KR100764156B1

KR100764156B1 - 국소 마취제의 국소 투여를 위한 피내 침투제

Info

Publication number: KR100764156B1
Application number: KR1020027011879A
Authority: KR
Inventors: 피셔윌프라이드; 스토거카타리나; 후버페트라
Original assignee: 에피셉트 코포레이션
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2007-10-08
Also published as: NO20024309D0; CZ20023030A3; PL357944A1; RU2002126999A; CA2402296A1; WO2001068138A2; HUP0300472A2; KR20030009385A; BR0109150A; JP2003526678A; HUP0300472A3; WO2001068138A3; AU2001245449B2; IL151671A; MXPA02008828A; AR033808A1; PL203847B1; SK12962002A3; AU4544901A; NO20024309L

Abstract

본 발명은 국소 마취제의 투여를 위한 비 침해적이고 비 전신적인 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 국소 마취제를 알로에 조성물, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 피내 침투제와 함께 국소 적용함을 포함한다.

국소 마취제, 알로에 조성물, 트리글리세라이드, 피내 침투제

Description

국소 마취제의 국소 투여를 위한 피내 침투제{INTRADERMAL-PENETRATION AGENTS FOR TOPICAL LOCAL ANESTHETIC ADMINISTRATION}

본 발명은 피내 침투제의 도움으로 국소 마취제를 피내 투여하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

국소 피부 적용에 의한 약물 투여는 통상적인 투여 방법에 비해 분명한 이점들을 제공한다. 일례로, 일부 약물은 소화관에 흡수될 수 없으며 주사에 의한 정맥내 및 피하 투여는 고통스럽고 침해적이다. 더욱또한, 경구 및 정맥내 투여에 의해 편재된 증상을 치료하려는 경우, 약물은 환부에만 국한되기 보다는 전신적으로 순환된다.

그러나, 불행하게도, 피부의 약물 침투 내성으로 인해 단지 제한된 수의 약물들만이 국소 적용을 통해 생체 이용 가능하다(Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 7). 피부는 2 내지 3 ㎜의 전체 두께를 갖는 복합적인 다층 기관이다. 가변적인 두께의 지방층이 진피 아래에 있다. 진피는 표피를 지탱하는 치밀한 결합 조 직층이다. 표피는 상피 세포 층을 포함하며 두께가 약 100 ㎛이다. 표피는 다수의 층들로 추가로 분류되며, 이 중 최외각 층이 피부각질층(두께 15 내지 20 ㎛)이다. 피부각질층은 대단히 치밀하고 케라틴화된 조직을 포함하며, 피부의 주요한 침투 및 침투 내성 원천이다(Montagna, W. and Parakkal, P.F.(1974) The Structure and Function of Skin, Academic Press, New York and Holbrook, K.A. and Wolf, K.(1993) The Structure and Development of Skin, In: Dermatology in General Medicine, Vol 1, 4th ed., Eds. T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolff, I.M. Feedberg, and K.F. Austen, McGraw Hill, Inc., New York, pp. 97-145).

일반적으로 피부를 통한 약물 투여는 2 가지 범주, 즉 1) 경피 투여와 2) 피내 투여로 나뉜다. 경피(transdermal) 투여는 피부를 통해 혈류 내로 운반하여 전신적인 질병을 치료함을 포함한다. 다른 한편으로, 피내 투여는 약물 침투 및 침착을 위한 피부 내 영역에 편재된 약물의 약리학적 효과를 유지하면서, 피부 효과를 부여하고자 한다. 이상적으로는, 피내 흡수는 전신적인 흡수나 축적이 없거나 거의 없이 일어난다.

하기 순서의 기전이 피내 흡수에 대해서 제안되었다: 1) 적용된 비히클로부터의 약물의 피부각질층 내로의 분배; 2) 상기 피부각질층을 통한 확산; 3) 상기 각질층으로부터 표피내로의 분배. 다른 한편으로, 경피 흡수는 4) 표피를 통한 확산; 및 5) 모세관 흡수를 추가로 수반한다(Potts et al.(1992) Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, Ed. Mukhtar, H. CRC Press, pp. 13-27).

약물 침투에 대한 피부의 고유 내성으로 인해, 피내 및 경피 약물 투여를 돕기 위해서는 침투제가 필수적이다. 침투제라는 용어는 일반적으로 유효성분의 분배와 확산을 증가시키는 화학물질 군에 적용되어 왔다(예를 들어 문헌[Ghosh, T.K. et al.(1993), Pharm. Tech. 17(3):72-98; Ghosh, T.K. et al.(1993), Pharm. Tech. 17(4):62-89; Ghosh, T.K. et al.(1993), Pharm. Tech. 17(5):68-76; Pfister et al. Pharm. Tech. 14(9):132-140](이들은 모두 본 발명에 참고로 인용되어 있다)을 참조하시오). 이상적으로는 침투제는 약리학적으로 불활성이고, 무독성이며, 자극과 알러지를 일으키지 않아야 하고, 제형 성분과 혼화성이어야 하며, 신속한 작용 개시를 가져야 하고, 그의 피부-차단 성질의 감소에 있어서 가역적이어야 한다. 침투제는 또한 적당한 피부 느낌과 함께 피부에 잘 퍼져야 한다. 실제로, 이들 이상적인 요건들은 모두 거의 만족되지 않으며, 개선된 침투제에 대한 필요성이 존재한다(Aungst(1991) Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug delivery. In: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Ed. M. Szycher, pp. 527-538).

