5 equivalentes, 55,3 ml, 55,3 mmol) foi adicionado gota a gota, por mais de 30 minutos, e a solução foi agitada a 78°C por mais 60 minutos, após o que a mesma foi deixada aquecer para 0°C por mais 50 minutos. A reação foi saturada com MeOH (7 ml) então derramada em uma solução agitada de AcOEt e tartrato de Na/K aquoso, saturado. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt:3/1) para fornecer um óleo, MK-007 (3,19 g,
235/476
81% 2 etapas).
TBS ο^γ>οκ
4-MPMO (COCIh. DMSO
Et3N, CK2CI2 -78 ’C to -10 *C
TBSOzx*zNyA>
4-MPMO
MK-007
MK-008
NY-22
TBDPS n-BuLi.THF,
-78*Ctort
-sAr
MK-009
100%2etapas
A uma solução de (COC1)2 (3 equivalentes, 2,24 ml,
25,6 mmol) em 84 ml de CH2C12 seco, DMSO (6 equivalentes, 3,64 ml, 51,3 mmol) foi adicionada lentamente a -78°C. Após 15 minutos a -78°C, uma solução de MK-007 (3,03 g, 8,55 mmol) foi adicionada gota a gota, a reação a -78°C. Após 30 minutos naquela temperatura, Et3N (9 equivalentes, 10,7 ml, 76,9 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi deixada aquecer para -10°C gradualmente. A mesma foi saturada com solução aquosa saturada de NH4C1, extraída com AcOEt-hexano, lavada com solução aquosa de KHSO4 então salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo bruto de MK-008 (3,52 g) . O mesmo foi usado na próxima etapa, sem purificação.
QCOPh
4- MPMO OTBDPS
MK-012
DlAD(2.3 eq.), ΜθΙ(2.3 eq.)
Ph3P(2.3 eq.), tolueno, rt, 16 h
OCOPh
Figure BRPI0308113B1_D0330
4-MPM
TBDPS
MK-013
97% y.
Usando procedimento semelhante para a síntese de TM04 de TM-03 e TM-02, MK-008 (3,52 g) foi acoplado com NY-22 (6,06 g) e então convertido em MK-009 puro (5,76 g, 100% 2 etapas) como mistura de diastereômeros em posição
A-U ã,
236/476 propargílica.
5%Pd-BaSO4 (4 mol% as Pd) TBOPS qulrtolina(20 mol%)
4-MPMO
H;(1 atm), Hexan», rt, 31 hrs
4-MPMO ÓTBDPS
MK-OOT MK-010
Usando procedimento semelhante para a síntese de TM05 de TM-04, MK-009 (5,75 g) foi convertido em MK-010 bruto (6,11 g) como mistura de diastereômeros na posição alílica.
H
TBS
Figure BRPI0308113B1_D0331
4-MPMC
MK-010
PhCOCI (3 eq.). Et3N(4eq.), DMAP (0.3 eq.). CH2CI2
OPh
TBS
Figure BRPI0308113B1_D0332
4-MPMO
MK-011
TBOPS
JTBDPS rtpara refluxo, 1.5days
89% 2 etapas
Usando procedimento semelhante para a síntese de
554-RB-242 a partir de 554-RB-241, MK-010 bruto (6,11 g) foi convertido em MK-011 puro (5,93 g, 89% 2 etapas) como mistura de diastereômeros na posição alílica.
A uma solução agitada de MK-011 (5,93, 7,59 mmol) em
76 ml de 99,5% EtOH, PPTS (0,15 equivalentes, 286 mg, 1,14 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente, então a mistura foi aquecida a 45°C. Após 1 dia ela foi diluída com AcOEt, então lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer óleo bruto. 0 óleo bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt:2/1) para fornecer óleo de MK-012 (4,94 g, 98%) .
Usando procedimento semelhante para a síntese de 554-RB-260 a partir de 554-RB-244, MK-012 (4,20 g, 6,30
0 mmol) reagiu com DIAD e iodeto de metila em presença de Ph3P para fornecer MK-013 puro (4,74 g, 97%) como mistura de diastereômeros na posição alílica.
TMSCHNj, iPr2NEt, MeOH-CH3CN, rt
89%
OjEt
MK-014
333
237/476
A uma mistura agitada de difenol (13,0 g, 66,3 mmol), MeOH (6,2 ml, 152 mmol), e iPr2EtN (13,9 ml, 79,5 mmol) em 110 ml de CH3CN, TMSCHN2 em hexano (2 m, 38,1 ml, 76,2 mmol) foi adicionado gota a gota, por mais de 80 minutos a temperatura ambiente, então agitada por toda a noite. A reação foi saturada com 5% solução aquosa ácida cítrica e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 9/1) para fornecer cristais de MK-014 (12,4 g, 89%) .
OjEt NaH, DMF. MOMCI
MOMO
MK-014
100%
MK-015
Usando procedimento semelhante para a síntese de 509-HD-209 a partir de 509-HD-207, MK-014 (5,2 g, 25 mmol) foi convertido em MK-015 puro (6,3 g, 100%).
MOMO
JòT
MK-015
1) ‘Ρ^ΝΗίΙ.ΖβφΧΒυυΟ.δβίΐ.).
THF, -78*CtoO*C, 1.5 h
2) MK-015/THF, -78*C, 1 h 3) PhSe-SePh (1.2 eq.JZTHF, -78*C, 1 h
MOMO
M.o5ô*h
MK-016
55% mistura
MOMO
SePh
22%
Usando procedimento semelhante para a síntese de
509-HD-211 a partir de 509-HD-209, MK-015 (6,0 g, 23,5 mmol) foi convertido em uma mistura de MK-016 (5,3 g, 55%) e diselenida inseparável (2,9 g, 22%) .
238/476
Figure BRPI0308113B1_D0333
Usando procedimento semelhante para a síntese de composto 4 do composto 2 e composto 3, MK-013 (1,5 g, 1,93 mmol) foi acoplado com mistura de MK-016 e diselenida (incluindo 2,90 mmol de MK-016) para fornecer óleo bruto de
MK-017 (4,3 g) . 0 mesmo foi usado na próxima etapa sem
Figure BRPI0308113B1_D0334
TBDPS
Figure BRPI0308113B1_D0335
1) MCPBA(3.5 eq.),
CH2CI2, ‘C, 30 min
2) Et3N(10eq.), *C to rt, 1 h
MK-018 92% 3 etapas
Usando procedimento semelhante para a síntese de composto 5 do composto 4, MK-017 bruto (4,3 g) foi convertido em MK-018 (1,60 g, 92% 3 etapas) como composto purificado.
Figure BRPI0308113B1_D0336
MK-018 (1,59 g, 1,76 mmol) foi dissolvido em 25 ml de THF. Então, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em THF (1M, 7,0 ml, 7,0 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 38 horas antes da solução aquosa saturada de NH4Cl ser adicionada. A mistura foi extraída com AcOEt e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica
333
239/476
gel (hexano/AcOEt: 5/3 para 1/2) para fornecer óleo de MK-
019 (1,10 g, 93%) .
MOMO I OH EtOH, 1N-NaOH(2O eq.) . OH
XA 90-100*C, 32h
AoCOPh 10O% M. pQH
4-MP*M 5 4-MPMC
MK-019 MK-020
A uma solução agitada de MK-019 (1,07 g, 1,61 mmol)
em 20 ml de EtOH foram adicionados 32 ml de ΙΗ-NaOH aquoso, 5 ΙΝ-NaOH, então a mistura foi aquecida a 100°C. Após 32 horas, a mesma foi saturada com 32 ml de 1N-HC1 aquoso e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com
Figure BRPI0308113B1_D0337
1) 2.4,6-CI3PhCOCI (1.05 eq.), Et3N(1.2eq.),THF> 16 h. rt
2) tolueno (1 mM), DMAP (25 eq.), 100*C,P°r toda a noite 49% 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0338
MK-021 : MK-022 = 85:15 concentrado. O sílica mg, sobre Na2SO4, filtrado e produto bruto foi purificado por cromatografia sob 10 gel (AcOEt/MeOH: 9/1) para fornecer óleo de MK-020 (860
Me
MK-020 salmoura, seco
100%).
Usando procedimento semelhante para a síntese de TM12 a partir de TM-11, MK-020 (860 mg, 1,61 mmol) foi convertido em mistura de MK-021 e MK-022 (402 mg, 49% 2 etapas; MK-021 : MK-022 = 85:15).
Figure BRPI0308113B1_D0339
240/476
A uma suspensão agitada de periodinano Dess-Martin (1,01 g, 2,38 mmol) em 40 ml de CH2C12 seco, uma solução de MK-021 e MK-022 (402 mg, 0,794 mmol) em 40 ml de CH2C12 seco foi adicionada a 0°C, então a mistura foi aquecida para temperatura ambiente. Após 14 horas a mesma foi resfriada novamente para 0°C, diluída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de Na2SO3, NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 3/1) para fornecer cristais incolores de NF0552 (301 mg, 74%) e óleo incolor de NF0530 (35 mg, 9%).
Figure BRPI0308113B1_D0340
tfa-thf-h2o (22:1). 0‘C to rt, 1 h
NF0552
Ό-4-ΜΡΜ
83%
DDQ (2.5 eq.), CHíCIfc tampão (pH7)
NF0330 -►
0’C to rt. 3.5 h
83%
Mei
NF0531
3ÜS
Usando procedimento semelhante para a síntese de NF0675 de TM-13, NF0552 (263 mg, 0,515 mmol) foi convertido em NF0530 (199 mg, 83%) como composto purificado.
A uma mistura agitada de NF0530 (233 mg, 0,499 mmol) em 17 ml de CH2C12 e 1,7 ml de tampão de fosfato aquoso (pH 6,86) foi adicionado em porções DDQ (283 mg, 1,25 mmol) a 0°C, então a mistura foi deixada aquecer para temperatura
0 ambiente lentamente. Após 3 horas e meia a mesma foi saturada com solução aquosa de NaHCO3 e diluída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 5/2) para fornecer cristais incolores de
NF0531 (143 mg, 83%).
33^
241/476
Figure BRPI0308113B1_D0341
Figure BRPI0308113B1_D0342
NF0552 (30 mg, 0,059 mmol) foi tratado com DDQ (3 equivalentes) a temperatura ambiente usando procedimento semelhante para a síntese de NF0531 de NF0530. A reação desordenada foi trabalhada da maneira comum. Purificação por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 1/3) forneceu óleo incolor de NF0761 (1,7 mg, 7%). NF0761 foi analisado por HRMS; FAB+ m/z 407(MH+). Análise calculada para C21H26O8: MH+, 407,1706 encontrado 407,1711(MH+).
Preparação de C11-C12, análogos de ciclopropila,
NF1226 e NF1227
HOz^“^OPiv
531-yw-2-3 (491-HAD-46)
1) TBSCI, imidazol
2) UAJH4, THF
MK-023
Usando o mesmo procedimento para a síntese de TM-03 a partir de 531-yw-2-3 (491-HAD-46), MK-023 foi obtido.
MK-023
1)4-MPMCI, NaH, DMF. rt, 3 h 80%
2) TBAF. THF. rt, 2 h. 99% <vzJ0-4-MPM
MK-024
A uma mistura agitada de MK-023 (2,5 g, 8,61 mmol) e 4-MPMC1 (1,63 ml, 12,0 mmol) em 40 ml de DMF, NaH (66%, 344 mg, 9,47 mmol) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente. Após agitação por 3 horas, a reação foi saturada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seco
242/476 sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 15/1) para fornecer óleo incolor do tetraol completamente protegido (2,83 g, 80%).
O tetralol completamente protegido (3,11 g, 7,58 mmol) foi dissolvido em 38 ml de THF. Então, fluoreto de tetrabut ilamônio (TBAF) em THF (1M, 9,9 ml, 9,9 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas, porém antes solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com AcOEt e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 1/1) para fornecer óleo de MK-024 (2,22 g, 99%) .
MK-024
Mel (1.5 eq),
DEAD(1.5 eq), Ph3P(2.0 eq) tolueno. rt, 40 min 90% ,XKX-J\^0-4-MPM
MK-025
Usando procedimento semelhante para a síntese de 531-YW-3 a partir de 531-YW-2-3, MK-024 (1,90 g, 6,41 mmol) foi convertido em MK-025 purificado.
1) (2,36 g, 90%) como composto
MOMO O
509-HD-213 (1.3eq) MeO >5^X^Seph
LHMDS (1.3 eq.),
THF-HMPA (10:1), -78 *C, 50 min 2) MCPBA (1.7 eq.), CH2a2, °C, 20 min
3) Et3N (7 eq.). 0 *C a rt. 45 min
89% 3 etapas
Usando procedimento semelhante para a síntese de 531-YW-4, MK-025 (2,36 g, 5,80 mmol) acoplado com 509-HDMK-025
Figure BRPI0308113B1_D0343
213 (3,63 g, 7,54 mmol) foi convertido em MK-026 (3,10 g,
349
243/476
Figure BRPI0308113B1_D0344
89% 3 etapas) como composto purificado.
M
Figure BRPI0308113B1_D0345
MPM_ depois rt (1-2 hr)
Et2Zn (5 eq), CH2I2 (5 eq.) tolueno
A uma solução agitada de MK-026 (2,0 g, 3,32 mmol) em 130 ml de tolueno foram adicionados Et2Zn em hexano (1M, 16,6 ml, 16,6 mmol) e CH2I2 (1,34 ml, 16,6 mmol) a -30°C.
Após agitação por 3 0 minutos a -3 0°C, a mesma foi aquecida para temperatura ambiente gradualmente por mais de 2 horas e então saturada com solução aquosa saturada de NH4C1. (Observação: Para evitar decomposição do produto alvo, tempo de reação curto, 1 -2 horas, foi necessário, independente da razão de conversão) . A mistura foi extraída com AcOEt e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 6/1 a 5/1) para fornecer óleo de MK-027 (369 mg, <19%) incluindo pequena quantidade de MK-026, e MK-026 (519 mg, <26%) incluindo pequena quantidade de MK-027 foi recuperado. 0 MK-026 recuperado foi tratado novamente da mesma maneira para fornecer MK-027 (367 mg, <29%) incluindo pequena quantidade de MK-026. Trans ciclopropano MK-027 foi obtido como mistura de estereoisômeros inseparáveis (1:1) .
MPM
Mei
10% Of MK-026 cat.OsO4, NaCIO3l NMM, THF-HgO, rt, 2days
MK-027 (736 mg, cerca de 1,19 mmol) incluindo 10% de MK-02 6 foi dissolvido em 24 ml de THF e 4 ml de água. OsO4 em tBuOH (3 p/v%, 0,05 equivalente, 0,51 ml, 0,06 mmol), NÜOO
244/476 metilmorfolina (0,2 equivalente, 0,026 ml, 0,24 mmol) e NaClO3 (0,4 equivalente, 51 mg, 0,48 mmol) foram adicionados na solução agitada a temperatura ambiente. Após 2 dias, foram adicionados a mistura Celite, AcOEt, e solução aquosa de Na2SO3. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer óleo bruto de MK-027 (768 mg) que não incluiu MK-026. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação.
Figure BRPI0308113B1_D0346
Usando procedimento NF0531 de NF0530, o óleo convertido em MK-028 (523 purificado.
semelhante para bruto de MK-027 mg, 88% 2 etapas) a síntese de (768 mg) foi como composto
Figure BRPI0308113B1_D0347
MK-028
1) (COCI)2> OMSO.
Et3N. CH2CI2.
-78’C para -10’C
H -►
NY-22 OTBOP8
BuLi, THF, -78’C para -20 *C 69% 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0348
MK-029
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK15 009 de MK-007, MK-028 (204 mg, 0,411 mmol) foi convertido em MK-029 (231 mg, 69% 2 etapas) como composto purificado.
Figure BRPI0308113B1_D0349
MK-029 (231 mg, 0,283 mmol) foi dissolvido em 7 ml
301
245/476 de 99,5% EtOH e 7 ml de hexano (observação: nenhuma reação em hexano). Então, quinolina (0,3 equivalente, 0,01 ml, 0,085 mmol) e 5% Pd-BaSO4 sobre carbono (0,05 equivalente, 30 mg, 0,014 mmol) foram adicionados. Balão de H2 foi montado e a mistura foi purgada com H2. Após agitação por 3 horas e meia sob H2 (1 atm) a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado para fornecer um óleo bruto de cisolefina (240 mg).
Usando procedimento semelhante para a síntese de 554-RB-242 a partir de 554-RB-241, a cis-olefina bruta (240 mg) foi convertido em MK-030 (216 mg, 83% 2 etapas) como composto purificado.
Figure BRPI0308113B1_D0350
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK019 a partir de MK-018, MK-030 (215 mg, 0,233 mmol) foi diretamente convertido em ácido carboxílico MK-031 (125 mg, 92%) como composto purificado.
Figure BRPI0308113B1_D0351
1) 2,4,6-CI3PhCOCI(1.2 eq.), Et3N(1.5 eq.). THF. 12 h. rt
2) DMAP(25 eq.).
PhMe(1 mM). 100 *C. 33h
Figure BRPI0308113B1_D0352
Usando procedimento semelhante para a síntese de TMMOMl
OBz rt, 3 dias
1N-NaOH(2.1 eq.), THF-EtOH(1 :1)
Figure BRPI0308113B1_D0353
MK-034
MK-032
246/4Ί6 de ΤΜ-11, ΜΚ-031 (123 mg, 0,210 mmol) foi convertido em produto lactonizado bruto. Ele foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 4/1, 3/1, para
1/1) para fornecer óleo de MK-032 (27 mg, 22%) e óleo de forma des-MOM MK-033 (20 mg, 18%).
A uma solução agitada de MK-032 (24 mg, 0,0424 mmol) em 0,85 ml de EtOH e 0,85 ml de THF foi adicionado IN NaOH aquoso (2,1 equivalentes, 0,089 ml, 0,0889 mmol). Após agitação por 3 dias a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com AcOEt e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer produto bruto de MKmesma foi usada na próxima etapa sem
034 (24 mg). A purificação.
M0U? n
MS4A.
Figure BRPI0308113B1_D0354
MK-035 °/
MK-036 íflònaro jnaaoa polar αΰηρίβν iaánoro naiu» polar
18% 2 et*p*a 30% 2 etaoas ♦
MOM'
Figure BRPI0308113B1_D0355
Mei
MK-037 trans defina 28%
O MK-034 bruto (24 mg, presumindo-se que contenha
0,0424 mmol) foi dissolvido em 9 ml de CH2C12. A solução foram adicionados crivos moleculares 4A (45 mg) e PDC (3 equivalentes, 48 mg, 0,127 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 4 dias a temperatura ambiente, então diluída com Et2O e passada através de uma almofada de Celite. 0 filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto. Ele foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 3/1 para 2/1) para fornecer óleo incolor de MK-035 (isômero menos polar simples em trans
247/476 ciclopropano, 3,6 mg, 18% 2 etapas), óleo incolor de MK-036 (isômero polar simples em trans ciclopropano, 5,8 mg, 30% 2 etapas) e óleo amarelo pálido de MK-037 (trans olefina isomerizada, 5,4 mg, 28% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0356
50%HFaq.-CH»CN (1:4) 0>C
MK-035 lr7- 2h ieâanero nenw polar oúnpleo
Figure BRPI0308113B1_D0357
HF122S OH isôraro suvles
Μ03 H} J T 1) 1N-NaOH, THF-EtOH.
rt, 4 <**«=. 81%
Sp 2)Dess-Martin(3~5eq.)
CH2CI2. rt. 2-3dias,32% MK-038 O-X
MK-033
Figure BRPI0308113B1_D0358
50%HFaq.-CH3CN (1 :5), 0 ’C rt, 70 min. 55%
MK-036 isômero polar sinales
TFA-THF0‘C para rt
Figure BRPI0308113B1_D0359
NF1227 ÒH isômero simples
Acido fluorídrico a 50% (24N, 0,2 ml) foi adicionado ao isômero menos polar MK-035 (3,6 mg, 0,00782 mmol) em 0,8 ml de CH3CN e agitado por 1 hora a 0°C. Após agitação a temperatura ambiente por mais 1 hora, a mistura de reação foi saturada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. 0 extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado no produto bruto. Ele foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 1/2) para fornecer cristais incolores de NF1226 (2,3 mg, 59%) como isômero simples.
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK034 a partir de MK-032, MK-033 (20 mg, 0,0383 mmol) foi convertido em intermediário diol (13 mg, 81%).
248/476
Usando procedimento semelhante para a síntese de
NF530 a partir de MK-022, 0 intermediário diol (15 mg,
0,0358 mmol) foi convertido em MK-038 (4,7 mg , 32%) .
Usando procedimento semelhante para a síntese de
5 NF0675 de TM-13, MK-038 (4,8 mg, 0,0115 mmol) foi
convertido em cristais incolores de NF1227 (3,6 mg, 83%,
isômero simples).
Usando procedimento semelhante para a síntese de
NF1226 a partir de MK-035, isômero polar MK-036 (5,8 mg,
0,0126 mmol) foi convertido em cristais incolores de NF1227 (2,6 mg, 55%, isômero simples).
NF1227 difere de NF1226 como para a estereoquímica em trans ciclopropano.
Preparação de análogos de C11-C12 amida, NF1535,
NF1537 e NF2306
Procedimento sintético exemplar para NF1535 e NF1537 H9 NaH(1.3eq.)t AcCI(1,4 eq.), AcO ^yCOjEt DMF, o.c para rt
MK-014
92%
MK-03» • (13,68 g, 92%) e purificado,
NBS (1.15 eq.), (PhCO)2O2 (0.06 eq.), CCI4.refluxo , 2 h <81%
..Ác
MK-040
Usando procedimento semelhante para a síntese de NY07 a partir de NY-06, MK-014 (12,40 g, 59,0 mmol) foi convertido em MK-03S AcO
MK-03»
MK-039 (13,68 de CC14 e a solução agitada foi adicionada, em porções, (por mais de uma hora e meia) uma mistura de NBS (11,1 g, 62,4 mmol, 1,15 equivalentes) e (PhCO)2O2 (722 mg, 2,98 mmol, 0,055 g, 54,2 mmol) foi dissolvido em 360 ml foi aquecida até o refluxo. A solução
249/476 equivalente) e agitada por mais 30 minutos ao refluxo. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e material insolúvel foi filtrado, então o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 4/1 to 3/1) para fornecer óleo incolor de
MK-040 (14,51 g, <81%) incluindo pequena quantidade do material de partida e dibromito. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Figure BRPI0308113B1_D0360
A uma solução de MK-040 (14,51 g, presumindo-se que contenha 43,82 mmol) em 220 ml de DMSO foi adicionada uma solução de AgBF4 (11,09 g, 57,0 mmol) em 55 ml de DMSO a temperatura ambiente. Após 2 horas, Et3N (18,3 ml, 131,4 mmol) foi adicionado e agitado por 40 minutos a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, então lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 3/1 para l/l) para fornecer óleo incolor de MK-041 (5,49 g, 38% 2 etapas).
J-IOGS
250/476
Figure BRPI0308113B1_D0361
A uma mistura agitada de MK-041 (5,49 g, 20,63 mmol) em 140 ml de 99,5% EtOH foi adicionado imidazol (421 mg, 6,19 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação por 6 dias, a mistura foi evaporada, diluída com AcOEt, lavada com água então salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer cristais brutos incolores de MK042 (4,42 g, <96%). A mesma foi usada na próxima etapa sem purificação.
A uma suspensão agitada de MK-042 bruto (2,41 9«
10 presumindo-se que contenha 10,75 mmol) e K2CO3 (3,94 g-
28,5 mmol) em 70 ml de DMF foi adicionado MOMC1 (1,77 ml,
23,3 mmol) a 0°C, então a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 14 horas, a mistura de reação foi saturada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. 0 extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer óleo bruto de MK-043 (2,93 g, quant.). O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação.
