ES2307253T3 - Analogos de la wortmannina y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula)
Description
\global\parskip0.910000\baselineskip
Análogos de la wortmannina y procedimientos de
uso de los mismos.
La presente invención se refiere a análogos de
la wortmannina y tiene aplicación a procedimientos de uso de estos
derivados para inhibir la actividad
PI-3-quinasa y para tratar ciertos
tumores malignos. La wortmannina es un potente inhibidor conocido
de la fosfatidilinositol-3-quinasa
(PI-3-quinasa) y un agente
anti-cancerígeno. La wortmannina es un compuesto de
origen natural aislado a partir de caldos de cultivo del
Penicillium wortmannin y tiene la estructura básica mostrada
en la patente de EE.UU. N° 5.480.906.
Una de las desventajas de la wortmannina es su
toxicidad para criaturas vivas. Incluso en dosis bajas, la
wortmannina en forma pura a menudo es letal para animales de
laboratorio.
Norman y col. (J. Med. Chem. (1996) 39:
1106-1111) investigaron ciertos análogos de la
wortmannina por su capacidad para inhibir la actividad de la
fosfatidilinositol-3-quinasa. No
obstante, la sustitución de la posición C-21 del
anillo furano no dio lugar a compuestos muy activos.
El documento
GB-A-2302021 describe diversos
análogos de la wortmannina basados en el trabajo descrito por
Norman y col. (supra).
Haefliger y col. (Helvetica Chimica Acta (1975)
58: 1620 - 1628) describen la producción de otros análogos de la
wortmannina pero no describen su actividad como inhibidores de la
actividad
fosfatidilinositol-3-quinasa.
La invención proporciona nuevos análogos de la
wortmannina así como procedimientos para inhibir el cáncer en un
sujeto que comprende la administración a un sujeto de una dosis
farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo
constituido por aquellos análogos de la wortmannina descritos en la
Figura 1.
En otra forma de realización, la invención
proporciona análogos de la wortmannina útiles en la inhibición de
la restenosis en un sujeto. La invención está constituida por
cánulas intraluminales u otros dispositivos tales como implantes
bioprostéticos que pueden estar recubiertos con los análogos de la
wortmannina. La presente invención también se refiere a
procedimientos que comprenden la administración de análogos de la
wortmannina a un sujeto en una dosis de compuesto farmacéuticamente
eficaz. Los análogos de la wortmannina pueden ser los
DJM2-167, como se muestra en la Figura 1.
La Fig. 1 ilustra la estructura del análogo de
la wortmannina DJM2-167 de acuerdo con la presente
invención;
Fig. 2 ilustra la estructura de ciertas otras
estructuras análogas de la wortmannina;
Fig. 3 ilustra la estructura de ciertas otras
estructuras análogas de la wortmannina;
Fig. 4 ilustra el efecto de la wortmannina y sus
análogos (véase Fig. 2) frente al cáncer de próstata
PC-3 en humanos;
Fig. 5 ilustra el efecto de la wortmannina y sus
análogos frente al cáncer de colon HT-29 en
humanos;
Fig. 6 ilustra el efecto de los análogos de la
wortmannina frente al tumor de ovarios OVCAR-3 en
humanos;
Fig. 7 ilustra el efecto de la pérdida de peso
por la wortmannina y sus análogos;
Fig. 8 ilustra la actividad antitumoral de la
wortmannina;
Fig. 9 es un resumen de los datos para la
wortmannina y sus análogos de la wortmannina mostrados en las Figs.
1 a 3;
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que los análogos de la wortmannina son útiles en
la inhibición del cáncer. La Figura 1 ilustra la estructura
específica del análogo de la wortmannina DJM2-167 de
acuerdo con la presente invención. La Figura 2 ilustra ciertos
otros análogos de la wortmannina y la Figura 3 ilustra ciertos
otros análogos de la wortmannina.
La producción biosintética de wortmannina es muy
conocida en la materia y los análogos se sintetizan a partir de la
wortmannina. La patente de EE.UU. N° 5.480.906, que se incorpora en
su totalidad en el presente documento como referencia, describe
esquemas sintéticos típicos. Normalmente, la wortmannina se
produce mediante la fermentación de uno cualquiera de una serie de
microorganismos descritos previamente tales como Talaromyces
wortmannin y Penicillium wortmannin, Myrothecium
roridium, y Fusarium. Después de la fermentación, la
wortmannina se extrae y se purifica mediante procedimientos
conocidos. Preferentemente, la wortmannina se sintetiza a través de
microorganismos y se aísla en forma sustancialmente pura a partir
de un cultivo de fermentación (ese cultivo de fermentación se
identifica como A24603.1).