대다수의 피부 약물 제형들과 침투제들은 경피 투여를 위해 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,229,130 호는 피부를 통한 혈류 내로의 약물의 경피적인 침투를 향상시키기 위해서 식물성 오일을 사용하는 것에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,229,130 호는 경피 침투제로서 식물성 오일(예: 아몬드 오일, 바바수 오일, 피마자유, 클라크 A 오일, 코코넛 오일, 옥수수유, 면실유, 호호바 오일, 아마 인유, 겨자씨 오일, 올리브 오일, 팜유, 땅콩 오일, 홍화유, 참기름, 대두유, 해바라기씨 오일 및 맥아 오일)이 광범위한 약학적으로 활성인 화합물(예: 감염억제제; 진통제; 식욕부진제; 구충제; 관절염 치료제; 천식 치료제; 항경련제; 항우울제; 당뇨병 치료제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 편두통 치료제; 및 신경안정제)을 경피 투여 가능하게 함을 교시한다.

경피 시스템은 약물을 전신적인 질병의 치료를 위해 전달할 수 있지만, 피부가 표적 부위인 경우(즉, 피내 투여)에는 약물의 투여를 조절하는데 실용적이지 않다. 약물을 1 차적으로 국한시키고 상기 약물의 상당량이 혈류 내로 들어가지 않게하면서 상기 약물의 표피 또는 진피 내로의 방출을 조절하는 것은 혁신적인 접근방식을 요한다(Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I.(1997) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, p. 521). 상기 문제를 더욱 복잡하게하는 것은, 침투제의 작용이 약물에 강하게 의존한다는 것이다. 즉, 주어진 침투제가 모든 약물의 침투를 반드시 증가시키는 것은 아니다(Hori et al.(1989) Classification of Percutaneous Absorption: Mechanisms-Methodology-Drug Delivery, 2nd ed., Eds. R.L. Bronaugh and H.I. Maibach pp. 197-211).

몇몇 마취제, 특히 아미드 및 에스테르 유형의 국소 마취제(예: 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 프릴로카인, 메피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 로피바카인, 디부카인, 에티도카인 및 벤조카인)가 국소 투여에 유리하다. 전통적으로, 국소 마취제에 의한 통증 완화는 신경 섬유 영역 내에 주입되어 상기를 차단시킴을 포함한다(Jones M. Gregg AK, Anaesthesia 1999년 2월; 54(2):200). 국소 마취제의 국소적인 적용이 주사와 관련된 단점(특히 전신적인 위험성)을 극복할 수도 있지만, 상기 방법은 상기 논의된 바와 같이 주로 피부 차단층을 통한 국소 마취제의 현저한 집중을 얻기가 어렵기 때문에 널리 사용되지는 않았다. 그러나, 침투제를 사용하는 경우, 전신 흡수의 위험은 증가하며 이는 아미드 및 에스테르 마취제가 전신적으로 독성이기 때문에 현저하다.

따라서, 경피 국소 마취제 투여를 위한 침투제의 필요성이 존재한다. 상기 약제는 피내 침투는 극대화하고 경피 침투는 최소화하는 것과 같이 균형일 이룬 침투 성질을 가져야 한다. 또한, 상기 약제는 약리학적으로 불활성이고, 무독성이며, 자극과 알러지를 일으키지 않아야 하고, 제형 성분과 혼화성이어야 하며, 신속한 작용 개시를 가져야 하고, 적당한 피부 느낌과 함께 피부에 잘 퍼져야 한다.

발명의 요약

본 발명에 이르러 트리글리세라이드 및 알로에 조성물이 마취제의 전신적 흡수 없이 피부각질층을 통해 표피 또는 진피 내로 국소 적용된 국소 마취제의 침투를 향상시키는 피내 침투제인 것으로 밝혀졌다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 국소 마취제가 필요한 환자에게 국소 마취제를 투여하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자의 피부에 치료 유효량의 국소 마취제 또는 그의 약학적으로 허용 가능함 염 및 침투 향상량의 트리글리세라이드, 알로에 조성물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 피내 침투제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 국소 제형을 적용함을 포함한다. 또 다른 실시태 양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 국소 제형은 패치 중에 있다. 바람직하게는, 상기 국소 마취제의 현저한 전신적 흡수가 없다. 비-전신적 흡수의 한가지 표시는 트리글리세라이드에 의해 증대되는 국소 마취제에 의해 부여된 국소 마취제의 지속기간이 대략 상기 트리글리세라이드가 없는 것과 동일하다는 것이다. 본질적으로, 트리글리세라이드의 침투 성질에 의해 증대된 국소 마취 효과의 지속은 상기 트리글리세라이드가 없는 것과 동등하지만, 유리하게는, 상기 효과가 보다 강하며, 따라서 보다 큰 치료 효능이 허용된다. 이는 보다 높은 국소 마취 강도는 보다 큰 전신적 흡수에 의해 수반되는 것으로 예상되었기 때문에 놀라운 것이다.

더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 국소 마취효과가 필요한 환자에게 국소 마취제를 투여하기 위한, 패치를 피부에 적용함을 포함하는 설명서와 함께 포장된, 침투 향상량의 트리글리세라이드, 알로에 조성물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 피내 침투제 및 치료 유효량의 국소 마취제를 포함하는 패치에 관한 것이다.