MK-043 bruto (2,93 g, presumindo-se que contenha 10,75 mmol) foi dissolvido em 80 ml de T-BuOH e 20 ml de água. Então 2-metil-2-buteno (5,69 ml, 53,7 mmol, 5 equivalentes) e NaH2PO4-2H2O (1,68 g, 10,75 mmol) foram adicionados. A suspensão agitada foi adicionado, em porções
251/476
NaClO2 (1,94 g, 21,5 mmol, 2 equivalentes) a temperatura ambiente. Após 1 hora a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com AcOEt e água, então acidifiçada com solução aquosa de KHSO4 para aproximadamente pH 4. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer óleo bruto de MK-044 (3,20 g, quant. ) . O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação.
MK-044 bruto (3,20 g, presumindo-se que contenha 10,75 mmol) foi dissolvido em 72 ml de THF seco e 4,45 ml de BnOH (43,00 mmol, 4 equivalentes). Então Et3N (1,80 ml,
MOMO .«AC
MK-045
0.5N-NaOH{1.15eq), •J61 EtOH, rt, 2 <üas w então cristalização
62%
MOMO
ÍX,
H
MK-046
12,90 mmol, 1,2 equivalentes) e DPPA (2,54 ml, 11,82 mmol, 1,1 equivalentes) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 65°C e agitada por 15 horas, então resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com AcOEt e solução aquosa saturada de NH4C1. 0 extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 então salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 5/1) para fornecer cristais incolores de MK-045 (3,50 g, 80% 4 etapas).
A uma solução agitada de MK-045 (2,73 g, 7,02 mmol) em 80 ml de EtOH foi adicionado 0,5N-NaOH aquoso (1,15 equivalentes, 16,2 ml, 8,07 mmol). Após agitação por 2 dias a temperatura ambiente a mistura de reação foi resfriada para 0°C, saturada com 0,2N HCl aquoso (1,15 equivalentes,
406
252/476
40,3 ml, 8,07 mmol) e diluída com água (40 ml) para produzir uma precipitação. A precipitação foi filtrada, lavada com Hexano-AcOEt (15 ml-2 ml) e seca sob pressão reduzida para fornecer cristais incolores puros de MK-046 (1,58 g, 62%).
Figure BRPI0308113B1_D0362
Ph3P (2,98 g, 11,37 mmol, 2,6 equivalentes) foi dissolvido em 30 ml de THF seco e resfriado para 0°C. 40% DEAD em tolueno (4,76 ml, 10,49 mmol, 2,4 equivalentes) foi adicionado e agitado por 3 0 minutos a 0°C. A solução agitada foi adicionada, gota a gota, uma mistura de MK-046 (1,58 g, 4,37 mmol) e 2 -(trimetilsilil)etanol (0,94 ml, 6,56 ml, 1,5 equivalentes) em 25 ml de THF a 0°C. Após 3 0 minutos, a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente gradualmente por mais de 1 hora. A mistura resultante foi evaporada e purificada por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 6/1 a 5/1) para fornecer óleo de MK-047 (2,01 g, 99%).
MOMO
MeoAÂNivx>h
Pd/C. H2< AcOEt, rt. 64%
H
MK-047
MK-048
MK-047 (2,01 g, 4,35 mmol) foi dissolvido em 60 ml de AcOEt. Então 10% Pd/C (50% úmido, 200 mg) foi adicionado. Balão de H2 foi montado e a mistura foi purgada com H2 (1 atm) . Após agitação por toda a noite a temperatura ambiente a mesma foi trabalhada de modo comum e
253/476 purificada por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 6/1 a 5/1) para fornecer cristais incolores de MK-048 (1,20 9, 84%) .
HCZ^^OH
1)4-MeOPhCH(OMe)2,
CSA,CH2CÍ2,98% w
4-MPM(A-xxOH
ÍRV1 3-butanodiol2) DIBAL-H(4 eq.).
' r ' CH2a2. -78*C. 96%
MK-049
1) P2O5, DMSO. Et3N, rt
2) CBr4, Ph3P. CH2CI2, -78’C. 72% 2 etapas
4-MPM MK-050 nBuU, THF, -78*C, 93%
4-MPM
MK-051
Usando procedimento semelhante para a síntese de 343-YW-203 a partir de (S)-1,3-butanediol, (R)-l,3butanediol (9,80 g, 108,7 mmol) foi convertido em MK-049 (21,54 g, 94% 2 etapas) como composto purificado.
Usando procedimento semelhante para a síntese de 343-YW-276 a partir de 343-YW-203, MK-049 (15,57 g, 74,05 mmol) foi convertido em MK-050 (19,51 g, 72% 2 etapas) como composto purificado.
A uma solução agitada de MK-050 (5,15 g, 14,16 mmol) em 35 ml de THF seco foi adicionado n-BuLi em hexano (1,6M, 19,5 ml, 31,14 mmol) a -78°C. Após 1 hora a mistura de reação foi saturada com solução aquosa saturada de NH4C1 e diluída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e fornecer produto bruto. Ele foi concentrado para purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 6/1 para 5/1) para fornecer óleo de MK-051 (2,69 g, 93%) .
TBS
4-MPM
MK-051 T X. * * X.
TBSC^^-^Λοη TBSO^^^Xqk
TM-03 nBuU, THF, -78“Ctort
MK-052 xsômero menos polar 20%
MK-053 isônero polar 30%
254/476
Usando procedimento semelhante para a síntese de NY01 de TM-03, TM-03 (2,79 g, presumindo-se que contenha 10,0 mmol) acoplado com MK-051 (2,68 g, 13,1 mmol) foi convertido em álcool bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 5/1 para 3/1) para fornecer óleo de MK-052 (isômero menos polar simples, 986 mg, 20%) e óleo de MK-053 (isômero polar simples, 1,48 g, 30%).
Usando procedimento semelhante para a síntese de TM05 de TM-04, MK-052 (isômero menos polar simples, 968 mg, 1,96 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-054 e purificado (isômero simples, 870 mg, 90%).
M (2.5 aq.)
4-MPMO’Z''-z%
MK-054
NaH(i.5eq.), 4 k
DMF, 0 *C rt, 20 h A»
95% MK-055
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK024 a partir de MK-023, MK-054 (834 mg, 1,69 mmol) tratado com 3-MPMCl (0,61 ml, 4,21 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-055 e purificado (984 mg, 95%).
055
MK-055
TBAF(1.5 eq). THF. rt. 3 h
86%
4-MPMO— h°s^Y_/O-3-MPM
MK-055
A uma solução agitada de MK-055 (998 mg, 1,62 mmol) em 16 ml de THF foi adicionado TBAF em THF (1M, 2,43 ml, 2,43 mmol) a temperatura ambiente. Após 3 horas a mistura foi trabalhada de modo comum e purificada por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 3/1) para fornecer óleo incolor de MK-056 (696 mg, 86%) .
4-MPMO^— ΗαΏπΓ (COCI)2(3 eq.).OMSO(6 eq.). Et3N,CH2CI2. -78*C
3-MPM
4-MPMOA-^i
MK-056
MK-057
255/476
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK-008 a partir de MK-007, MK-056 (695 mg, 1,39 mmol) foi convertido em aldeído bruto de MK-057 (728 mg) . O aldeído bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
¥ __ NaH2PO4(1 eq.). NaCfO2(3 eq.),
4*ΜΡΜ0γΛ>ζ<^1 2-metil-2-buteiu> (5 eq.)
-3-MPM -► Hnrp
X Ml
MK-057 tBuOH-H2O. rt,
90% 2 etapas /'Ό-3-ΜΡΜ
MK-058
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK044 a partir de MK-043, MK-057 (728 mg, presumindo-se que contenha 1,3 9 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK058 e purificado (643 mg, 90% 2 etapas).
(10 eq.)
MO^s._ZX3-3-MPM
4-MPMO>—%
MK-058 (COCl)2(5 eq), CHjCfc.
rt, 1h. depois concentrado
Sx-V.ZO-:
MK-05»
A uma solução de MK-058 (200 mg, 0,389 mmol) e 2,610 (cBu) 2-4-Me-piridina (798 mg, 10 equivalentes, 3,89 mmol) em 5 ml de CH2C12 seco foram adicionados (COC1)2 em CH2Cl2 (2 m, 0,97 ml, 5 equivalentes, 1,94 mmol) a 0°C e a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitação por 45 minutos, a mistura de reação foi concentrada in vacuo sob atmosfera de nitrogênio para fornecer o produto bruto incluindo cloreto ácido MK-059. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Mei
-3-MPM tolueno-CH2CI2,
MK-059 0*Cpara rt. 15 min 96% 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0363
-3-MPM
MK-060
O produto bruto incluindo MK-059 (presumindo-se que contenha 0,389 mmol derivado a partir de 0,389 mmol de MK256/476
058, 1,03 equivalentes) foi dissolvido em 4 ml de CH2C12 seco a 0°C. Uma solução de MK-048 (124 mg, 0,377 mmol) em 4 ml de tolueno foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitada por 15 minutos a mistura de reação foi saturada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer o produto bruto. Ele foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt:
3/1) para fornecer óleo marrom pálido de MK-060 (297 mg,
Figure BRPI0308113B1_D0364
A uma mistura agitada de MK-060 (194 mg, 0,235 mmol) em 4 ml de CH2C12 e 0,2 ml de tampão de fosfato aquoso (pH 6,86) foi adicionado DDQ (59 mg, 1,1 equivalentes, 0,259 mmol) a 0°C. Após agitação por uma hora e meia a 0°C a mistura de reação foi saturada com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com AcOEt. 0 extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 5/2) para fornecer óleo incolor de MK-
(138 mg, 83%). rtu
MOMO TBAF(1.3eq),
ríí rt,3h
JL II MeCT^^ O-3-MPM
H® $8 KHSO4sq. Hv QB
MK-061 quant MK-062
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK061
WI3
257/476
031 a partir de MK-030, MK-061 (165 mg, 0,234 mmol) foi convertido em MK-062 bruto (159 mg, >100%). O MK-062 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
MOMO T f-*·' *
Ph3P(3,6 eq.). DEAD(3 eq.), THF(1,5 mM), 0’C, 10 min
Jj^$V>O-34WPM 84% 2 etapas
MK-062
Ph3P (221
MOMO O .
MK-063
3,6 equivalentes) foi mg, 0,844 mmol, dissolvido em 39 ml de THF seco e resfriado para 0°C. 40%
DEAD em tolueno (0,32 ml, 0,703 mmol, 3,0 equivalentes) foi adicionado e agitado por 2 0 minutos a 0°C. A solução agitada foi adicionada gota a gota, por mais de 15 minutos uma solução de MK-062 bruto (159 mg, presumindo-se que contenha 0,234 mmol) em 39 ml de THF a 0°C. Após 10 minutos a 0°C a mistura de reação foi evaporada e purificada por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 2/1 to 3/2) para fornecer óleo de MK-063 (115 mg, 84% 2 etapas).
MO»
7½½
MK-063 H
DDQ(2.3 eq.), rt, 24 h,
CH2CI2-PH7 tampão (10 : 1)
Figure BRPI0308113B1_D0365
MK-064 15%
MK-065 23%
Dess-Martin(3 eq.). CH2CI2. 0’C para rt, 30 min, 72%
Figure BRPI0308113B1_D0366
MK-066 15%
A uma mistura agitada de MK-063 (115 mg, 0,196 mmol) em 5 ml de CH2C12 e 0,5 ml de tampão de fosfato aquoso (pH 6,86) foi adicionado DDQ (103 mg, 2,3 equivalentes, 0,452 mmol)
0°C mistura foi deixada aquecer para
258/476 iiiq temperatura ambiente. Após agitação por 24 horas a temperatura ambiente a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 2/lpara 1/3) para fornecer óleo incolor de MK-064 (2a eluição, 14 mg, 15%), óleo incolor de MK-065 (3a eluição, 21 mg, 23%), e óleo incolor de MK-066 (Ia eluição, 14 mg, 15%) .
Usando procedimento semelhante para a síntese de NF0552 a partir de MK-021, MK-065 (21 mg, 0,0451 mmol) tratado em temperatura baixa foi convertido em óleo incolor de MK-066 (15 mg, 72%) como composto purificado.
Figure BRPI0308113B1_D0367
50%HFaQ(24N)-CH3CN λ (1:5),
0*C para rt, 75 ΙΤΙΪΠ
74%
Figure BRPI0308113B1_D0368
Usando procedimento semelhante para a síntese de NF1226 a partir de MK-035, MK-066 (29 mg, 0,0626 mmol) foi convertido em cristais amarelo pálido brutos. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt = 1/3 para AcOEt sozinho) para fornecer cristais incolores de NF1535 (17,6 mg, 74%).
Figure BRPI0308113B1_D0369
50%HFaq(24N)-CH3CN (1:5).
0*C para rt, 50 mín
72%
Figure BRPI0308113B1_D0370
Usando procedimento semelhante para a síntese de NF1226 a partir de MK-035, MK-064 (14 mg, 0,0302 mmol) foi convertido em cristais amarelo pálido brutos. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel
259/476 (CH2Cl2/AcOEt = 4/1, 2/1,para 1/1) para fornecer cristais incolores de NF1537 (8,2 mg, 72%).
Procedimento sintético para NF2306
Ca3C(-NH)OBn, = catCFjSOjH
MeO3C'A^OH *
CHjCísrCycHex, rt,
78% hidrõxx-2-netxlpropxonato de metila
MK-087
A uma solução agitada de (R)-(-)-3-hidróxi-25 metilpropionato de metila (7,00 g, 59,26 mmol) em 66 ml de CH2C12 e 132 ml de ciclohexano foram adicionados CC13C (=NH) OBn (13,2 ml, 71,1 mmol) e CF3SO3H (cat. 0,2 ml) a temperatura ambiente. Após 3 horas a mistura de reação foi diluída com hexano para formar precipitação. Após precipitação por filtração, o filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso, saturado e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt = 20/1) para fornecer óleo incolor de MK15 067 (9,60 g, 78%).
MK-067
L1AJH4. THF, 0’C
95%
MK-068
LiAlH4 (2,62 g, 69,1 mmol) foi suspenso em 250 ml de THF seco. A suspensão foi adicionada, gota a gota, uma solução de MK-067 (9,59 g, 46,0 mmol) em 57 ml de THF seco a 0°C. Após agitação por 1 hora a 0°C a mistura de reação foi saturada com MeOH (13 ml), água (2,5 ml), 10% NaOH (2,5 ml) , então água (7,5 ml) . A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada no produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt = 2/1) para fornecer óleo incolor de MK-068 (7,89 g, 95%).
260/476
HC<A>OBn
MK-088 oxidação Snern., -78*C to -50*C
MeaCuUÜI.S eq.), = Et20,-78*para-50*C f
Ογ1>ΟΒη _
MK-069 81% 2 etapas ” MK-070 )Bn
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK008 a partir de MK-007, MK-068 (7,89 g, 43,76 mmol) foi convertido em MK-069 bruto (8,66 g, >100%). O MK-069 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
A uma suspensão agitada de Cul (10,83 g, 56,9 mmol,
1,3 equivalentes) em 100 ml de Et2O seco foi adicionado por mais de 15 minutos MeLi em Et2O (1,14 M, 98,6 ml, 112,5 mmol, 2,57 equivalentes) a 0°C. Após agitação por 3 0 minutos a 0°C, a mistura foi resfriada para -78°C. MK-069 bruto (8,66 g, presumindo-se que contenha 43,76 mmol) em 75 ml de Et2O seco foi adicionado por mais de 4 0 minutos a 78°C então a mistura foi agitada a -78°C por mais 1 hora. A mistura de reação foi deixada aquecer para -20°C por mais de uma hora e meia, então saturada com 2 8% de solução aquosa de NH3 e extraída com AcOEt. 0 extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 5/1) para fornecer óleo amarelo pálido de
MK-070 (6,89 g, 81% 2 etapas).
? = NaOHaq-EtOH
91%
MK-070
BzÜ
MK-071
80‘C
94%
MK-072
Ph3P (9,24 g, 35,24 mmol, 1,4 equivalentes) foi dissolvido em 70 ml de THF seco e resfriado para 0°C. 40% DEAD em tolueno (14,84 ml, 32,72 mmol, 1,3 equivalentes) foi adicionado e agitado por 2 0 minutos a 0°C. A solução
261/476 foi agitada gota a gota, adicionada uma solução de MK-070 (4,89 g, 25,17 mmol) e PhCO2H (4,00 g, 32,7 mmol, 1,3 equivalentes) em 30 ml de THF seco a 0°C. Após 30 minutos a 0°C a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação resultante foi evaporada e diluída com Hexano-AcOEt. Após filtração do precipitado gerado, o filtrado foi concentrado para render óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 15/1) para fornecer óleo amarelo pálido de MK-071 (6,84 g, 91%).
A uma solução agitada de MK-071 (6,84 g, 22,91 mmol) em 3 8 ml de EtOH foi adicionado 3N-NaOH aquoso (15,3 ml, 45,81 mmol) então a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora. A mistura resultante foi evaporada, extraída com Et2O, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para render um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 5/1 a 5/3) para fornecer óleo incolor de MK-072 (4,17 g, 94%) .
MK-072
4-MPMCl (2 eq.), NaH (1.8 eq.)
DMF, rt. 2 dias 88%
4-MPMÜ
MK-073
A uma suspensão de 66% NaH (916 mg, 25,20 mmol) em 30 ml de DMF foi adicionada uma solução de MK-072 (2,72 g,
14,00 mmol) em 10 ml de DMF a 0°C. Após agitação a 0°C por 30 minutos 4-MPMCl (3,80 ml, 28,00 mmol) foi adicionado, então a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 2 dias a reação foi saturada com solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e 'ΜΙ β
262/476 salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 12/1) para fornecer óleo incolor de MK073 (3,88 g, 88%).
Raney-Ni (W2).
EtOH, H2 (1 atm)
4-MPMÜ - 4-ΜΡΐΛΓ dias
MK-073 94% MK-074
Uma suspensão a 50% em peso de níquel Raney (W2) em água básica (9,5 g) foi adicionada a um frasco, então a suspensão foi lavada com água e EtOH. A esta suspensão foi adicionada uma solução de MK-073 (3,88 g, 12,34 mmol) em
150 ml de EtOH. Balão de H2 foi montado e a mistura foi purgada com H2. Após agitação por 5 dias sob H2 (1 atm) a
4-MPMS
MK-074 oxxdação Srorn. ,
T -78’C P“a’30*C ?
4-MPMÕ H
MK-075
CBr< (1.5 eq.), Ph3P (3.05 eq.)
CH2Cl2, -78‘C, 1 hr
89% 2 etapas
4-MPM
Figure BRPI0308113B1_D0371
MK-078 temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (Hexano/AcOEt: 3/1) para fornecer óleo incolor de MK-074 (2,61 g, 94%) .
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK008 a partir de MK-007, MK-074 (2,61 g, 11,63 mmol) foi convertido em óleo bruto de MK-075 (2,70 g, quant.). O MK075 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Usando procedimento semelhante para a síntese de
343-YW-276 a partir de 343 -YW-203, MK- •075 bruto (2,70 9/
presumindo-se que contenha 11,63 mmol) foi convertido em
MK-076 (3,92 g, 89% 2 etapas).
263/476
TM-03
Figure BRPI0308113B1_D0372
isômero menos polar isômero polar
27%
60%
MK-076 (2,03 g, 5,37 mmol, 1,36 equivalentes) foi dissolvido em 27 ml de THF seco e resfriado para -78 °C sob nitrogênio. n-BuLi em hexano (1,6M, 6,71 ml, 10,73 mmol, 2,71 equivalentes) foi adicionado e agitado a -78°C por 1 hora. Uma solução de TM-03 bruto (1,11 g, presumindo-se que contenha 3,96 mmol) em 7 ml de THF seco foi adicionada, gota a gota, e a mistura agitada por 30 minutos a -78°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para 10°C lentamente por mais de duas horas e meia. A mistura foi saturada com solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de
NaHCO3 e salmoura, seco concentrado. O produto sobre Na2SO4, filtrado e bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 7/1 a 4/1) para fornecer óleo de MK-077 (isômero menos polar simples, 541 mg, 27%) e óleo de MK-078 (isômero polar simples, 1,21 g,
60%)
TBSO^x-xAoh MK-077 X isômero menos polar
5%Pd-BaSO4 (3 mol%), qunolina (0.2 eq) H2 (1 atm), hexar>°, rt. 30 h 87%
4-ΜΡΜΟζ<^!ή tbso^^oh
MK-079
Usando procedimento semelhante para a síntese de TM05 de TM-04, MK-077 (isômero menos polar simples, 3,85 g, 7,61 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-079 (isômero simples, 3,38 g, 87%) .
264/476
MK-079 á % NaH (1.5 eq.), /\ DMF, 0 *Cpara rt, 3 di dias
92% ãao
4-MPMG^% TBSO^xx^/^O-a-MPM
MK-080
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK024 a partir de MK-023, MK-079 (3,38 g, 6,63 mmol) tratada com 3-MPMC1 (2,89 ml, 19,9 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-080 (3,86 g, 92%).
ΤΒδ<\χ^_Χ*Ο-3-ΜΡΜ
MK-080
TBAF (1.3 eq), «
THF, rt, durante toda a noitg
95%
ΗΟχΧ^^Ο-3-ΜΡΜ
MK-081
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK056 a partir de MK-055, MK-080 (3,85 g, 6,12 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-081 (3,00 g, 95%) .
4-ΜΡΜσΛ^ζ,ή
HOx^s-^O-S-MPM
MK-081 (COCI)2(3 eq.), DMSO(6 eq.),
Et3N,CH2Cl2. -78’Cpar^ -10’C 44MPMCT^^|
MK-082
NaH2PO4(l eq.), NaClO2(3 eq.), 4MPMOA!>^ 2-metil-2-buteno(5 eq.) * tBuOH-H2O, rt, 1 hr 96% 2 etagpas ho_^>S>3-mpm
MK-083
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK058 a partir de MK-056, MK-081 (1,82 g, 3,54 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-083 (1,80 g, 96% 2 etapas).
451
4-MPM0’A'*''%
ΗΟγ-«^_Αχϊ-34ΜΡΜ
ΜΚ-083 (1.3 eq.) (10 eq.) (COCI)2(5 eq.). CH2CI2.
rt, 1h, então concentrado
Figure BRPI0308113B1_D0373
4-MPMO<*z^i *LUPI| *W*IVM IW
MK-084
MOMO 22*'™S
MK-048 Me(Z^*NH2 (i.Oeq.) toluene-CH2Cl2.
0’C para rt, 45 min 98% 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0374
-3-MPM
MK-085
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK059 a partir de MK-058, MK-083 (1,80 g, 3,40 mmol) foi convertido em óleo bruto de MK-084. O MK-084 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK060 a partir de MK-059, MK-084 bruto acoplado com MK-048 (853 mg, 2,60 mmol) foi convertido em óleo marrom pálido de
MK-085 (2,14 g, 98% 2 etapas).
MOMO - O-4-MPM
Figure BRPI0308113B1_D0375
-3-MPM
MK-085
DDQ(1.1 eq), CH2Cl2-pH7tanção (20 :1). MOM 0*C,2h
Figure BRPI0308113B1_D0376
95%
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK061 a partir de MK-060, MK-085 (2,14 g, 2,55 mmol) foi convertido em óleo amarelo pálido de MK-086 (1,74 g, 95%).
Figure BRPI0308113B1_D0377
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK031 a partir de MK-030, MK-086 (1,74 g, 2,42 mmol) foi convertido em óleo bruto de MK-087 (1,57 g, quant.). O MK087 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
266/476
Figure BRPI0308113B1_D0378
-3-MPM
MK-087
Ph3P(4.5 eq.). DEAD(4 eq.), THF(4 mM), 0*C, 15 min
90% 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0379
3-MPM
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK063 a partir de MK-062, MK-087 bruto (1,57 g, presumindo-se que contenha 2,42 mmol) foi convertido em óleo amarelo pálido de MK-088 (1,68 g, incluindo cerca de 0,38 g de impureza inseparável derivada de DEAD, cerca de 90% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0380
41 PM
DDQ (3.0 eq.), rt, 10 h, M0“9 j? »_ CH2CI?-pH7tew&o {10:1)
50%
MK-089 A
MK-088
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK065 a partir de MK-063, MK-088 (1,68 g, incluindo cerca de 0,38 g de impurezas inseparáveis derivadas de DEAD, presumindo-se que contenha 2,17 mmol) foi convertido em sólido incolor de MK-089 (525 mg, 50%).