El cultivo de la cepa en condiciones aeróbicas
sumergidas en un medio de cultivo adecuado hasta que se produzca
una cantidad recuperable de wortmannina produce wortmannina. La
wortmannina se puede recuperar usando diversos procedimientos de
aislamiento y purificación conocidos en la materia.
El medio usado para crecer el cultivo puede ser
uno cualquiera de una serie de medios. No obstante, por la
rentabilidad en la producción, el rendimiento óptimo y la facilidad
de aislamiento del producto, las fuentes de carbono preferidas en
fermentación a gran escala son glucosa y féculas solubles tales
como fécula de maíz. También se puede usar maltosa, ribosa, xilosa,
fructosa, galactosa, manosa, manitol, dextrina de patata, oleato de
metilo, aceites tales como aceite de soja y similares.
Las fuentes de nitrógeno preferidas son caseína
hidrolizada enzimáticamente y harina de semilla de algodón, aunque
también se puede usar leche pepsinizada, harina de soja digerida,
harina de pescado, aguas de maceración concentradas, extracto de
levadura, caseína hidrolizada con ácidos, extracto de carne de vaca
y similares.
Entre las sales inorgánicas nutrientes que se
pueden incorporar al medio de cultivo están las sales solubles
habituales capaces de generar iones de calcio, magnesio, sodio,
amonio, cloruro, carbonato, sulfato, nitrato, cinc y similares. Los
oligoelementos esenciales necesarios para el crecimiento y
desarrollo del organismo también se deben incluir en el medio de
cultivo. Esos oligoelementos normalmente se encuentran en forma de
impurezas en otros sustituyentes del medio en cantidades
suficientes para cumplir los requisitos de crecimiento del
organismo.
Para la producción de cantidades sustanciales de
wortmannina, se prefiere la fermentación aeróbica sumergida en
biorreactores agitados. Se pueden obtener pequeñas cantidades de
wortmannina mediante cultivo en un matraz agitado. Debido al
retraso de tiempo en la producción asociado normalmente a la
inoculación en grandes biorreactores con la forma en espora del
organismo, es preferible usar el inóculo vegetativo. El inóculo
vegetativo se prepara inoculando un pequeño volumen de medio de
cultivo con la forma en espora o fragmentos de micelio del
organismo para obtener un cultivo fresco de crecimiento activo del
organismo. El medio del inóculo vegetativo puede ser el mismo que
aquél usado para fermentaciones más grandes, pero también pueden
ser adecuados otros medios.
Después de su producción, la wortmannina se
puede recuperar del medio de fermentación mediante procedimientos
usados en la materia. La wortmannina producida durante la
fermentación del organismo A24603.1, por ejemplo, se encuentra
principalmente en el caldo.
Normalmente, la wortmannina se puede recuperar
de la biomasa mediante una variedad de técnicas. Una técnica
preferida supone la filtración de todo el caldo de fermentación con
un filtro cerámico. El filtrado se eluye con un disolvente
orgánico, tal como acetato de etilo, y se concentra. El concentrado
se suspende en alcohol hasta que se produce la cristalización y la
disolución se filtra, se lava y se seca. Para la confirmación, el
material cristalino se disuelve en un disolvente orgánico y se
somete a cromatografía en gel de sílice de fase inversa absorbente
(C_{8} o C_{18}). Las fracciones se eluyen en un tampón
orgánico acuoso tal como acetonitrilo al 60%.
