TWI397427B - 微乳化液、次微米乳化液的方法及組成物 - Google Patents

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Description

微乳化液、次微米乳化液的方法及組成物 發明領域
本發明是有關於一種配方化可用於皮膚學領域中的化妝品與治療性應用中之微乳化液與次微米乳化液的方法。特別地，本發明是有關於配方化安定的微乳化液與次微米乳化液的方法，該乳化液與次微米乳化液含有已知對於配方的物理性狀態(physical state)具有破壞力的成份。本發明亦有關於從這些方法而生成的化妝品用與治療用微乳化液與次微米乳化液組成物。使用該等微乳化液與次微米乳化液之化妝品與治療性處理的方法被本發明所涵蓋，而從該配方化方法而生成的組成物在適當的處理上的用途亦然。
 發明背景
顆粒的尺寸對於它穿越皮膚障壁的能力是具關鍵性的，而因此關係到它輸送一藥學活性成份(pharmaceutically active ingredient)以供治療所掛慮的病人之局部性或全身性醫學上病狀的能力。相較於未精製的材料，當顆粒變得更小(特別是低於100 nm)之時，一顆粒之外露表面積相比於它的總體積之百分比被增加，而因此它的潛在有效性(potential efficacy)被增加。
次微米顆粒在它們將藥學活性成份輸送跨越皮膚障壁的應用中的特徵可被概述如下：
由於所謂的微乳化液與次微米乳化液之所欲特徵的原因，曾有人作過嘗試以使它們的製造技術手段達到完美。基本上，乳化劑(emulsifier)相對於分散相(disperse phase)之更高的比例是為那個會將一微乳化液與一巨乳化液區隔開的特徵。目標是要安定化(stabilize)位於水相中的油相，或反之亦然。被使用的乳化劑(或介面活性劑)之本質顯然地是非常重要的。水包油微乳化液(oil in water micro emulsion)是特別不容易來配方化，而且一般而言，簡單的順應採用均質化的模式或技術手段，或增高所存在的乳化劑之數量，並不保證產物是一微乳化液。據報導，乳化劑的選擇對配方化的成功是具關鍵性的(BK：MicroEmulsions Theory and Practice,Prince,Leon(ed)pp33－50,Academic Press,NY,USA,1977)。
油包水系統(Water in oil systems)的製造是藉由摻合油與乳化劑，加上一些熱(若有需要的話)，並接而加入水。可被加入至一由乳化劑與油所構成之給定系統的水之數量可能對於心中所想的應用而言總是不夠高的。在那個場合下，變成有需要去嘗試其他的乳化劑。當有一個被發現會容許所欲的水攝取(water uptake)時，從製程的觀點來看，將由乳化劑與油所構成的混合物加入至水中可能會是方便的。再者，溫熱該系統可以加速混合過程。在能夠形成微乳化液之含有油、水以及乳化劑的系統中，混合的順序不會影響該最終結果。
用以製造一水包油微乳化液之最簡單的方法是摻合油與乳化劑，然後將這個液體混合物傾倒至水中，加上溫和的攪拌。另一種技術是製造一含有該油以及該等乳化劑之一者的粗製微乳化液，例如一肥皂。藉由使用小體積的水，一凝膠(gel)被形成。這個凝膠接而藉由使用一第二介面活性試劑(譬如一醇)的滴定而被改變成為一澄清的溶液。這個系統可接而藉由進一步加入水而被轉變成一具所欲濃度之不透明的水包油微乳化液。但是，目前為止最常見的用以製造一水包油微乳化液的方法(特別地是在嘗試錯階段當中)是藉由所謂的轉變方法(inversion process)。
在實際的實施上，能夠被微乳化的油[亦即“可乳化的油(emulsifiable oils)”]，相對於那些可被分散於微胞溶液(miceller solution)之內者，藉由水之緩慢加入而從一位於油分散液內的流體水經由一黏彈性凝膠階段(viscoelastic gel stage)轉變成為一油包流體水的微乳化液。以油重計100%的乳化劑可被使用。在仔細的摻合之後，如有需要的話加上加熱，水被加入至位於一燒杯內的摻合物中。這是呈連續的小量分裝部分而被完成。若化學是正確的，一澄清、透明的油包水分散液(water in oil dispersion)首先會形成。這是流體。當更多的水被加入時，在大約等體積的水以及油/乳化劑摻合物之下，系統開始變得更加黏稠。當更多的水被加入時，它會變得非常黏稠，最後變為一粗重的凝膠(heavy gel)。在此點之下，通常有幫助的是施加熱來稀薄化該凝膠並促進通經這個階段。隨著更多的水之加入，該凝膠最終會稀薄化而成為一水包流體油的微乳化液，該微乳化液可容易地藉由它的澄清度(clarity)或乳光(opalescence)來辨識。
高度黏稠的中間凝膠階段(highly viscous intermediate gel stage)不是微乳化液，但在某些時候會被如此稱呼，就如在被使用作為髮油(hair pomade)的卷髮凝膠(ringing gel)之情況中。這些系統實際上是液體微晶相(liquid crystalline phases)，並且是由於在形成微乳化液當中所用的特定混合之順序而發生。
有鑑於乳化劑對於微乳化液之成功的配方化之重要性，系統曾被發展出以幫助乳化劑的選擇。一個這樣的系統(Shiroda,K.,J.Colloid Interface Sci,24,4(1967))是以溫度為基礎者，在該溫度下乳化劑導致一水包油乳化液轉變成為一油包水乳化液。它被知之為是相轉變溫度(PIT)系統[Phase Inversion Temperature(PIT)System]。它提供有關於各種不同的油、相體積關係(phase volume relationships)以及所需要的乳化劑濃度的資訊。該系統是建立在下列之提議(proposition)上：一非離子性介面活性劑的親水性親脂性平衡值(hydrophilic lipophilic balance,“HLB”)隨著溫度而變化，以及乳化液型式的轉變發生在當該乳化劑的親水性與親脂性傾向恰好互相平衡之時。在這個溫度下，沒有乳化液會形成。使用非離子性試劑被安定化的乳化液在低溫下是水包油型式，而在經升高的溫度下轉變成為油包水型式。不用說，在一組成物中多於一種乳化劑的使用可正向地影響一微乳化液的配方化。PIT技術需要一顯著的能量輸入以便得到一個次微米乳化液。該方法需要高溫，俾使乙氧基化介面活性劑成為疏水性的，而藉此該水包油乳化液變為一油包水乳化液，以及之後，該油包水分散液成為一水包油分散液的轉化(conversion)受到配方化之隨後的冷卻所影響。至少由於熱對於某些活性成份的降解性作用之故，減低有關於該等製程的能量需求會是所欲求的，因為這有可能減低難溶的活性成份的結晶作用(crystallisation)在被儲存的產物之正常溫度循環(normal temperature cycling)之時發生的風險。
自從1950年代的晚期當使用微乳化液技術的髮膠(hair gels)首次被發展出來，該技術已成為相當密集的研究之的主題。
一個專利US 6,333,362(L’OREAL)描述一種超細發泡水包油乳化液(ultrafine foaming oil in water emulsion)，其中構成油相的油粒子(oil particles)的粒徑範圍落在50－1000 nm。PIT技術被用來製造該配方。實施例1描述一個配方如下： 其中第三相中的月桂基醚硫酸鈉係在將產物從它的加壓罐(pressurised can)分配出之時當作發泡劑(foaming agent)來用。為了製備該配方，第一相與第二相被分開地加熱至60℃並均質化。第二相在攪拌下被緩慢地傾倒至第一相，而混合物被加熱直到相轉變溫度(在85℃左右)為止。加熱被停止，而未經加熱的第三相被倒入，並且混合物在維持著緩慢的攪拌下被容許冷卻。
含有一由磷脂、水以及油所構成的兩親媒性脂肪相(amphiphilic lipid phase)的奈米乳化液是本技藝中已知曉的。這些乳化液在傳統的儲存溫度(亦即介於0與45℃之間)下展現出在儲存上是不安定的缺點。它們造成黃色組成物並產生惡臭的味道(rancid smells)，這是在儲存數天之後發展出。該一乳化液之一實例被描述於WO 03/08222(BEIERDORF AG)中。
在實施上，在配方化微乳化液上存在有挑戰。當組成物從一水包油或油包水配方分別地轉變成為一油包水或水包油配方之時的該點，它被知為之“設定點(set point)”，需要予以仔細地監測。若該設定點在產物被倒出之前沒有被達成，轉變將不會發生，而結果一微乳化液將無法被達成。高設定點特別地可能不容易達成以及維持。添加劑可被使用以降低該設定點，但這些亦可能具有使微乳化液不安定的效用，而造成微乳化液的黏度之非所欲的變化、濁度(cloudness)，且亦可能一併造成可轉變特色的喪失。再者，雖然高位準的乳化劑可能是為所欲的，在另一個方面，高乳化劑含量可導致使用者的皮膚與眼睛的刺激(irritation)。
丙二醇[由於它作為一種穿透增進劑(penetration enhancer)的能力，它值得被包含在皮膚用組成物(dermatological compositions)中]是一種曾被報導在微乳化液技術上是非為所欲的添加劑，因為它對於干擾或使配方不安定的可能性。WO 94/08603(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION)教示要避用丙二醇以及其他多元羥基醇共介面活性劑，因為它們所引入的加工與安定性問題之故。
另一種在皮膚學的應用上是為所欲的成份是由於它的閉合劑與軟化劑性質(occlusive and emollient properties)而被使用的凡士林(petrolatum)。但是，因為它的黏度之故，它被認為不易併入至微乳化液配方中。
在將微乳化液應用到皮膚學領域中的另一個挑戰是藥學活性成份在配方內的溶解化作用(solubilisation)。有些藥學活性成份是高水溶性的，或另擇地是高油溶性的。其他是些許可溶的。一位於溶液中的藥學活性成份提供要比位於懸浮液內者為佳的穿透力，而這兩者皆提供要比一有如一固體的藥物為佳的穿透力。在一藥學活性成份不容易被溶解化的情況中，對於一可幫助穿透的添加劑(諸如丙二醇)的需要明顯可見的，但相反地形成一微乳化液的容易度被減低。