더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 배면과 감압성 아크릴 접착제를 포함하는 패치에 관한 것으로, 상기 접착제는 치료 유효량의 국소 마취제 및 침투 향상량의 트리글리세라이드, 알로에 조성물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 피내 침투제를 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 국소 마취제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 침투 향상량의 트리글리세라이드, 알로에 조성물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 피내 침투제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 상기 및 다른 특징들, 태양들 및 이점들은 하기 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위를 참고로 더욱 잘 이해될 것이다.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 국소 마취효과가 필요한 환자의 피부에 치료 유효량의 국소 마취제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 침투 향상량의 트리글리세라이드, 알로에 조성물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 피내 침투제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 국소 제형을 적용함을 포함하는, 상기 환자에서의 국소 마취제의 투여 방법을 포함한다.

본 발명에 사용된 "피내 침투제"란 용어는 약리학적으로 유효한 화합물을, 바람직하게는 전신 흡수 없이 또는 거의 없이, 약리학적 효과를 약물의 피부 내 침투 영역으로 국한시키면서 피부각질층을 통해 표피 또는 진피 내로 운반할 수 있는 약제를 의미한다. 피내 침투제의 "침투 향상량"은 국소 마취제의 피부각질층을 통한 침투율을 피내 침투제가 없는 경우의 침투율에 비해 향상시키는 양이다. 본 발명에 따라, 바람직한 피내 침투제는 트리글리세라이드 및 알로에 조성물을 포함한다.

본 발명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 국소 제형"이란 용어는 제형의 표피 적용에 의한 국소 마취제의 피내 투여에 대해 약학적으로 허용 가능한 임의의 제형을 의미한다. 본 발명에 따라, "국소 제형"은 하나 이상의 국소 마취제와 피 내 침투제를 포함할 것이다. 국소 제형의 선택은 치료하려는 증상, 국소 마취제 및 존재하는 다른 부형제의 물리화학적 특성, 제형 내에서의 이들의 안정성, 이용 가능한 제조 장비 및 비용 제한요소를 포함한 다수의 인자들에 의존할 것이다.

본 발명에 사용된 "치료 유효량의 국소 마취제"는 피하 감각 신경 수용체의 자극에 의해 악화되거나 유발된 증상을 치료 또는 개선시키기에 충분한 국소 마취효과를 유도하는데 필요한 마취제의 양을 의미한다. 바람직하게는, 상기 국소 마취제는 피부를 통해 혈류로 침투하지 않는다.

본 발명에 사용된 "환자"란 용어는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 발명에 사용된 "트리글리세라이드"란 용어는 글리세롤의 임의의 트리에스테르를 의미한다. 본 발명에 유용한 트리글리세라이드를 하기 화학식 I로 나타낸다:

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³ 그룹은 바람직하게는 독립적으로 0 개 이상의 이중 결합을 갖는 C₄-C₂₄ 분지되거나 직쇄인 탄화수소 그룹, 바람직하게는 0 내지 3 개의 이중 결합을 갖는 C₁₆-C₂₀ 분지되거나 직쇄인 탄화수소 그룹이다.

바람직하게는, 트리글리세라이드는 천연 공급원, 예를 들어 동물(예: 탈로우, 라드, 쇠기름, 버터기름 및 어유, 예를 들어 청어유) 또는 식물로부터 유도된다. 식물성 오일, 예를 들어 비 제한적으로, 너트 오일, 예를 들어 아몬드 오일 및 호두 오일; 피마자유; 코코넛 오일; 옥수수유; 면실유; 호호바 오일; 아마인유; 포도씨 오일; 평지씨 오일; 겨자씨 오일; 올리브 오일; 팜유 및 팜속유; 땅콩유; 홍화유; 참기름; 대두유; 해바라기씨 오일; 크람베 오일; 맥아유; 코코아 버터; 또는 이들의 혼합물이 본 발명에 사용하기에 특히 바람직하다. 대두유가 본 발명에 사용하기 바람직한 식물성 오일이다. 경우에 따라, 상기 식물성 오일을 예를 들어 수소화에 의해 가공할 수도 있다.

본 발명에 사용된 "알로에 조성물"이란 용어는 릴리아세아에 과의 알로에 속 식물의 임의의 추출물 또는 가공된 형태를 의미한다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기 위한 알로에 추출물 및 가공된 형태의 알로에를 알로에의 알로에 아르브로레센스, 알로에 바르반덴시스 또는 알로에 페록스 종들로부터 수득할 수 있다. 상기 식물의 임의의 부분, 예를 들어 잎, 줄기 또는 꽃을 가공하거나 추출할 수 있다. 적합한 알로에 조성물의 예로는 알로에 아르브로레센스 잎 추출물(Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ); 알로에 바르반덴시스 잎 추출물(Florida Food Products, Inc., Eustis, FL); 알로에 바르반덴시스 꽃 추출물(Tri-K, Industries, Emerson, NJ); 알로에 바르반덴시스 젤(Active Organics, Dallas, TX); 및 알로에 페록스 잎 추출물(Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ)이 있다. 본 발명에 사용하기 바람직한 알로에 조성물은 알로에 바르반덴시스 젤로, 이는 잎 중심의 연조직으로부터 수득된 신선한 점액성 젤(본 발명에서는 "알로에-베라 젤"이라 칭함)이다.

본 발명에 사용된 "국소 마취제"란 용어는 국소적인 마비 또는 진통을 제공하는 임의의 약물 또는 침해 수용 경로(구심성 신경 및/또는 원심성 신경)의 국소적인 차단을 제공하는 임의의 약물을 의미한다. 상기 국소 마취제는 공지되거나 개발 중인 임의의 국소 마취제일 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 국소 마취제의 예로는 암부카인, 아몰라논, 아밀카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 다이클로닌, 에코고니딘, 에코고닌, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 마이르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파렌톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨리카인, 트 리메카인, 졸라민 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물이 있다.