La wortmannina se puede manipular adicionalmente
para llegar a los compuestos de la presente invención. Aunque las
síntesis de análogos particulares de la wortmannina se ilustran a
continuación, otros esquemas sintéticos habituales en la materia
permitirán a alguien con conocimientos ordinarios en la materia
sintetizar compuestos de acuerdo con la presente invención, y los
esquemas sintéticos expuestos en el presente documento no se deben
considerar, en ningún caso, limitantes.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución de wortmannina (10,7 mg, 25,0
\mumol) en CH_{2}Cl_{2} (125 \mul) se le añadió una
disolución madre recién preparada de dialilamina 0,2 M (138 \mul,
27,5 \mumol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente y la amina en
exceso se retiraron sobre vacío y el producto se purificó por
cromatografía en SiO_{2} (hexanos/acetato de etilo, 1:9) para dar
djm2-166 (9,0 mg, 17 \mumol, 68%) como un aceite
naranja: [\alpha]_{D} -630 (c 0,0015, CH_{2}Cl_{2},
23°C); IR (KBr) 3391, 1743, 1695, 1685, 1622, 1569, 1222, 1111,
1100 cm^{-1}; RMN ^{1}H \delta 8,20 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H),
6,06 (dd, 1 H, J = 7,4, 4,8 Hz), 5,85 (sa, 1 H), 5,62 (a, 1 H),
5,44-5,04 (m, 4 H), 4,48 (dd, 1 H, J = 7,2, 1,9 Hz),
4,05-3,60 (m, 4 H), 3,26 (s, 3 H),
3,27-3,20 (m, 1 H), 3,16 (dd, 1 H, J = 10,9, 7,2
Hz), 3,00-2,90 (m, 2 H), 2,59 (dd, 1 H, J = 19,4,
8,6 Hz), 2,40 (dd, 1 H), J = 14,4, 7,7 Hz),
2,35-2,07 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,83 (dd, 1 H, J
= 14,4, 4,7 Hz), 1,54 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H); RMN ^{13}C
\delta 217,0, 178,5, 169,6, 164,8, 156,3, 151,5, 139,0, 136,9,
132,2, 131,3, 127,7 (2 C), 119,2, 89,0, 81,9, 73,1, 67,6, 59,1,
50,9 (2 C), 48,9, 42,3, 42,2, 37,5, 36,0, 24,6, 22,2, 20,8, 16,1;
MS (EI) m/z (intensidad relativa) 525 (M^{+}, 11), 466 (17), 391
(15), 350 (14), 323 (13), 266 (17), 239 (17), 239 (17), 60 (100);
HRMS (EI) calculado para C_{29}H_{35}NO_{8} 525, 2363.
Hallado 525,2386.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de wortmannina (30,0 mg, 70,0
\mumol) en CH_{2}Cl_{2} (200 \mul) se le añadió pirrolidina
(7,0 \mul, 84 \mumol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente
y el tiol en exceso se retiraron sobre vacío y el producto se
purificó por cromatografía en SiO_{2} (hexanos/acetato de etilo
9:1, y a continuación 1:1) para dar djm2-167 (30,0
mg, 60,6 \mumol, 86%) como un aceite naranja:
[\alpha]_{D} -390 (c 0,0073, CH_{2}Cl_{2}, 23°C); IR
(KBr) 3337, 1740, 1684, 1617, 1570, 1261, 1221, 1099, 1018
cm^{-1}; RMN ^{1}H \delta 8,29 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,07
(dd, 1 H, J = 6,9, 4,8 Hz), 4,47 (dd, 1 H, J = 7, 0, 1,9 Hz),
3,80-3,70 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H),
3,25-3,14 (m, 2 H), 3,02-2,90 (m, 2
H), 2,69 (sa, 1 H), 2,58 (dd, 1 H, J = 19,1, 8,4 Hz), 2,39 (dd, 1
H, J = 14,6, 7,8 Hz), 2,32-2,08 (m, 2 H), 2,06 (s,
3 H), 1,99-1,95 (m, 5H), 1,84 (dd, 1 H, J = 14, 5,
4,2 Hz), 1,56 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H); RMN ^{13}C \delta 217,5,
178,9, 169,9, 164,9, 153,9, 151,3, 137,6, 137,1, 129,2, 89,4, 82,1,
73,3, 67,7, 59,3, 55,2, 49,2 (2 C), 42,6, 42,4, 37,8, 36,3, 25,6
(2 C), 24,5, 22,4, 21,0, 16,3; MS (EI) m/z (intensidad relativa)
499 (M^{+}, 1), 439 (2), 365 (7), 167 (35), 149 (100); HRMS (EI)
calculado para C_{27}H_{33}NO_{8} 499,2206. Hallado
499,2191.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de wortmannina (10,7 mg, 25,0
\mumol) en CH_{2}Cl_{2} (125 \mul) se le añadió una
disolución 0,2 M recién preparada de
N-metilbencilamina (185 \mul, 37,0 \mumol) en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró sobre vacío y el
producto se purificó por cromatografía en SiO_{2}
(hexanos/acetato de etilo, 1:9) para dar djm2-181
(13,3 mg, 24,2 \mumol, 97%) como un aceite naranja:
[\alpha]_{D} -835 (c 0,0014, CH_{2}Cl_{2}, 23°C); IR
(neto) 1742, 1685, 1618, 1589, 1575, 1224 cm^{-1}; RMN ^{1}H
\delta 8,36 (sa, 1 H), 7,36-7,27 (m, 5H), 6,60
(sa, 1 H), 6,10-6,00 (m, 1 H),
4,68-4,63 (m, 1 H), 4,53-4,47 (m, 2
H), 3,25 (s, 3 H), 3,25-3,11 (m, 2 H),
2,99-2,84 (m, 2 H), 2,71 (a, 2 H), 2,55 (dd, 1 H, J
= 19,5, 8,9 Hz), 2,38 (dd, 1 H, J = 14,4, 7,6 Hz),