基於以上所述，本發明的一個目的是鑑別出配方化微乳化液以及次微米乳化液配方的方法，它們可當作一載劑(vehicle)以供輸送一藥學活性成份穿越皮膚障壁(skin barrier)俾達化妝品用或治療用目的。第二個目的是達成一用以將一或多種微乳化液干擾物質(disrupting substance)(諸如丙二醇和/或凡士林)併入至該一微乳化液或次微米乳化液內，並同時維持著配方的黏度、外觀、安定性與效力之的技術手段。
本案說明書內的文件、裝置、動作或知識之任何討論被包含以供解釋本發明的內容。不應將之視為有同意該資訊之任一者形成在本發明的請求標的之優先權日當日或之前的先前技藝基礎或相關技藝中的普通一般知識之部分。
 發明概要
此處提供一種用以製備一供經皮輸送至少一藥學活性成份的水包油(O/W)微乳化液或次微米乳化液組成物的方法，該方法包括下列步驟：(a)將一第一部分與一第二部分混合至達成均質性，該第一部分包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷(silanes)、矽氧烷(siloxanes)、酯(esters)、脂肪酸(fatty acids)、脂肪(fats)、鹵素化合物(halogen compounds)或烷氧基化醇(alkoxylated alcohols)所構成的群組當中之至少一者，以及一或多種親脂性介面活性劑；以及該第二部分包含有水以及至少一種親水性介面活性劑；(b)將步驟(a)的混合物加熱至一落在40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的範圍內的相組合溫度(phase assembly temperature)，加上連續的混合，俾以得到一水包油微乳化液或次微米乳化液；(c)容許該微乳化液或次微米乳化液冷卻；以及(d)於一介於2℃以及該相組合溫度之間的溫度下，將一第三部分加入至該微乳化液或次微米乳化液，該第三部分若有需要是被預先混合並被加熱直到組份被溶解，並且包含有至少一種選自於由下列所構成的群組中之組份：非介面活性劑兩親媒性型式化合物、介面活性劑以及水；但有條件是：當該第三部分包含水之時，它亦包含一種非介面活性劑兩親媒性型式化合物和/或介面活性劑。
該相組合溫度可以藉由組成物內的半透明性(translucence)的達成或藉由諸如導電度(conductivity)的量測[該導電性在相組合發生之時會達到高峰並接而被維持於一高原期(plateau)]而被視觀地決定。
已發現到：當若一非介面活性劑兩親媒性型式化合物(諸如多元醇)與該第二部分一起被加入，就如同傳統上是這種情況，一微乳化液或次微米乳化液不會被形成。但是，藉由加入所謂的第三部分，相組合在一比所預期者為低的溫度下發生，而且更甚者，該相似乎會在處於正常溫度下之保存期間幫助維持配方的微乳化液或次微米乳化液特徵。
所欲地，微乳化液或次微米乳化液的水相是呈兩個分裝部分(aliquots)被加入；較佳地是呈以總水相的重量計為大約70%與30%的分裝部分。又更佳地，第二個分裝部分是在微乳化液或次微米乳化液已形成之後，於一實質上低於第一個分裝部分的溫度之溫度下，以及在一快速速度下被加入，俾以降低組成物的整體溫度至較佳為低於大約60℃，而藉此讓微乳化液或次微米乳化液的結構被固定。
一藥學活性成份在製備過程當中可能被適當地併入至該配方的三個部分之任一者或多者之內。併入之最合適的部分會視該藥學活性成份之溶解度特性以及所形成的配方之較佳的釋放輪廓(release profile)而定。該藥學活性成份較佳地是一不溶於水的或僅可些許地可溶於水中者。較佳地，該藥學活性成份是一或多種選自於下列所構成之群組中的水不溶性化合物：皮質類固醇(corticosteroids)、地索奈德(desonide)、可洛貝他索(clobetasol)、倍他米松(betamethasone)、維生素D類似物(vitamin D analogues)以及維生素A類似物。
一具有將軟化性質(emollient quality)加入至配方的效用之閉合劑(occlusive agent)亦為所欲地藉由包含在該組成物的第一部分之製備中而被併入至該微乳化液或次微米乳化液。較佳地，該閉合劑是凡士林。
所欲地，自該方法而形成的微乳化液或次微米乳化液使用一合適的推進劑(propellant)予以充氣，俾可有如一泡沫體或慕斯來輸送(deliverable as a foam or mousse)。這個用以製備一供用於至少一種藥學活性成份之經皮輸送的微乳化液或次微米乳化液組成物的方法之一較佳形式包含下列步驟：(a)加熱一第一部分至一為40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的溫度並混合以達成均質性，該第一部分包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及一或多種親脂性介面活性劑；(b)加熱一含有水以及至少一種親水性介面活性劑的第二部分至一為40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的溫度並混合以達成均質性；(c)於一為40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的溫度下將該第二部分加入至該第一部分，加上連續的混合，而藉此讓一微乳化液或次微米乳化液於一相組合溫度下被形成；(d)容許該微乳化液或次微米乳化液冷卻；以及(e)於一介於室溫以及該相組合溫度之間的溫度下，將一第三部分加入至該微乳化液或次微米乳化液，該第三部被預先混合，而若有需要可予以加熱直到組份被溶解，並且包含有至少一種選自於由下列所構成的群組中之組份：非介面活性劑兩親媒性型式化合物、介面活性劑以及水；但有條件是：當該第三部分包含水之時，它亦包含一種非介面活性劑兩親媒性型式化合物和/或介面活性劑。
此處亦提供一種用於至少一藥學活性成份之經皮輸送的水包油(O/W)微乳化液或次微米乳化液組成物，它包含有一油相被分散遍佈於一水相內，該油相包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及一或多種親脂性介面活性劑；以及該水相包含有：至少一種親水性介面活性劑、水，以及選擇性地，一非介面活性劑兩親媒性型式化合物，該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一種親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0。較佳地，該組成物含有介面活性劑具有一總計的HLB數值(aggregated HLB number)是介於8.0與15.0之間，更佳為介於10與12之間，以及又更佳地是介於9.7與11.8之間。更佳地，該親脂性介面活性劑具有一低於10的HLB數值，而該親水性介面活性劑具有一大於10的HLB數值。
該藥學活性成份可合適地存在於該油相和/或該水相兩者的任一者或兩者之內。併入之最適合的相會視該藥學活性成份的溶解度特性以及配方之較佳的釋放輪廓而定。該藥學活性成份較佳地是一不溶於水的或僅可些許地溶於水中的。較佳地，該藥學活性劑是一或多種選自於由下列所構成的群組中之不溶於水的化合物：皮質類固醇、地索奈德、可洛貝他索、倍他米松、維生素D類似物以及維生素A類似物。
所欲地，一閉合劑亦被併入至微乳化液或次微米乳化液位在該組成物的油相內。較佳地，該閉合劑是凡士林。
該微乳化液或次微米乳化液較佳地被配方化成有如一泡沫或慕斯，藉由包含一合適的推進劑。
此處進一步提供一種水包油微乳化液或次微米乳化液組成物，該組成物是藉由一包括下列步驟的方法而被製得：(a)將一第一部分與一第二部分混合至達成均質性，該第一部分包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及一或多種親脂性介面活性劑；以及該第二部分包含有水以及至少一種親水性介面活性劑；(b)將步驟(a)的混合物加熱至一落在40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的範圍內的相組合溫度，加上連續的混合，俾以得到一水包油微乳化液或次微米乳化液；(c)容許該微乳化液或次微米乳化液冷卻；以及(d)於一介於2℃以及該相組合溫度之間的溫度下，將一第三部分加入至該微乳化液或次微米乳化液，該第三部分若有需要是被預先混合並被加熱直到組份被溶解，並且包含有至少一種選自於由下列所構成的群組中之組份：非介面活性劑兩親媒性型式化合物、介面活性劑以及水；但有條件是：當該第三部分包含水之時，它亦包含一種非介面活性劑兩親媒性型式化合物和/或介面活性劑。
所欲地，微乳化液或次微米乳化液的水相是呈兩個分裝部分被加入；較佳地是呈以總水相的重量計為大約70%與30%的分裝部分。又更佳地，第二個分裝部分是在微乳化液或次微米乳化液已形成之後，於一實質上低於第一個分裝部分的溫度之溫度下，以及在一快速速度下被加入，俾以降低組成物的整體溫度至較佳為低於大約60℃，而藉此讓微乳化液或次微米乳化液的結構被固定。
一藥學活性成份在製備過程當中可能被適當地併入至該配方的三個部分之任一者或多者之內。併入之最合適的部分會視該藥學活性成份之溶解度特性以及所形成的配方之較佳的釋放輪廓而定。該藥學活性成份較佳地是一不溶於水的或僅可些許地可溶於水中者。較佳地，該藥學活性成份是一或多種選自於下列所構成之群組中的水不溶性化合物：皮質類固醇、地索奈德、可洛貝他索、倍他米松、維生素D類似物以及維生素A類似物。
所欲地，一閉合劑亦被併入至該微乳化液或次微米乳化液，藉由包含在該組成物的油相的製備之中。較佳地，該閉合劑是凡士林。
所欲地，自該方法而形成的微乳化液或次微米乳化液使用一合適的推進劑予以充氣，俾可有如一泡沫體或慕斯來輸送。