아미드 및 에스테르 유형의 국소 마취제가 바람직하다. 아미드 유형의 국소 마취제는 아미드 작용기를 특징으로 하는 반면, 에스테르 유형 국소 마취제는 에스테르 작용기를 함유한다. 바람직한 아미드 유형 국소 마취제는 리도카인, 부피바카인, 프릴로카인, 메피바카인, 에티도카인, 로피바카인, 디부카인 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 에스테르 유형 국소 마취제는 테트라카인, 프로카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 혼합물이다. 가장 바람직한 국소 마취제는 리도카인이다.

"국소 마취제"의 의미는 또한 전통적으로 국소 마취 성질과 관련있는 것이 아니라 국소 마취 효과를 갖는 약물, 예를 들어 비-마취성 진통제, 예를 들어 아세틸살리실산, 케토프로펜, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 케토롤락, 비옥스(Vioxx)(등록상표) 및 셀레브렉스(Celevbrex)(등록상표); 마취성 및 아편양 진통제, 예를 들어 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로코데인 에놀 아세테이트, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메녹사돌, 디메펩파놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조카인, 메 타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르핀, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피르트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 혼합물을 또한 포함한다. 예를 들어 미국 특허 제 5,589,480 호(예: 모르핀 또는 모르핀 설페이트) 등을 참조하시오.

더욱 또한, 본 발명의 국소적으로 유효한 요법의 유효성과 내성을 개선시키기 위해서, 상이한 약동학과 약력학을 갖는 국소 마취제들을 약학적으로 허용 가능한 국소 제형으로 배합시킬 수 있다. 국소 마취제들의 바람직한 조합물은 리도카인과 프릴로카인이며, 또 다른 바람직한 조합물은 리도카인과 테트라카인이다.

본 발명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"이란 어구는 달리 나타내지 않는 한 중성 국소 마취제의 생물학적 유효성과 성질을 유지시키고 약학적인 용도에 달리 허용되지 않는 것이 아닌 염들을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염에는 산성 또는 염기성 그룹들의 염이 있으며, 이들 그룹은 국소 마취제 중에 존재할 수 있다. 성질이 염기성인 본 발명에 사용되는 국소 마취제는 다양한 무기 및 유기 산과 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 사용되는 염기성 국소 마취제의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시 트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것들이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 국소 마취제는 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다. 적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예로서 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 고찰을 위해 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)](본 발명에 참고로 인용되어 있음)을 참조하시오.

본 발명에 따라 알로에 조성물과 트리글리세라이드의 임의의 조합물, 예를 들어 대두유와 알로에-베라 젤의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 피내 침투제/국소 마취제 조합물을 국소 제형을 통해 또는 상기 국소 제형을 포함하는 패치를 통해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 국소 제형 및 패치 시스템은 상기 국소 제형의 진피 내로의 조절된 방출을 제공한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 국소 제형은 담체 시스템을 포함한다. 약학적으로 유효한 담체에는 비 제한적으로 용매(예: 알콜, 폴리알콜, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 고약, 리포솜, 분말, 유화액, 미세유화액 및 완충액(예: 저장성 또는 완충 염수) 또는 약제의 국소 투여에 대해 당해분야에 공지된 임의의 다른 담 체가 포함된다. 당해 분야에 공지된 담체의 보다 완전한 목록이 당해 분야의 표준인 참고서, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 및 17th Edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, PA](이들은 모두 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 제공되어 있다.

본 발명에 따른 국소 제형은 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 적합하다. 본 발명의 국소 제형에 포함시킬 수 있는 부형제의 예로는 비 제한적으로 보존제, 산화방지제, 보습제, 연화제, 완충제, 가용화제, 다른 침투제, 피부 보호제, 계면활성제 및 분사제, 통상적인 전신 통증 완화 요법제 및 진통제, 및 약제가 있다.

적합한 보존제에는 비 제한적으로 알콜, 4급 아민, 유기 산, 파라벤 및 페놀이 포함된다.

적합한 산화방지제로는 비 제한적으로 아스코르브산 및 그의 에스테르, 나트륨 비설파이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 토코페롤 및 EDTA와 같은 킬레이트제 및 시트르산이 있다.

적합한 보습제로는 비 제한적으로 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 프로필렌 글리콜이 있다.

본 발명에 사용하기 적합한 완충제로는 비 제한적으로 시트르산, 염산 및 젖산 완충제가 있다.

적합한 가용화제로는 비 제한적으로 4 급 암모늄 클로라이드, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴 및 폴리소르베이트가 있다.

본 발명에 사용하기 위한 침투제로는 비 제한적으로 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 옥톨릴페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르(예: 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올리에이트 및 프로필렌 글리콜 모노올리에이트); 및 N-메틸 피롤리돈이 있다.

본 발명의 국소 제형에 사용될 수 있는 적합한 피부 보호제로는 비 제한적으로 비타민 E 오일, 알라토인, 디메티콘, 글리세린, 바셀린 및 산화 아연이 있다.

본 발명의 국소 제형은 약제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 비 제한적으로 항진균제, 예를 들어 시클로피록스, 클로록실레놀, 트리아세틴, 설코나졸, 나이스타틴, 운데실렌산, 톨나프테이트, 미코니졸, 클로트리마졸, 옥시코나졸, 그리세오풀빈, 에코나졸, 케토코나졸 및 암포테리신 B; 항생제, 예를 들어 뮤피로신, 에르쓰로마이신, 클린다마이신, 젠타마이신, 폴리믹신, 바시트라신 및 은 설파디아진; 방부제, 예를 들어 요오드, 포비딘-요오드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 클로르헥시딘, 니트로푸라존, 벤조일 퍼옥사이드, 과산화 수소, 헥사클로로펜, 페놀, 레소르시놀 및 세틸피리디늄 클로라이드; 및 소염제, 예를 들어 하이드로코르티손, 프레드니손, 트리암실로론, 베타메타손, 덱사메타손을 포함할 수 있다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 국소 제형에 국소 마취효과를 연장시키기 위한 약제, 예를 들어 글루코코르티코스테로이드(본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,922,340 호를 참조하시오) 또는 혈관수축제, 예를 들어 카테콜아민을 포함시킬 수도 있다.