2,32-2,05 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,85 (sa, 1 H),
1,80 (dd, 1 H, J = 14,5, 4,7 Hz), 1,52 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H); RMN
^{13}C \delta 217,3, 178,9, 169,9, 164,7, 158,3, 151,7, 138,8,
137,1, 134,9, 129,0 (3 C), 128,6, 128,1 (2 C), 88,7, 82,2, 73,4,
67,9, 64,3, 59,4, 49,1, 42,7, 42,5, 37,8 (2 C), 36,3, 25,2, 22,5,
21,1, 16,3; MS (EI) m/z (intensidad relativa) 549 (M^{+}, 14),
489 (37), 415 (15), 120 (23), 91 (100); HRMS (EI) calculado para
C_{31}H_{35}NO_{8} 549,2363. Hallado 549,2340.
Para el tratamiento terapéutico de dolencias
específicas, el análogo de la wortmannina DJM2-167
mostrado en la Figura 1 se puede administrar como tal, o se puede
componer y formular en composiciones farmacéuticas en formas de
dosificación unitarias para la administración por vía parenteral,
transdérmica, rectal, nasal, local, intravenosa o, preferentemente,
la administración por vía oral. Esas composiciones farmacéuticas se
preparan de una forma muy conocida en la materia y comprenden el
compuesto DJM2-167 análogo de la wortmannina de la
Figura 1 asociado a un vehículo farmacéutico. El término
"compuesto activo", como se usa a lo largo de esta memoria
descriptiva, se refiere a al menos un compuesto seleccionado entre
compuestos de las fórmulas o a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El término "cantidad eficaz" como se usa en
el presente documento, significa una cantidad de un compuesto de
la presente invención que es capaz de inhibir, bloquear o revertir
la activación, migración o proliferación de las células. La
actividad contemplada por los presentes procedimientos incluye
ambos tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, según sea
apropiado. La dosis específica de un compuesto administrado según
esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos,
naturalmente, estará determinada por las circunstancias
particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el
compuesto administrado, la vía de administración y la dolencia
tratada.
Los compuestos son eficaces en un amplio
intervalo de dosificaciones y, por ejemplo, las dosificaciones
diarias normalmente estarán dentro del intervalo de entre 0,001 y
10 mg/kg, más habitualmente en el intervalo de entre 0,01 y 1
mg/kg. No obstante, se entiende que la cantidad eficaz administrada
será determinada por el médico en vista de las circunstancias
relevantes incluyendo la dolencia a tratar, la elección del
compuesto a administrar y la vía de administración elegida y, por
tanto, no se pretende que los intervalos de dosificación anteriores
limiten el alcance de la invención de ninguna manera.
El término "inhibición" incluye la
administración de un compuesto de la presente invención para
prevenir el comienzo de los síntomas, aliviar los síntomas o
eliminar la enfermedad, dolencia o trastorno.
En esa composición, el compuesto activo es
conocido como "principio activo". En la preparación de las
composiciones, el principio activo normalmente se mezclará con un
vehículo, o se diluirá en un vehículo, o se encerrará dentro de un
vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro
contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo,
excipiente del medio para el principio activo. Así, la composición
puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, caramelos,
sobres, sellos, elixires, emulsiones, disoluciones, jarabes,
suspensiones, cápsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones
inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes, y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, féculas, goma arábiga, alginatos de fosfato de
calcio, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe,
metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de
magnesio, agua y aceite mineral. Adicionalmente las formulaciones
pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y suspensores, agentes conservantes, agentes
edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones se pueden
formular para así proporcionar una liberación rápida, sostenida, o
retardada del principio activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos muy conocidos en la
materia.
materia.