MOMO O .
D«55-Martín{2.5 eq.), CH2Q2.
MK-089
55%
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0381
Usando procedimento semelhante para a síntese de NF0552 a partir de MK-021, MK-089 (458 mg, 0,955 mmol) foi tratado com reagente Dess-Martin em temperatura baixa para fornecer um sólido amarelo pálido de MK-090 (250 mg, 55%) .
50%HFaq-CH3CN-CH2CI2 H( (1:4:1),
0’C P“a 15*C, 2.5 h
Figure BRPI0308113B1_D0382
42%
MK-090 (250 mg, 0,524 mmol) foi dissolvido em 3,5 ml
Figure BRPI0308113B1_D0383
Figure BRPI0308113B1_D0384
de CH2C12 e resfriado para 0°C. Uma mistura de ácido fluorídrico a 50% (24N, 3,5 ml) e 14 ml de CH3CN foi adicionada a solução e agitada por 1 hora a 0°C, porém antes a mistura foi deixada aquecer para 15°C lentamente por uma hora e meia. Então, a mistura de reação foi derramada em uma solução bifásica agitada, de solução aquosa saturada de NaHC03 e AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado no produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (CH2C2/MeOH: 13/1) para fornecer cristais incolores de NF2306 (174 mg,
42%) .
Preparação do C13-Oxigênio e análogo de Flúor, NF2432, NF2544, NF2547, NF2553 e NF2556
Procedimento sintético para NF2432
1) Preparação da parte macrocíclica
l)BuLi
Figure BRPI0308113B1_D0385
YE-43 YE-41 isômero menos polar do álcool alílico
YE-02 isâanero mais polar do álcool alílico
A uma solução de THF agitada de dibrometo YE-43 (18,6 g, 37 mmol), que foi preparada usando procedimento semelhante aquele para o intermediário 554-RB-228 a partir de (S)-3-hidróxibutirato de metila (47%, 5etapas), foi adicionada n-butilítio (1,6M em solução de hexano, 47 ml, 75 mmol) a -78°C. A mistura foi deixada aquecer para 0°C por 30 minutos e então agitada a -78°C por mais 30 minutos. Uma solução de THF de aldeído NY-20 (6,17g, 24 mmol) foi adicionada, a mistura foi deixada aquecer para 0°C e
268/476 agitada a 0°C por 3 0 minutos, após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 12% EtOAc/hexano para fornecer 3,55 g (5,9 mmol, 25%) de isômero menos polar YE01 e 5,5 g (0,093 mol, 39%) de isômero mais polar YE-02.
»h.
I quinolina,
TBDPSO<Y*^ 5%MonBaSO< TBOI
Ph
A
TBSOTf
YE-02
YE-03
YE-M
A uma hexano (170 solução de YE-02 (10,1 g, 17,0 mmol) ml), quinolina (0,25 equivalente, 4,25 em nmmol,
0,50 ml) e Pd a 5% em peso sobre BaSO4 (0,05 equivalente, 0,85 mmol, 1,81 g) foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura de reação foi purgada com H2 e agitada sob atmosfera de H2 por 11 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O produto bruto (11,5 g) foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 16% EtOAc/hexano para fornecer 8,19 g (13,7 mmol, 81% 2 etapas) do álcool alílico YE-03 desejado.
álcool YE-03 (8,04 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em
CH2C12 (200 ml), 2,6-lutidina (7,8 ml, 67,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então TBSOTf (7,7 ml, 33,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 2 horas, a mesma foi resfriada para 0°C e foi saturada com MeOH e uma solução saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com uma
269/476 solução saturada de NaHCO3, 5% ácido cítrico aquoso, uma solução saturada de NaHCO3, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 2-4% EtOAc/hexano para fornecer 9,60 g (13,5 mmol,
Figure BRPI0308113B1_D0386
(9,60 g, 13,5 mmol) a 0°C foi adicionado tetrahidroborato de lítio (0,60g, 27,5 mmol). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 2 dias. Então a mistura foi resfriada para 0°C e tetrahidroborato de lítio (0,30g, 13,8 mmol) foi adicionado novamente. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A mistura foi resfriada para 0°C, então uma solução saturada de NH4C1 (2 ml) foi adicionada lentamente. Após agitação por 20 minutos, uma solução saturada de NH4C1 (100 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 12-15% EtOAc/hexano para fornecer 8,51 g (13,5 mmol, quant.) do álcool YE-05.
A uma solução agitada de YE-05 (l,90g, 3,03 mmol) em tolueno (45 ml) foi adicionada trifenilfosfina (1,6 g, 6,1 mmol), uma mistura de azodicarboxilato de dietila (40% em tolueno, 2,1 ml, 4,6 mmol) e iodometano (0,29 ml, 4,7
270/476 mmol) . A mistura foi agitada por 40 minutos, após o que uma mistura de azodicarboxilato de dietila (em tolueno, 0,5 ml, 1,1 mmol) e iodometano (0,06 ml, 1,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 20 minutos e o solvente foi evaporado in vacuo. 0 concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 1-1,5% EtOAc/hexano para fornecer 2,05 g (2,78 mmol, 92%) do iodeto YE-06.
2) Preparação da parte aromática
Figure BRPI0308113B1_D0387
1) mCPBA
2) aqHCl
3) Md, KaCO3
M<
ir
YE-08
3-Bromo-4-hidróxi-5-metoxibenzaldeído (24,8 g, 0,107 mol) foi dissolvido em DMF (400 ml). K2CO3 (20 g, 0,14 mol) e iodometano (8,8 ml, 0,14 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 4 horas e foi então resfriada para 0°C em banho de gelo/água e diluída com éter (300 ml). Então água gelada (600 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi extraída com éter e o extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 22,1 g (90 mmol, 84%.) de YE-07.
YE-07 (13,3 g, 54,2 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (350 ml) sob nitrogênio. m-CPBA (>70%, 31 g,
126 mmol) foi adicionado e a solução foi gentilmente refluxada por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e foi derramada em solução agitada saturada de NaHCO3. Após agitação por 15 minutos, a camada orgânica foi separada, lavada com Na2SO3 saturado, NaHCO3 saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O concentrado foi dissolvido em MeOH (150 ml) e 6N
424
271/476
HCl (150 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 15 minutos e parcialmente concentrada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer 10,8g de fenol bruto.
O fenol bruto foi metilado usando o mesmo procedimento que para a preparação do YE-07 para fornecer 9,8 g (39,7 mmol, 73%) de YE-08.
Figure BRPI0308113B1_D0388
Figure BRPI0308113B1_D0389
Figure BRPI0308113B1_D0390
A uma solução de éter agitada de bromobenzeno YE-08 10 (14,6 g, 59,1 mmol) a -78°C foi adicionado n-butilítio (1,6M em solução de hexano, 50 ml, 1,3 equivalentes, 8 0 mmol), e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e meia. Uma solução de iodometano (10 ml, 161 mmol) em éter (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por uma hora e meia, após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com éter e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica
0 gel usando 6-9% EtOAc/hexano para fornecer 9,6 g (52,6 mmol, 89%) de 2,3,5-trimetoxitolueno.
O tolueno 9,6 g (52,6 mmol, 89%) foi dissolvido em DME (13 0 ml) e brometo de cobre (II) (2 5 g, 112 mmol) foi adicionada em porções por mais de 6 horas. Após agitação outra 1 hora, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi purificado por
272/476 °4â£>
cromatografia sob sílica gel usando 5-12% EtOAc/hexano para fornecer 12,7 g (48,6 mmol, 92%) de YE-09.
A uma solução de éter agitada de YE-09 (45,6 mmol, 11,9 g) a -78°C foi adicionado n-butilítio (1,6M em solução de hexano, 37 ml, 59 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Gelo seco finamente moído foi adicionado lentamente e a mistura foi deixada aquecer para -10°C. Após 2 horas, a reação foi saturada com água (200 ml). A mistura foi lavada com éter então acidificada com HCl IN. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 9,7 g (42,8 mmol, 94%) de YE-10.
OMe
Jr·
OMe
YE-10
1) BBr3> CH2a2
2) TMSCHN2, iPçNEt
OTBDPS
l)NaH,
ΟΠ 2)TBDPS€1
JsLcOjMe 3) Mel, CS2CO^ JKxíòjMe
YE-ll YE-12
A uma solução agitada de YE-10 (l,4g, 6,3 mmol) em
CH2C12 seco (40 ml) foi adicionado BBr3 (solução 1M, 28 ml,
28 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 8 horas, a mistura foi resfriada para 0°C e derramada em água. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de 5% glicerol, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 0,9 g do produto bruto.
A uma solução agitada do produto bruto (0,9 g, 4,8 mmol) em acetonitrila seca (20 ml) foram adicionados MeOH (0,78 ml) seguido por N, N-diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7
5 mmol) . A uma mistura foi adicionado TMSCHN2 (2,0M em hexano, 4,8 ml, 9,6 mmol) e a mistura foi agitada a 3 0°C.
Figure BRPI0308113B1_D0391
273/476
Após 1 hora, a mistura foi resfriada para 0°C, derramada em água e extraída com EtOAc. 0 extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 6% EtOAc/hexano para fornecer 0,37 g (1,74 mmol, 28% 2 etapas) de YE-11.
A uma suspensão agitada de NaH (0,16 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado YE-11 (0,37 g, 1,7 mmol) em
THF seco (8 ml) a 0°C. Após agitação por 3 0 minutos a 0°C, TBDPSCl (0,5 ml, 1,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 15 minutos. A mistura foi resfriada para 0°C, derramada em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 6% EtOAc/hexano para fornecer 0,63 g (1,39 mmol, 80%) de éter silílico.
A uma solução agitada de éter silílico (3,7 g, 8,3 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado Cs2CO3 (3,0g, 9,2 mmol) e iodometano (1,3 ml, 20,8 mmol). A mistura foi agitada por toda a noite e foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então a mistura foi derramada em solução saturada resfriada em gelo de NH4C1 (100 ml) e extraída com
EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 2,83 g (6,09 mmol, 73%) de YE-12.
^30
274/476
Figure BRPI0308113B1_D0392
Figure BRPI0308113B1_D0393
Usando procedimento semelhante para o intermediário 10 de NF2561, YE-12 (0,30 g, 0,64 mmol) foi convertido em YE-13 (0,29 g, 0,51 mmol, 80% 2 etapas).
YE-13 (0,29 g, 0,51 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) . Então solução 1,0 M de TBAF em THF (1,5 ml, 1,5 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por toda a noite após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 10% EtOAc/hexano para EtOAc como eluentes para fornecer 0,17g (0,51 mmol, quant.) de fenol.
A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,28g, 7,7 mmol) em THF seco(10 ml) foi adicionada o fenol (2,0g, 5,9 mmol) em THF seco (20 ml)a 0°C . Após agitação por 15 minutos, éter metílico clorometila (0,57 ml, 7,5 mmol) a 0°C. Após 3hr, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15% EtOAc/hexano para fornecer 1,4 g (3,7 mmol, 62%) de YE-14.
431
275/476
MOMO
JyiOjM.
MeoA^SPh
ΟΜβ
YE-M
1) NaOHaq., EtOH
2) DEAD, Ph3P, TMSCH2CH2OH, THF
MOMO O .ΗΛώό^™3
OMeSPh
YE-tS
Usando procedimento semelhante para o intermediário de NF2561, YE-14 (1,4 g, 3,7 mmol) foi convertido em YE15 (1,6 g, 3,4 mmol, 93% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0394
Usando procedimento semelhante para o intermediário 5 18 de NF2561, o iodeto (502 mg, 0,68 mmol) foi convertido em YE-16 (315 mg, 0,33 mmol, 48% 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0395
YE-16 (310 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em THF (12 ml). Então, solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,6 ml, 1,6 mmol) foi adicionada a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias após o que solução a 10% de KHSO4 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi seco por destilação azeotrópica com tolueno para fornecer 270 mg de YE-17 com
X3S
276/476 impureza de silila.
Figure BRPI0308113B1_D0396
2,4,5-CI3PhCOCl. EA. THF „
DMAP, refluxo tolueno
Figure BRPI0308113B1_D0397
YE-18 de YE-17 bruto (270 mg) em THF t-νί at- -ί 1 arru na Ζ Π Π Q Π ml
A uma solução agitada (20 ml) foram adicionados mmol) e 2,4,6-triclorocloreto de benzoíla (0,085 ml, 0,54 5 mmol) a temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi diluída com tolueno (300 ml) e adicionada gota a gota, a uma solução de 4- (dimetilamino) piridina (980 mg, 8,0 mmol) em tolueno (32 0 ml) por um período de 6 horas sob refluxo. A mistura resultante foi agitada por meia hora sob 10 refluxo. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução aquosa a 10% de KHSO4, água, salmoura e seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 6-30% EtOAc/hexano para 15 fornecer 114 mg (0,23 mmol, 72% 3 etapas) de YE-18.
Figure BRPI0308113B1_D0398
Figure BRPI0308113B1_D0399
Usando procedimento semelhante para 509-HD-125, YE18 (20 mg, 0,041 mmol) foi convertido em YE-19 (22 mg, quant.)
277/476
Figure BRPI0308113B1_D0400
Figure BRPI0308113B1_D0401
A uma solução agitada de YE-19 (22 mg, 0,041 mmol) em THF (1,4 ml) -H20 (0,7 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (1,4 ml) a 0°C. A mistura foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 1 hora e meia, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura e seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 13,3 mg (0,033 mmol, 81%) de NF2432.
Procedimento sintético para NF2544
Figure BRPI0308113B1_D0402
YE-20
1) n-BuLi
2) DMF
Figure BRPI0308113B1_D0403
YE-Z1
A uma suspensão agitada de NaH (2,3g, 63 mmol) em
THF seco (100 ml) foi adicionado 2-bromo-4-fluorofenol (10 g, 52 mmol) em THF seco (20 ml) a 0°C. Após agitação por 30 minutos a 0°C, éter metílico clorometila (4,8 ml, 63 mmol) foi adicionada. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por uma hora e meia. A mistura foi resfriada para 0°C, derramada em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica gel
Figure BRPI0308113B1_D0404
278/476 usando 10% EtOAc/hexano para fornecer 10,7 g (45,5 mmol, 87%) de YE-20.
A uma suspensão agitada de YE-20 (10,7 g, 46 mmol) em éter seco (150 ml) foi adicionado 1,6M n-BuLi em hexano (34 ml, 54,4 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio.
Após 1 hora, DMF seco (15 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. O mesmo foi saturado com uma solução saturada de NH4C1 e extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 10% EtOAc/hexano para fornecer 7,8 g (42 mmol, 93%) de YE-21.
Figure BRPI0308113B1_D0405
A uma solução agitada de YE-21 (6,8 g, 37 mmol) em tolueno (200 ml) foi adicionado etileno glicol (12g, 193 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,3g) a temperatura ambiente e refluxada usando aparelho DeanStark. Após 4 horas, a mistura foi resfriada para 0°C em banho de gelo/água. Então TEA (15 ml, 0,10 mol) foi
0 adicionado, a mistura foi agitada por 10 minutos, então derramada em uma solução saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 6,7g de fenol como produto bruto.
A uma suspensão agitada de NaH (1,5 g, 41 mmol) em
279/476
Ü35
THF seco (12 0 ml) foram adicionados o fenol (6,7 g, 3 6 mmol) em THF seco (20 ml) a 0°C. Após agitação por 10 minutos a 0°C, TBSCl (6,3 g, 42 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A mistura foi resfriada para 0°C, derramada em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 2% EtOAc/hexano (contendo 0,2% de trietilamina) para fornecer 8,75 g (29,3 mmol, 79% 2 etapas) de YE-22.
TBS’
Figure BRPI0308113B1_D0406
YE-22
Figure BRPI0308113B1_D0407
Figure BRPI0308113B1_D0408
A uma suspensão agitada de YE-22 (20 g, 67 mmol) em
THF (3 50 ml) foi adicionado 1,6M n-BuLi em hexano (50 ml, 80 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora,
TMEDA(15 ml, 99 mmol) foi adicionado e agitado a -78°C por outros 10 minutos. A uma mistura foi adicionado DMF seco (5,0 ml, 65 mmol) e a mistura foi deixada aquecer a -20°C e agitada por 4 0 minutos. A mesma foi saturada com AcOH (14 ml) , e derramada em água. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 2-5% EtOAc/hexano para fornecer 15,8 g (48,4 mmol, 72%) de YE-23.
A uma solução agitada de MeOH (350 ml) de YE-23 (15,8 g, 48,4 mmol) a 0°C foi adicionado NaBH4 (2,0g, 53 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então a
280/476
Μ3β mistura foi saturada com AcOH (10 ml) , e derramada em uma solução saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com éter e o extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 16,4 g (48,4 mmol, quant.) de álcool.
A uma solução de acetona agitada (300 ml) de álcool (16,4 g, 48,4 mmol) a 0°C foi adicionado HCl IN (8 ml, 8 mmol) . A mistura foi agitada a 0°C por 70 minutos, então foi derramada em uma solução saturada de NaHCO3. A mistura foi parcialmente concentrada para remover acetona e o concentrado foi extraído com éter. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 13,6 g (47,8 mmol) de YE-24.
Figure BRPI0308113B1_D0409
PDC
YE-24
TBS
Figure BRPI0308113B1_D0410
YE-25
1) aqHCl, THF, 50*C o
2) MOMCl, DBU IV
-ÇO f YE-26
YE-24 (13,6 g, 47,8 mmol) foi dissolvido em 900 ml de diclorometano e PDC (53,7 g, 143 mmol) foi adicionado a solução. A mistura de reação foi agitada por 7 dias a temperatura ambiente e a mistura foi diluída com éter (300 ml) . Após passar através de uma coluna de Florisil, YE-25 foi obtido como óleo incolor (11,7g, 86%, 3 etapas).
YE-25 (11,7 g, 41,4 mmol) foi dissolvido em THF (120 ml) , 1,7 N ácido clorídrico (60 ml, 100 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora, então refluxada por 3 horas. A mistura foi resfriada para
281/476 temperatura ambiente e filtrada. Ao filtrado foi adicionado 5N NaOH (18 ml) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi saturada com NaCl e foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi concentrado e o concentrado foi triturado com éter para fornecer fenol (4,9 g, 32,2 mmol).
Usando procedimento semelhante para TM-37, o fenol (4,2 g, 27,6 mmol) foi convertido em YE-26 (4,2 g, 21,2
Figure BRPI0308113B1_D0411
PhSSPh, M0M<? n-BujP.Py JLjCO2M·
YE-27
Usando procedimento semelhante para TM-50, YE-26 (4,1 g, 20,9 mmol) foi convertido em YE-27 (4,9 g, 14,6 mmol, 70% 3 etapas).
MOMO
YE-27
1) KOHaq., DMSO
2) DEAD, Ph3P, TMSCHjCH^OH, THF
MOM1
YE-28
Usando procedimento semelhante para TM-39, YE-27 (1,5 g, 4,5 mmol) foi convertido em YE-28 (1,60 g, 3,8 mmol, 85% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0412
Figure BRPI0308113B1_D0413
Usando procedimento semelhante para o intermediário
282/476
Ά03 de NF2561, ο iodeto (510 mg, 0,69 mmol) foi convertido em YE-29 (690 mg, 0,67 mmol, 97% 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0414
YE-29
Figure BRPI0308113B1_D0415
Usando procedimento semelhante para o intermediário YE-17, YE-29 (520 mg, 0,57 mmol) foi convertido em YE-30 (430 mg) com impureza de silila.
Figure BRPI0308113B1_D0416
1) 2,4,6*Cl3PhCOCI.
—TEA.THF_2) DMAP, refluxo de tolueno
Figure BRPI0308113B1_D0417
Usando procedimento semelhante para YE-18, YE-30 (430 mg) foi convertido em YE-31 (94 mg, 0,21 mmol, 36,5% 3 etapas) .
MOMí
Figure BRPI0308113B1_D0418
1) PC©. MS4A 2JTFA.THF, H2O (22:1). 1.5 hr
YE-31
Figure BRPI0308113B1_D0419
NF-ÍS44
Usando procedimento semelhante para ER803064, YE-31 (45 mg, 0,099 mmol) foi convertido em NF-2544 (13 mg, 0,036 mmol, 36% 2 etapas).
Procedimento sintético para NF2547
283/476
Figure BRPI0308113B1_D0420
Figure BRPI0308113B1_D0421
AlCb, Pyr, CH2CI2.45*C
H
Figure BRPI0308113B1_D0422
;r
MK-101
5-Bromovanilina (20,0 g, 86,56 mmol) e AlCl3 (12,70 g, 95,22 mmol) foram dissolvidos em 145 ml de CH2CI2 seco. A solução foi agitada gota a gota, adicionada piridina (30,80 ml, 380,9 mmol) por mais de 10 minutos a temperatura ambiente (reação exotérmica). Então a mistura foi aquecida a 4 5°C e agitada por 2 0 horas após o que a mesma foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi acidifiçada com 3N HCl aquoso e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre
Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer cristais incolores brutos de MK-101 (18,4 g, < 98%) . O MK-101 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
MK-101 bruto (13,15 g, presumindo-se que contenha 60,59 mmol), Br-CH2-Cl (6,50 ml, 96,9 mmol), e Cs2CO3 (31,59 g, 96,9 mmol) foram suspensos em 200 ml de DMF e a mistura foi agitada a 110°C por 20 horas. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer sólido marrom escuro de MK-102. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 6/1 a 5/1) para fornecer cristais incolores de MK-102 (11,1 g, 77% 2 etapas).
284/476
Figure BRPI0308113B1_D0423
MK-102
1) mCPBA, CHCI3, retluxo
2) NaHCO3, MeOH 79% 2etapas
Figure BRPI0308113B1_D0424
MK-103
70% mCPBA (13,1 g, 53,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de MK-102 (5,07 g, 22,12 mmol) em 110 ml de CHCI3 e a mistura foi aquecida até refluxo. Após 3 horas ao refluxo a mistura foi resfriada para 0°C, saturada com solução aquosa de Na2SO3, e extraída com CH2Cl2. 0 extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, então evaporado para fornecer sólido marrom pálido bruto do formato intermediário.
O formato bruto foi dissolvido em 100 ml de MeOH. NaHCO3 (3,7 g, 44 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Água e AcOEt foram adicionados a mistura e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer um sólido oleoso bruto de MK-103. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 4/1) para fornecer cristais incolores de MK103 (3,78 g, 79% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0425
MOMCI, NaH. M0M' DMF, 0’C
MK-103
97%
Figure BRPI0308113B1_D0426
441
285/476
Usando procedimento semelhante para a síntese de 509-HD-209 a partir de 509-HD-207, MK-103 (3,78 g, 17,40 mmol) foi convertido em óleo incolor de MK-104 (4,42 g,
97%) .
MOMO
MK-104
1) EtjO, nBuLi, M0M9 M0M<?
-78*C, 1 hr NaBH4, MeOH
2) DMF, -78*C, 89% 2 ®tapas min
MOMO
MK-105
MK-106
A uma solução agitada de MK-104 (2,00 g, 7,66 mmol) em 2 6 ml de Et2O seco foi adicionado, gota a gota, n-BuLi em hexano (1,6 M, 5,74 ml, 9,19 mmol, 1,2 equivalentes) a 10 78°C. Após 1 hora DMF seco (1,20 ml, 15,3 mmol, 2,0 equivalentes) foi adicionado em uma porção à mistura e agitado a -78°C por 30 minutos após o que solução aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com AcOEt e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado para fornecer óleo amarelo bruto de MK-105 (1,60 g) . 0 produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
O MK-105 bruto (1,60 g, presumindo-se que contenha 7,66 mmol) foi dissolvido em 26 ml de MeOH e a solução agitada foi resfriada para 0°C. NaBH4 (290 mg, 7,66 mmol) foi adicionado em algumas porções. Após 20 minutos a 0°C a mistura de reação foi saturada com solução aquosa de NH4C1 e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer óleo bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 3/1 to 2/1) para fornecer cristais incolores de MK-106 (1,44 g, 89% 2
286/476
MO etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0427
NBS, DMF, 0‘C
3hr, quant.