본 발명의 국소 제형을 분무에 적합한 용기를 통해 환자의 피부에 적용할 수도 있다.

표피에의 국소 제형의 적용 후에, 상기 영역을 드레싱으로 덮을 수도 있다. 본 발명에 사용된 "드레싱"이란 용어는 국소적으로 적용된 약물 제형을 보호하도록 고안된 덮개를 의미한다. "드레싱"은 다공성이거나 비 다공성일 수 있는 붕대와 같은 덮개들, 및 다양한 불활성 덮개들, 예를 들어 가소성 필름 랩 또는 다른 비 흡수성 필름을 포함한다. "드레싱"이란 용어는 또한 부직포 또는 직조된 덮개, 특히 탄성중합체성 덮개를 포함하며, 이들은 열 및 증기 수송을 허용한다. 이러한 드레싱들은 처치된 영역의 냉각을 허용하여, 보다 큰 편안함을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 국소 마취제 및 피내 침투제를 포함하는 국소 제형은 치료하려는 피부의 영역에 인접하여 적용되는 패치에 함유된다. 본 발명에 사용된 "패치"는 상기 패치를 치료하려는 피부의 영역 위에 놓을 수 있는 것과 같이, 하나 이상의 국소 제형과 덮개 층을 포함한다. 바람직하게는, 상기 패치는 피부각질층을 통해 표피 또는 진피로의 약물 전달을 극대화하고, 순환계로의 흡수를 최소화하고, 지연 시간을 감소시키고, 균일한 흡수를 촉진하고 기계적으로 문질러 떨어지는 것이 감소되도록 고안된다.

바람직하게는, 상기 패치 성분은 피부의 점탄성을 닮았으며 과도한 전단 및 탈층을 방지하기 위해서 움직이는 동안 피부에 합치된다.

본 발명의 국소 제형을 포함하는 패치는 통상적인 투여 방법에 비해 이점을 갖는다. 한가지 이점은 용량이 패치의 표면적에 의해 조절된다는 것이다. 패치의 다른 이점은 일정한 투여속도, 보다 긴 작용 지속기간(1, 3, 7 일 이상 피부에 부착하는 능력); 개선된 환자 순응성, 비 침해적인 투약, 및 가역적인 작용(즉, 패치를 간단히 제거할 수 있다)이다.

본 발명에 사용하기 적합한 패치는 적어도 (1) 배면층 및 (2) 국소 마취제가 배합된 담체를 함유해야 한다.

바람직한 패치는 (1) 매트릭스 유형 패치; (2) 수용조 유형 패치; (3) 다층의 접착제 내 약물 유형 패치; 및 (4) 단일체의 접착제 내 약물 유형 패치를 포함한다(Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297, 본 발명에 참고로 인용되어 있음). 이러한 패치들은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로 상업적으로 입수할 수 있다.

본 발명을 실시하기 위해서, 매트릭스 유형 및 접착제 내 약물 유형 패치가 특히 바람직하다. 보다 바람직한 접착제 내 약물 패치는 단일체 유형이다.

매트릭스 패치는 마취제 함유 매트릭스, 접착제 배면 필름 오버레이, 및 바람직하게는 이형 라이너를 포함한다. 일부의 경우에, 배면 필름으로의 약물의 이동을 최소화하기 위해서 불투과성 층을 포함시키는 것이 필요할 수도 있다(예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,336,243 호 참조). 마취제 함유 매트릭스를 접착제 오버레이에 의해 피부에 대해 유지시킨다. 적합한 마취제 매트릭스 물질의 예로는 비 제한적으로 친지성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 클로라이 드, 폴리디메틸실록산, 및 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 젤라틴 기재 하이드로겔, 또는 폴리비닐피롤리돈/폴리에틸렌 옥사이드 혼합물이 있다.

수용조 유형 패치 디자인은 접착제로 코팅된 배면 필름과, 바람직하게는 용액 또는 현탁액 형태의, 약물 제형을 함유하는 수용조 구획(이는 반투과성 멤브레인에 의해 피부로부터 분리된다)을 특징으로 한다(예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,615,699 호 참조). 접착제 코팅된 배면층은 수용조의 경계 둘레로 연장되어 피부와 동심원적인 밀봉을 제공하며 수용조를 피부에 인접하여 유지시킨다.

단일체의 접착제 내 약물 패치 디자인은 피부 접촉 접착제층 중에 함유된 약물 제형, 배면 필름 및 바람직하게는 이형 라이너를 특징으로 한다. 접착제는 마취제를 방출시키고 마취제 매트릭스를 피부에 부착시키는 작용을 모두 한다. 상기 접착제 내 약물 시스템은 접착제 오버레이를 필요로하지 않으며 따라서 패치 크기가 최소이다. 또한, 접착제 내 약물 유형 패치는 얇고 편안하다(예를 들어 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,751,087 호 참조).