Para la administración por vía oral, el
compuesto se puede administrar con vehículos y diluyentes, moldeado
en comprimidos o encerrado en cápsulas de gelatina.
Alternativamente las mezclas se pueden disolver en líquidos tales
como solución de glucosa acuosa al 10%, solución salina isotónica,
agua estéril o similares y se puede administrar de forma
intravenosa o mediante inyección.
Por "farmacéuticamente aceptable", se
quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser
compatible con los otros principios de la formulación y no
deletéreo para el receptor.
La administración local de cantidades
inhibitorias de compuesto activo para el tratamiento del cáncer
puede ser mediante una variedad de técnicas que administran el
compuesto en o cerca del lugar proliferativo. No se pretende que
los ejemplos de técnicas de administración local sean limitantes,
sino que sean ilustrativos de las técnicas disponibles. Los
ejemplos incluyen catéteres de administración local, vehículos
específicos de sitio, implantes, inyección directa o aplicaciones
directas. La administración local mediante un catéter permite la
administración de un agente farmacéutico directamente en el lugar
proliferativo.
La administración local mediante un implante
describe la colocación quirúrgica de una matriz que contiene el
agente farmacéutico en la lesión proliferativa. La matriz
implantada libera el agente farmacéutico por difusión, reacción
química o activadores disolventes.
Otro ejemplo es la administración de un agente
farmacéutico mediante sellado polimérico endoluminal. Esta técnica
usa un catéter para aplicar un implante polimérico a la superficie
interior del lumen. El agente farmacéutico incorporado en el
implante polimérico biodegradable se libera así en el sitio
quirúrgico. Se describe en el documento PCT WO 90/01969 (Schindler,
23 Ago., 1989).
Un ejemplo final de administración local
mediante un implante es por inyección directa de vesículas o
microparticulados en el sitio proliferativo. Estos
microparticulados pueden estar compuestos de sustancias tales como
proteínas, lípidos, carbohidratos o polímeros sintéticos. Estos
microparticulados tienen el agente farmacéutico incorporado a lo
largo de las micropartículas o sobre las micropartículas en forma
de recubrimiento. Los sistemas de administración que incorporan
microparticulados se describen en Lange, Science 249:
1527-1533 (Septiembre, 1990) y Mathiowitz, y col.,
J. App. Poly. Sci., 26:809 (1981).
La administración local mediante vehículos
específicos de sitio describe la unión del agente farmacéutico a un
vehículo que dirigirá el fármaco a la lesión proliferativa. Los
ejemplos de esta técnica de administración incluyen el uso de
vehículos tales como un ligando de proteínas o un anticuerpo
monoclonal.
La administración local mediante aplicación
directa incluye el uso de aplicaciones tópicas. Un ejemplo de una
administración local por aplicación directa es la aplicación del
agente farmacéutico al tumor arterial o al área que queda después
de la resección del tumor.
La formulación de análogos de la wortmannina es
muy conocida en la materia como lo es el proceso de fermentación.
En vez de entrar en detalles exhaustivos con respecto al esquema
sintético o la formulación, la presente invención confía en el
facultativo experto para usar aquellas técnicas sintéticas y de
formulación habituales para sintetizar los compuestos de la
invención:
La proliferación de células depende de la vía de
señalización de la PI-3-quinasa -
AKT - mTOR. Además, la señalización a través de la
PI-3-quinasa y la AKT parece
inhibir la apoptosis.
La siguiente Tabla 1 ilustra la actividad y
toxicidad in vivo de la inhibición enzimática de los
análogos de la wortmannina
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La capacidad de la wortmannina y sus análogos
para inhibir la
fosfatidilinositol-3-quinasa y la
mTOR se expresa como la dosis que provoca una inhibición del 50%
(CI_{50}). Citotoxicidad - Se midió la inhibición del crecimiento
de células de cáncer de mama MCF-7 humanas durante
4 días usando el ensayo MTT expresado como la dosis que provoca una
inhibición del 50% (CI_{50}). Toxicidad - A grupos de 3 ratones
C57BL6 se les administró diariamente wortmannina a dosis de 1, 2 ó
3 mg/kg o los análogos a 1, 3, 9 ó 18 mg/kg donde había disponible
compuesto suficiente mediante la vía intraperitoneal durante 4
días. Los animales fueron sacrificados 24 horas después de la
última dosis y se determinó las cuentas sanguíneas diferenciales y
la química del suero. Las mayores toxicidades observadas fueron la
toxicidad hepática y la linfocitopenia con cuentas de glóbulos
rojos reducidas y glucosa sérica incrementada a dosis superiores.