Figure BRPI0308113B1_D0428
TBSCI, imidazol , DMF, rt
94% 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0429
A uma solução agitada de MK-106 (1,26 g, 5,92 mmol) em 30 ml de DMF foi adicionado NBS (1,16 g, 6,51 mmol, 1,1 equivalentes) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas, antes uma solução aquosa de Na2SO3 e AcOEt foi adicionada. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado para fornecer cristais brutos incolores de MK-107 (1,73 g, quant.). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
MK-107 bruto (1,73 g, presumindo-se que contenha 6,51 mmol) e imidazol (1,01 g, 14,80 mmol) foram dissolvidos em 39 ml de DMF. TBS-C1 (1,78 g, 11,84 mmol) foi adicionado a solução e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite após o que AcOEt foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer cristais brutos. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 9/1) para fornecer cristais incolores de MK108 (2,25 g, 94% 2 etapas).
287/476
Figure BRPI0308113B1_D0430
Figure BRPI0308113B1_D0431
ΜΚ-108 (2,25 g, 5,56 mmol) foi suspenso em 90 ml de
Et2O seco. A suspensão agitada foi adicionado n-BuLi em hexano (1,6M, 4,52 ml, 7,23 mmol, 1,3 equivalentes) e a mistura foi agitada a -78°C. Após uma hora e meia a suspensão ficou homogênea mistura foi agitada por mais 30 minutos a -78°C. Então, excesso de gás C02 seco (cerca de 30 equivalentes) foi adicionado por borbulhamento através de uma entrada por mais de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 40 minutos, após o que a mesma foi deixada aquecer para temperatura ambiente Após 1 hora a mistura de reação foi saturada com solução aquosa saturada de Na2CO3 e lavada com Et2O. A camada aquosa básica foi acidifiçada com KHSO4 e extraída com AcOEt. 0 extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado para render cristais brutos amarelo pálido de MK-109 (1,93 g) . 0 produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK093 a partir de MK-092, MK-109 bruto (1,93 g) foi convertido em um óleo marrom escuro de MK-110 (1,73 g) . O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
MK-110 bruto (1,73 g) foi dissolvido em 75 ml de
288/476
THF. Então, TBAF em THF (1M, 9,0 ml, 9,0 mmol, 2 equivalentes) foi adicionado a temperatura ambiente A mistura foi agitada por 2 dias, antes AcOEt e solução aquosa de KHSO4C foram adicionados. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 2/1) para fornecer cristais incolores de MK-111 (476 mg, 36% 4 etapas).
MOMO η
MK-111
1) KOH(1.1 eq.), DMSO-HjO. rtto40*C, 1 h
2) Mel (15 eq.). rt, 4h
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0432
MK-112 nBu3P (4 eq.),
PhS-SPh (4 eq.). - .......
Pyr (8 eq.), THF, 0’Ctort
79% 3 etapas
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0433
MK-113
Usando procedimento semelhante para a síntese de NY90 a partir de NY-89, MK-111 (412 mg, 1,73 mmol) foi convertido em óleo bruto amarelo pálido de MK-112 (435 mg). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Usando procedimento semelhante para a síntese de NY91 a partir de NY-90, MK-112 bruto (435 mg) foi convertido em óleo incolor de MK-113 (494 mg, 79% 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0434
80’C, 2 h
TMS(CH2)2OH.
MK-114
SPh THF
91% 2 etapas
MK-115
A uma solução agitada de MK-113 (423 mg, 1,17 mmol) em 9 ml de DMSO foi adicionada uma solução de KOH (196 mg, 3,50 mmol) em 4,5 ml de água e a mistura foi aquecida para 80°C. Após agitação por 2 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com Et2O. A mistura foi
289/476 acidificada com solução aquosa de KHSO4 e extraída com AcOEt. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado para fornecer cristais brutos amarelo pálido de MK-114 (428 mg). O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação.
Usando procedimento semelhante para a síntese de MK047 a partir de MK-046, MK-114 bruto (428 mg) foi convertido em óleo rosa pálido de MK-115 (476 mg, 91% 2 etapas) como composto purificado.
iS
TBOPSO'^·'
YE-06
ITBS
1)
MK-115 (1.29 eq)
IRh
LHMDS (1.7 eq.),
THF-HMPA (10:1), -78 *C. 40 min
2) mCPBA (1.0 eq). CH^,
0*C, 30 min
3) PhMe, EljN (0.1 eq.). 100 ’C( 1 h 99% 3 etapa»
Figure BRPI0308113B1_D0435
Usando procedimento semelhante para a síntese de composto 18, o intermediário de NF2561, do composto 16, YE06 (627 mg, 0,851 mmol) acoplado com MK-115 (474 mg, 1,06 mmol) foi convertido em óleo amarelo pálido de MK-116 (804
Figure BRPI0308113B1_D0436
então lavado com KHSO4 aq
TBAF(6 eq.), THF, rt, 2 days
Figure BRPI0308113B1_D0437
Usando procedimento semelhante para a síntese de YE17 a partir de YE-16, MK-116 (800 mg, 0,844 mmol) foi convertido em óleo bruto de MK-117 (735 mg, incluindo impureza de silila). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
290/476
Figure BRPI0308113B1_D0438
1) 2.4,6-CI3PhCOCI (1.2 eq.), Et3N (1.5 eq.), THF, 7 hr, rt · -...................- —►
2) tolueno(1 mM),
DWAP (25 eq.).
100’C, 5.5 hr 48% 3 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0439
Usando procedimento semelhante para a síntese de YE18 a partir de YE-17, o MK-117 bruto (735 mg, presumindo-se que contenha 0,844 mmol) foi convertido em a sólido incolor de MK-118 (192 mg, 48% 3 etapas).
MOM·
Figure BRPI0308113B1_D0440
MK-118
PCC (5 eq.). MS4A.
CHíCU, rt, 5 hr então saturado com
Et3N(10eq)
Figure BRPI0308113B1_D0441
Usando procedimento semelhante para a síntese de 509-HD-125 a partir de 509-HD-119B, MK-118 (141 mg, 0,296 mmol) foi convertido em sólido bruto amarelo pálido de MK119 (104 mg, < 74%) . O MK-119 bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0442
50%HF(24N)-CH3CN-CH2Cl2 (1 : 4 : 1),
V°C, 1 hr
->51% 2 etapas
MK-119
Figure BRPI0308113B1_D0443
Usando procedimento semelhante para
NF2306 a partir de MK-090, MK-119 bruto convertido em óleo bruto amarelo pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (hexano/AcOEt: 1/2) para fornecer cristais amarelo pálido de NF2547 (59 mg, 51% 2 etapas).
NF2547 a síntese de (104 mg) foi
Procedimento sintético para NF-2553
291/476
Figure BRPI0308113B1_D0444
;OjM· MOMCI, NaH
NY-37
87%
Figure BRPI0308113B1_D0445
OjM·
NY-117
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-209, NY-37 (4,8 g, 19,59 mmol) foi convertido em NY-117 (4,93 g) .
I *
O2Me sBuU, depois DMF OjMe
Figure BRPI0308113B1_D0446
NY-117
Figure BRPI0308113B1_D0447
NY-118
NY-117 (2,89 g, 10 mmol) foi dissolvido em Et2O (40 ml) e resfriado para -78°C, sob nitrogênio. Então, sec-BuLi (1,3 M/ciclohexano, 9,3 ml, 12,09 mmol) foi lentamente adicionado e a reação foi agitada a -78°C por 30 minutos. DMF (1,55 ml, 20 mmol) foi adicionado a solução, então a solução foi agitada a -78°C por 10 minutos. A mistura foi saturada com NH4C1 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 15:1, 10:1, 8:1,
6:1, 5:1, 4:1 para fornecer 811 mg de NY-118.
Me mCPBA
NY-118
62%
Figure BRPI0308113B1_D0448
NY-119
Uma mistura de NY-118 (4,09 g, 17,17 mmol), mCPBA (10 g, 40,56 mmol) e CHC13 (15 ml) foi refluxada por 2 horas e meia. A mistura de reação foi saturada com Na2S2o3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com Na2S2o3 saturado, NaHCO3 saturado (x2), salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi
292/476 purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 10:1, 8:1 para fornecer 2,58 g de NY-119.
OMOM
AyCOjMe i) NBS, AIBN
X
OCHO
3CHO
NY-119 ii) PhSH, Cs2CO3 72%
OMOM kJXsPh
NY-120
Usando o mesmo procedimento para 10, NY-119 (2,58g,
10,15 mmol) foi convertido em NY-120 (2,45 g) .
;ο2Μθ BrCH2CH2CI, K2CO3 SPh
NY-120
Figure BRPI0308113B1_D0449
Figure BRPI0308113B1_D0450
NY-121
Uma mistura de NY-120 (470 mg, 1,41 mmol), 2-bromo1-cloroetano (0,35 ml, 4,22 mmol), K2CO3 (292 mg, 2,11 mmol) foi refluxada por 6 horas. Então, mais 2-bromo-1cloroetano (0,35 ml, 4,22 mmol) foi adicionado e a mistura foi ref luxada por 15 horas. K2CO3 (450 mg, 3,26 mmol) e 210 bromo-1-cloroetano (1,05 ml, 12,67 mmol) foram adicionados e a mistura foi refluxada por 4 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer 519 mg de NY15 121.
>MOM
Figure BRPI0308113B1_D0451
Figure BRPI0308113B1_D0452
NY-121
Uma mistura de NY-121 (519 mg, 1,31 mmol), NaN3 (212 mg, 3,26 mmol) e DMF (10 ml) foi agitada a 80°C por 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (x3), salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
293/476
Ο produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 8:1 para fornecer mais 452 mg de NY-122.
Figure BRPI0308113B1_D0453
°2Me aq.KOH
Figure BRPI0308113B1_D0454
Usando o mesmo procedimento para NY-110, NY-122 (450 mg, 1,12 mmol) foi convertido em NY-123 (442 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0455
?MOM :ozH tmsch2ch2oh Ph PPh3, DEAD 89%
NY-123 2 etapas
Figure BRPI0308113B1_D0456
NY-124 )MOM :o2ch2ch2tms
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-213, NY-123 (322 mg, 0,827 mmol) foi convertido em NY-124 (365 mg).
TBDPS
Figure BRPI0308113B1_D0457
TBS
YE-06
NY-125
Usando o mesmo procedimento para 16, YE-06 (441 mg,
0,598 mmol) foi convertido no produto bruto de NY-125 (857
NY-125 NY-126
Usando o mesmo procedimento para 18, NY-125 (857 mg) foi convertido em NY-126 (231 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0458
Figure BRPI0308113B1_D0459
294/476
Figure BRPI0308113B1_D0460
Figure BRPI0308113B1_D0461
Usando ο mesmo procedimento para 509-HD-116, NY-126 (230 mg, 0,233 mmol) foi convertido em NY-127 (197 mg). NY127 foi usado sem purificação para a próxima etapa.
Figure BRPI0308113B1_D0462
i) 2,4,6-Ct3PhCOCI.
TEA. THF
8) DMAP. refluxo de tolueno N
44%
2etapas
Figure BRPI0308113B1_D0463
mg,
Usando o
0,233 mmol) mesmo procedimento para foi convertido em NY-128
TM-12, NY-127 (53 mg) .
(197
Figure BRPI0308113B1_D0464
Figure BRPI0308113B1_D0465
A uma solução de NY-128 (7,2 mg, 0,0139 mmol) em THF (1 ml), n-Bu3P (3,5 μΐ) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente por 80 minutos. Mais n-Bu3P (3,5 μ!,) foi adicionado e a mistura foi agitada por 80 minutos. Então, água (50 mL) foi adicionada a uma mistura de reação, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com CH2Cl2/MeOH, 98:2, 95:5, 9:1 para fornecer
5,2 mg de NY-129.
295/476
Figure BRPI0308113B1_D0466
Figure BRPI0308113B1_D0467
A uma solução de NY-129 (5,2 mg, 0,0106 mmol), Et3N (5 μΐι, 0,0359 mmol), Ac2O (1,5 μΣ, 0,0159 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 40 minutos. A mistura de reação foi saturada com NH4C1 saturado e extraída com
EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 5 mg de NY-130.
Figure BRPI0308113B1_D0468
Figure BRPI0308113B1_D0469
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-125, NY-130 (5 mg, 0,00937 mmol) foi convertido em NY-131 (6,5 mg). NY10 131 foi usado sem purificação para a próxima etapa.
Figure BRPI0308113B1_D0470
Figure BRPI0308113B1_D0471
Usando o mesmo procedimento para B2538, NY-131 (6,4 mg, 0,00937 mmol) foi convertido em NF-2553 (1,3 mg) .
Procedimento sintético para NF-2556
OMOM
Af'002”® BrCH2CH2CH2CI, K2CO3 OH
NY-120
Usando o mesmo procedimento para mg, 2 mmol) foi convertido em NY-132 (875 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0472
296/476
Figure BRPI0308113B1_D0473
NaN3 -»86% etapas
Figure BRPI0308113B1_D0474
NY-133
Usando o mesmo procedimento para NY-122, NY-132 mg, 2 mmol) foi convertido em NY-133 (716 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0475
n3
NY-133 NY-134
Usando o mesmo procedimento para NY-123, NY-133 (873 (708
Figure BRPI0308113B1_D0476
Figure BRPI0308113B1_D0477
mg, 1,7 mmol) foi convertido em NY-134 (694 mg) .
TMSCH2CH2OH^
PPh3, DEAD 93%
NY-134 2; «tapas NY-135
Usando o mesmo procedimento para NY-124, NY-134 (694
Figure BRPI0308113B1_D0478
NY-136
Usando o mesmo procedimento para 16, YE-06 (318 mg,
0,432 mmol) foi convertido no produto bruto de NY-136 (683
Figure BRPI0308113B1_D0479
Figure BRPI0308113B1_D0480
297/476
Usando o mesmo procedimento para 18, NY-136 (682 mg) foi convertido em NY-126 (229 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0481
Figure BRPI0308113B1_D0482
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-116, NY-137 (225 mg, 0,224 mmol) foi convertido em NY-138 (207 mg). NY5 138 foi usado sem purificação para a próxima etapa.
Figure BRPI0308113B1_D0483
i) 2,4,6-CI3PhCOCI, TEA.THF de tolueno 60%
2;etag>as
Figure BRPI0308113B1_D0484
mg,
Usando o mesmo procedimento para TM-12, NY-138 (207
0,224 mmol) foi convertido em ΝΎ-139 (72 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0485
Figure BRPI0308113B1_D0486
Usando o mesmo procedimento para NY-129, NY-139 (33 mg,
Figure BRPI0308113B1_D0487
Usando o mesmo procedimento para NY-130, NY-140 (28 mg, 0,0554 mmol) foi convertido em NY-141 (29,8 mg) .
298/476
Figure BRPI0308113B1_D0488
Figure BRPI0308113B1_D0489
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-125, NY-130 (5 mg, 0,00937 mmol) foi convertido em NY-131 (18 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0490
mg, 0,033 mmol) foi convertido em NF-2556 (12,6 mg).
Preparação de análogos de C13-C, NF1774, NF2546,
NF2550, NF2551, NF2552, NF2554, NF2555, e NF2560 Procedimento sintético para NF-1774
Figure BRPI0308113B1_D0491
OjMo TBSCI, NaH 78%
Figure BRPI0308113B1_D0492
O2Me
Usando o mesmo procedimento para 9, NY-37 (8,1 g,
33,05 mmol) foi convertido em NY-38 (9,28 g)
Figure BRPI0308113B1_D0493
OjMe 'BuU, depois CO2(^°)
99%
Figure BRPI0308113B1_D0494
Ο,Μο
NY-38 (31,76g, 88,39 mmol) foi dissolvido em Et2O (300 ml) e resfriado para -78°C, sob nitrogênio. Então, tBuLi (1,7M/pentano, 100 ml, 170 mmol) foi lentamente adicionado e a reação foi agitada a -78°C por 20 minutos.
Gelo seco foi adicionada a solução, então a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora e meia. A mistura foi saturada com NH4C1 saturado,
299/476 acidificada com ácido cítrico a 10%, extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre Na2SO4( filtradas e concentradas para fornecer 28,39 g de NY-39.
Figure BRPI0308113B1_D0495
O2Me (MeO)2SO2, NaHCO3
70%
Figure BRPI0308113B1_D0496
O2Me >O2Me NY-40
Figure BRPI0308113B1_D0497
O2Me
Uma mistura de NY-39 (25,48g, 78,54 mmol), sulfato de dimetila (7,8 ml, 82,43 mmol), NaHCO3 (9,9 g, 117,8 mmol) e acetona (200 ml) foi refluxada por 14 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NH4C1 saturado, água, salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 50:1, 40:1, 30:1, 15:1 para fornecer 7,95 g de NY-40 e 6,97g do produto desililado ΝΎ41.
Figure BRPI0308113B1_D0498
O2Me AcCI. NaH
96%
Figure BRPI0308113B1_D0499
O2Me
Usando o mesmo procedimento para NY-07, NY-41 (11,75
52,41 mmol) foi convertido em NY-42 (13,43g).
Figure BRPI0308113B1_D0500
O2Me i) NBS, AIBN ii) PhSH, Cs2CO3 93%
OAc
A\XO2Me
LÂ^SPh
CO2Me
NY-43
JLxO2Me
ÇXLsPh
CO2Me
NY-44
Usando o mesmo procedimento para 10, NY-42 (13,43g,
50,44 mmol) foi convertido em NY-43 (8,74g) e o produto desacetilado NY-44 (7,86g).
300/476
Figure BRPI0308113B1_D0501
Figure BRPI0308113B1_D0502
.^LxCO2Me
OCsPh
CO2Me
NY-44
88%
Uma mistura de NY-43 (8,74 g, 23,34 mmol), NY-44 (7,86g, 23,65 mmol), 2N NaOH (230 ml) e MeOH (300 ml) foi refluxada por 24 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi acidifiçado com 2N HCl, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 12,62 g de NY45 .
fc co2h
NY-45
99%
c.H2SO4. MeOH
Figure BRPI0308113B1_D0503
NY-46
NY-47
NY-48
Uma mistura de NY-45 (12,62 g, 41,47 mmol), ácido sulfúrico concentrado (0,8 ml) e MeOH (200 ml) foi refluxada por 15 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água, salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 6:1, 5:1, 4:1, 1:1 para fornecer 2 g de NY-46 e 11,1 g de mistura de NY-47 (pequena quantidade) e NY-48.
Figure BRPI0308113B1_D0504
PPh3, DEAD 45%
NY-47
Figure BRPI0308113B1_D0505
NY-49
NY-48
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-213, uma mistura de NY-47 e NY-48 (500 mg, 1,57 mmol) foi convertida em NY-49 (297 mg).
301/476
OH OMOM (<JÇcO2CH2CH2TMS MOMCI, NaH (íAjfC<>íCH2CH2TMS 5Ph kJL^-SPh
CO?Me '2·· NY-49
76%
ULsCO2Me *O2Me
NY-50
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-209, NY-49 (297 mg, 0,71 mmol) foi convertido em NY-50 (250 mg).
TBDPScr'^5*!
MPMCI, NaH^
46%
Figure BRPI0308113B1_D0506
5Ó
NY-24
A uma mistura de 60% NaH em óleo mineral (330 mg, 8,2 5 mmol) e DMF (20 ml), uma solução de NY-24 (3,46 g,
5,94 mmol) em DMF (20 ml) foi gradualmente adicionada a 0°C e agitado por 3 0 minutos. Então, MPMCI (1,2 ml, 8,85 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi derramada em NH4C1 saturado e resfriado em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (x2) , salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 18:1, 15:1 para fornecer 1,9 g de NY-51.
Figure BRPI0308113B1_D0507
Figure BRPI0308113B1_D0508
Usando o mesmo procedimento para NY-26, NY-51 (1,9
TBDPS1
HO.
Figure BRPI0308113B1_D0509
Figure BRPI0308113B1_D0510
MPM
MPM
9,
87%
302/476
Usando ο mesmo procedimento para 554-RB-260, (1,64 g, 2,65 mmol) foi convertido em NY-53 (1,68 g)
NY-52
Figure BRPI0308113B1_D0511
NY-54
Usando o mesmo procedimento para 16, NY-53 (540 mg,
0,741 mmol) foi convertido em NY-54 (465 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0512
Usando o mesmo procedimento para 18, NY-54 (458 mg,
0,431 mmol) foi convertido em NY-55 (274 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0513
TBAF iMPM 94%
Figure BRPI0308113B1_D0514
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-116, NY-55 (273 mg, 0,286 mmol) foi convertido em NY-56 (166 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0515
Figure BRPI0308113B1_D0516
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-118, NY-56 (164 mg, 0,267 mmol) foi convertido em NY-57 (86 mg).
303/476
Figure BRPI0308113B1_D0517
4.38
Figure BRPI0308113B1_D0518
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-188, NY-57 (30 mg, 0,05 mmol) foi convertido em NY-58 (20 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0519
então oxxdação PDC, Dess Martin
ΜβΟ,ι
36%
Figure BRPI0308113B1_D0520
MeOji
NY-59
NY-58
A uma solução de NY-58 (19 mg, 0,04 mmol) em CH2C12 (5 ml) , MS4A (50 mg) e PDC (33 mg, 0,088 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. O material insolúvel foi filtrado, lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (5 ml), então periodinano Dess-Martin (50 mg, 0,118 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 dias. NaHCO3 saturado e 10% Na2S2O3 foram adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 5:1, 4:1, 3:1,2:1 para fornecer 6,8 mg de NY-59.
MOMÇ
TFA, THF, HjO , então 50% HF (23:1)
50%
NY-59
A uma solução agitada de NY-59 (6,8 mg, 0,014 mmol) em THF (0,4 ml)-H2O (0,2 ml) foi adicionado ácido
Figure BRPI0308113B1_D0521
Figure BRPI0308113B1_D0522
trifluoracético (0,4 ml) a 0°C. A mistura foi então deixada
Ó6O
304/476 aquecer para temperatura ambiente Após 2 horas, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NaHC03 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeCN (1,2 ml) e então 50% HF (0,2 ml) foi adicionado a 0°C. A mistura foi então deixada aquecer para temperatura ambiente O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 1:1, 1:2 para fornecer 2,8 mg de NF-1774.
Procedimento sintético para NF-2546
Figure BRPI0308113B1_D0523
NY-99
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-213, diihidróxibenzoato de metila (8,41 g, 50 mmol) convertido em NY-99 (5,06 g) .
2,5foi
Figure BRPI0308113B1_D0524
MOMCI, NaH -1
92%
NY-99
Figure BRPI0308113B1_D0525
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-209, NY-99 (5,4 g, 20,91 mmol) foi convertido em NY-100 (5,83 g).
OMOM
XxO2Me h2. 10% Pd-C
Y OBn
Figure BRPI0308113B1_D0526
NY-100
Uma mistura de NY-100 (5,82 g, 19,25 mmol), 10% Pd sobre carbono (610 mg) e MeOH (100 ml) foi hidrogenada a 4 atmosferas por 3horas. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer 4,16 g de NY-101. Ele foi usado sem purificação para a próxima etapa.
305/476
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0527
85% etapas °2μ· Tf2O, pyridina
Figure BRPI0308113B1_D0528
Usando o mesmo procedimento para 611-MS-88, NY-101 (4,15 g, 19,25 mmol) foi convertido em NY-102 (5,65 g) .
OMOM
Jy:O2Me PhB(OH)2, Pd(Ph3P)4, K2CO3
X 93%
OMOM ^íJ\^XO2Me
NY-102 NY-103 A uma mistura de NY-102 (5,64g, 16,38 mmol), PhB(OH)2 (4 g, 32,81 mmol), K2CO3 (3,4g, 24,6 mmol) e tolueno (120 ml) sob borbulhamento com N2, Pd(Ph3P)4 (570 mg, 0,493 mmol) foi adicionado e a mistura foi gradualmente aquecida a 90°C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 20:1, 15:1, 12:1 para fornecer 4,14 g de NY-103.