較佳地，此處提供一種水包油微乳化液或次微米乳化液組成物，該組成物是藉由一包括下列步驟的方法而被製得：(a)加熱一第一部分至一為40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的溫度並混合以達成均質性，該第一部分包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及一或多種親脂性介面活性劑；(b)加熱一含有水以及至少一種親水性介面活性劑的第二部分至一為40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的溫度並混合以達成均質性；(c)於一為40~99℃(較佳為45~95℃，更加為65~85℃)的溫度下將該第二部分加入至該第一部分，加上連續的混合，而藉此讓一微乳化液或次微米乳化液於一相組合溫度下被形成；(d)容許該微乳化液或次微米乳化液冷卻；以及(e)於一介於室溫以及該相組合溫度之間的溫度下，將一第三部分加入至該微乳化液或次微米乳化液，該第三部被預先混合，而若有需要可予以加熱直到組份被溶解，並且包含有至少一種選自於由下列所構成的群組中之組份：非介面活性劑兩親媒性型式化合物、介面活性劑以及水；但有條件是：當該第三部分包含水之時，它亦包含一種非介面活性劑兩親媒性型式化合物和/或介面活性劑。
本發明進一步提供一種皮膚病況的醫學上或化妝品處理之方法，該方法包含對一需要該處理的病人之皮膚施用一有效數量之水包油微乳化液或次微米乳化液組成物，該組成物含有至少一藥學活性成份，含有一油相被分散遍佈於一水相內；該油相包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及至少一種親脂性介面活性劑；以及該水相包含有：至少一種親水性介面活性劑、水，以及選擇性地，一非介面活性劑兩親媒性型式化合物，該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一種親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0。
一藥學活性成份可合適地被併入至該組成物的該等相之一者或多者之內。併入之最合適的部分會視該藥學活性成份之溶解度特性以及所形成的配方之較佳的釋放輪廓而定。該藥學活性成份較佳地是一不溶於水的或僅可些許地可溶於水中者。較佳地，該藥學活性成份是一或多種選自於下列所構成之群組中的水不溶性化合物：皮質類固醇、地索奈德、可洛貝他索、倍他米松、維生素D類似物以及維生素A類似物。
所欲地，一閉合劑亦被併入至微乳化液或次微米乳化液，藉由包含在該組成物的油相的製備之中。較佳地，該閉合劑是凡士林。
該微乳化液或次微米乳化液較佳地被配方化成有如一泡沫或慕斯，藉由包含一合適的推進劑。
此處進一步提供一種水包油微乳化液或次微米乳化液組成物用於製造一用於治療一皮膚病況的化妝品用或醫學用製品的用途，該組成物包含一油相被分散遍佈於一水相內，該油相包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及至少一種親脂性介面活性劑；以及該水相包含有：至少一種親水性介面活性劑、水，以及選擇性地，一非介面活性劑兩親媒性型式化合物，該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一種親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0。
較佳地，該組成物含有介面活性劑具有一總計的HLB數值是介於8.0與15.0之間，更佳為介於10與12之間，以及又更佳為介於9.7與11.8之間。更佳地，該親脂性介面活性劑具有一低於10的HLB數值，而該親水性介面活性劑具有一大於10的HLB數值。
一藥學活性成份在製備過程當中可合適地被併入至該組成物的該等相之一者或多者之內。併入之最合適的部分會視該藥學活性成份之溶解度特性以及所形成的配方之較佳的釋放輪廓而定。該藥學活性成份較佳地是一不溶於水的或僅可些許地可溶於水中者。較佳地，該藥學活性成份是一或多種選自於下列所構成之群組中的水不溶性化合物：皮質類固醇、地索奈德、可洛貝他索、倍他米松、維生素D類似物以及維生素A類似物。
所欲地，一閉合劑亦被併入至微乳化液或次微米乳化液，藉由包含在該組成物的油相的製備之中。較佳地，該閉合劑是凡士林。
該微乳化液或次微米乳化液較佳地被配方化成有如一泡沫或慕斯，藉由包含一合適的推進劑。
本發明進一步提供，在一種用於製備一水包油微乳化液或次微米乳化液組成物的製程中，一個第三部分在該組成物的製備當中的用途，該第三部分包含至少一選自於由下列所構成的群組之組份：非介面活性劑兩親媒性型式化合物、介面活性劑以及水；但有條件是：當該第三部分包含水之時，它亦包含一種非介面活性劑兩親媒性型式化合物和/或介面活性劑，該第三部分是在一微乳化液或次微米乳化液的建立之後被併入至該組成物，而該微乳化液或次微米乳化液是利用一溫度誘發的相組合方法(temperature induced phase assembly process)，藉由一油相(它包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或被烷氧基化的醇所構成的群組當中之至少一者，以及一或多種親脂性介面活性劑)被乳化遍佈於一包含水以及至少一親水性介面活性劑的水相內而被形成。
圖式簡單說明
第1圖是一顯示本發明的一個較佳具體例的示意流程圖，其中一不含乙醇的0.05%可洛貝他索丙酸微乳化液被製備。該方法被詳細地描述於實施例6中。
第2圖是依據本發明之一較佳的配方製備方法的一個圖形表示，使用皮質類固醇可洛貝他索丙酸。
第3圖是依據本發明之一較佳的配方製備方法的一個時間線，使用皮質類固醇地索奈德。
第4圖是被描述於第3圖的時間線中的方法之一圖形表示。
第5圖顯示變化位於依據本發明的倍他米松戊酸酯組成物內的介面活性劑之比例對於粒徑分布的影響。
第6圖顯示由加熱依據本發明的各種不同組成物至組合溫度以及接而將它們冷卻而得到的導電度反應。
第7圖是一被用來生成被描述於實施例14中的臨床試驗之配方標的之方法的示意流程圖。
 較佳實施例之詳細說明
在傳統地被製備以供藥學活性成份之經皮輸送的組成物中，傳統上是在油相與水相被混合之前加入該藥學活性成份與任何非介面活性劑兩親媒性型式化合物，包含，例如，一供該活性成份用的溶劑或一當作它們可溶於內的相之溶劑、軟化劑或穿透增進劑的多元醇。這造成一種產物，它是一相的乳化液或分散液(dispersion)位在於另一相內。在不受理論限制之下，吾人發現：藉由加入一第三部分，一微乳化液或次微米乳化液可被形成並具有本案說明書的前言(preamble)中所討論的優點。這是一個特別有用的現象，其中想要使用傾向於不溶性的藥學活性成份(惟獨是在含有一多元醇和/或醇的溶劑內)。藉由有效地降低相組合(phase assembly)被達成的溫度，藉由暴露至溫度而被降解的活性成份要比處在先前技術配方內的情況有更多被保存。因此吾人相信：相較於先前技術組成物，依據本發明之配方的保存期限(shelf life)可被延長。
在不受理論限制之下，吾人認為：當非介面活性劑兩親媒性組份(諸如丙二醇，一種由於它作為一穿透增進劑的能力而被應用於皮膚學配方中的典型多元醇)，以及一溶劑存在於水相中時，它會干擾存在於組成物內並圍繞著油顆粒的介面活性劑之組合或包裝形成(assembly or packing formation)以及防止微乳化液尺寸的顆粒之形成。這對於防腐劑[苯氧基乙醇(phenoxy ethanol)]亦是真實的。藉由本發明的方法，有可能於低溫下再現地製造出落在100－600 nm範圍內之次微米粒子，有大部分的粒子是落在100－200 nm的範圍內。將丙二醇從初始的水/油混合排除似乎可容許介面活性劑展現出在一較低的溫度之下包裝成一微乳化液結構的能力(相較於用其它方法被達成者)，並且加上溫度操控的幫助而固定在原位。
遍及於本案說明書的各處，術語“非介面活性劑兩親媒性型式化合物”應被視為包含可與水以及其他有機性賦型劑互溶以及可當作一供用於不溶於水的藥學活性成份之溶劑的化合物，但亦可在配方中具有其他功能。落在這個術語的範疇內的化合物之實例是：醇類，包含丙二醇、二氯苯甲基醇(dichlorobenzyl alcohol)、苯氧基乙醇(phenoxyethanol)、皮質醇P(transcutol P)、泛醇(panthenol)；多元醇，諸如甘油；烷氧基化醇類，包含具有各種不同分子量的聚乙二醇；雜環化合物，包含甲基吡咯啶(methyl pyrrolidine)；以及非質子性溶劑(aprotic solvents)，包含二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)。較佳的非介面活性劑兩親媒性型式化合物是苯氧基乙醇以及丙二醇。苯氧基乙醇可呈高達2% w/w的數量而存在，而丙二醇所欲地是呈高達50% w/w的數量而存在，更佳為高達30% w/w的數量，以及又更佳為呈25% w/w的數量。
遍及在本案說明書個各處中，術語“可溶於水的(water soluble)”當有關於一藥學活性成份而被使用之時，應被視為是意指具有明顯的水中溶解度(aqueous solubility)並且典型地在非水性溶劑中展現出低溶解度的化合物。
術語“不溶於水的(water insoluble)”當有關於藥學活性成份而被使用之時，應被視為意指不具有可覺察的水中溶解度並且典型地偏好疏水性溶劑的化合物。
術語“相組合溫度(phase assembly temperature)”當遍及本案說明書的各處而被使用之時，應被視為意指：當依據所描述的方法來製備水包油微乳化液或次微米乳化液之時，分散液的最大半透明性(translucency)被觀測到之時的溫度。這個溫度點相符於微小顆粒被組合的當時之溫度。
較佳地，在依據本發明的方法、製程以及組成物中，該油相包含一閉合劑，它具有將一軟化劑性質加入至配方的效用。一較佳的閉合劑是凡士林。雖然於室溫下有如一固體而存在，使用本發明的製備方法，吾人發現凡士林可以成功地被併入至一具有低黏度並適合於加壓輸送的配方中。可被併入至組成物以及依據本發明的方法中的其他閉合劑是微晶石蠟(microcrystalline wax)、蜂蠟(bee wax)、石蠟(paraffin wax)以及羊毛脂蠟(lanolin wax)。明顯地，凡士林，一較佳的閉合劑是由下列所構成：大約50% w/w礦物油以及大約50% w/w微晶石蠟與石蠟。所欲地，蠟質組份不應超過總油相的25% w/w。