Las toxicidades se midieron a la dosis máxima tolerada o a la dosis
probada más alta. La toxicidad hepática se midió como incremento
medio del porcentaje en la ALT y AST séricas expresadas en relación
a la wortmannina como 1,0. La linfocitopenia se expresa como
reducción del porcentaje en las cuentas de linfocitos en relación a
la wortmannina como 1,0. Una baja toxicidad hepática y una elevada
toxicidad de los linfocitos como sustituto para la inhibición del
crecimiento de las células tumorales es la característica deseable.
Destacan los compuestos preparados para la prueba antitumoral.
Basándose en las evidencias anteriores,
parecería que un inhibidor de la
PI-3-quinasa inhibiría el
crecimiento y la supervivencia celular. Además, los inhibidores de
la PI-3-quinasa también inhibirían
la respuesta inflamatoria local, especialmente en el caso de un
implante bioprostético, que podría ser un factor favorable para el
injerto a largo plazo o de otro implante bioprostético. En
principio, los derivados de la wortmannina podrían ser agentes
ideales para inducir un bloqueo temporal de la vía de la
PI-3-quinasa - AKT - mTOR.
Las Figuras 4-9 ilustran el
efecto de la wortmannina y sus análogos (véase Figura 2) frente al
cáncer de próstata PC-3 humano; frente al cáncer de
colon HT-29 humano; frente al tumor de ovario
OVCAR-3 humano; sobre la pérdida de peso; y la
actividad antitumoral.
En otra forma de realización, la presente
invención se puede utilizar para tratar la restenosis vascular. La
restenosis vascular es una complicación importante a largo plazo
después de la intervención quirúrgica de arterias bloqueadas
mediante angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA),
aterectomía, angioplastia con láser y cirugía de injerto de
bypass arterial. En el 35% aproximadamente de los pacientes
que padecen PTCA, se produce reoclusión en los tres a seis meses
después del procedimiento. Las estrategias actuales para el
tratamiento de la restenosis vascular incluyen la intervención
mecánica mediante dispositivos tales como cánulas intraluminales o
terapias farmacológicas que incluyen heparina, heparina de bajo
peso molecular, coumarina, aspirina, aceite de pescado,
antagonistas del calcio, esteroides, y prostaciclina.
La restenosis después de la angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA) ha demostrado ser una
respuesta tisular caracterizada por una fase temprana y tardía. La
fase temprana que se produce de horas a días después de la PTCA es
debida a la trombosis con algunos vasoespasmos mientras que la fase
tardía parece estar dominada por la proliferación excesiva y la
migración de células del músculo liso. En esta enfermedad, la
movilidad celular incrementada y la colonización por las células de
músculo liso y los macrófagos contribuyen significativamente a la
patogénesis de la enfermedad. La proliferación excesiva y la
migración de las células de músculo liso vascular pueden ser el
mecanismo primario para la reoclusión de las arterias coronarias
después de la PTCA, aterectomía, angioplastia con láser y cirugía
de injerto de bypass arterial.
En la patogénesis de la restenosis, la
proliferación celular excesiva y la migración se producen como
resultado de los factores de crecimiento producidos por los
constituyentes celulares en la sangre y la pared del vaso arterial
dañado que median en la proliferación de las células de músculo
liso en la restenosis vascular. Los agentes que inhiben la
proliferación y/o migración del músculo liso son útiles en el
tratamiento y prevención de la restenosis. Además, los agentes que
inhiben la respuesta inflamatoria del músculo liso son útiles en el
tratamiento y la prevención de la restenosis. La presente invención
proporciona el uso de
\hbox{wortmannina y ciertos análogos
como inhibidores de la restenosis.}
La invención comprende cánulas intraluminales y
otros dispositivos tales como implantes bioprostéticos que pueden
estar recubiertos con los análogos de la wortmannina. La presente
invención también se refiere a procedimientos que comprenden la
administración de análogos de la wortmannina a un sujeto en una
dosis de compuesto farmacéuticamente eficaz. Los análogos de la
wortmannina son los análogos de la wortmannina
DJM2-167 descritos en la Figura 1. Se espera que
los análogos de la wortmannina de la presente invención sean útiles
en el tratamiento de la restenosis.