Figure BRPI0308113B1_D0529
;o2Me Et2NH, 'PrMgCI
NY-103
58%
Figure BRPI0308113B1_D0530
Usando o mesmo procedimento para NY-85, NY-103 (4,14 g, 15,2 mmol) foi convertido em NY-104 (2,75 g) .
OMOM
J\XONEt2 sBuLi, TMEDA, then DMF
Sf -
Figure BRPI0308113B1_D0531
28% ?MOM ;ONEt2
HO
NY-104
Usando o mesmo procedimento para NY-86, NY-104 (2,7 g, 8,61 mmol) foi convertido em NY-105 (822 mg) .
306/476
Figure BRPI0308113B1_D0532
NY-105
NaBH4 -«
85%
Figure BRPI0308113B1_D0533
Usando o mesmo procedimento para NY-87, NY-105 (810 mg, 2,37 mmol) foi convertido em NY-106 (689 mg)
Figure BRPI0308113B1_D0534
CSA
88%
MOMí
Figure BRPI0308113B1_D0535
Uma mistura de NY-106 (682 mg, 1,986 mmol), CSA (22 mg, 0,095 mmol) e tolueno (15 ml) foi refluxada por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada, então o produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 10:1, 6:1 para fornecer 471 mg de NY-107.
Figure BRPI0308113B1_D0536
NY-107 NY-108
Usando o mesmo procedimento para NY-90, NY-107 (470 mg, 1,74 mmol) foi convertido em NY-108 (500 mg) . NY-108 foi usado sem purificação para a próxima !Me PhSSPh, nBu3P, pyritíina etapa.
Figure BRPI0308113B1_D0537
Figure BRPI0308113B1_D0538
NY-109
49% etapas
NY-108
Usando o mesmo procedimento para NY-91, NY-108 (470 mg, 1,74 mmol) foi convertido em NY-109 (336 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0539
NY-109 NY-110
Uma mistura de NY-109 (330 mg, 0,837 mmol), KOH (142 mg, 2,53 mmol), água (5 ml) e DMSO (15 ml) foi aquecida a
413
307/476 °C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com 10% KHSO4í água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 334 mg de NY110. NY-110 foi usado sem purificação para a próxima etapa.
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-213, NY-110
Figure BRPI0308113B1_D0540
OjH TMSCH2CH2OH Ph PPh3, DEAD ’ 89% etapas
OMOM ^jjA^XOjCHjCHjTMS 5Ph
NY-111
Figure BRPI0308113B1_D0541
Figure BRPI0308113B1_D0542
(333 mg, 0,837 mmol) foi convertido em NY-111 (359 mg)
ÇTMS
MOM
TBS
NY-112
Usando o mesmo procedimento para 16, YE-06 (394 mg,
0,535 mmol) foi convertido em o produto bruto de NY-112 (687 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0543
Figure BRPI0308113B1_D0544
NY-113
Usando o mesmo procedimento para 18, NY-112 (682 mg) foi convertido em NY-113 (215 mg) .
308/476
Figure BRPI0308113B1_D0545
Figure BRPI0308113B1_D0546
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-116, NY-113 (236 mg, 0,241 mmol) foi convertido em NY-114 (198 mg) . NY114 foi usado sem purificação para a próxima etapa.
Figure BRPI0308113B1_D0547
i) 2,4,6-CI3PhCOCI,
T£A.Iü£_ ii) DMAP,re£luxo de tolueno
42% etapas
Figure BRPI0308113B1_D0548
Usando o mesmo procedimento para TM-12, NY-114 (198 mg, 0,241 mmol) foi convertido em NY-115 (31 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0549
Figure BRPI0308113B1_D0550
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-125, NY-115 (43 mg, 0,0845 mmol) foi convertido em NY-116 (47 mg) .
Figure BRPI0308113B1_D0551
Figure BRPI0308113B1_D0552
Usando o mesmo procedimento para B2538, NY-116 (45 mg, 0,0845 mmol) foi convertido em NF-2546 (29,4 mg) .
Procedimento sintético para NF2548
Figure BRPI0308113B1_D0553
TM-51
MPMCT
YE-32
309/476
ΤΜ-51 (1,0 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em trietilamina (25 ml). MK-123 (0,55 g, 3,1 mmol), PdCl2(PPh3) 2 (220 mg, 0,31 mmol), Cul (120 mg, 0,63 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70°C, enquanto a adição de MK-123 (0,25 g , 1,4 mmol /a cada vez) foi repetida a intervalos de 1 hora por cinco vezes. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. 0 concentrado foi triturado com éter dietílico e hexano, e o sólido insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado e 10 o resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5-10% EtOAc/hexano para fornecer 0,67 g (1,2 mmol,
56%) de YE-32.
Figure BRPI0308113B1_D0554
Figure BRPI0308113B1_D0555
Usando procedimento semelhante para o intermediário 18 de NF2561, o iodeto (430 mg, 0,58 mmol) foi convertido em YE-33 (430 mg, 0,40 mmol, 68% 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0556
Usando procedimento semelhante para TM-12, YE-33 (430 mg, 0,40 mmol) foi convertido em YE-34 (113 mg, 0,19 mmol, 47%, 3 etapas).
310/476
Figure BRPI0308113B1_D0557
vMG6
Figure BRPI0308113B1_D0558
Usando procedimento semelhante para TM-13, YE-34 (40 mg, 0,066 mmol) foi convertido em enona. A desproteção que se segue de enona por DDQ resultou na desproteção de ambos o grupo MPM e MOM e forneceu 16 mg de YE-3 5 (0,03 6 mmol, 55% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0559
Figure BRPI0308113B1_D0560
YE-35
Usando procedimento semelhante para YE-19, mg, 0,027 mmol) foi convertido em NF-2548 (10,5 mmol, 96%) .
Procedimento sintético para NF2549
Figure BRPI0308113B1_D0561
1) MeNCO, TEA, THF
2) TFA, THF, H20 (2:2:1), 1.5 hr
YE-35 (12 mg, 0,026
Figure BRPI0308113B1_D0562
YE-35 NF-2549
YE-35 (4 mg, 0,0091 mmol) e trietilamina (0,01 ml,
0,071 mmol) foram dissolvidos em THF (0,6 ml) . Isocianato de metila (total 0,070 ml, 1,2 mmol) foi adicionado em quatro porções em intervalos de 2 horas, a temperatura ambiente Após 4 dias, excesso de isocianato foi saturado com etilenoglicol (0,15 ml) . A mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com 5%
311/476
KHSO4 aquoso, uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15-30% EtOAc/hexano para fornecer 4 mg (0,0080 mmol, 88%) do N-metilcarbamato.
Usando procedimento semelhante para ER803064, o Nmetilcarbamato (4 mg, 0,0080 mmol) foi convertido em NF2549 (3 mg, 0,0028 mmol, 35%).
Procedimento sintético para NF2554, NF2555
MOMO
Figure BRPI0308113B1_D0563
TM-49 pMPM
PdíPP^CI, Cul NEt3
Raney-Ni (W-2)
MPMCT YE-36
Figure BRPI0308113B1_D0564
Usando procedimento semelhante para YE-32, o TM-49 (2,2 g, 8,0 mmol) foi convertido em YE-36 (2,1 g, 5,8 mmol, 72%) .
A uma solução agitada de YE-36 (2,1 g, 5,7 mmol) em
EtOH (60 ml) e THF (15 ml) foi adicionado níquel Raney W-2 (suspensão em água, 4,5 g) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por toda a noite Então o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15-33% EtOAc/hexano para fornecer 1,6g (4,3 mmol, 75%) de YE-37.
312/476
Figure BRPI0308113B1_D0565
MOMO
J\^CO2Me
UJk^SPh
ΜΡΜΟ<^
YE-38
Usando procedimento semelhante para TM-51, YE-37 (1,18 g, 3,2 mmol) foi convertido em YE-38 (0,20g, 0,40 mmol, 13%, 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0566
1) KOHaq., DMSO
2) DEAD, Ph3P, TMSCH2CH2OH, THF
MOMO O ót™s
MPMOf''^
YE-39
Usando procedimento semelhante para TM-39, YE-38 (340 mg, 0,68 mmol) foi convertido em YE-39 (350 mg, 0,64
Figure BRPI0308113B1_D0567
Usando procedimento semelhante para o intermediário 18 de NF2561, o iodeto (230 mg, 0,30 mmol) foi convertido em YE-40 (115 mg, 0,11 mmol, 34% 3 etapas).
ίΐΟ^ΐ
313/476
Figure BRPI0308113B1_D0568
Usando procedimento semelhante para TM-12, YE-40 (115 mg, 0,11 mmol) foi convertido em YE-41 (36 mg, 0,059 mmol, 55% 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0569
Usando procedimento semelhante para TM-13 seguido por desproteção comum do grupo MPM por oxidação de DDQ, YE41 (36 mg, 0,059 mmol) foi convertido em YE-42 (13 mg, 0,027 mmol, 45% 2 etapas).
Usando procedimento semelhante para ER803064, YE-42 (5 mg, 0,010 mmol) foi convertido em NF2554 (4,1 mg, 0,010 mmol, 99%).
Figure BRPI0308113B1_D0570
1) MeNCO, TEA. CH2CI2
2) 50%HFaq. - MeCN (1:10)
Figure BRPI0308113B1_D0571
NF-2555
Usando procedimento semelhante para NF-2549, YE-42 (7 mg, 0,014 mmol) foi convertido em NF-2555 (1,9 mg,
0,0041 mmol, 29% 2 etapas).
Procedimento sintético para NF2550
314/476
DEAD.Bn0H.ph3p
Figure BRPI0308113B1_D0572
TM-34
3) Bi€H:CH(OEl)2, KjCOj, DMF
1) NaH, Mel
2) H;.Pd-C, EtOH
Figure BRPI0308113B1_D0573
'Et
TM-35
Bn
PPA, tolueno
Figure BRPI0308113B1_D0574
1)BBr3,CH2Cl2.-78*C >Et 2) MOMCI, DBU
TM-36
1) KOHaq.„ DMSO
2) DEAD. Ph3P,
MOMO O
1) NBS, AIBN, CCI4
2) PhSH. Cs2C0j
TM-37
Figure BRPI0308113B1_D0575
Cr/ 4Z6—1 ugr , ,et TMSCHtCHzOH.THF,
TM-38
40MO O
IS
TM-39
Usando procedimento semelhante para 509-HD-207, material de partida (4,91 g, 25 mmol) foi convertido em TM34 (5,17 g, 18 mmol, 72%).
A uma suspensão agitada de NaH (60% dispersão de 5 óleo, 593 mg, 14,8 mmol) em DMF seco (5 ml) foi adicionada uma solução de TM-34 (3,395 g, 11,9 mmol) em DMF seco (35 ml) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 3 0 minutos, iodeto de metila (3,7 ml, 59 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 3 0 minutos após o que uma solução saturada de NH4C1 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado.
O produto bruto (4,33 g) foi dissolvido em EtOH (60 ml). Então, 10% Pd sobre carbono (630 mg) foi adicionado. A reação foi agitada sob hidrogênio. Após 3 horas, a reação foi parada, o catalisador foi filtrado através de Celite e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o fenol (2,94 g) como produto bruto.
A uma solução de fenol (2,94 g) em DMF seco (60 ml) foram adicionados K2CO3 anidro (3,28 g, 24 mmol) e 2-bromo315/476
1,1-dietoxietano (2,86 ml, 18 mmol) e a mistura foi agitada por 5 horas a 14 0°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15% EtOAc/hexano para fornecer 3,369 g (10 mmol, 87% 3 etapas) de TM-35.
A uma solução de TM-35 (3,02 g, 9,3 mmol) em tolueno (12 0 ml) foi adicionado PPA (5,9 ml) e a mistura foi agitada por 2 horas a 100°C sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi derramada em gelo/água e extraída com EtOAc. 0 extrato orgânico foi lavado com água, uma solução saturada de
NaHCO3, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 12,5% EtOAc/hexano para fornecer 395 mg (1,7 mmol, 18%) de TM-36.
A uma solução agitada de TM-36 (541 mg, 2,3 mmol) em
CH2Cl2 seco (20 ml) foi adicionado BBr3 (0,44 ml, 4,6 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora, a mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 5% EtOAc/hexano para fornecer 357 mg (1,6 mmol, 70%) de fenol.
A uma solução agitada de fenol (170 mg, 0,77 mmol) em THF seco (8 ml) foram adicionados DBU (0,23 ml, 1,5 mmol) e éter clorometila metílico (0,12 ml, 1,5 mmol) a
316/476 temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após 3 horas, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com 10% KHSO4 aquoso, água, uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15% EtOAc/hexano para fornecer 193 mg (0,73 mmol, 95%) de TM-37.
Usando procedimento semelhante para o intermediário 10 de NF2561, TM-37 (192 mg, 0,73 mmol) foi convertido em TM-38 (192 mg, 0,52 mmol, 71% 2 etapas).
Usando procedimento semelhante para o intermediário 14 de NF2561, TM-38 (192 mg, 0,52 mmol) foi convertido em TM-39 (190 mg, 0,43 mmol, 83% 2 etapas).
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0576
UN(TMS)2
THF -HMPA (10:1) -78’C - 0’C
2) mCPBA. CH2CI2, 0’C
3) TE A. tolueno 100’C
Figure BRPI0308113B1_D0577
XTTBDPS
TM-40
Usando procedimento semelhante para o intermediário de NF2561, o iodeto (223 mg, 0,30 mmol) foi convertido em TM-40 (232 mg, 0,25 mmol, 81% 3 etapas).
TMS^ 1) TBAF, THF tf>TBDPS ?)2Ae<^Ph_COCI.2B\. THF MOM,
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0578
TM-40
3) DMAP. toluenQ 100*C (usando altas condições de diluirão)
Figure BRPI0308113B1_D0579
TM-41
MS
317/476 «Μ
Usando procedimento semelhante para TM-12, TM-40 (232 mg, 0,25 mmol) foi convertido em TM-41 (81 mg, 0,17 mmol, 70% 3 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0580
1) PCC, MS4A
2) HFaq.-MeCN-CH2CI2
Figure BRPI0308113B1_D0581
Usando procedimento semelhante para ER803064, TM-41 (41 mg, 0,087 mmol) foi convertido em NF2550 (20 mg, 0,052 mmol, 60% 2 etapas).
Figure BRPI0308113B1_D0582
LiTMP, DMF, THF
Figure BRPI0308113B1_D0583
Procedimento sintético para NF2560
A uma solução agitada de 2,2,6,6tetrametilpiperidina (0,05 ml, 0,3 mmol) em THF seco (1,5 ml) foi adicionado 1,6 M n-BuLi em hexano (0,15 ml, 0,24 mmol) a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, a mistura foi resfriada para -78°C e uma solução de TM-41 (38 mg, 0,08 mmol) em THF seco (4 ml) foi adicionada. Após 1 hora, DMF seco (0,06 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente O mesmo foi saturado com uma solução saturada de NH4C1 e extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 40% EtOAc/hexano para fornecer 18 mg (0,036 mmol, 45%) de TM-42.
318/476
Figure BRPI0308113B1_D0584
Figure BRPI0308113B1_D0585
c»
A uma solução agitada de TM-42 (54 mg, 0,11 mmol) em
CH2C12 (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol), pequena quantidade de N,N-dimetilaminopiridina, anidrido acético (0,1 ml, 1,1 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda a noite A mesma foi saturada com uma solução saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. 0 extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado.
O acetato bruto (61 mg) foi dissolvido em MeOH (5 ml) e NaBH4 (10 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a 0°C. Após 10 minutos, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NH4C1, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 50% EtOAc/hexano para fornecer 40 mg (0,073 mmol, 68% 2 etapas) de TM-43.
TM-43
DPPA, Ph3P, DEAD
TM-44
A uma solução agitada de TM-43 (40 mg, 0,073 mmol) em THF seco (8 ml) foram adicionados trifenilfosfina (58
319/476 mg, 0,22 mmol), azida de difenilfosforila (0,047 ml, 0,22 mmol) , 4 0% DEAD em tolueno (0,1 ml, 0,22 mmol) a temperatura ambiente Após 20 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 25% EtOAc/hexano para fornecer 26 mg (0,046 mmol, 62%) de TM-44.
Figure BRPI0308113B1_D0586
Figure BRPI0308113B1_D0587
A uma solução agitada de TM-44 (26 mg, 0,046 mmol) em THF seco (2,5 ml) foi adicionada tributilfosfina (0,035 ml, 0,14 mmol) a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após 3 0 minutos, H20 (0,5 ml) foi adicionada.
Após mais 3 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada.
A amina bruta (56 mg) foi dissolvida em CH2C12 (3 ml) . Então trietilamina (0,036 ml, 0,26 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,010 ml, 0,13 mmol) foram adicionados a 0°C. Após 3 0 minutos, a mistura foi derramada em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado.
A metanossulfonamida bruta (64 mg) foi dissolvida em EtOH (3 ml) e IN NaOH aquoso (0,5 ml, 0,5 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente Após 24 horas, a mistura foi saturada com HCl IN (0,5 ml) e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi
320/476 purificado por cromatografia sob sílica gel usando 60% EtOAc/hexano para fornecer 15 mg (0,026 mmol, 57% 3 etapas) de TM-45.
Figure BRPI0308113B1_D0588
1)PCC, MS4A 2, HF aq. - MeCN
Figure BRPI0308113B1_D0589
Usando procedimento semelhante para ER803064, TM-45 (15 mg, 0,026 mmol) foi convertido em NF2560 (4,4 mg, 0,0089 mmol, 35% 2 etapas).
Procedimento sintético para NF2545
3) HCl reação em 1 pote 45.2%
Br2, CH;tCI2 92.9%
Figure BRPI0308113B1_D0590
TM-47
9Me 1) BuLi (2eq.), hexano
ÓUh 2,CO! —
Figure BRPI0308113B1_D0591
TM-46
A uma suspensão agitada de álcool 3-metoxibenzílico (10,78 g, 78 mmol) em hexano (100 ml) foi adicionado 1,6 M η-BuLi em hexano (100 ml, 160 mmol) a -30°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora e meia, CO2 seco foi borbulhado por 3 0 minutos e então a mistura foi derramada em água e extraída com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada por adição de 5N HCl a 0°C e agitada por toda a noite a temperatura ambiente O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água, seco a 70°C por 24 horas para fornecer 4,79 g (29 mmol, 37%) de TM-46.
TM-46 (4,79 g, 29 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (150 ml). Então bromo (1,88 ml, 37 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente Após 2 0 horas, a mistura foi derramada em uma solução saturada de Na2S2O3 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com uma solução saturada de NaHCO3, água,
AG'/?
321/476
Figure BRPI0308113B1_D0592
Figure BRPI0308113B1_D0593
salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer 6,59 g (27 mmol, 93%) de TM-47.
)Me 0 OH p MOMÇ
BBr3, CH2CI2 rArXÍ MOMCI, DBU
-► Γ ► quant. THF’99%
TM-47 TM-48
Usando procedimento semelhante para TM-37, TM-47 (5,37 g, 22 mmol) foi convertido em TM-49 (5,98 g, 22 mmol, 99% 2 etapas).
MOMO n
TM-49
1) KOH (1.05eq.), DMSO-H2O
2) Mel_
3) Ph2S2, Bu3P, Py THF
MOMO O φΛ°Μθ
Br SPh TM-50
A uma solução agitada de TM-49 (3,85 g, 14 mmol) em
DMSO (40 ml) foi adicionada uma solução de KOH (851 mg, 15 mmol) em H2O (15 ml). Após 30 minutos, H2O foi removido por evaporação e iodeto de metila (2,63 ml, 42 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, uma solução saturada de NaHC03, água, salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada.
O produto bruto (3,79 g) foi dissolvido em DMF seco (100 ml) . Então dissulfeto de difenila (6,16 g, 28 mmol), piridina (4,55 ml, 56 mmol), tributilfosf ina (7,03 ml, 28 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada por toda a noite A mesma foi saturada com uma solução saturada de
NaHCO3 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com 10% KHSO4 aquoso, água, salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 15%
322/476
EtOAc/hexano para fornecer 1,79 g (4,5 mmol, 32% 2 etapas) de TM-50.
MOMO O h KOHaq., DMSO MOMÇ
X JL 2) DEAD' Ph3P· A
NÍ™® TMSCH2CH2OH, THF \
Br SPh TM-50
Figure BRPI0308113B1_D0594
TMS
Usando procedimento semelhante para TM-39, TM-50 (1,79 g, 4,5 mmol) foi convertido em TM-51 (1,88 g, 3,9 mmol, 87% 2 etapas).
MOM
Figure BRPI0308113B1_D0595
MS 3-Butyn-1-ol,
PdCI2(Ph3P)2, Cul TEA-DMF, 70°C
MOMO O
AAy-VMS
SPh
HCL>
TM-52
TM-51 (1,86 g, 3,8 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml). Então trietilamina (10 ml), 3-butin-l-ol (1,16 ml, 15 mmol), PdCl2(PPh3)2 (404 mg, 0,58 mmol), Cul (219 mg, 1,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por toda a noite a 70°C. A mistura foi diluída com 50% EtOAc/hexano e lavada com água, salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 1,76 g (3,7 mmol, 97%) de TM-52.
MOMO O ipPh
HO^/
1) DPPA. Ph3P. DEAD M0M? fl Tue
2) Bu3P, THF entãoH2O S
Vmsci,tea
H H
TM-52
O2^
TM-53
Usando procedimento semelhante para TM-45, TM-52 (754 mg, 1,6 mmol) foi convertido em TM-53 (586 mg, 1,1 mmol, 67% 3 etapas).
323/476
MOMO O
Figure BRPI0308113B1_D0596
UN(TMS)2
TKF - HMPA (10:1) -78’C-O’C
2) mCPBA, CH2CI2,0*C
3) TEA, toluenoKMTC
TM-53
Figure BRPI0308113B1_D0597
^PTBDPS
TM-54
Usando procedimento semelhante para TM-39, o iodeto (350 mg, 0,48 mmol) foi convertido em TM-54 (224 mg, 0,25 mmol, 45% 3 etapas).
1) TBAF, THF «pTBDPS 2) 2,4,6-CI3PhCOCl. TEA, THF * 3, DMAP, toluenQ 100°C (usando altas condições de diluição)
4) PCC, MS4A
5) 50%HFaq.-MeCN-CH2C!2
Figure BRPI0308113B1_D0598
TM-54
Figure BRPI0308113B1_D0599
NF2545
Usando procedimento semelhante para NF2550, TM-54 (224 mg, 0,21 mmol) foi convertido em NF2545 (2,8 mg,
0,0057 mmol, 2,7% 5 etapas).
Procedimento sintético para NF2551 e NF2552 MOMQ n MOMO λ
Figure BRPI0308113B1_D0600
TM-49
1) 3-Butin-1-ol, PdCI2(Ph3P)2, Cul TEA-DMF, 70’C
2) H2. Pd-C, EtOH 2etapas 83.8%
TM-55
Usando procedimento semelhante para TM-52 seguido por hidrogenação, TM-49 (2,95 g, 11 mmol) foi convertido em
TM-55 (2,41 g, 9,1 mmol, 84% 2 etapas)
MOM > q
MOMO o
93.2%
MPMO<x\>
TM-56
A uma solução agitada de TM-55 (2,41 g, 9,1 mmol) em ciclohexano (30 ml) -CH2C12 (15 ml) foram adicionados CSA (105 mg, 0,45 mmol) e 4-metoxibenzil tricloroacetimidato
Figure BRPI0308113B1_D0601
324/476 (7,68 g, 27 mmol) a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após 14 horas, trietilamina (0,1 ml) foi adicionada. Então o precipitado foi removido por filtração e lavado com hexano. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 30% EtOAc/hexano para fornecer 3,26 g (8,4 mmol, 93%) de TM-56.
MOMO O
ΑΛ°„,
MPM
Figure BRPI0308113B1_D0602
TM-56
1) KOH (1.05eq.),
DMSO-H2O
2) Mel
3) Ph2S2, Bu3P, Py MPMCL/-K SPh
THF
TM-57
Usando procedimento semelhante para TM-50, TM-56 (3,26 g, 8,4 mmol) foi convertido em TM-57 (1,78 g, 3,5 mmol, 41% 3 etapas).