較佳地，在依據本發明的方法、製程以及組成物中，該配方的水相是呈兩個分裝部分被加入；更佳地是呈以總水相的重量計為大約70%與30%的分裝部分。又更佳地，第二個分裝部分是在微乳化液或次微米乳化液已形成之後，於一實質上低於第一個分裝部分的溫度之溫度下，以及在一快速速度下被加入，俾以降低組成物的整體溫度至較佳為低於大約60℃，而藉此讓微乳化液或次微米乳化液的結構被固定。該二個分裝部分兩者可為位於該相中之全部組份之一均質混合物，或可為該相的不同組份(例如水加上非介面活性劑兩親媒性型式化合物和/或介面活性劑本身)。
一藥學活性成份可被引入至製備物的三個部分之任一者或多者之內，而結果是：在依據本發明的微乳化液或次微米乳化液中，該活性成份可存在於連續的水相或不連續的油相或這兩者之中。藉由適當的操作，本發明的配方可被設計成有如緩慢的或延遲釋放的組成物(slow or delayed release compositions)，藉由，例如，令該活性成份坐落在它是實質地或完全地不可溶的的相內。
當該藥學活性成份被引入至該第一部分中，選擇性地溶劑、共－溶劑以及偶合劑(coupling agent)亦可存在。較佳的溶劑可包含乙醯基三丁基檸檬酸酯(acetyl tributylcitrate)、三丁基檸檬酸酯(tributyl citrate)以及其他適合的溶劑。偶合劑幫助連結或改善與油相不互溶的油類之互溶性(miscibility)並且幫助達到澄清度。依據本發明之合適的偶合試劑是有機性、非離子性、本質上不溶於水的、與油性/脂肪/親脂性材料可互溶的，並且對於糊狀和/或固態脂肪/親脂性材料展現出溶解度。肉荳蔻酸異丙酯(Isopropyl myristate)是一合適的偶合試劑。其他包含，但不限於：聚甘油酯(polyglyceryl esters)、異鯨蠟醇(isocetyl alcohol)、辛基甲氧基桂皮酸酯(octyl methoxycinnamate)、辛基二甲基PABA、乙酸生育酚酯(tocopheryl acetate)以及羊毛脂醇(lanolin alcohols)。
較佳地，該藥學活性成份被引入至第二部分中，以及更佳地它被引入至該第三部分，於該處似乎它靠著該非介面活性劑兩親媒性型式化合物的存在能提供改善該組成物的穿皮表現。一非介面活性劑兩親媒性型式化合物似乎亦會幫助將該藥學活性劑分布遍佈於所想要的相之內。特別地，當該藥學活性劑所欲地存在於油相與水相這兩者之內時，在該油相中需要有一與水不互溶的有機溶劑，而在該水相中需要有一與水可互溶的有機溶劑。當與水可互溶的有機溶劑之數量被增加時，活性試劑跨越皮膚障壁的擴散速率被看到會增加。當該活性物被溶解於含有有機溶劑的油相之內時，一較緩慢的流動被觀察到。特別地，在該藥學活性劑僅可些許地溶於水或不溶於水的情況中，加入一增高數量的有機溶劑至水相可幫助將該藥學活性劑分配(partitioning)到水相中。因此當該活性試劑是存在於連續的水相中，該活性試劑可用於病人病況的快速治療。存在於油相中的活性試劑可經由皮膚擴散途徑來供作較長期間的治療攝生法(treatment regimes)。
水相亦可包含：緩衝液，諸如，但不限制於，檸檬酸以及檸檬酸鉀、二鈉EDTA與四鈉EDTA、二鈉EDTA與磷酸二鈉；以及防腐劑，諸如，但不限制於，苯氧基乙醇以及二氯苯甲基醇。
當該藥學活性成份被包含於水相內，這個相亦可包含一功能性可溶於水的有機組份，包含保濕劑(humectants)、用於活性成份的溶劑以及穿透增進劑。可被包含在本發明的配方位於該水相中以及落入一或多種的這些類別之內的物質包含，但不限於，碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、皮質醇(transcutol)、乙氧基二乙二醇(ethoxydiglycol)、多元醇(polyhydric alcohols)[諸如甘油、山梨醇(sorbitol)以及丙二醇]。
該藥學活性成份可為任何化學物質或化學物質的組合，它們物質有登記以供化妝品或醫學治療的目的並且是可經皮地輸送的。該藥學活性成份可呈不同的形式而存在於該組成物中，端視何種形式會產生最佳的輸送特性而定。因此，就藥物而言，它可以呈它的自由鹼或酸之形式而存在，或呈下列形式：鹽類、酯或任一種其他的藥學上可接受的衍生物，或有如分子複合物的組份、類似物、代謝物或前驅藥。
較佳地，該活性成份是一選自於由下列所構成的群組中的皮質類固醇：倍他米松戊酸酯、地索奈德以及可洛貝他索丙酸或維生素D或維生素A類似物。另擇地，該藥學活性成份可為一通常藉由口服的(oral)、非經腸道的(parenteral)、經皮的(percutaneous)、甲周圍的(perungual)或直腸(rectal)的途徑而被輸送的藥物。
可藉由本發明的組成物而被投藥的藥學活性成份之其他實例包含，但不限於：強心藥劑(Cardioactive medications)，例如，有機硝酸，諸如硝化甘油(nitroglycerine)、二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)以及單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrates)；奎尼丁硫酸鹽(quinidine sulfate)；普魯卡因胺(procainamide)；噻嗪(thiazides)，諸如芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)以及氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；硝苯地平(nifedipine)；尼卡地平(nicardipine)；腎上腺素性阻斷劑(adrenergic blocking agents)，諸如滴目露(timolol)以及普潘諾爾(propranolol)；維拉帕米(verapamil)；迪太贊(diltiazem)；卡特普(captopril)；可樂定(clonidine)以及哌唑嗪(prazosin)。
雄激素類固醇(Androgenic steroids)，諸如睪固酮(testosterone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)以及氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)。
雌激素，諸如經綴合的雌激素、經酯化的雌激素、雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)、17 β雌二醇(17beta estradiol)、17 β雌二醇戊酸酯(17beta－estradiol valerate)、馬烯雌酮(equilin)、美雌酮(mestranol)、雌酮(estrone)、雌醇(estriol)、17 β－乙炔基雌二醇(17beta－ethinyl estradiol)以及乙二基己烯雌酚(diethylstilboestrol)。催經劑(progestational agents)，諸如孕酮(progesterone)、19－降孕酮(19－norprogesterone)、炔諾酮(norethindrone)、乙酸炔諾酮(norethindrone acetate)、美倫孕酮(melengestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)、羥脫水孕酮(ethisterone)、甲羥助孕酮乙酸(medroxyprogesterone acetate)、羥孕酮巳酯(hydroxyprogesterone caproate)、雙醋炔諾醇(ethynodiol diacetate)、羥炔諾酮(norethynodrel)、17 α羥孕酮(17alpha hydroxyprogesterone)、(dydrogesterone)、地美炔酮(dimethisterone)、乙炔雌烯三醇(ethinylestrenol)、炔諾孕酮(norgestrel)、地美孕酮(demegestone)、普美孕酮(promegestone)以及甲地孕酮乙酸(megestrol acetate)。
具有一針對中樞神經系統的作用之藥物，例如鎮靜劑(sedarives)、安眠藥(hypnotics)、抗焦慮劑(antianxiety agents)、鎮痛劑(analgesics)以及麻醉劑(anaesthetics)，諸如三氯乙醛(chloral)、丁基原啡因(buprenorphine)、納絡酮(naloxone)、哈泊度(或翻氟哌啶醇)(haloperidol)、氟芬那靜(fluphenazine)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)、西可巴比妥(secobarbital)、可待因(codeine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)、達克羅寧(dyclonine)、待布卡因(dibucaine)、美索卡因(methocaine)、古柯鹼(cocaine)、普魯卡因(procaine)、美比卡因(mepivacaine)、普寧卡因(bupivacaine)、依替卡因(etidocaine)、丙胺卡因(prilocaine)、苯若卡因(benzocaine)、吩坦尼(fentanyl)以及尼古丁(nicotine)。
營養劑，諸如維生素、必需胺基酸以及必需脂肪。