Como se ha indicado anteriormente, la
administración local de cantidades inhibidoras del compuesto activo
para el tratamiento de la restenosis puede ser mediante una
variedad de técnicas que administran el compuesto en o cerca del
sitio proliferativo. No está previsto que los ejemplos de técnicas
de administración local sean limitantes, sino que sean ilustrativos
de las técnicas disponibles. Los ejemplos incluyen catéteres de
administración local, vehículos específicos de sitio, implantes,
implantes recubiertos, inyección directa o aplicaciones directas.
La administración local mediante un catéter permite la
administración de un agente farmacéutico directamente en la lesión
proliferativa. Los ejemplos de administración local usando un
catéter de balón se describen en los documentos EP 383 492 A2 y
patente de EE.UU. N° 4.636.195 (Wolinsky, 13 Ene., 1987).
La administración local mediante un implante
describe la colocación quirúrgica de una matriz que contiene el
agente farmacéutico en la lesión proliferativa. La matriz
implantada libera el agente farmacéutico por difusión, reacción
química o activadores disolventes.
Un ejemplo de administración local mediante un
implante es el uso de una cánula intraluminal. Las cánulas
intraluminales están diseñadas para prevenir mecánicamente el
colapso y la reoclusión de las arterias coronarias. La
incorporación de un agente farmacéutico en la cánula intraluminal
libera el fármaco directamente en el sitio proliferativo. La
administración local mediante esta técnica se describe en Kohn,
Pharmaceutical Technology (Octubre, 1990).
Otro ejemplo es un sistema de administración en
el que un polímero que contiene el agente farmacéutico se inyecta
en la lesión en forma líquida. A continuación el polímero se cura
para formar el implante in situ. Esta técnica se describe en
el documento PCT WO 90/03768 (Donn, 19 Abr., 1990).
La administración local mediante vehículos
específicos de sitio describe la unión del agente farmacéutico a un
vehículo que dirigirá el fármaco hacia la lesión proliferativa. Los
ejemplos de esta técnica de administración incluyen el uso de
vehículos tales como un ligando de proteína o un anticuerpo
monoclonal.
La administración local mediante aplicación
directa incluye el uso de aplicaciones tópicas. Un ejemplo de una
administración local mediante aplicación directa es la aplicación
del agente farmacéutico directamente sobre el injerto de
bypass arterial durante el procedimiento quirúrgico.
La restenosis es un problema clínico importante
después de una intervención coronaria con el implante de una cánula
intraluminal coronaria. En este escenario, el músculo liso que
recubre la arteria coronaria afectada experimenta hiperplasia y
proliferación, debido a una hipoxia transitoria o a una respuesta
inflamatoria (o una combinación de estos factores) como resultado
de la intervención. La proliferación de las células de músculo
liso vascular depende estrechamente de la vía de señalización de la
PI-3-quinasa - AKT - mTOR. Además,
la señalización a través de la
PI-3-quinasa - AKT parece inhibir
la apoptosis de las células de músculo liso, que también
incrementaría la masa de la capa de músculo liso en la arteria
lesionada.
Basándose en las evidencias anteriores, parece
que un inhibidor de la PI-3-quinasa
inhibirá el crecimiento y la supervivencia de las células de
músculo liso cuando se impregnan sobre el dispositivo de cánula
intraluminal. Además, los inhibidores de la
PI-3-quinasa también inhibirían la
respuesta inflamatoria local al implante, que podría ser un factor
favorable para el injerto de una cánula intraluminal o de otro
implante bioprostético de larga duración. En principio, los
derivados de la wortmannina podrían ser agentes ideales para
inducir un bloqueo temporal de la vía de la
PI-3-quinasa - AKT - mTOR en el
microentorno local que rodea la cánula intraluminal implantada.
Se entiende que los ejemplos y formas de
realización descritos en el presente documento son sólo con fines
ilustrativos y que personas expertas en la materia sugerirán
diversos cambios o modificaciones en vista de la misma.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, para su uso en el tratamiento del
cáncer.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, para su uso en la inhibición de la
actividad PI-3-quinasa en
mamíferos.
5. Una formulación farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un implante bioprostético constituido de un
cuerpo recubierto con un compuesto que inhibe una respuesta
inflamatoria, teniendo dicho compuesto la fórmula general de la
reivindicación 1 ó 2.
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