MOMO O 1)KOHaq.. DMSO
ΛΛ,Μβ 2) DEAD, Ph3P, l-ll tmsch2ch2oh,thf^
SPh
MPMO.
Figure BRPI0308113B1_D0603
TM-58
MPM
TM-57
Usando procedimento semelhante para TM-39, TM-57 (366 mg, 0,72 mmol) foi convertido em TM-58 (381 mg, 0,64 mmol, 89% 2 etapas).
MPM'
Figure BRPI0308113B1_D0604
TM-58
Figure BRPI0308113B1_D0605
-TMS TBDPSÕ UN(TMS)2
THF-HMPA (10:1) MPM -78*C - 0’C
2) mCPBA, CHzCfe, 0'C
3) TEA, tolueno 100‘C
Figure BRPI0308113B1_D0606
<PTBDPS
TM-59
Usando procedimento semelhante para TM-39, o iodeto 15 (223 mg, 0,30 mmol) foi convertido em TM-59 (132 mg, 0,12 mmol, 40% 3 etapas).
325/476
ΜΡΜ
Figure BRPI0308113B1_D0607
TM-59
1) TBAF, THF ,<PTBDP3 2) 2,4,6-CI3PhCOCI. TEA, THF 3) DMAP. tolueno. 100’C (usando altas condições de diluição)
MPM
Figure BRPI0308113B1_D0608
TM-60
Usando procedimento semelhante para TM-12, TM-59 (132 mg, 0,12 mmol) foi convertido em TM-60 (32 mg, 0,051 mmol, 43% 3 etapas).
1) PCC, MS4A
Figure BRPI0308113B1_D0609
Figure BRPI0308113B1_D0610
Usando procedimento semelhante para TM-13 seguido por desproteção comum do grupo MPM por oxidação de DDQ, TM60 (32 mg, 0,051 mmol) foi convertido em TM-61 (15 mg,
Figure BRPI0308113B1_D0611
Figure BRPI0308113B1_D0612
Usando procedimento semelhante para ER803064, TM-61 (8 mg, 0,016 mmol) foi convertido em NF2551 (4 mg, 0,010 mmol, 60%).
Figure BRPI0308113B1_D0613
2) 50%HFaq. - MeCN (1:10)
Figure BRPI0308113B1_D0614
A uma solução agitada de TM-61 (7 mg, 0,014 mmol) em
CH2C12 (1 ml) foram adicionados trietilamina (0,02 ml) e isocianato de metila (0,1 ml) a temperatura ambiente Após
482)
326/476 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com 3% NH4OH aquoso, 5% KHSO4 aquoso, água, salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel usando 55%
EtOAc/hexano para fornecer 7 mg (0,013 mmol, 90%) de Nme t i1carbamato.
Usando procedimento semelhante para ER803064, o Nmetilcarbamato (7 mg, 0,013 mmol) foi convertido em NF2552 (3 mg, 0,0063 mmol, 50%).
Preparação do intermediário para C14-0-ligado incluindo análogos C2-C4:
O.8-I.0eq, MPM<I
KjÇOj. DMF sólido amarelo pálido
JCLcOl*» sólido branco 445-JTO-2S2
O composto conhecido 1 (0,22 g, 1,2 mmol) e K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol) foram dissolvidos em 12 ml de DMF. Após a adição de MPM-C1 (0,17 ml, 1,2 mmol) a mistura foi 35°C por 12 horas. A mistura bruta foi 0 material resultante aquecida a concentrada foi filtrada.
purificado por cromatografia de sílica gel. CH2CI2 foi usado para recuperar 445-ycs-252 (0,16 g, 0,53 mmol) a partir do tampão de sílica gel em 44% de rendimento.
...... b
DMF. 97%
445-yeí-ISI cristais brancos 445-ye-IM
60% de NaH em óleo mineral (16 mg, 0,40 mmol) foram adicionados a 445-ycs-252 (36 mg, 0,12 mmol) em 2 ml de
DMF. Após a adição de MOMCl (0,17 DL, 0,22 mmol), a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. DMF foi
327/476 evaporado sob vácuo alto, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com H2O. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel. 30% EtOAc em hexanos foram usados para eluir 445-ycs-254 (40 mg, 0,12 mmol) a partir de tampão de sílica gel com 97% de rendimento.
2,5 M n-BuLi em hexanos (13 ml, 33 mmol) foi
Figure BRPI0308113B1_D0615
LDA,(PhSc)j
THF, -7rC 7S% cristais brancos 445-y 0*154
MCM óleo amarelo pálido 445-yc**35S introduzido gota a gota a solução com agitação de diisopropilamina (4,6 ml, 33 mmol) em 30 ml de THF a - 5°C. A solução foi agitada a 0°C por 30 minutos antes a mesma foi resfriada para -78°C. 445-ycs-254 (6,3 g, 18 mmol) em ml de THF foi adicionado lentamente ao LDA resfriado, de modo que a temperatura foi mantida abaixo de-78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 45 minutos, e então (PhSe)2 (5,2 g, 17 mmol) em 25 ml de THF foi adicionado lentamente de modo que a temperatura interna foi mantida abaixo de 60 °C. A mistura de reação foi agitada por 40 minutos antes a mesma foi saturada com NH4C1 aquoso a -78°C. EtOAc foi adicionado a mistura, a temperatura ambiente Após a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e separaçao, concentrada
5% EtOAc em tolueno foi usado para eluir 445ycs-268 (6,9 g, 14 mmol) a partir de coluna de sílica gel em 75% de rendimento.
328/476
MOM
445-ycj-268
NaOH (2.5 Ν) >
EtOH, «fluxo 96%
MOM >A.
wp%Ax<_.s.Ph sólido branco 44S-yra-272
2,5 N NaOH (18 ml, 46 mmol) foi adicionado a 445ycs-268 (7,7 g, 15 mmol) em 18 ml de EtOH. A mistura foi refluxada por 12 horas, antes a mesma foi acidifiçada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada para fornecer 445-ycs-272 cristalino, branco (7,2 g, 15 mmol) com 96% de rendimento.
MOM.
sólido branco 445-yci-27J
HO-CHjCHj-TMS
I — »»
DEAD. PbjP Tolueno, 95%
MOM óleo amarelo 445-ycv273
DEAD (3,5 ml, 22 mmol) foi adicionado a uma solução de 445-ycs-272 (7,2 g, 15 mmol), PI13P (5,8 g, 22 mmol) e 2TMS-etanol (2,6 ml, 18 mmol) em 2 00 ml de tolueno a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por antes a mesma foi saturada com NaHCC>3 aquoso.
orgânica foi seca (Na2SC>4) , concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 445-ycs-273 (8,2 g, 14 mmol) com 95% de rendimento.
ΤΒΟΡβ-Ο^-χ hora,
A fase
Mel.PhjP
DEAD, Tolueno 80%
554-HH-78 445-VC4-774
Foi utilizado um procedimento semelhante para preparação de 554-RB-260.
329/476 ^85
Figure BRPI0308113B1_D0616
LiHMDS em THF (2,8 ml, 2,8 mmol) foi introduzido gota a gota em uma solução resfriada (-78°C) de 445-ycs-274 (1,4 g, 1,9 mmol) e 445-ycs-273 (1,7 g, 2,8 mmol) em 10 ml de 10:1 THF-HMPA. A temperatura interna foi mantida abaixo
-70°C durante a adição. A mistura foi agitada a -78°C por meia hora, antes a mesma foi saturada com NH4C1 aquoso e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 445-ycs-278 (1,9 g, 1,6 mmol) com 82% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0617
I MCPBA CHjOj. <rc
2. El,N (TCtoRT
76% m-CPBA (1,0 g, 4,2 mmol) foi adicionado em três porções a uma solução resfriada (0°C) de 445-ycs-278 (2,5 g, 2,1 mmol) em 3 0 ml de CH2CI2· A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, antes da adição de Et3N (1,8 ml, 13 mmol). Após a mistura de reação ter sido agitada a temperatura ambiente por 1 hora, a mesma foi saturada com Na2S2O3 aquoso e diluída com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), concentrada e purificada por cromatografia de
330/476 sílica gel para fornecer 445-ycs-281 (1,6 g, 1,6 mmol) com
76% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0618
Em uma solução de TBAF tamponada com 0,33 mol 5 equivalente de imidazol*HCl (1,3 ml, 1,3 mmol) foi introduzido a uma solução de 445-ycs-281 (0,17g, 0,17 mmol) em 2 ml de THF. A mistura foi agitada a 50°C por 12 horas, antes o mesmo foi diluído com Et2O e lavada com aq. NH4CI. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada para fornecer 445-ycs-295 bruto, que dissolveu em 20 ml de CH2Cl2 foi adicionada gota a gota a mistura em refluxo de 2-cloro-l-metilpiridinium iodeto (0,12g, 0,48 mmol) e nBU3N (0,11 ml, 0,48 mmol) em 12 ml de CH2CI2 A mistura foi refluxada por 2 horas antes o mesmo foi diluída com Et2O e lavada com 0,05 N HCl, H2O e NaHCC>3. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 445-ycs-299 (90 mg, 0,13 mmol) com 81% de rendimento por 2 etapas.
331/476
Figure BRPI0308113B1_D0619
P-TsOH’HjO
McOH/THF (M)
40°C, 53%
Figure BRPI0308113B1_D0620
p-Ts0H»H20 (11 mg, 0,060 mmol) foi adicionado em duas porções a uma solução de 445-ycs-299 (40 mg, 0,060 mmol) em 4,5 ml de 2:1 MeOH-THF a temperatura ambiente A solução foi agitada a 40°C por 3 dias antes, a mesma foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 560-ycs-30 (15 mg, 0,032 mmol) em 53% de rendimento.
560-ycs-30 OH
-meto ja.propajto -..... —» p-TsOH-HjO, CHjClj 79%, RT
Figure BRPI0308113B1_D0621
Quantidade catalítica de p-TsOH»H2O (1 cristal) foi adicionada a solução de 560-ycs-30 (13 mg, 0,028 mmol) e uma quantidade em excesso de 2-metoxipropano (2 gotas) em 1 ml de CH2CI2· A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas antes da adição de NaHCC>3 e filtração. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 560-ycs-36 (11 mg, 0,022 mmol) com
79% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0622
THF/ EiOH 91 %
Figure BRPI0308113B1_D0623
44S-yçs-311
332/476
Preparação do ER804104: 560-ycs-36 foi usado como um intermediário avançado para síntese dos análogos que se seguem, como exemplos.
N NaOH (2,0 ml, 2,0 mmol) foi introduzido em uma 5 solução de 445-ycs-299 (43 mg, 0,064 mmol) em 3 ml de 2:1
EtOH-THF a temperatura ambiente A solução foi agitada a 4 0°C por 12 horas, antes a mesma foi diluída com Et2O e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 445-ycs-311 (33 mg, 0,058 mmol) com 91% de rendimento.
ΜΟΙΛ >ll PCC, 4 A μοιλ f \
->- CH2CI2, celite L À
445-ycs-311 86% 560-ycs-9 íy<
PCC (38 mg, 0,17 mmol) foi adicionado em três
porções a uma mistura de 445-ycs-311 (33 mg, 0,058 mmol),
crivos moleculares de 4Á (40 mg) e Celite (40 mg) em 2 ml
de CH2CI2 a temperatura ambiente A mistura foi agitada a 15 temperatura ambiente por 1 hora, antes a mesma foi diluída com Et2O e filtrada. O filtrado foi concentrado e passado através de um tampão curto de sílica gel (1:1 EtOAcHexanos) para fornecer 560-ycs-9 (28 mg, 0,049 mmol) com
86% de rendimento.
560-ycs-9 foi desprotegido conforme descrito para a síntese de ER803064 para fornecer ER804104.
Figure BRPI0308113B1_D0624
ER-804168 A síntese de ER-804168 foi a mesma que a síntese de ER-803064
Figure BRPI0308113B1_D0625
333/476
Síntese de ER-805125:
Figure BRPI0308113B1_D0626
A síntese seguiu os mesmos de 507-XYL-147 a partir de 507-XYL-lll procedimentos que na síntese de ER-803064.
Figure BRPI0308113B1_D0627
A 507-XYL-147 (1,43 g, 1,29 mmol) em um co-solvente de THF/água (5:1 v/v, 60 ml) a temperatura ambiente foi adicionado OXONE e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por seis horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para obter 1,05 g (86%) do produto desejado, 507-XYL-148 o que foi confirmado por NMR e MS (M+Na=972).
Figure BRPI0308113B1_D0628
SOT-XYL-K# •W
334/476
A síntese de 507-XYL-154 a partir de 507-XYL-148 seguiu os mesmos procedimentos como na síntese de ER803064 .
MOMO
Figure BRPI0308113B1_D0629
0*O4/NM0<THf/WjO
Figure BRPI0308113B1_D0630
5O7-XYL-1IÍ
A 507-XYL-154 (340 mg, 0,57 mmol) em um co-solvente de THF/água (4:1 v/v, 12,5 ml) a 0°C foram adicionados Nmetil morfolino-N-óxido (82,5 mg, 0,68 mmol) e então tetraóxido de ósmio em tolueno (0,1 M, 0,6 ml, 0,06 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0°C por 19 horas. A reação foi saturada com solução de tiossulfato de sódio saturada e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com solução de tiossulfato de sódio saturada e água. As camadas aquosas foram retro-extraídas duas vezes com acetato de etila e três vezes com cloreto de metileno camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato sódio), concentradas e purificadas por TLC de preparação eluindo com 10% metanol em cloreto de metileno para render 158 mg (44%) do produto desejado, 507-XYL-165 o que foi confirmado por NMR e MS (M+Na=649).
(MeO)2CMe2/ PPTs
As de
Figure BRPI0308113B1_D0631
99%
Figure BRPI0308113B1_D0632
A 507-XYL-165 (120 mg, 0,197 mmol) foram adicionados cloreto de metileno (5 ml), 2,2-dimetoxipropano (0,2 ml, 1,63 mmol) e tosilato de piridínio (12 mg, 0,048 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por duas horas.
335/476
Wl
A mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por TLC de preparação para obter 131 mg dos produtos desejados, 5075 XYL-168 que foram confirmados por NMR e MS (M+Na=689).
Figure BRPI0308113B1_D0633
A síntese restante de ER-805125 a partir de 507-XYL168 seguiu os mesmos procedimentos como na síntese de ER10 803064.
Preparação de
ER-805216 e ER-805217
Figure BRPI0308113B1_D0634
Figure BRPI0308113B1_D0635
O material de partida 507-XYL-165 (42 mg, 0,066 mmol) foi azeotropado com tolueno e seco sob vácuo alto por uma hora. O material de partida foi então dissolvido em cloreto de metileno seco (5 ml) e resfriado para 0°C. A isto foram adicionados colidina (20,3 μΣ, 0,15 mmol) e então adicionada solução de metanosulfonila anidra em cloreto de metileno (0,1 M, 0,69 ml, 0,069 mmol) gota a gota por mais de cinco minutos. A mistura foi agitada a 0°C por uma hora e meia e a 4°C por toda a noite A mistura foi
Figure BRPI0308113B1_D0636
336/476 derramada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com cloreto de metileno e uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), concentradas e purificadas por
TLC de preparação eluindo com 5% metanol em cloreto de metileno para prover 36 mg (77%) do produto desejado, 507XYL-178 o que foi confirmado por NMR e MS (M+Na=727).
2M NHa M M»OH aenc.NH«OHM)
Figure BRPI0308113B1_D0637
A 507-XYL-178 (36 mg, 0,05 mmol) foram adicionados
2,0M amônia em metanol (16 ml) e solução de hidróxido de amônio aquosa, concentrada (3,2 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada in vacuum, azeotropada com acetato de etila, metanol e tolueno, e seca sob pressão reduzida. 0 produto bruto, 507-XYL-192 foi diretamente usado para a próxima reação.
Figure BRPI0308113B1_D0638
A 507-XYL-192 em cloreto de metileno (10 ml) a 0°C foram adicionados trietilamina (0,2 ml, 1,51 mmol) e anidrido acético (0,1 ml, 1,06 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite A mistura de reação foi resfriada para 0°C e saturada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi derramada em solução de bicarbonato de sódio em excesso e extraída três
ΆΑ3
337/476 vezes com cloreto de metileno e três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) , concentradas para obter o produto bruto desejado, 507-XYL-194 o que foi confirmado por MS (M+Na=732). 0 produto bruto foi diretamente usado para a próxima reação sem purificação adicional.
AoO
S07-XVL-1M '
M. ER-KUM
Figure BRPI0308113B1_D0639
A conversão de 507-XYL-194 a 507-XYL-198 foi a mesma como na síntese de ER-803064. TLC de preparação purificou o produto bruto com 5% etanol em acetato de etila para fornecer 13,6 mg (57% por mais de três etapas) do produto desejado, 507-XYL-198 o que foi confirmado por NMR e MS (M+Na=586) .
Figure BRPI0308113B1_D0640
A oxidação de 507-XYL-198 usando clorocromato de piridínio seguiu o mesmo procedimento como na síntese de
ER-803064. TLC de preparação purificou o material bruto com
8% etanol em acetato de etila para fornecer 507-XYL-204a e 507-XYL-204b, que foram confirmados por NMR.
MOMO Ç \ _/ HÇ 9 \_f
AcHNZS|Z^O' -
Figure BRPI0308113B1_D0641
Figure BRPI0308113B1_D0642
wr-xvi-iM·
ER-M3ZK
338/476
ER-805216A conversão de 507-XYL-204a em ER-805216 foi a mesma como na síntese de ER-803064. Purificação de material bruto por TLC de preparação com 25% etanol em acetato de etila forneceu ER-805216, o que foi confirmado por NMR e MS (M+Na=498) .
Figure BRPI0308113B1_D0643
A conversão de 507-XYL-204b em ER-805217 foi a mesma como na síntese de ER-803064. Purificação de material bruto por TLC de preparação eluindo com 25% etanol em acetato de etila forneceu ER-805217, o que foi confirmado por NMR e MS (M+Na=500).
Preparação de ER804401:
339/476
Figure BRPI0308113B1_D0644
DEAD, Tstwao MT, 70%
MOM-CI
NaH er DBU DMF. tl%
Figure BRPI0308113B1_D0645
EMKM40I sólido branco<
M»Tca*n
Figure BRPI0308113B1_D0646
5W-yca-36
Figure BRPI0308113B1_D0647
ERMMSM sólido branco oh
M0-y»-IO3
O procedimento para preparação de 560-ycs-86 foi semelhante aquele de 445-ycs-273.
O procedimento para preparação de 560-ycs-88 foi semelhante aquele de 445-ycs-254.
O procedimento para preparação de ER804401 a partir de 560-ycs-88 foi semelhante a síntese de ER804104.
ER804504 foi preparado de modo semelhante ao ER804401 a partir de 560-ycs-36 e n-butanol.
Preparação de ER804555 e ER804567:
Figure BRPI0308113B1_D0648
Figure BRPI0308113B1_D0649
O procedimento para preparação de ER804555 a partir de 560-ycs-36 e N-acetil etanolamina foi semelhante a síntese de ER804401.
340/476
ER804567 foi preparado de modo semelhante ao ER804401 a partir de 560-ycs-36 e álcool 3,4diclorobenzílico.
Preparação de ER804606:
Figure BRPI0308113B1_D0650
ER804606 foi preparado de modo semelhante ao
ER804401 a partir de 560-ycs-36 e 4 -(2-hidroxietil)morfolina exceto que oxidação do álcool 560-ycs-128 em enona 560-ycs-133 foi realizada sob condições Swern conforme abaixo, ao invés de usar PCC.
(COC1)2 (2,6 gL, 0,030 mmol) foi introduzido em uma solução de DMSO (4,2 gL, 0,060 mmol) em 0,2 ml de CH2CI2 a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos antes da adição de 560-ycs-128 (6,0 mg, 0,010 mmol) em 0,8 ml de CH2CI2· Após a solução ter sido agitada por 1 hora a -78°C
Et3N (12 gL, 0,090 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até -20°C por 15 minutos e saturada com NH4C1 saturado. A fase orgânica foi lavada com NaHCC>3 e concentrada para fornecer 560-ycs-133 (6,0 mg,
0,010 mmol) em rendimento quantitativo.
Preparação de ER804630:
341/476
Figure BRPI0308113B1_D0651
ER804630 foi preparado de modo semelhante ao ER804401 a partir de 560-ycs-36 e N-acetilaz N-metila etanolamina.
Preparação de ER804778:
Figure BRPI0308113B1_D0652
ER804778 foi preparado de modo semelhante ao
ER804401 a partir de 560-ycs-36 e 3-metiltio-1-propanol exceto que 560-ycs-199 foi oxidado em 560-ycs-200 por mCPBA.
MCPBA (12 mg, 0,048 mmol) foi adicionado em três 10 porções a uma solução de 560-ycs-199 (5,2 mg, 0,0081 mmol) em 2 ml de CH2CI2 a 0°C. A solução foi agitada a 0°C por 10 minutos antes a mesma foi lavada com Na2S2C>3 e concentrada para fornecer 560-ycs-200 (5,0 mg, 0,0074 mmol) com 92% de rendimento.
342/476
Figure BRPI0308113B1_D0653
«O.yw-15 oh sólido branco
ER KM 104
Séo.y«.i» ^’X70H sólido branco
ΕΚΒΟ411Ι
HC1 aquoso (3,0 ml, 3,0 mmol) foi introduzido a uma solução de 560-ycs-9 (31 mg, 0,055 mmol) em 3 ml de CH3CN a temperatura ambiente A solução foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas, antes a mesma foi diluída com EtOAc e H2O. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer ER804104 (12 mg, 0,025 mmol) com 45% de rendimento e ER804131 (5,9 mg, 0,016 mmol) com 30% de rendimento.
Preparação alternativa de intermediário usado comumente para modificação de C14:
TM^CHifcOH Ph,P. DEAD
Toíumiq 55% > SSO-ycí-21»
O procedimento para preparação de 560-ycs-218 foi semelhante aquele de 445-ycs-273.
MOM-Cl, DBU
560-ycs-218
MOMO O
CH2C12, o°c 74%
560-ycs-243
ER805035
MOM-Cl (2,8 ml, 37 mmol) foi adicionado a uma solução de 560-ycs-218 (2,1 g, 7,4 mmol) e DBU (7,1 ml, 48 mmol) em 10 ml de CH2CI2 a 0°C. A mistura foi agitada a
343/476 temperatura ambiente por 15 minutos, antes a fase orgânica foi lavada com NaHCC>3, concentrada e purificada por cromatografia de silica gel para fornecer 560-ycs-243 (1,8 g, 5,5 mmol) a partir de tampão de silica gel com 74% de rendimento.
Figure BRPI0308113B1_D0654
1LDA X W«Sei
...........»
THF
-7Í°C
Figure BRPI0308113B1_D0655
560-yo-243 56O-ycs-24S
O procedimento para preparação de 560-ycs-248 semelhante aquele de 445-ycs-268.
foi
7Λ
SePh
5ÓO-,ci-24S
7Λ
S«Ph
HOCH2CHiTMS
DEAD, Ph,P, Tolueno 0*C W RT, 77%
2.S N NaOH ——— >
EtOH, refluxo 92% for 2 etapas
560-y<a-2SO
Figure BRPI0308113B1_D0656
$6O-yc*-251 ERSOÍ041
O procedimento para preparação de semelhante aquele de 445-ycs-272.
O procedimento para preparação de semelhante aquele de 445-ycs-273.
560-ycs-250
560-ycs-251 foi foi +G0
344/476
Figure BRPI0308113B1_D0657
LiHMDSd K)
HO-rn-lSI
Figure BRPI0308113B1_D0658
O procedimento para preparação de semelhante aquele de 445-ycs-278.
O procedimento para preparação de semelhante aquele de 445-ycs-281.
O procedimento para preparação de semelhante aquele de 445-ycs-295.
O procedimento para preparação de
560-ycs-256
560-ycs-258
560-ycs-267
560-ycs-269 foi foi foi foi
Figure BRPI0308113B1_D0659
Figure BRPI0308113B1_D0660
TBAF em THF (7,0 ml, 7,0 mmol) foi introduzido a uma 10 solução de 560-ycs-269 (0,87 g, 1,3 mmol) em 7 ml de THF. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas antes a mesma foi diluída com Et2O e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 560-ycs-270 (0,43 g, 0,78 mmol) com 58% de rendimento por 3 etapas.