抗－發炎劑(anti－inflammatory agents)，諸如氫皮質酮(hydrocortisone)、皮質酮(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氟欣諾隆(fluocinolone)、特安皮質醇(triamcinolone)、甲羥松(medrysone)、去氫皮質醇(prednisolone)、氟蘭諾萊(flurandrenolide)、普賴鬆(prednisone)、哈西奈德(halcinonide)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、氟蘭諾萊(flurandrenolide)、普賴鬆(prednisone)、哈西奈德(halcinonide)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、氟氫皮質醇(fludrocortisone)、皮質酮(corticosterone)、帕拉米松(paramethasone)、倍他米松(betamethasone)、異布洛芬(ibuprofen)、那普洛辛(naproxen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、芬諾普芬(fenbufen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、蘇普芬(suprofen)、吲哚美酒辛(indomethacin)、匹若卡(piroxicam)、阿斯匹靈(aspirin)、水楊酸(salicylic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、水楊酸甲酯(methyl salicylate)、苯基丁唑(phenylbutazone)、蘇林達克(sulindac)、每非那(mefenamic acid)、美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、妥美汀(tolmetin)以及類似物。
抗組織胺，諸如雙苯羥基胺(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、配非那靜(perphenazine)、曲普利啶(triprolidine)、吡拉明(pyrilamine)、氯環淨(chlorcyclizine)、普羅滅殺靜(promethazine)、卡比沙明(carbinoxamine)、曲吡那敏(tripelennamine)、溴苯那明(brompheniramine)、羥嗪(hydroxyzine)、賽克靜(cyclizine)、美克洛嗪(meclizine)、氯丙那林(clorprenaline)、特非那定(terfenadine)以及氯菲安明(chlorpheniramine)。
呼吸劑(respiratory agents)，諸如茶葉鹼(theophylline)以及β2－腎上腺促效劑(beta2－adrenergic agonists)，諸如沙丁胺醇(albuterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(metaproterenol)、利托君(ritodrine)、卡布特洛(carbuterol)、菲諾特洛(fenoterol)、喹因特瑞諾(quinterenol)、利米特羅(rimiterol)、索門菲莫(solmefamol)、索特瑞醇(soterenol)以及特卓喹諾(tetroquinol)。
擬交感神經劑(sympathomimetics)，諸如多巴胺(dopamine)、正腎上腺素(norepinephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、脫羥腎上腺素(phenylephrine)、偽麻黃素(pseudoephedrine)、安非他命(amphetamine)、環乙丙甲胺(propylhexedrine)以及腎上腺素(epinephrine)。縮瞳素(Miotics)，諸如毛果蕓香鹼(pilocarpine)，以及類似物。12膽素激導性促效劑(12 Cholinergic agonists)，諸如膽鹼(choline)、乙醯膽鹼(acetylcholine)、乙醯甲膽鹼(methacholine)、胺甲醯甲膽鹼(carbachol)、胺甲醯甲膽鹼(bethanechol)、毛果蕓香鹼(pilocarpine)、蕈毒鹼(muscarine)以及檳榔鹼(arecoline)。
抗蕈毒性或蕈毒膽鹼性阻斷試劑(Antimuscarinic or muscarinic cholinergic blocking agents)，諸如阿托平(atropine)、茛菪鹼(scopolamine)、后馬托平(homatropine)、甲溴東莨菪鹼(methscopolamine)、氫溴酸后馬托平(homatropine methylbromide)、甲胺太林(methantheline)、環戊醇胺酯(cyclopentolate)、挫匹卡邁(tropicamide)、丙烷體林(propantheline)、安尼托平(anisotropine)、待克明(dicyclomine)以及優卡托品(eucatropine)。散瞳劑(mydriatics)，諸如阿托平(atropine)、環戊醇胺酯(cyclopentolate)、后馬托平(homatropine)、茛菪鹼(scopolamine)、挫匹卡邁(tropicamide)、優卡托品(eucatropine)以及羥基苯異丙胺(hydroxyamphetamine)。
精神促進劑(Psychic energizers)，諸如3－(2－胺基丙基)吲哚[3－(2－aminobutyl)indole]以及類似物。
抗感染劑(anti－infectives)，諸如抗病毒劑(antivirals)，例如阿昔洛韋(acyclovir)、烯丙基胺類(allylamines)，以及特別地鹽酸特比那芬(terbinafine hydrochloride)以及鹽酸奈替芬抗生素(naftifine hydrochloride antibiotics)，包含盤尼西林(penicillin)、四環素(tetracycline)、氯黴素(chloramphenicol)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、磺胺雙甲嘧啶(sulfamethazine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲嘧啶(sulfamerazine)、磺胺甲基塞唑(sulfamethizole)以及磺胺異唑(sulfisoxazole)；抗病毒劑(antivirals)，包含碘苷(idoxuridine)；抗細菌劑(antibacterials)，諸如紅黴素(erythromycin)以及克拉黴素(clarithromycin)；以及其他抗感染劑(anti－infectives)包含耐挫敷隆(nitrofurazone)以及類似物。
維生素，諸如維生素A、D以及E。
體液性試劑(Humoral agents)，諸如前列素(prostaglandins)，天然的以及合成的，例如PGE1、PGF2α以及PGF2α，以及PGE1類似物米索前列(misoprostol)。
抗痙攣藥(antispasmodics)，諸如阿托平(atropine)、美參西林(methantheline)、罌粟鹼(papaverine)、桂美君(cinnamedrine)，以及甲溴東莨菪鹼(methscopolamine)。
抗憂鬱藥物(antidepressant drugs)，諸如異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、伊蜜普拉明(imipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、多慮平(doxepin)、地昔帕明(desipramine)、諾得普第林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、每普梯寧(maprotiline)，以及查諾頓(trazodone)。
抗糖尿病劑(Anti－diabetics)，諸如胰島素(insulin)以及抗癌藥物(anticancer drugs)，諸如它莫西芬(tamoxifen)以及胺甲碟呤(methotrexate)。
抑制食慾藥物(anorectic drugs)，諸如右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、安非拉酮(diethylpropion)、馬引朵(mazindol)以及芬他命(phentermine)。
抗過敏劑(anti－allergenics)，諸如安他唑啉(安塔洛林)(antazoline)、美沙吡林(methapyrilene)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、吡拉明(pyrilamine)以及芬尼拉明(pheniramine)。
鎮靜劑(tranquilizers)，諸如蛇根鹼(reserpine)、氯普魯邁靜(chlorpromazine)；以及抗焦慮苯二氮平類藥物(antianxiety benzodiazepines)，諸如阿普唑侖(alprazolam)氯普賽(chlordiazepoxide)、氯氮平(clorazeptate)、哈拉西泮(halazepam)、奧查息平(oxazepam)、環丙氮平(prazepam)、可那氮平(clonazepam)、氟基安定(flurazepam)、曲氮平(阿若南)(triazolam)、樂耐平(lorazepam)以及二氮平(diazepam)。
抗精神病劑(antipsychotics)，諸如奮乃靜醋酯(thiopropazate)、氯普魯邁靜、三氟普魯邁靜(triflupromazine)、美索達嗪(mesoridazine)、哌西他嗪(piperacetazine)、速達靜(thioridazine)、醋奮乃靜(acetophenazine)、氟芬那靜、配非那靜、三氟陪拉辛(trifluoperazine)、氯普拉西辛(chlorprathixene)、硫次克辛(thiothixene)、哈囉嗶利杜(haloperidol)、溴哌利都(bromperidol)、樂賜平(loxapine)以及嗎啉酮(molindone)。
解除充血劑(decongestants)，諸如苯甲麻黃鹼(phenylephrine)、麻黃鹼(ephedrine)、奈法佐林(naphazoline)；退熱劑(antipyretics)，諸如阿斯匹靈(aspirin)、水楊酸醯胺(salicylamide)以及類似物。
抗偏頭痛劑(antimigraine agents)，諸如二氫麥角胺(dihydroergotamine)，以及苯噻啶(pizotyline)。