다층의 접착제 내 약물 패치 디자인은 2 개의 별개의 접착제 내 약물 층들 사이 또는 단일 배면 필름 아래의 다수개의 접착제 내 약물 층 사이에 추가적인 반투과성 멤브레인을 추가로 포함한다(Peterson, T.A. and Dreyer, S.J. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21:477-478, 본 발명에 참고로 인용됨).

수용조 또는 다층 패치에 유용한 반투과성 멤브레인은 얇은 비 다공성 에틸렌 비닐 아세테이트 필름 또는 미세적층 고체 상태 수용조 패치에 사용되는 폴리에틸렌의 얇은 미세다공성 필름을 포함한다.

접착제 내 약물 유형 패치에 사용하기 위한 접착제는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 통상적인 종사자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 통상적으로 사용되는 3 가지 기본적인 유형은 폴리이소부틸렌, 실리콘 및 아크릴이다. 본 발명에 유용한 접착제는 광범위한 조건, 예를 들어 높고 낮은 습도, 수영, 발한 등의 조건 하에서도 작용할 수 있다. 바람직하게는, 접착제는 천연 또는 합성 고무; 폴리아크릴레이트, 예를 들어 폴리부틸아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리-2-에틸헥실 아크릴레이트; 폴리비닐아세테이트; 폴리디메틸실록산; 및/또는 하이드로겔(예: 고분자량 폴리비닐피롤리돈 및 올리고머성 폴리에틸렌 옥사이드)를 기본으로 하는 조성물이다. 가장 바람직한 접착제는 감압성 아크릴 접착제, 예를 들어 듀로택(Durotak)(등록상표) 접착제(예: 듀로택(등록상표) 2052, National Starch and Chemicals)이다. 상기 접착제는 증점제, 예를 들어 실리카 증점제(예: 에어로실(Aerosil), Degussa, Ridgefield Park, NJ) 또는 가교결합제, 예를 들어 알루미늄아세틸아세토네이트를 함유할 수도 있다.

적합한 이형 라이너로는 비 제한적으로 감압성 이형 라이너(예를 들어 실리콘-플루오르실리콘 및 퍼플루오르카본계 중합체)가 얇게 코팅된 폐색성, 불투명 또는 투명한 폴리에스테르 필름이 있다.

배면 필름은 폐색성이거나 투과성일 수 있으며 합성 중합체, 예를 들어 폴리 올레핀 오일 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 폴리우레탄, 또는 면, 모 등과 같은 천연 물질로부터 유도된다. 폐색성 배면 필름, 예를 들어 합성 폴리에스테르는 피부각질층의 외부층을 수화시키는 반면, 비 폐색성 배면은 상기 영역을 통기시킨다(즉, 피부 표면으로부터의 수증기 전달을 촉진한다). 보다 바람직하게는, 배면 필름은 폐색성 폴리올레핀 호일(Alevo, Dreieich, Germany)이다. 상기 폴리올레핀 호일은 바람직하게는 두께가 약 0.6 내지 약 1 ㎜이다.

특히 바람직한 패치 디자인은 폴리올레핀 호일과, 유효 약제 및 임의의 부형제를 포함하는 감압성 아크릴 접착제를 포함한다.

또한, 본 발명의 요법을 보다 안전하고, 사용 특이적이며, 전반적으로 보다 관리하기 쉽게 만들기 위해서, 본 발명의 패치는 적용 범위의 특정 조건에 상응하는 기하학적 형상을 가질 수 있다. 따라서, 상기 패치의 형상은 편평하거나 3-차원적으로 둥글거나, 타원형이거나 사각형일 수 있으며, 오목하거나 볼록한 외부 형상을 갖거나, 패치 또는 붕대를 또한 사용자가 추가적인 보조 수단을 사용하거나 상기 수단없이 상응하는 형상으로 분할 수 있다.

적용 부위에 대한 적합한 용량 선택이 중요한 고려사항이다. 국소 제형 또는 패치로부터의 피내 마취제 투여속도는 피부 투과성의 함수이며, 피부 투과성은 피부각질층의 두께에 따라 해부학적 부위들마다 다양하게 나타났다. 예를 들어, 투과성은 일반적으로 발바닥의 아치부, 측부 발목, 손바닥, 팔뚝 복면, 팔뚝 배면, 등, 가슴, 허벅지, 복부, 두피, 겨드랑이, 이마 및 음낭의 순으로 증가한다(Wester, R.C. and Maibach, H.I.(1989) Regional variation in Percutaneous Absorption: In Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery, 2nd ed., Eds. R.L. Bronaugh and H.I. Maibach, Marcel Dekker, Inc., New York. pp. 111-119, 본 발명에 참고로 인용되어 있음). 물론, 용량 및 투약 회수는 숙련된 의료 전문가에 의해 결정될 것이다.

국소 제형 중의 국소 마취제의 양은 일반적으로 전체 제형 중량의 약 1 내지 약 25%, 바람직하게는 약 2 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6%일 것이다.

국소 마취제들의 조합물을 사용하는 경우, 바람직한 조합물은 리도카인과 프릴로카인의 공융 혼합물이다. 상기와 같은 혼합물에서, 리도카인의 양은 약 0.5 내지 약 12%, 바람직하게는 약 1 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5%의 범위일 수 있고, 프릴로카인의 양은 약 0.5 내지 약 12%, 바람직하게는 약 1 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5%의 범위일 것이다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 수중 유적형 유화액으로서 제형화된다.

또 다른 바람직한 국소 마취제 조합물은 리도카인과 테트라카인의 혼합물이다. 상기와 같은 혼합물에서, 리도카인의 양은 약 0.5 내지 약 12%, 바람직하게는 약 1 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5%의 범위일 수 있고, 테트라카인의 양은 약 0.5 내지 약 12%, 바람직하게는 약 1 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5%의 범위일 것이다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 수중 유적형 유화액으로서 제형화된다.