501
345/476
Preparação de ER805190:
Figure BRPI0308113B1_D0661
Figure BRPI0308113B1_D0662
IJuWetapas L'£S~
Transformações a partir de 560-ycs-279 a 560-ycs-286 e a partir de 560-ycs-297 a 560-ycs-300 foram semelhantes as do procedimento para preparação de ER804606.
Transformações a partir de 560-ycs-286 a 560-ycs-297 e a partir de 560-ycs-300 a ER805190 foram semelhantes as do procedimento para preparação de ER805135.
Preparação de séries ligadas a C14-C2:
OH 0
1. KjCOj, aCHjCHjSr
2. MOMCI. DBU
3. NaNj.DMF. 70 OC '0 o H0A^\
A uma solução de difenol de partida (10,7 g) em 10 acetona (10 0 ml) , BrCH2CH2Cl (15 ml) e 2 0 g de K2CO3 foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80°C por 1 dia. A mesma foi resfriada e filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com salmoura, seco e concentrado. 0 produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com
Hexanos/CH2C12, 2:1 então 1:1 para hexanos/EtOAc, 1:1 para fornecer 12,7 g do produto desejado.
5Ό5>
346/476
A proteção MOM foi realizada de acordo com as condições descritas anteriormente Após purificação 12,7 g de produto foi obtida.
A mistura de clorofenol (12,7 g), NaN3 (6 g) em 20 ml de DMF foi aquecida a 70°C por toda a noite Após resfriada, a mesma foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca e concentrada. 0 produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel para fornecer 10,3 g da azida desej ada.
MOM.
LOA.(PhSeb ....... m
THF. -n*c W -jtrc. 3«4t
Preparado pelo Or. Yuan Wang
MOM.
-XX
MO-yt-141
5*O-y«-14í
HOCH,CH,TM5 DCC.tu DMAP
CHjCIj, 73%
Figure BRPI0308113B1_D0663
Ue-ja-is»
I. MCPBA qhcb,o*c
Í.UjN
Ü*CâKT »7*3
N«OH(2-5N)
EtOH, redimo M%
MOM sólido amarelo pálido SÍ0-r»-l5S
MOM
5«O-ye»-1S7
XXTBOP
MOM.
$<0-jt»-l5S
UKM0S
THMMPA ———........fc.71%:, »0%
44J.,t»_274
Figure BRPI0308113B1_D0664
560-yci-l»
Figure BRPI0308113B1_D0665
347/476
Todas as transformações acima foram realizadas em condições idênticas as séries anteriores.
Preparação de ER804730:
Figure BRPI0308113B1_D0666
ER804730 foi preparado de modo semelhante ao 5 ER804104 a partir de 560-ycs-171.
Preparação de ER805135:
Figure BRPI0308113B1_D0667
2-Imidazol-carboxialdeído (96 mg, 1,0 mmol) em 0,5 ml de DMSO foi introduzido a uma mistura de 560-ycs-183 (0,30 g, 0,50 mmol) e crivos moleculares 4A (0,30 g) em 5 ml de CH2CI2. A mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente após a adição de AcOH (28 μΐ», 0,50 mmol). K2CO3 sólido (0,14 g, 1,0 mmol), celite (0,5 g) e 10 ml de Et2O foram adicionados e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado, antes o mesmo foi dissolvido em 5 ml de EtOH e tratado com NaBH4 a temperatura ambiente por 5
5Ό^
348/476 minutos. A mistura foi então diluída com salmoura e EtOAc. Camada orgânica foi seca e concentrada para fornecer 560ycs-275 (0,27 g, 0,40 mmol) com 80% de rendimento. MS: 676 (M++1, 100%).
Transformações a partir de 560-ycs-275 a 560-ycs-276 e 560-ycs-277 a 560-ycs-279 foram semelhantes as do procedimento para preparação de ER804104.
B0C2O (0,27 g, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 560-ycs-276 (0,29 g, 0,50 mmol) e Et3N (0,21 ml,
1,5 mmol) em 5 ml de CH2CI2 · A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas antes ela foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para prover 560-ycs-277 (0,34 g, 0,44 mmol) com 88% de rendimento. MS:
794 (M++Na, 100%).
Uma solução de 560-ycs-279 (0,22 g, 0,29 mmol) em 2 ml de TFA e 2 ml de CH2C12 foi saturada a temperatura ambiente por 30 minutos, antes ela foi concentrada e dissolvida em 2 ml de CH3CN e 2 ml de 1 N HCl. A solução foi diluída com 10:1 CHC^-MeOH, após isto a mesma foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. A fase orgânica foi lavada com NaHCC>3, concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer ER-805135 (60 mg, 0,12 mmol) em 25% rendimento total por 6 etapas.
Preparação de ER804744:
349/476
Figure BRPI0308113B1_D0668
Ph3P (35 mg, 0,14 mmol) foi adicionada a uma solução de 560-ycs-171 (28 mg, 0,045 mmol) em 3 ml de 2:1 THF-H2O.
A solução foi agitada por 12 horas a temperatura ambiente antes todos os voláteis foram evaporados e o resíduo bruto foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2 Et3N (44 μ]3, 0,32 mmol) e MsCl (17 pL, 0,22 mmol) foram adicionados a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos antes a mesma foi lavada com NaHCO3 e concentrada para prover 560-ycs-184 (21 mg,
0,031 mmol) em 69% por 2 etapas.
ER804744 foi preparado de modo semelhante ao
ER804101 a partir de 560-ycs-184.
Preparação de ER804759:
Figure BRPI0308113B1_D0669
ER804759 foi preparado ER804606 a partir de 560-ycs-36 de modo semelhante ao e 2 -(N,N-dimetilamino)-115 etanol.
350/476
Preparação do Intermediário Comum do ligante de carbono 4 (C14)
Figure BRPI0308113B1_D0670
4B1-HAD-1B1
Figure BRPI0308113B1_D0671
DMAP (cal). El,N PI. CHJa»
491-HAD-tW HaQH E)OH
SePti
4B1-KAD-1B4 *C
42«
Figure BRPI0308113B1_D0672
THAF (t. amp onado) THF rt—»-50 ’C
- cloro-l-met-jlpiridíni o iodeto. 9u,N. refluxo
TMS
Figure BRPI0308113B1_D0673
AD-Z30 \ A
V491-HAD-237 ' '-a
4Β1-ΗΛ0-235
491-HAD-185I
Clorobutan-l-ol (15,5 g, 143 mmol) e DEAD (28,8 g, 165 mmol) foram adicionados simultaneamente por 45 minutos a uma solução resfriada (0°C banho de gelo/água) de toluido difenólico (20,0 g, 110 mmol) em THF (175 ml) e tolueno (700 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Então, o banho de gelo/água foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente Após agitação por 2 horas e meia, condições de operação padrão Mitsunobu seguidas por cromatografia flash (sílica gel, 5-10% EtOAc /hexanos) renderam 491-HAD-185 como um sólido incolor (15,66 g, 52%)
504
351/476
491-HAD-191
DBU (59,0 g, 388 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (sal/banho de gelo) de 491-HAD-185 (14,4 g, 52,9 mmol) DMF (200 ml sob atmosfera de nitrogênio seguido por éter clorometila metílico (26,7 g, 332 mmol). Após agitação por meia hora, água (200 ml) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. Os extratos combinados de CH2C12 foram secos com Na2SO4 anidro e solvente foi removido por pressão reduzida. Cromatografia flash (sílica gel, 15% EtOAc/hexanos) forneceu 491-HAD-191 como óleo incolor (13,9 g, 81%).
491-HAD-192
Azida de sódio (8,64 g, 133 mmol) foi adicionada a uma solução de 491-HAD-191 em DMF (150 ml) e a suspensão foi aquecida a 80°C. Após agitação por 2 horas, água (200 ml) e CH2C12 (150 ml) foram adicionados. A fase aquosa foi extraída várias vezes com CH2C12, seca com Na2SO4 anidro e solvente removido sob pressão reduzida. Cromatografia flash (sílica gel, 20% EtOAc/hexanos) forneceu 491-HAD-192 como um óleo amarelo pálido (12,9 g, 90%) .
491-HAD-194
Diisopropilamina de lítio foi preparada sob atmosfera de nitrogênio de modo comum, a partir de diisopropilamina (12,8 ml, 91,5 mmol) e n-butilítio em 5%
HMPA/THF (150 ml) em frasco equipado com agitação mecânica no cabeçote Solução de LDA foi resfriada para -78°C (gelo seco/banho de acetona). Em seguida, uma solução de 491-HAD192 em 5% HMPA/THF (35 ml) foi adicionada. Após agitação 20 minutos, uma solução de disselenido de difenila (12,4 g,
39,7 mmol) em 5% HMPA/THF (35 ml) foi adicionada. Pequena
508
352/476 quantidade de intermediário foi observada e mais solvente (20 ml) foi adicionado em uma tentativa de criar uma solução homogênea. Após agitação por 2 horas e meia, NH4C1 aquoso foi adicionado e a fase aquosa foi extraída várias vezes com EtOAc. Extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04 anidro e solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 491-HAD-194 ligeiramente
impuro foi obtido como um óleo amarelo (3,95 g, 21%)
seguindo cromatografia flash (sílica gel, 20-100%
hexanos/CH2Cl2, 2% EtOAc/CH2Cl2) .
491-HAD-196
Uma solução de 491-HAD-194 (3,94 g, 8,24 mmol) em
etanol (200 prova, 24,5 ml) e 2, 5 N NaOH (16,5 ml, 41,3
mmol) foi aquecida a 60°C. Após agitação por 2 dias, a
solução de reação foi então diluída com água e hexanos e a camada aquosa foi acidificada com NaHSO3 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e evaporação do solvente sob pressão reduzida para fornecer 491-HAD-196 (3,71 g) como um sólido amarelo pálido. 491-HAD-196 não foi purificado e foi passado diretamente para a próxima etapa.
491-HAD-200
A frasco equipado com entrada de nitrogênio foi carregado com 491-HAD-196 (3,70 g, 7,97 mmol), CH2C12 (56 ml), DCC (6,58 g, 31,9 mmol), DMAP (97,3 mg, 0,797 mmol) e trietilamina (4,44 ml, 31,9 mmol). Após agitação vários minutos, 2-(trimetilsilil) etanol foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 35°C por 3 dias, então agitada mais 10-15 horas a temperatura ambiente Tolueno (100 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi filtrada.
,50^
353/476
O filtrado foi lavado com solução de NaHC03 aquosa, saturada seguido por salmoura, seco com Na2S04 anidro e solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia flash (sílica gel, 20% EtOAc/hexanos) forneceu 491-HAD-200 (1,89 g, 42%) como um óleo incolor.
491-HAD-230
Uma solução contendo iodeto 554-RB-260 (1,04 g, 1,72 mmol) e 491-HAD-200 (2,53 mmol) em 5% HMPA/THF (2,53 ml), sob atmosfera de nitrogênio, foi resfriada para -78°C (gelo seco/banho de acetona) e um recipiente de reação foi revestido contra luz. 1M LiHMDS em THF (2,53 ml, 2,53 mmol) foi adicionado por 75 minutos por bomba de seringa. Após agitação por mais 40 minutos a -78°C, NH4C1 aquoso foi adicionado e a fase aquosa foi extraída várias vezes com
EtOAc. Extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 anidro e solvente evaporado sob pressão reduzida. Cromatografia flash (sílica gel, 5-10-15% EtOAc/hexanos) forneceu 491-HAD-230 ligeiramente impuro (pequena quantidade 491-HAD-200) (1,86 g) como um óleo incolor.
491-HAD-232
Uma solução de 491-HAD-230 (1,89 g, 1,82 mmol) em
CH2C12 (26 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi resfriada para 0°C (banho de gelo/água). Em seguida m-CPBA 25 (57% 1,65 g, 5,46 mmol) foi adicionado em uma porção. Após agitação por 1 hora e meia, trietilamina foi adicionada e banho de gelo/água foi removido. Após agitação por mais uma hora a temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada com banho de gelo/água e uma solução composta de 30 10% v/v Na2S2O3 (aquoso, saturado)/ NaHCO3 (aquoso,
354/476 saturado) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída várias vezes com CH2C12. Extratos combinados de CH2C12 foram lavados com NaHCO3 saturado, secos com Na2SO4 anidro e solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo (sílica gel, 15% EtOAc/hexanos) forneceu 491-HAD-232 como um óleo amarelo pálido (0,96 g 63% por duas etapas) .
491-HAD-235
A uma solução de 491-HAD-232 (0,96 g, 1,1 mmol) em
THF (5 ml) , sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de TBAF (1M/THF) (5,45 ml, 5,45 mmol), tamponada com imidazolHCl (0,14 g, 1,3 mmol) foi adicionada e a solução de reação foi deixada agitar a temperatura ambiente Após agitação por 4 dias, mais TBAF (1M em THF) (2,2 ml, 2,2 15 mmol) foi introduzido a um frasco de reação e aquecimento foi aumentado a 50°C. Após agitação por 15 horas, o foi resfriado para temperatura aquosa saturada de NH4C1 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída várias vezes com 20 EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
aquecimento parou e ambiente, a solução
491-HAD-237
A uma solução contendo iodeto de 2-cloro-lmetilpiridio (1,65 g, 6,47 mmol), CH2C12 (80 ml) e tributilamina (1,54 ml, 6,47 mmol), aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 491-HAD-235 bruto em diclorometano (160 ml) foi adicionada por 3 horas e meia usando bomba de seringa. Após agitação por mais uma
355/476 hora, ο calor foi desligado e a reação foi então deixada agitar a temperatura ambiente por toda a noite. A solução de reação então foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída várias vezes com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com 0,05 M HCl (3 x 85 ml), NaHCO3 aquoso, saturado e salmoura sucessivamente, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo (sílica gel, 30% acetato de etila) forneceu 491HAD-237 como um gel amarelo pálido (0,46 g, 65% por duas etapas).
Preparação de Análogo de Imidazol C.14, ER805023:
Figure BRPI0308113B1_D0674
491-HAD-2S1 0C
CMO C«,COjK
Figure BRPI0308113B1_D0675
491-HAD-252
NaOH
Eronrmr
404SC ίων
Boc
-N
ÍT . Boc
PCC.MS.
491-HAD-25B X A?
Cetoe. CH2O3
491-HAD-254 . (70% por 5 etapas)
Figure BRPI0308113B1_D0676
TF A, CH,Cl, „
2. IN MCI. CKjCN {18%por 3 etapas)
491-HAD-261 \_/OH
491-HAD-251
Uma solução de 491-HAD-237 (71,4 mg, 0,110 mmol), 15 trifenilfosfina (86,5 mg, 0,330 mmol) em THF (2 ml) e água (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente. Após agitação por aproximadamente 17 horas, a solução de reação foi
Figure BRPI0308113B1_D0677
356/476 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado várias vezes com tolueno e usado diretamente na próxima reação, sem purificação.
491-HAD-252
A um frasco carregado com 491-HAD-254 (0,110 mmol) e crivos moleculares (4A) em CH2C12, 2-imidazolcarboxaldeído (21,1 mg, 0,220 mmol) em DMSO seco (0,30 ml) foi adicionado seguido por ácido acético (6,3 μΐ) . Após agitação por 45 minutos a temperatura ambiente, K2CO3 anidro (0,030 g) foi adicionado. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com éter dietílico e filtrada. Seguindo a remoção do solvente, o resíduo foi re-dissolvido em metanol e a solução resultante resfriada com banho de gelo/água e NaBH4 (0,020 g, 0,53 mmol) foi adicionada. Após agitação por 20 minutos, solução de salmoura foi adicionada e a fase aquosa foi extraída várias vezes com EtOAc. Extratos combinados de EtOAc foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados. 0 resíduo bruto não foi purificado e foi usado diretamente na próxima reação.
491-HAD-254
Uma solução contendo 491-HAD-252 (0,110 mmol), 1 N
NaOH (3,30 ml, 3,30 mmol), etanol (3,3 ml) e THF (1,6 ml) foi agitada a 40-45°C. Após 16 horas, água foi adicionada seguido por CH2C12. A fase aquosa foi extraída várias vezes com CH2C12 e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo bruto não foi purificado e foi usado diretamente na próxima reação.
491-HAD-256
Uma solução de 491-HAD-254 (0,110 mmol), trietilamina (46,0 μ!., 0,330 mmol) e anidrido Boc (60,0 mg,
513
3Έ>Ί/4Ί6
0,275 mmol) em CH2C12 foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente por 4 dias. Mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia flash (gradiente de solvente usado: 20% EtOAc/hexanos, 30%
EtOAc/hexanos, 50% EtOAc/hexanos, 75% EtOAc/hexanos) rendeu 491-HAD-256 com um gel incolor (61,2 mg 70% por 4 etapas).
491-HAD-260
Mistura de reação contendo 491-HAD-256 (59,1 mg,
0,0739 mmol), crivos moleculares (4 47,8 mg), Celite (47,8 mg) e PCC (47,8 mg, 0,222 mmol) em CH2C12 (1,70 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente por 1 hora. Trietilamina (30,8 μΐι, 0,222 mmol) foi adicionada e mistura de reação foi agitada por mais 15 minutos. Éter dietílico foi adicionado e a mistura de reação foi filtrada através de celite. Volume do filtrado foi reduzido e cromatografia flash (100% EtOAc) forneceu 491-HAD-260 ligeiramente impuro como um óleo incolor (90,9 mg) .
491-HAD-261
A uma solução de 491-HAD-260 em CH2C12 (0,60 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado TFA. Após agitação 30 minutos a temperatura ambiente, solvente e voláteis foram removidos por evaporação giratória. Acetonitrila (0,6 ml) e 1 N HCl (0,60 ml, 0,60 mmol) foram adicionados ao resíduo. Após agitação por 19 horas a temperatura ambiente, mistura de reação foi resfriada com banho de gelo/água e a solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída várias vezes com CHC13 então uma vez com 10% metanol/CHCl3. Extratos combinados de CHC13 foram secos com Na2SO4 anidro e
3A 4
358/476 concentrados por pressão reduzida. Cromatografia flash (MeOH: CH2Cl2 : 2 m NH3/MeOH 5:95:1, 10:90:1, 15:85:1) rendeu 491-HAD-261, ER805023 como um sólido esbranquiçado (6,8 mg, 18% por 3 etapas).
Preparação do composto ER-804446 (C14 difluormetóxi)
Etapa 1
Figure BRPI0308113B1_D0678
557-MS-262 557-MS-151
A uma solução do composto 557-MS-262 (4,14 g, 6,69 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada uma solução 1 M de TBAF (6,69 ml; 6,69 mmol) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos então trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-151 (2,34 g, 92%).
Etapa 2
Figure BRPI0308113B1_D0679
557-MS-151 557-MS-154
A uma solução vigorosamente agitada do composto 55715 MS-151 (520 mg, 1,36 mmol) em dioxano (2 ml) a 55-60°C, foi adicionada solução pré-aquecida (50°C) aquosa de NaOH a 40% (2 ml) . Uma corrente de gás clorodifluorometano foi então admitida continuamente a uma mistura de reação via um tubo de entrada de gás (a ponta do qual foi posicionada abaixo
0 da superfície da mistura de reação) . Após 25 minutos a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-154 (329 mg, 56%).
Etapa 3
359/476
MOMO OMe MOMO OH
ÀoÀxk/SePh
557-MS-154 557-MS-158
Uma solução de 557-MS-154 (455 mg, 1,05 mmol) em
etanol (5 ml) foi tratada com solução aquosa de NaOH a 40%
(2 ml) e aquecida sob refluxo por 16 horas. A mistura de
reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e então lavada com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada (com resfriamento) para pH 3 por adição, gota a gota, de ácido clorídrico aquoso concentrado. Extração com éter dietílico (x4) seguido por secagem etc., forneceu o composto 557-MS-158 (384 mg, 88%).
Etapa 4
Figure BRPI0308113B1_D0680
557-MS-158 557-MS-165
Uma solução do composto 557-MS-158 (384 mg, 0,92 mmol) em éter dietílico (8 ml) foi tratada com tolueno (2
ml), trifenilfosfina (290 mg, 1,10 mmol), e 2-
(trimetilsilil) etanol (0,172 ml, 1,20 mmol), então
resfriada para 0°C sob uma atmosfera inerte
Azidodicarboxilato de dietila (0,174 ml, 1,10 mmol) foi adicionado, gota a gota e a mistura de reação então deixada aquecer para temperatura ambiente Após 3 horas a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-165 (410 mg, 86%) .
360/476
Etapa 5
Figure BRPI0308113B1_D0681
is
Uma mistura de composto 557-MS-165 (410 mg, 0,79 mmol) e composto 554-RB-260 (523 mg, 0,72 mmol) foi dissolvida em THF (3,2 ml), tratada com HMPA (0,6 ml) e então resfriada para -78°C sob uma atmosfera inerte A solução 0,5 M de LiHMDS em THF (1,73 ml, 0,864 mmol) foi então adicionada, gota a gota por aproximadamente 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 40 minutos, então aquecida a 0°C. 0 produto bruto intermediário foi trabalhado da maneira comum e então dissolvido em diclorometano (12 ml) e resfriada para 0°C. Uma solução de aproximadamente 55% m-CPBA (452 mg) em diclorometano (8 ml) foi adicionada em porções. Após 4 0 minutos trietilamina (1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-203 (552 mg,
80%) .
Etapa 6
Uma solução do composto 557-MS-203 (552 mg, 0,575
0 mmol) em THF (5,75 ml) foi tratada com uma solução 1 M de TBAF em THF (11,5 ml, 11,5 mmol) então aquecida a 60°C por aproximadamente 3 horas. O trabalho habitual forneceu o
361/476 composto bruto 557-MS-205 (350 mg), que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 7
Figure BRPI0308113B1_D0682
Figure BRPI0308113B1_D0683
SST-MS-112
Uma solução de composto bruto 557-MS-205 (presumindo-se que contenha 0,32 mmol) em dicloroetano (66 ml) foi adicionada lentamente a uma solução aquecida (85°C) de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (824 mg, 3,2 mmol) e tri-n-butilamina (0,768 ml, 3,2 mmol) em dicloroetano (100 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 1 hora após adição completa então resfriada para temperatura ambiente O trabalho habitual e purificação cromatrográfica forneceram o composto 557-MS-212 (93 mg, 48% do composto
557-MS-203).
Etapa 8
Figure BRPI0308113B1_D0684
Uma solução do composto 557-MS-212 (93 mg, 0,15 mmol) em THF (6 ml) e etanol (12 ml) foi tratada com solução aquosa de NaOH 1M (2,5 ml) e aquecida a 60°C por uma hora e meia, então a 70 °C por 1 hora. O trabalho habitual forneceu o composto bruto 557-MS-214 (74 mg), que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 9
362/476
Figure BRPI0308113B1_D0685
Uma solução de composto bruto 557-MS-214 (89 mg,
0,178 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com PCC (462 mg, 2,14 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados 4Á (462 mg). A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 120 minutos a temperatura ambiente Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-216 (53 mg, 60% do composto 557-MS-212).
Etapa 10
Figure BRPI0308113B1_D0686
Uma solução do composto 557-MS-216 (53 mg, 0,106 mmol) em uma mistura de acetonitrila (7 ml) e diclorometano (1,7 ml) foi tratada com ácido fluorídrico aquoso a 48% (1,7 ml). Após 35 minutos a temperatura ambiente o trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica, forneceu o composto ER-804446 (40 mg, 91%) (m/z: 411,3 [M+l; 100%]).