用於治療噁心(nausea)與嘔吐(vomiting)的藥物，諸如氯普魯邁靜(chlorpromazine)、配非那靜(perphenazine)、普魯氯陪拉辛(prochlorperazine)、普魯滅殺靜、茛菪鹼、(hyacine hydrobromide)、三乙基陪拉辛(triethylperazine)、三氟普魯邁靜(triflupromazine)，以及曲美陪拉辛(trimeprazine)。
抗瘧疾(anti－malarials)，諸如4－胺基喹琳(4－aminoquinolines)、α－胺基喹琳(alpha－aminoquinolines)、氯化奎寧(chloroquine)以及匹利米他命(pyrimethamine)。
抗－胃潰瘍劑(anti－ulcerative agents)，諸如米索前列醇、奧美拉唑(omeprazole)以及恩前列腺素(enprostil)。
胜肽以及蛋白質，諸如用於帕金森氏症(Parkinson's disease)、痙攣狀態(spasticity)以及急性肌肉痙攣(acute muscle spasms)的藥物，諸如禮多盼(levodopa)、卡比度巴(carbidopa)、阿曼他定(amantadine)、去水嗎啡(apomorphine)、布克丁(bromocriptine)、希利治林(selegiline)、迪普寧(deprenyl)、鹽酸耑和費定(trihexyphenidyl hydrochloride)、甲磺酸苄托品(benztropine mesylate)、鹽酸丙環定(procyclidine hydrochloride)、貝可芬(baclofen)、二氮平(diazepam)、丹特靈(dantrolene)、胰島素(insulin)、促紅血球生成素(erythropoietin)以及生長激素。
抗－雌激素或激素劑(anti－estrogen or hormone agents)，諸如它莫西芬(tamoxifen)或人類絨毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin)。
核苷酸以及核酸(例如DNA)。
該第三部分可呈一從0.1% w/w到50% w/w的數量而存在於依據本發明的組成物中。
較佳地，依據本發明的方法、製程以及組成物的第一部分較佳地構成整個形成的組成物的1~30% w/w。這個相的個別的組份較佳地具有一為大約5.7~8.1 cal/cc的溶解度參數(solubility parameter)，以及更佳地，當被結合在一起時，具有一經計算為大約7.0~7.4 cal/cc的溶解度參數，以及又更佳地，在該組成物之相組合溫度下應是呈液態狀態。
可被使用於依據本發明的方法、製程以及組成物中的油類可包含但不限制於一或多種的礦物油、凡士林、辛醯基/辛酸三甘油酯(caprylic/capric triglyceride)、花生油(peanut oil)、環甲矽脂(cyclomethicone)、鱈魚肝油(cod liver oil)、肉荳蔻酸異丙酯以及烷氧基化油類(包含乙氧基化、丙氧基化或乙氧基－丙氧基化油類)。化妝品等級油類，諸如二辛基環己烷(dioctyl cyclohexane)、異壬酸十六硬脂基酯(cetearyl isonanoate)、C12－C15烷基苯甲酸酯(C12－C15 alkyl benzoate)、油酸油基酯(oleyl oleate)、硬酯酸辛基羥基酯(octylhydroxy stearate)以及辛基月桂醇(octyl dodecanol)亦可為適合的。在依據本發明之較佳的製程、方法、組成物，該油相包含凡士林、礦物油、酯類以及環甲矽脂(cyclomethicone)。又更佳地，該油相包含呈大約1：1：1：1之比例而存在的凡士林、礦物油以及一為肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、乙醯基三丁基檸檬酸酯(acetyl tributylcitrate)或三丁基檸檬酸酯(tributylcitrate)的酯以及環甲矽脂。又再更佳地，該油相包含大約地25%凡士林、25%礦物油、25%肉荳蔻酸異丙酯以及25%環甲矽脂。傳統的乳化液配方所面臨的問題之一是：若在當靜置時有一分層作用(seperation)發生，它們必須要被再散浮的程度。再散浮的能力(The ability to redisperse)對一產品的商業上可接受性而言是重要的。在依據本發明的方法、製程以及組成物中，這個議題已經藉由下列而被處理：將油相最佳化以減少凡士林的比例、引入共溶劑以及偶合劑，以及減少任何在油相中展現出溶解度的固態介面活性劑之存在，同時確保該介面活性劑維持著功能。
油相的其他組份可包含，但不限於：月桂基乳酸酯(lauryl lactate)，異硬酯醇－2－辛酸酯(isosteareth－2－octanoate)，月桂酸、油酸或硬脂酸的烷氧基化衍生物，它們各個可當作乳化劑、保濕劑或偶合劑來用；辛基水楊酸酯(octyl salicylate)以及油酸油基酯(oleyl oleate)，它們可當作皮膚穿透劑(skin penetrants)來用；聚甘油醯3－月桂酸酯(polyglyceryl－3－laurate)、二異丙基皮脂酸酯(diisopropyl sebacate)，它們可當作軟化劑、溶解劑(solubilizer)或偶合劑或戊醇PGPL[Hydramol PGPL(PEG.PPG－8/3月桂酸)]。
位於油相中的油之總數可呈一為大約1~30% w/w的數量。
可被使用於從本發明之較佳的製程而形成的組成物中的介面活性劑(亦被知之為乳化劑)之性質會變化，且如本案說明書之前言中所描述的，可在被完成之前接受一些實驗。變化可能是起因於所選擇的油相之組份、該藥學活性成份，以及甚至可能是該製程被進行之下的溫度參數。
雖然有可能根據非離子性乳化劑本身來配方化系統，一般而言，商業上的微乳化液凝膠是以磷酸酯與非離子性乳化劑為基礎。乙氧基化的脂肪醇是最普遍的被使用的非離子性乳化劑。這些包含羊毛脂醇(lanolin alcohols,laneths)、油醇(oleyl alcohol,oleths)、月桂醇(lauryl alcohol,laureths)、鯨蠟醇(cetyl alcohols,ceteths)、硬脂醇(stearyl alcohol,steareths)、鯨蠟硬酯基醇(cetostearyl alcohol,ceteareths)以及異鯨蠟醇(isocetyl alcohol,isoceteths)的乙氧基化物。磷酸酯包含那些以乙氧基化月桂醇(月桂醇磷酸酯)以及乙氧基化油醇(油醇磷酸酯)為基礎者。通常，一介面活性劑的乙氧基化越多，它的HLB越高，一微乳化液或次微米乳化液被形成之下的溫度即越高，而所形成的配方的粒徑也越大。乙氧基化反應對於組成物要組合成有如一微乳化液或次微米乳化液的能力要比介面活性劑的碳鏈長度具有更大的效用。
當論及用於微乳化凝膠(microemulsion gel)的乳化劑時，有幫助的是要牢記在心：一大分子量的乳化劑與一小分子量的油可能為最佳的組合。
在依據本發明的一個較佳的具體例之製程、方法以及組成物中，親脂性非離子性介面活性劑可選自於下列所構成的群組：脂肪醇，諸如鯨蠟醇、異鯨蠟醇或硬酯醇；甘油酯以及它的衍生物，諸如單硬脂酸甘油醇以及單油酸甘油酯；酯類，諸如甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(methyl glucose sesquistearate)；去水山梨醇衍生物，諸如去水山梨醇月桂酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯以及去水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)。親脂性陰離子介面活性劑可選自於由下列所構成的群組：脂肪酸，諸如棕櫚酸以及硬脂酸。親水性非離子性介面活性劑可為選自於下列所構成的群組：烷氧基化羧酸，諸如PEG 40硬脂酸；烷氧基化醇，諸如ceteareth－12、－20以及－30、oleth10以及laureth－4與－23，以及steareth－4；去水山梨醇衍生物，諸如polysorbate 40,polysorbate 60以及polysorbate 80；甘油酯與它的衍生物，諸如PEG－40氫化蓖麻油以及PEG－35蓖麻油。
在依據本發明之一形式的方法、製程以及組成物中之介面活性劑的最小濃度似乎是大約1.8% w/w(使用1% w/w油相)。在依據本發明之一形式的組成物中，該介面活性劑的最大濃度似乎是大約20.1% w/w(使用1% w/w油相者)。
介面活性劑：油的比例似乎亦會有助於依據本發明的製程而被製得的組成物來形成次微米乳化液以及微乳化液的能力。介面活性劑：油之一較佳比例是大約1：3到3：1。
在本發明的組成物中，介面活性劑系統包含至少兩種介面活性劑，一為親脂性的以及一為親水性的。較佳地，介面活性劑系統含有介面活性劑具有一總計的HLB數值(aggregated HLB number)是介於8.0與15.0之間，更佳為介於10與12之間，以及又再更佳為介於9.7與11.8之間。更佳地，親脂性介面活性劑具有一低於10的HLB數值，以及親水性介面活性劑具有一大於10的HLB數值。在依據本發明的組成物中，作為介面活性劑之較佳的候選物是去水山梨醇月桂酸酯(sorbitan laurate)以及鯨蠟醇(cetyl alcohol)被使用於該第一油相內，而Ceteareth－20或oleth 10在該第二水相內。
在一個兩種介面活性劑系統中(一親脂性與一親水性)，較佳的親脂性：親水性介面活性劑的濃度範圍是大約9：1到1.0：1.0。
在一個三種介面活性劑系統中(使用一親水性介面活性劑以及兩親脂性介面活性劑)，一個較佳的介面活性劑比例是8：1：1到4：5：1。亦即，較佳地，總親水性：親脂性比例是4：1到2：3。
在一個四種介面活性劑系統中(使用兩種親水性介面活性劑以及兩種親脂性介面活性劑)，介面活性劑的一個較佳比例是2.5：2.5：4.0：1.0到3.0：3.0：3.0：1.0。亦即，較佳地，總親水性：親脂性比例是3.0：2.0到1：1。