국소 제형 중의 피내 침투제의 양은 일반적으로 전체 제형 중량의 약 1 내지 약 90%, 바람직하게는 약 2 내지 약 50%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 10%일 것이다.

본 발명의 국소 제형 중에 존재하는 피내 침투제는 트리글리세라이드(예: 대두유)와 알로에 조성물(예: 알로에-베라 젤)의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기와 같은 혼합물을 사용하는 경우, 상기 트리글리세라이드는 전체 제형 중량의 약 0.5 내지 약 45%, 바람직하게는 약 1 내지 약 25%, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있으며, 알로에 조성물은 전체 제형 중량의 약 0.5 내지 약 45%, 바람직하게는 약 1 내지 약 25%, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있다.

젤, 크림 또는 연고의 경우에, 전형적으로는 하루에 1 내지 4 회의 적용이 요구된다. 일반적으로는 국소 제형의 약 0.5 g/㎠ 내지 약 5 g/㎠, 바람직하게는 1 g/㎠ 내지 약 2 g/㎠를 표피에 적용한다. 바람직하게는 제형을 피부 영역에 약 1 g/㎠ 내지 약 2 g/㎠의 양으로 적용한다. 바람직하게는 적용 후에, 처리된 영역을 드레싱으로 덮는다.

국소 마취 효과를 얻기 위해 패치를 사용하는 경우, 요구되는 국소 마취제는 피부와 직접 접촉하는 패치의 약물을 넣은 부분의 유효 표면적에 의해 결정된다. 여러가지 용량 농도가 처리되는 증상에 따라 유리하다. 일반적으로는, 의사는 낮거나 중간 농도의 패치로 투약을 시작하여 유효도에 따라 보다 높거나 낮은 마취제 농도의 패치 또는 보다 크거나 작은 표면적의 패치, 또는 일부의 경우에 다수개의 패치를 처방함으로써 상기 용량을 상향 또는 하향 조정할 수 있다.

바람직하게는, 패치 중의 국소 마취제는 패치 전체 용량의 약 0.5 내지 약 40%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 25%, 가장 바람직하게는 약 18 내지 약 22%를 차지할 것이다.

국소 마취제들의 조합물을 패치에 사용하는 경우, 바람직한 조합물은 리도카인과 프릴로카인의 공융 혼합물이다. 상기와 같은 혼합물에서, 리도카인의 양은 약 0.25 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10%의 범위일 수 있고, 프릴로카인의 양은 약 0.25 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10%의 범위일 수 있다.

패치에 사용하기 위한 또 다른 바람직한 국소 마취제 조합물은 리도카인과 테트라카인의 혼합물이다. 상기와 같은 혼합물에서, 리도카인의 양은 약 0.25 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10%의 범위일 수 있고, 테트라카인의 양은 약 0.25 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10%의 범위일 수 있다.

피내 침투제의 양은 일반적으로 패치 전체 중량의 약 0.5 내지 약 40%, 바람직하게는 약 2 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6%일 것이다.

본 발명의 패치 중에 존재하는 피내 침투제는 트리글리세라이드(예: 대두유)와 알로에 조성물(예: 알로에-베라 젤)의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기와 같은 혼합물을 사용하는 경우, 상기 트리글리세라이드는 전체 패치 중량의 약 0.25 내지 약 25%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있으며, 알로에 조성물은 전체 패치 중량의 약 0.25 내지 약 25%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 피내 침투제/국소 마취제 조합물을 사용하여 국소 마취제들의 국소 적용에 의해 통상적으로 치료되는 증상들을 치료할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 미미한 피부 찰과상 및 자상, 벌레물림, 두통, 배통, 또는 피하 감각 신경 수용체(즉 침해수용체)의 자극에 의해 야기되거나 또는 침해수용 경로(구심성 신경 및/또는 원심성 신경)의 국소적인 차단에 의해 치료될 수 있는 임의의 통증 또는 증상을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 주사와 같은 사소한 외과적 절차에 앞서 피부를 국소 마취시키는데 사용될 수도 있다. 새로운 패치들을 처리 증상 및 의사의 권고에 따라 하루에 수회 적용할 수 있다. 일반적으로는, 새로운 패치를 대략 매 18 시간 내지 대략 매 48 시간마다 적용한다. 보다 바람직하게는, 패치를 매일 적용한다.

본 발명을 몇몇 바람직한 실시태양들을 참고로 상당히 상세히 개시하였지만, 다른 실시태양들도 가능하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위의 진의 및 범위는 본 발명에 포함된 바람직한 실시태양들의 설명으로 제한되어서는 안된다.

하기의 실시예들은 단지 예시적인 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

실시예 1

피내 침투제로서 알로에-베라 젤과 프로필렌 글리콜과의 비교

본 연구를 아크릴레이트 중합체 중에 리도카인과 피내 침투제의 혼합물을 포함하는 아크릴레이트 매트릭스로 코팅한 1 ㎜ 두께의 폴리올레핀 포움(폐색성 배면으로서)으로 구성된 10 ㎠ 매트릭스 패치를 사용하여 수행하였다.