Preparação do Composto ER-804387 (C14 trifluoretóxi)
Etapa 1
MOMO OM· MOl XX
f/tA LxkxSePh
SS7-MS-I51 557-MS-161 wn
A uma solução de 557-MS-151 (1 g, 2,62 mmol) em
acetona (20 ml) foram adicionados carbonato de potássio
(440 mg, 3,14 mmol) e 2,2,2 -trifluoroetil
triclorometanossulfonato (880 mg, 3,14 mmol). A mistura de
363/476 reação foi aquecida a 70°C por 2 horas então tratada com alíquotas adicionais de carbonato de potássio (440 mg; 3,14 mmol) e 2,2,2-trifluoroetil triclorometanossulfonato (880 mg, 3,14 mmol) . Após um adicional de 2 horas a 70°C a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-161 (760 mg, 63%). Etapa 2
MOMO OMe
MOMO OH
557-MS-163
557-MS-161
Uma solução de 557-MS-161 (760 mg, 1,64 mmol) em etanol (5 ml) foi tratada com solução aquosa de NaOH a 40% (2 ml) e aquecida sob refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e então lavada com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada (com resfriamento) para pH 3 por adição, gota a gota de ácido clorídrico aquoso concentrado. Extração com éter dietílico (x4) seguido por secagem etc., forneceu o composto 557-MS-163 (648 mg, 88%).
Etapa 3
MOMO OH
->.
f3c^c
MOMO Ϋ''''' .crXJL^SePh
557-MS-167
557-MS-I63
Uma solução do composto 557-MS-163 (648 mg, 1,44 mmol) em éter dietílico (12 ml) foi tratada com tolueno (3 trifenilfosfina (454 ml) , mg,
1,73 mmol),
2(trimetilsilil) etanol (0,269 ml, 1,875 mmol), então inerte atmosfera sob uma
Azidodicarboxilato de dietila (0,272 ml, 1,73 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação então deixada resfriada para
0°C
364/476 í5o2O aquecer para temperatura ambiente Após uma hora e meia a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-167 (730 mg, 92%).
Etapa 4
S. >0183
Figure BRPI0308113B1_D0687
TB8
SS7-MS-167
Uma mistura de composto 557-MS-167 (730 mg, 1,33 mmol) e composto 554-RB-260 (885 mg, 1,21 mmol) foi dissolvida em THF (9 ml) , tratada com HMPA (1 ml) e então resfriada para -78°C sob uma atmosfera inerte A solução 0,5
M de LiHMDS em THF (2,9 ml, 1,45 mmol) foi então adicionada gota a gota por aproximadamente 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 35 minutos, então aquecida a 0°C. O produto bruto intermediário foi trabalhado da maneira comum e purificado parcialmente por cromatografia.
O intermediário foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e resfriado para 0°C. Uma solução de aproximadamente 55% ácido meta-cloroperbenzóico (612 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionada em porções. Após 30 minutos trietilamina (1,37 ml) foi adicionada e o trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica parcial, forneceu o composto impuro 557-MS-177 (950 mg), que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional.
-365/4Ί6
Eã\
Figure BRPI0308113B1_D0688
Uma solução de composto bruto 557-MS-177 (475 mg, presumindo-se que contenha 0,479 mmol) em uma solução 1 M de TBAF em THF (9,58 ml; 9,58 mmol) foi aquecida a 50°C por aproximadamente 7 horas. 0 trabalho habitual forneceu o composto bruto 557-MS-179 (300 mg) , que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Figure BRPI0308113B1_D0689
Uma solução de composto bruto 557-MS-179 (presumindo-se que contenha 0,153 mmol) em dicloroetano (30 ml) foi adicionada lentamente a uma solução aquecida (85°C) de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (391 mg, 1,53 mmol) e tri-n-butilamina (0,365 ml, 1,53 mmol) em dicloroetano (100 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 1 hora após adição completa, então resfriada para temperatura ambiente O trabalho habitual e purificação cromatrográfica forneceram o composto 557-MS-183 (40 mg, 41% do composto 557-MS-167).
Etapa 7
HtO
Figure BRPI0308113B1_D0690
557.MS-1H
557-MS-191
Figure BRPI0308113B1_D0691
366/476
Uma solução do composto 557-MS-183 (40 mg, 0,063 mmol) em THF (2,5 ml) e etanol (5 ml) foi tratada com solução aquosa de NaOH 1M (1 ml) e aquecida a 60°C por 3 horas e meia. O trabalho habitual forneceu o composto bruto
557-MS-191 (32 mg) , que foi usado no próximo estágio sem purificação.
Etapa 8
Uma solução de composto bruto 557-MS-191 (52 mg,
0,098 mmol) em diclorometano (6 ml) foi tratada com PCC (253 mg, 1,18 mmol) em presença de crivos moleculares pulverizados de 4Á (253 mg) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 3 horas a temperatura ambiente Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 557-MS-194 (39,3 mg, 76% do composto 557-MS-183).
Etapa 9
Uma solução do composto 557-MS-194 (23 mg, 0,0435 mmol) em uma mistura de acetonitrila (3,2 ml) e diclorometano (0,8 ml) foi tratada com ácido fluorídrico a
0 4 8% aquoso (0,8 ml) . Após 3 5 minutos a temperatura ambiente, o trabalho habitual, seguido por purificação cromatográfica, forneceu o composto ER-804387 (15,8 mg,
82%) .
367/476
Α23
Figure BRPI0308113B1_D0692
Uma solução de 2,4-dihidróxi-6-metilbenzoato de metila (6 g, 32,95 mmol) em DMF seco (10 ml) foi adicionada a uma suspensão bem agitada de hidreto de sódio lavado com hexano (3,95 g, 60% em óleo mineral; aproximadamente 98,85 mmol) em DMF seco (50 ml), a 0°C sob uma atmosfera inerte A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos então tratada com cloreto de metoximetila (5,26 ml, 69,2 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 2 horas então trabalhada da maneira comum para fornecer composto
453-MS-21 (8,14 g, 91%).
Etapa 2
Figure BRPI0308113B1_D0693
Figure BRPI0308113B1_D0694
A uma solução de diisopropilamina (3,14 ml, 22,4 20 mmol) em THF seco (45 ml) , a -20°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionada gota a gota uma solução 2,5 M de nbutilítio em hexanos (8,96 ml, 22,4 mmol) . A mistura de reação foi deixada aquecer para 0°C, agitada por 10 minutos
368/476 a 0°C, então resfriada para -78°C. Uma solução do composto 453-MS-21 (4,03 g, 14,9 mmol) em THF seco (15 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 78 °C por 1 hora, então tratada com uma solução de disselenido de difenila (5,59 g, 17,9 mmol) em THF seco (18 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos então trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 453-MS-108 (3,47 g,
54%) .
Figure BRPI0308113B1_D0695
Figure BRPI0308113B1_D0696
Uma solução do composto 453-MS-108 (2,16 g, 5,08 mmol) em etanol (2 0 ml) foi tratada com NaOH pulverizado (610 mg, 15,24 mmol) e aquecida sob refluxo por 28 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida (a um volume residual de aproximadamente 5 ml). O resíduo foi dividido entre água e éter dietílico. A fração aquosa foi acidifiçada para pH 3 por adição lenta de HCl 1M aquoso (aproximadamente 16 ml), com resfriamento. A solução ácida foi extraída com éter dietílico, e o extratos então lavados imediatamente com solução aquosa saturada de salmoura (pelo menos cinco vezes). Secagem etc., forneceu o composto 453-MS-110 (2,016 g, 97%).
Etapa 4
Figure BRPI0308113B1_D0697
453-MS-110
453-MS-lll
269/4Ί6
A uma solução do composto 453-MS-110 (2,016 g, 4,9 mmol) em éter dietílico (40 ml), a 0°C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados tolueno (10 ml) , trifenilfosfina (1,41 g, 5,39 mmol), e 2-(trimetilsilil) etanol (0,843 ml,
5,88 mmol). Azidodicarboxilato de dietila (0,849 ml, 5,39 mmol) foi então adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por aproximadamente 16 horas. O trabalho habitual seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 453-MS-lll
Figure BRPI0308113B1_D0698
Uma mistura do composto 453-MS-lll (1,33 g, 2,6 mmol) e composto 343-YW-281 (866 mg, 1,46 mmol) foi dissolvida em uma solução de 10% HMPA em THF (15 ml) e resfriada para -78°C sob uma atmosfera inerte. Uma solução 1M de LiHMDS em THF (2,19 ml, 2,19 mmol) foi então adicionada, gota a gota, por aproximadamente 15 minutos. Após outros 45 minutos uma alíquota extra de solução 1M de LiHMDS em THF foi adicionada (0,438 ml, 0,438 mmol). A
0 mistura de reação foi aquecida a 0°C e o intermediário o produto bruto trabalhados da maneira comum, e purificados parcialmente por cromatografia. O intermediário foi então dissolvido em diclorometano (14 ml) e resfriada para 0°C. Uma solução de aproximadamente 55% ácido meta25 cloroperbenzóico (280 mg) em diclorometano (6 ml) foi
370/476 adicionada. Após 10 minutos, m-CPBA 55% extra (28 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por mais 20 minutos, então tratada com trietilamina (1,22 ml) e trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica forneceu o composto 453-MS-77 (625 mg, 52%).
Etapa 6
Figure BRPI0308113B1_D0699
Figure BRPI0308113B1_D0700
A uma mistura bifásica vigorosamente agitada do composto 453-MS-77 (618 mg, 0,753 mmol), diclorometano (20 ml) e água (10 ml), foi adicionado DDQ (190 mg, 0,84 mmol). Após 1 hora a temperatura ambiente a mistura de reação foi trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica
forneceu o composto 453-MS-82 como uma mistura de 4
diastereoisômeros (381 mg, 72%).
Etapa 7
MOMO % X JOH MOMO O
4S3-MS-1I {μ < MO 4U-MS-U
Uma solução do composto 453-MS -82 (381 mg, 0,544
mmol) em THF (10 ml) foi tratada com TBAF (2 84 mg, 1,09
mmol) e agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. 0 trabalho habitual forneceu o composto 453-MS-84 (326 mg, quantitativo), como uma mistura de 4 diastereoisômeros.
Etapa 8
371/476
Figure BRPI0308113B1_D0701
Figure BRPI0308113B1_D0702
A uma solução de trif enilfosf ina (109 mg, 0,417 mmol) em THF seco (6 ml) , a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, foi adicionado azidodicarboxilato de dietila (66 qL, 0,417 mmol) gota a gota por aproximadamente 30 segundos. Uma solução do composto 453-MS-84 (167 mg, 0,278 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada gota a gota por aproximadamente 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos então tratada com trifenilfosfina extra (36 mg, 0,137 mmol), seguido por azidodicarboxilato de dietila extra (22 qL, 0,137 mmol). A mistura de reação foi agitada por mais 10 minutos então trabalhada da maneira comum. Purificação cromatográfica parcial forneceu o composto 453-MS-91 (122 mg, 76%) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.
Etapa 9
Figure BRPI0308113B1_D0703
Uma solução do composto 453-MS-91 (70 mg, 0,12 mmol) em etanol (2,5 ml) foi tratada com THF (1,25 ml) e NaOH 1 M aquoso (0,6 ml, 0,6 mmol) e agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 6 dias. Purificação cromatográfica
372/476
5<2Ô forneceu duas frações de diastereoisômeros parcialmente decompostos:
Fração A (menos polar) : uma mistura de 2 diastereoisômeros - composto 453-MS-101A (24 mg);
Fração B (mais polar) : uma mistura de 2 diastereoisômeros - composto 453-MS-101B (25 mg);
(rendimento total: 49 mg, 86%)
Etapa 10
Figure BRPI0308113B1_D0704
Uma solução do composto 453-MS-101B (25 mg, 52,3 μτηοΐ) em diclorometano (1,5 ml) foi tratada com PCC (135 mg, 0,627 mmol) em presença de crivos moleculares 4Á pulverizados (135 mg). A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 40 minutos a temperatura ambiente Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 453-MS-116 (14 mg, 63%).
Figure BRPI0308113B1_D0705
Uma solução do composto 453-MS-116 (13 mg, 27,3 μτηοΐ) em uma mistura de dioxano (3 ml) e óxido de deutério (3 ml) foi tratada com Dowex® (50WX8-100, 200 mg) , e agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. O trabalho habitual, seguido por purificação usando
373/476
HPLC de fase inversa, forneceu o composto B2356 (2,4 mg,
25%) [m/z·. 349,3 (M+l, 60%), 161,0 (100%)], e composto
B2358 (2 mg, 20%) .
Preparação do Composto B2357 (C14 hidróxi) e
Composto B2359 (C14 OMOM):
Etapa 1
Figure BRPI0308113B1_D0706
Figure BRPI0308113B1_D0707
Uma solução do composto 453-MS-101A (24 mg, 50,1 μπιοί) em diclorometano (2 ml) foi tratada com clorocromato de piridínio (130 mg, 0,602 mmol) em presença de crivos moleculares 4Á pulverizados (130 mg) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 1 hora a temperatura ambiente Basificação com excesso de trietilamina, seguido por purificação cromatográfica forneceu o composto 453-MS-122 (19 mg, 80%).
Etapa 2
Figure BRPI0308113B1_D0708
Uma solução do composto 453-MS-122 (21 mg, 44 μπιοί) em uma mistura de acetonitrila (4,6 ml) e diclorometano (1,1 ml) foi tratada com ácido fluorídrico a 48% aquoso (1,1 ml), e agitada a temperatura ambiente por
530
374/476 aproximadamente 2 horas. 0 trabalho habitual, seguido por purificação usando HPLC de fase inversa, forneceu o composto B2357 (3,5 mg, 23%) [m/z·. 349,2 (M+l, 50%), 161,0 (100%)], e composto B2359 (1,6 mg, 10%).
Preparação de análogos de C14-C, H, ou halogênio, NF0887, NF2433, NF2435, NF2436, NF2557 e ER-805053,
Procedimento sintético para NF2433
Figure BRPI0308113B1_D0709
Usando o mesmo procedimento para 16, YE-06 (526 mg,
0,714 mmol) foi convertido em NY-78 (657 mg).
0,644
Figure BRPI0308113B1_D0710
i) mCPBA ii) TEA
91%
Usando o mmol) foi
Figure BRPI0308113B1_D0711
mesmo procedimento para 18, convertido em NY-79 (529 mg)
NY-78 (653 mg,
Figure BRPI0308113B1_D0712
Figure BRPI0308113B1_D0713
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-116, NY-79 (528 mg, 0,584 mmol) foi convertido em NY-80 (231 mg) . NY80 foi usado sem purificação para a próxima etapa.
375/476
ΜΟΜ
Figure BRPI0308113B1_D0714
ΝΥ-80
i) 2,4,6-CI3PhCOCI, ΤΕΑ. THF_
Η ii) DMAP, tolueno reflux
62% etapas
ΜΟΜ
Figure BRPI0308113B1_D0715
NY-81
Usando ο mesmo procedimento para TM-12, NY-80 (230 mg, 0,511 mmol) foi convertido em NY-81 (157 mg).
Figure BRPI0308113B1_D0716
Figure BRPI0308113B1_D0717
Usando o mesmo procedimento para 509-HD-125, NY-81 (127 mg, 0,294 mmol) foi convertido em NY-82 (118 mg).
TFA.THF, H2O (2:2:1)
Figure BRPI0308113B1_D0718
83%
Figure BRPI0308113B1_D0719
Usando o mesmo procedimento para NF-0675, NY-82 (118 mg, 0,274 mmol) foi convertido em NF-2433 (79 mg) .
Procedimento sintético para NF-2436
NY-83
95%
OTBS
Â/OjMe
NY-84
Usando o mesmo procedimento para 9, NY-83 (7,46g, 40 mmol) foi convertido em NY-84 (11,39 g).
Cl
OTBS 9TBS
J/^COjMe Et2NH, 'PrMgCI
AT —
NY-84 NY‘85
A uma mistura de NY-84 (3g, 10 mmol), Et2NH (2,07 ml, 20 mmol) e THF (80 ml), cloreto de isopropilmagnésio(2 m em
THF, 10 ml, 20 mmol) foi gradualmente adicionado a -30°C. A
376/476
Figure BRPI0308113B1_D0720
mistura de reação foi deixada aquecer para 0°C. A mistura de reação foi saturada com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 10:1, 8:1, 6:1 para fornecer 3,21 g de NY-85.
OTBS
T“cONEt2 BuLi, TMEDA, then DMQ
OTBS
Λ0
ONEt2
74%
NY-85 Νγ-86 NY-85 (3,2g, 9,36 mmol) e TMEDA (2,2 ml, 14,58 mmol) foram dissolvidos em THF (30 ml) e resfriados para -78°C, sob nitrogênio. Então, sec-BuLi (1,3M/ciclohexano, 11 ml, 14,3 mmol) foi lentamente adicionado e a reação foi agitada a -78°C por 1 hora. DMF (1,4 ml, 18,08 mmol) foi adicionado a solução, então a solução foi agitada a -78°C por 30 minutos. A mistura foi saturada com NH4C1 saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sob coluna de sílica gel com Hexano/EtOAc, 6:1 para fornecer 2,56 g de NY-86.
Figure BRPI0308113B1_D0721
A uma solução de NY-86 (2,55 g, 6,89 mmol) em MeOH (30 ml), NaBH4 (260 mg, 6,87 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi saturada com NH4C1 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 , filtrada e concentrada para fornecer 2,5 g de NY-87.
1/13

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Composto caracterizado pelo fato de possuir a estrutura:
    ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Ri é metila;
    r2 é metila e R3 é hidrogênio; r4 é hidrogênio ou halogênio; Rs é hidrogênio ou um grupo de proteção oxigênio; Re é hidrogênio, hidroxila ou hidroxila protegida; n é 1; r7 é hidrogênio;
    Rs é hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila 20 protegida ou alquilóxi; r9 é hidroxila, hidroxila protegida, OR12, SR12,
    NR12R13, -Xi (CH2) PX2-Ri4 ou é alquila C1-6 opcionalmente substituída com hidroxila, hidroxila protegida, halogênio, amino, amino protegido ou -Xi (CH2) PX2-Ri4;
    25 onde R12 e R13 são, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila; ou um grupo de proteção nitrogênio ou um grupo de proteção oxigênio, ou R12 e R13, tomados em conjunto podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos
    30 de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio, e cada
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 8/20
  2. 2/13 um de R12 e R13 é opcional e adicionalmente substituído com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila ou halogênio,
    5 onde Xi e X2 estão, independentemente, ausentes ou são oxigênio, NH ou -N (alquila) ou onde X2-R14 em conjunto são N3 ou são uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, p é 2-10, e
    R14 é hidrogênio ou uma porção arila, heteroarila, alquilarila ou alquilheteroarila ou é - (C=O) NHR15-(C=O) OR15 de R15 é arila ou é uma porção ou -(C=O)Ri5, onde cada ocorrência independentemente hidrogênio, alquila, heteroarila; ou R14 é -SO2 (Ri6) , onde Ri6 alquila, onde um ou mais de R14, Ris ou Ri6 são opcionalmente substituídos com uma ou mais ocorrências de hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila ou halogênio; ou
    Rs e Rg podem, quando tomados em conjunto, formar um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila ou halogênio;
    Rio é hidroxila, hidroxila protegida ou amino;
    Rn é hidrogênio;
    X é O, NH, N-alquila;
    Y é CHR17, O, CR17 ou NR17; e Z é CHRis, C=0 ou CRis, onde cada ocorrência de R17 e Ris é hidrogênio, ou R17 e Ris tomados em conjunto são -0- ou -CH2-, e Y e Z são ligados
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 9/20
  3. 3/13 por uma ligação simples ou dupla;
    em que o grupo de proteção oxigênio é selecionado de éter metílico, éter metílico substituído, éter etílico substituído, éter benzílico substituído, silil éter,
    5 carbonato, acetal e cetal cíclicos;
    em que o grupo de proteção nitrogênio é selecionado de carbamato, amido, derivado de imida cíclico, N-alquil amina e N-aril amina, derivado de imina, e derivado de enamina;
    10 em que cada grupo alquila independentemente tem de
    1 a 6 átomos de carbono;
    em que cada grupo aril independentemente é fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil ou indenil substituído ou não-substituído; e
    15 em que cada grupo heteroarila independentemente é um radical aromático cíclico substituído ou não-substituído tendo de 5 a 10 átomos de anel, dos quais um átomo do anel é selecionado de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais, independentemente selecionado
    20 de S, O e N; e os átomos de anel restantes são carbono.
    2 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    Ri é metila, onde os grupos alquila, heteroalquila e arila podem 25 opcionalmente ser substituídos com uma ou mais ocorrências de halogênio, hidroxila ou hidroxila protegida;
    R3 é hidrogênio,
    Rs é hidrogênio,
    Rs e Rg podem, quando tomados em conjunto, formar
    30 um anel cíclico saturado ou insaturado contendo 1 a 4
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 10/20
  4. 4/13 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é opcionalmente substituído com hidroxila, hidroxila protegida, alquilóxi, amino, amino protegido, alquilamino, aminoalquila ou halogênio.
    5 3 - Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é oxigênio. 4 - Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio. 5 - Composto, de acordo com a reivindicação 2, 10 caracterizado pelo fato de que Y e Z em conjunto representam - CH=CH- ou trans -CH=CH 6 - Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que 0 composto possui a
    estrutura:
    Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X é oxigênio, R4 é hidrogênio e Y e Z em conjunto representam -CH=CH-.
    25 8 - Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R9 é NR12R13 e o composto possui a estrutura:
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 11/20
  5. 5/13 em que R13 e Rs podem, quando tomados em conjunto, formar um anel cíclico contendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de nitrogênio ou oxigênio e é opcionalmente substituído com hidroxila, alquilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila e halogênio.
    9 - Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X é oxigênio, R4 é hidrogênio, e Y e Z em conjunto representam -CH=CH-.
    10 - Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
    11 - Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Y e Z em conjunto representam -CH=CH-.
    12 - Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X é oxigênio, R4 é hidrogênio, e Y e Z em conjunto representam -CH=CH-.
    13 - Composto, de acordo com a reivindicação 7, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que -CH=CH- é trans.
    14 - Composto, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura:
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 12/20
  6. 6/13 ou ou ou ou de 17/11/2017, pág. 13/20
  7. 7/13 ou um composto possuindo a estrutura:
    de 17/11/2017, pág. 14/20
  8. 8/13 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    15 - Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
    16 - Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 15/20
  9. 9/13 reivindicação 14,
    17.Composto, de acordo com a
    18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
    19 - Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    composto conforme definido em qualquer uma das 30 reivindicações 1 a 18 e um veículo farmaceuticamente
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 16/20
  10. 10/13 aceitável.
    20 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o
    5 composto está presente em uma quantidade eficaz para inibir ativação de NF-kB.
    21 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o
    10 composto está presente em uma quantidade eficaz para inibir ativação de AP-1.
    22 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o
    15 composto está presente em uma quantidade eficaz para inibir uma quinase de proteína.
    23 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a proteína quinase é MEKK1, MEK1, VEGFr ou PDGFr. 24 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de é para o tratamento de câncer. 25 - Composição farmacêutica, de acordo com a
    reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende 25 o composto:
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 17/20
  11. 11/13
    26 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
    27 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende
    15 um composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o composto está presente em uma quantidade eficaz para ter um efeito antiinflamatório.
    28 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende
    20 um composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o composto está presente em uma quantidade eficaz para tratar psoríase.
    29 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende
    25 composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o composto está presente em uma quantidade eficaz para reduzir dano a pele causado pela exposição a luz.
    30 - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende
    30 um composto, conforme definido na reivindicação 1, onde o
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 18/20
  12. 12/13 composto está presente em uma quantidade eficaz para prevenir restenose.
    31 - Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é 5 para tratar de um distúrbio inflamatório e/ou distúrbio autoimune ou um distúrbio resultando de angiogenese
    aumentada e/ou proliferação celular.
    32 - Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que é para tratar um distúrbio 10 selecionado do grupo consistindo em artrite reumatóide, psoríase, asma, câncer, septicemia, doença inflamatória do intestino, dermatite atópica, doença de Crohn, e distúrbios autoimunes.
    33 - Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que é para tratar artrite reumatóide. 34 - Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que é para tratar psoríase. 35 - Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que é para tratar asma. 36 - Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de câncer. 37 - Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 19/20
  13. 13/13
    38 - Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do composto:
    10 39 - Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
    40 - Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de é um sal f armaceuticamente aceitável do composto
    Petição 870170088897, de 17/11/2017, pág. 20/20
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