尚未被提出來之其他可能存在於依據本發明而被得的組成物中之添加劑包含，但不限於：防腐劑，諸如二氯苄醇(dichlorobenzyl alcohol)；抗氧化劑，諸如BHT；保濕劑，諸如乳酸、尿素以及Ajidew N－50/鈉PCA；以及聚合物、增稠劑(thickeners)或樹膠(gums)，諸如Eudragit NE40D。這些添加劑典型地是有機性的，並對於水以及其他有機成份展現出若干互溶性，且通常可與活性劑一起被併入。
依據本發明的組成物可以呈任一種物理形式，俾以配合它們的目的。在用以製備本發明之微乳化液或次微米乳化液的製程之最後的第四部分中，有可能將一推進劑引入至微乳化液內，以使得該組成物可被散浮如一氣溶膠泡沫或慕斯。就這個情況而言，該推進劑可選自於下列者：烴類，諸如P70；醚類，諸如雙甲基醚以及鹵素化合物，諸如氫氟碳化物134A(Hydrofluorocarbon 134A)。推進劑可呈一為大約5－20% w/w的數量而存在。
微乳化液或次微米乳化液可被配方化成有如一凝膠(gel)、乳霜(cream)、乳液(lotion)或貼片(patch)，端視它的目的而定。例如，當一凝膠配方被需要之時，增稠劑[諸如羧基甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)]，或凝膠化試劑(gelling agents)[諸如可溶於水的聚合物、卡波姆(carbomer)以及三仙膠(xanthan)]可被加入。
以下的實施例被提供俾以例示說明本發明的範疇，但不應被認為會限制它，因為熟習此藝者將會認知到下列配方可以為之所改變的技術手段，而仍然形成落在本發明最廣的範疇下的配方。
實施例
實施例1與1A顯示一具有依據先前技術之比例的介面活性劑之組成物，而其中丙二醇(通常被視為是會破壞次微米乳化液)是與其他的組份(constituents)一起被加入至製程中的一個單一階段水相中。這些實施例被提供以供比較目的之用，而不是例示說明本發明。
實施例2－5A顯示6不同的組成物，它們在依據本發明的較佳具體例之配方中使用藥學活性成份：可洛貝他索丙酸、地索奈德或倍他米松－17－戊酸酯，其中介面活性劑比例是落在所欲的比例範圍內。依照本發明的實施例4與5是含有推進劑的組成物。實施例2－5A可進一步被加工成為可用作為一乳液、噴霧、凝膠、糊膏(paste)、泡沫或任何其他合適的劑型之配方。
實施例1
實施例1A
實施例1與1A顯示Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇之6.5：1.5：2.0的介面活性劑比例，其中丙二醇於一個階段中被引入至該組成物的水相。這個產物在靜置下會分層，具有不良的罐內再分散能力(in－can redispersability)，以及在加工過程中需要持續的混合，這在大規模製造上是昂貴的。
實施例2
實施例2顯示Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇的介面活性劑比例是4.5：4.5：1.0。
實施例3
實施例3顯示Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇的介面活性劑比例是4.5：4.5：1.0。
實施例4
實施例4A
實施例4與4A顯示Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇的介面活性劑比例是5.0：4.0：1.0。
實施例5
實施例5A
實施例5與5A顯示Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇的介面活性劑比例是5.0：4.0：1.0。
實施例2－5A顯示良好的物理安定性，使用較不昂貴的製造技術以及顯示良好的再分散能力。
實施例6
第1圖顯示一與依據本發明之一較佳製程的實施例2是為相同型式之不含乙醇的0.05%之可洛貝他索丙酸泡沫之製備。這個製程已被成功地擴大規模如下。
凡士林、輕級礦物油(light mineral oil)、肉荳蔻酸異丙酯、去水山梨醇單月桂酸酯以及鯨蠟醇是呈特定的數量被加入至主要調和槽(primary compounding tank)以作為油相。這個相於該槽內被混合，並被加熱至75~80℃。環甲矽脂被加入，而混合在75~80℃下被持續，直到該油相是持續地均一的。
為了製造水相，經純化的水、檸檬酸以及檸檬酸鉀被加入至一壺(kettle)內。這個水相混合物被混合並加熱至80－85℃。Ceteareth－20接而被加入，而混合在80－85℃下被持續，直到所有組份之完全性溶解發生。
含有活性劑(active agent)[“活性相”(the active phase)]的第三部分是藉由將特定數量的丙二醇以及苯氧基乙醇加入至一壺中而被製得。這個部分的混合被開始，活性劑(可洛貝他索異丙酸)被加入，而該相被加熱至55－60℃。混合被持續直到所有組份的溶解發生。這個部份的溫度被容許變冷或於一水浴被冷卻於至30℃。
大約70%的水相混合物接而被加入至位於主要調和槽內的油相混合物中。該兩相被混合在一起，並被加熱至85－90℃。剩餘之大約30%的水相於一冰冷的水浴(chilled waterbath)中被冷卻至20~25℃。在持續混合位於主要調和槽內的油/水相並將混合物冷卻至72~78℃之後，水相混合物的剩餘部分(大約30%)被加入至位在主要調和槽內的油/水相中。同時地，冷卻被開始俾以到一為35~40℃的溫度。
該活性相壺的內含物被加入至該主要調和槽內的油/水相混合物。混合被持續，以及溫度被降低至20~25℃。
所形成的組成物在環溫下被分裝入罐。
實施例7
本實施例詳述依據本發明之一較佳製程的地索奈德配方的製備。該方法造成一個17%丙二醇與地索奈德組成物。這個方法未被擴大規模。
下面的組成物列表內的項目編號對應於隨後的製程詳細說明內的項目編號。
項目1到6被加入至混合容器(mixing vessel)內、被攪拌並被加熱至60~80℃，俾以形成油相。在加入水相之前(參見下述)，溫度被維持或重建。
為了製備水相，處於室溫下的水、無水檸檬酸與單水合檸檬酸鉀被加入至一具適當尺寸的容器中，並一起予以攪拌。Ceteareth－20被加入，而該混合物被加熱至一為50℃的最大值直到ceteareth－20被完全地溶解。
水相被分成兩個部分。大約30%之水相混合物被冷卻至20－30℃。剩餘的70%之水相混合物在它所身處的溫度下被加入至含有油相的混合容器內。含有油相的混合容器與大部分的水相被加熱至80－85℃，加上充分混合以確保均一性。溫度應被維持在此一程度下歷時大約10分鐘，俾以幫助得到均一性。混合物會是一油包水乳化液，並在顏色上會是非常白的。導電度會少於100 μs/cm。
水包油混合物應被容許冷卻至大約73℃。當接近組合溫度時，冷卻的速度應該不大於每分鐘1℃。在組合溫度下，導電度差(△conductivity)從一大負數值變化至一幾乎恆定的數值(constant value)。
當混合容器如所述的達到大約73℃時，處在20~30℃下之剩餘的30%的水相被加入，而該混合容器被立隨地冷卻。剩餘量的水相之快速加入是所欲的，而且在剩餘的水相混合物之加入完成之時，混合物的溫度應為大約60℃。
含有丙二醇的第三相是藉由將項目11至13加入至一合適的容器內並加熱直到地索奈德被溶解而被製得。在地索奈德溶解後，該混合物應被冷卻至低於30℃。水包油乳化液混合物應藉由攪拌予以冷卻至大約35~40℃，而第三相接而在一速度下被加入，而使得整個混合物不會被加入直到至少5－10分鐘已過去。一不滿意的加入速度會藉由因靜置而出現一具有一油性薄膜位在頂層的雙層產物(bilayered product)而被證實。
含有全部組份的混合容器藉由攪拌予以冷卻至大約25~30℃。在充填之前，所形成的乳化液應被維持在大約20~25℃下，且應在無攪拌下維持著均質歷時至少48小時。
溫度可變化高達大約5℃，這視所使用的去水山梨醇月桂酸酯(油相)而定。導電度測試被建議用來測定微乳化液的設定點或組合溫度。
實施例8
本實施例說明變化不同的介面活性劑、設定點之前的溫度變化(pre set point temperature variation)以及設定點之後的冷卻速度(post set point cooling rate)的參數對於組成物的影響。
表1概述變化依據本發明的一個較佳的方面之主要1.5 kg批次(batch)的組成物之製備的參數之影響。如被顯示於該表中者，Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯的比例被調控，第一相與第二相混合物的溫度於合併之前以及於合併之後被調控，而且兩相之合併的冷卻速度被調控，以及外觀、安定性與粒徑的觀察被進行。批次編號367－14、367－16、367－22、E207/1/1以及328－68被認為是成功的。第2圖這個實施例的方法之一圖形表現，它以組成物之不同組份的加入的速度來繪圖。
實施例9
第3圖顯示依據本發明的一個方面製備一大規模的15 kg之地索奈德組成物之較佳的製程之時間線(timeline)。該時間線顯示緩慢的加入水相直到相轉變發生(藉由導電度量測予以測定)為止，藉此水相的剩餘者之快速的加入是有效的。
所形成的組成物是一沒有餘留殘留物於玻璃上的藍白乳化液。僅只有一少量的泡沫會產生，大部分在於快速加入該水相的剩餘部分。混合物的溫度在混合期間被維持在介於70－75℃之間，但冷卻立即地於水相的加入已經完成之後被開始。於顯微鏡下被審視的大多數粒子在直徑上是要比1 μm小得的。該組成物在3天內維持安定的。
第4圖是本實施例之製程之一圖形表示，它變化組成物之不同組份的加入速度。
實施例10
本實施例說明在變化依據本發明之一具體例所製得的組成物中之乳化劑的比例之影響，其中該藥學活性成份是倍他米松戊酸酯，而乳化劑是Ceteareth－20、去水山梨醇月桂酸酯以及鯨蠟醇。它亦顯示變化水相加入之方式的影響：全部在一次加入；或是於兩次個分開的階段內加入，第一階段是在一比第二階段所用者為緩慢的速度下被加入。第5圖繪地顯示本實施例的結果。簡寫“BMV”是倍他米松戊酸酯。