상기 매트릭스를 리도카인(20 중량%); 아크릴레이트 중합체(듀로택(등록상표) 387-2052, 75 중량%); 피내 침투제; 알루미늄아세틸아세토네이트(가교결합제로서 Al(ACAC)₃, 0.4 중량%); 및 에탄올을 균질해질 때까지 혼합하여 제조하였다. 알로에-베라 젤보다 많은 프로필렌 글리콜의 중량은 프로필렌 글리콜의 보다 큰 증발 속도에 원인이 됨을 주목한다. 이어서 상기 균질한 혼합물을 수동-코팅기로 약 270 ㎛의 평균 두께로 폴리올레핀 호일 상에 코팅하였다. 상기 코팅된 호일을 약 50 ℃에서 약 1 시간 동안 건조시켜 에탄올을 증발시켜 패치를 수득하였다. 평균 패치 중량(건조)은 50 g/㎡이었다. 각 패치 중의 리도카인과 피내 침투제의 양을 하기 표 I에 전체 패치 중량의 %로서 나타낸다.

매트릭스 패치를 8 명의 지원자의 팔뚝에 적용하였다. 상기 지원자들은 본 연구의 전 기간(이 기간 동안 모든 패치들은 확실하게 부착되어 있었다)에 걸쳐 수영을 포함한 보통의 활동을 취하였다. 24 시간 후에, 패치들을 제거하였다. 8 명의 지원자 모두 패치 제거 시간으로부터 5 시간 이내에 국소적인 마취 효과를 보고하였다. 패치 제거 직후, 상기 8 명의 지원자 각각의 패치를 유기 용매로 추출하여 잔류 리도카인을 추출하고 각 패치 중에 남아있는 리도카인의 중량을 HPLC 분 석에 의해 측정하였다. 지원자의 팔뚝 내로의 평균적인 피내 리도카인 침투 속도(㎎/일)는 HPLC에 의해 측정 시 8 명의 지원자들에 대해 평균적으로 초기 리도카인 중량이 연구 후 패치 중에 남아있는 리도카인 중량보다 적은 것으로 계산되었다.

각 패치 중의 리도카인과 피내 침투제의 양 및 침투 데이터
번호	리도카인 중량%	피내 침투제	피내 침투제 농도	평균 피내 침투 속도(㎎/일)
1	20%	알로에-베라 젤	10%	26
2	24%	알로에-베라 젤	7.5%	28
3	20%	프로필렌 글리콜	20%	18

상기 표 I의 침투 속도 데이터는 알로에-베라 젤이 피내 침투제로서 프로필렌 글리콜보다 우수함을 가리킨다.

실시예 2

피내 침투제로서 대두유와 프로필렌 글리콜과의 비교

아크릴레이트 중합체 중에 리도카인과 피내 침투제의 혼합물을 포함하는 아크릴레이트 매트릭스로 코팅된 1 ㎜ 두께의 폴리올레핀 포움으로 구성된 10 ㎠ 패치를 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 증점제(에어로실 3 중량%)를 제형 1에 가하였다. 각 패치 중의 리도카인과 피내 침투제의 양을 전체 패치 중량의 %로서 하기 표 II에 나타낸다.

상기 패치를 패치 면적보다 큰 면적으로 한 조각의 누드 마우스 피부에 놓았으며, 상기 마우스 피부의 보다 아래 표면을 포스페이트 생리 완충액과 24 시간 동 안 접촉시켰다. 상기 완충액 중의 리도카인의 중량을 상기와 같이 정량적인 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 이어서 단위 면적 당 피내 흡수율을 완충액 중의 리도카인 중량을 패치의 표면적으로 나누어 계산하였다. 각 제형에 대해 3 회의 측정치를 측정하고 값들을 평균하였다.

각 패치 중의 리도카인과 피내 침투제의 양 및 침투 데이터
제형	리도카인 중량%	피내 침투제	피내 침투제 농도	피내침투 ㎍/㎠/24시간	접착제 성질
1	20%	프로필렌 글리콜	20	검출안됨	너무 높음
2	20%	대두유	5	1000	양호함

상기 표 II의 침투 속도 데이터는 대두유가 피내 침투제로서 프로필렌 글리콜보다 우수함을 가리킨다.

상기는 본 발명의 보다 적절하고 중요한 특징들을 다소 광범위하게 개략하였다. 본 원에 개시된 발명이 상술한 목적들을 만족시키는 것으로 잘 평가됨은 명백하지만, 다수의 변경 및 실시태양들이 당해 분야의 숙련가들에 의해 안출될 수도 있음을 알 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 상기와 같은 모든 변경들을 포함하고자 한다.

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배면층과 감압성 아크릴 접착제를 포함하는 패치에 있어서,

상기 접착제가 치료 유효량의 국소 마취제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 피내 침투제로 침투 향상량의 대두유를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
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제26항에 있어서, 상기 국소 마취제가 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 프릴로카인, 메피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 로피바카인, 디부카인, 에티도카인, 벤조카인, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제26항에 있어서, 상기 피내 침투제는 알로에 조성물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제41항에 있어서, 상기 알로에 조성물은 알로에 베라 젤인 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제26항에 있어서, 상기 배면층은 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리우레탄, 면 또는 모(wool)를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제26항에 있어서, 상기 배면층은 폴리올레핀 호일을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제44항에 있어서, 상기 폴리올레핀 호일은 두께가 0.6 ~ 1 ㎜인 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제26항에 있어서, 상기 감압성 아크릴 접착제는 폴리아크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
제46항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트는 폴리부틸아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트 또는 폴리-2-에틸헥실 아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 국소 마취제 투여용 패치.
치료 유효량의 국소 마취제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 피내 침투제로 침투 향상량의 대두유를 포함하는 것을 특징으로 하는 갑압성 아크릴 접착제를 포함하는 제26항 및 제40항 내지 제47항 중에서 선택되는 어느 한 항의 패치용 조성물.