組成物E208/2/1－E208/2/8是如下依照本發明之不同的較佳的具體例而被製得：E208/2/1－4.0：5.0：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，全部水相一次被加入－被加熱至81℃ E208/2/2－4.5：4.5：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，全部水相一次被加入－被加熱至82℃ E208/2/3－5.5：3.5：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，全部水相一次被加入－被加熱至94℃ E208/2/4－5.0：4.0：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，全部水相一次被加入－被加熱至84℃ E208/2/5－4.5：4.5：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，全部水相一次被加入並被加熱至92℃ E208/2/6－4.5：4.5：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，全部水相一次被加入－被加熱至78℃ E208/2/7－5.0：4.0：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，水相以兩個部分(70/30；熱：冷)被加入，丙二醇當加入時被攪拌，並被加熱至74℃ E208/2/8－5.0：4.0：1.0比例之Ceteareth－20：去水山梨醇月桂酸酯：鯨蠟醇，水相以兩個部分(70/30；熱：冷)被加入，丙二醇當加入時不攪拌，並被加熱至74℃
本實施例顯示符合本發明之目的微乳化液可以在不同的介面活性劑比例下被製備出。
為了測定一微乳化液被形成之時的該點，導電度測試被建議。在微乳化液的設定點之時相組合會發生，而導電度隨即會戲劇性地下降。使用組成物E208/2/7、E208/2/8、E208/2/6以及E208/2/4(從左到右跨越過關鍵)，第6圖描繪組成物的導電度相對於水/油相混合物之溫度，以及顯示來自於加熱至組合溫度，以及隨後的冷卻和活性相之加入的導電度反應。該導電度圖的最上面節段(uppermost section)(或組合溫度範圍)說明：藉由減少親水性介面活性劑在介面活性劑系統內的相對比例，依據本發明之組成物的設定點可被降低的趨勢。當水相被分成兩個分裝部分時，該組合溫度亦被降低。吾人推測將水相分開具有如同降低親水性介面活性劑的相對比例相同的功效，以及隨後降低對有關於微乳化液的組合溫度。
實施例11
本實施例說明變化前文中所描述的製程之參數在外觀與粒徑上的影響。表2顯示該介面活性劑被加入的相，以及在組成物的乳化反應之前該非介面活性劑兩親媒性物質於組成物內的存在或不存在會對於組成物的粒徑具有影響。在本實施例的前後文中，將可理解到符合本發明的目的之組成物是那些其中水相是被加入至油相者，Ceteareth－20是存在於水相中，而剩餘的介面活性劑是存在於油相中，以及其中組成物的非－介面活性劑兩親媒性組份之加入是在組成物的乳化反應之後在該相組合溫度下被加入。在這個情況中，組成物似乎具有可接受的安定性，以及一小於0.2 μm的粒徑。
實施例12
為了說明被與先前技術相比較之依據本發明的製程所製備出的組成物之化學與物理安定性，隨後的測試被進行。於依據本發明的製程(12B)被製備出的組成物內，在被形成於該製程的第一階段中的水包油乳化液之乳化與冷卻之後，多元醇和/或醇類被加入至一第三相中。於依據先前技藝製程(12A)被製備出的組成物之內，多元醇和/或醇類在組成物的乳化與冷卻之前被加入至油水相。表3顯示與依據實施例12A的組成物(一種先前技術型式的組成物)有關之6個月安定度數據資料。
製造方法 1.第一部分之製備： 將項目2到8加入至該混合容器中。加熱至60℃並攪拌至合併。在加入可洛貝他索異丙酸之前維持溫度。攪拌直到被溶解為止，接而增加溫度至80－85℃以備第二部分的加入。
2.第二部分之製備： 將項目9到13加入至一混合容器並加上攪拌加熱至80－85℃＊ 直到一澄清溶液被形成為止。
3.乳化反應： 充分地攪拌第一部分(不帶入空氣)，接而加入第二部分。開始加入第二部分以一較低的速度。在第二部分加入期間，一段週期之較高的黏稠度會發生，那可能需要一增加的攪拌速度歷時一短時間，俾以確保徹底地混合。
4.均質化反應： 攪拌冷卻乳化液至40℃(冷卻以一合理地快速的速度)。均質化該乳化液倘若平均粒徑是>2.5 μm或最大粒徑是>15 μm。攪拌冷卻該乳化液至25℃。
實施例12B
製造方法 1.第一部分之製備： 將項目1到6加入至混合容器中。加熱至60~80℃，並攪拌俾以合併。在加入第二A部份之前，保持溫度。
2.第二部分之製備： 將項目7(水)在室溫下、項目9(檸檬酸，無水)以及項目10(檸檬酸鉀，單水合)加入至一合適地尺寸的容器。充分攪拌並將全部的項目8(Cetomacrogol 1000 BP)加入。加熱至50℃的最大值直到Cetomacrogol已經完全地被溶解為止(高於50℃該cetomacrogol會融化並會凝集形成一大塊)。
3.第二部分之分離： 對第二部分進行一重量檢查(weight check)，接而分開成第二A部份－含有70%的第二部分。
第二B部份－含有30%的第二部分。
冷卻第二B部份至20－30℃(理想地2~25℃)。
4.第二A部分之加入 ：將第二A部份加入至混合容器中。第二A部份可以在將Cetomacrogol溶解之後當熱熱之時立即地被加入，或者如果它已被事先製備並已冷卻至室溫之時被加入。
5.將混合容器加熱至至少80~85℃(第一部分＋第二A部份)，加上良好的混合並維持歷時10分鐘。當測量導電度時，這會是為<100 μS/cm，若否，增高溫度。容許該混合容器緩慢地冷卻至73.0℃。當接近標的溫度(73.0℃)時，冷卻速度應不能多於每分鐘1℃。這應對應於乳化液的最大澄清度(maximum clarity)。它亦是導電度差(△Conductivity)從一大的負數值改變到幾乎恆定的零所身處的該點。
6.第二B部份之加入： 當混合容器達到73.0℃，唧入第二B部份(它是在25 mm下)，並立即地開始冷卻混合容器。第二B部份的加入應被完成於90秒內。在第二B部份加入之完成下，混合物的溫度應為大約60℃。
7.第三部分之加入： 攪拌冷卻混合容器至35~40℃。第三部分應事先被製備，藉由將項目11至13加入至一合適的容器並加熱直到可洛貝他索被溶解為止。在可洛貝他索已溶解之後，冷卻第三部分至<30℃，並在一花費至少5－10分鐘的速度下加入至該混合容器。
8.攪拌冷卻該混合容器至25~30℃(25℃較佳的)。進行一重量檢查。基底乳化液(Base emulsion)在充填之前應被維持在20~25℃之下。基底乳化液應在無攪拌下維持著均質性歷時至少48小時。
表4顯示與依據實施例12B的組成物(依照本發明的一個形式所製備出的組成物)有關的3個月安定性數據資料。
比較表3以及表4，吾人可見該活性成份可洛貝他索異丙酸以及防腐劑苯氧基乙醇(它們兩者被例行性地分析)並不受乳化液的物理形式所影響。(亦即先前技術相對於依據本發明的組成物)。
實施例13
依據本發明的方法被製備出的配方的物理安定性已經使用顯示四天後的物理安定性的Turbiscan透射圖(Turbiscan Transmission Plot)予以確認，經分散的相是均質性地被分散遍布於該樣品，這意指沒有相分層發生。
實施例14
藉由使用陳述於下的與使用被例示說明於第7圖內的操作程序被製備出的配方，第二階段臨床試驗(phase II clinical trial)被進行如所描述者。
經隨機化的第二階段臨床試驗涉及106個呈現輕微至中度異位性皮膚炎(atopic dermatitis)的病人，該等病人正進行一為4週的治療，並接續地被追加3週。3個月到17歲的病人被投藥以上述被配方化成為一呈2：1之比例(地索奈德組成物：缺乏地索奈德之載劑)的泡沫之組成物。本研究之主要目標(primary endpoint)被決定如下：研究者的統計全面性評估(Investigator’s Static Global Assessment)：消除(0)或幾乎消除(1)，以及紅斑：0或1，以及硬結/丘疹形成：0或1，以及ISGA：最少改進2個等級。
存在有數個次要目標(secondary endpoint)。
第二部分結果顯示主要目標是有效的：在被以地索奈德配方治療的病人中有53%反應率(response rate)，以及在被以沒有該活性劑地索奈德的載劑(安慰劑)治療的病人中有12%反應率。對安慰劑的反應率是如同被預期的。對地索奈德配方的反應率是近乎兩倍於的被預期的比率(53%對27%)。依據本發明的配方顯示超過所預期的反應之令人驚訝以及不被預期的優點。
實施例15
一個0.12%倍他米松戊酸酯次微米乳化液配方被製備，俾以說明對於將一藥學活性劑溶解於油相的能力。下列配方被製備。
該配方依據下列操作程序被製備出：．將項目1以及2合併。攪拌直到完全地被溶解為止。
．加入3、4、5以及6。加熱至60℃並攪拌直到被溶解為止。
．在一分開的燒杯中，將項目7、8、9以及10合併。攪拌直到被溶解為止。
．加上攪拌將70%之該水相加入到溫的、澄清的油相。繼續攪拌與加熱同時紀錄溫度與導電度。
．繼續加熱與攪拌至剛好超過組合溫度(大約74℃)。將乳化液自熱源移開並置放於一冷卻的攪拌器上。
．繼續攪拌並加入剩餘水相於當導電度是在一最大值之時的溫度下(大約70~72℃)。
．攪拌冷卻至30℃。以水填滿計作蒸發之損失。
．測試pH並調整至pH 4(若有需要)
該配方的物理特性被概述如下：
總結，吾人將認知到本發明的方法容許形成一安定的水包油微乳化液或次微米乳化液，它們容許一烴推進劑的納入，而使得當該所形成的產物是為所用之時，一泡沫可被分散。再者，所形成的泡沫看來是安定的與有效的。吾人將認知到被描述於此處之本發明的範疇不但不限於此處實施例中所描述的特定的具體例，還延伸至本發明如於前文中的發明概要以及發明之詳細說明所描述的一般原理。
第1圖是一顯示本發明的一個較佳具體例的示意流程圖，其中一不含乙醇的0.05%可洛貝他索丙酸微乳化液被製備。該方法被詳細地描述於實施例6中。
第2圖是依據本發明之一較佳的配方製備方法的一個圖形表示，使用皮質類固醇可洛貝他索丙酸。
第3圖是依據本發明之一較佳的配方製備方法的一個時間線，使用皮質類固醇地索奈德。
第4圖是被描述於第3圖的時間線中的方法之一圖形表示。
第5圖顯示變化位於依據本發明的倍他米松戊酸酯組成物內的介面活性劑之比例對於粒徑分布的影響。
第6圖顯示由加熱依據本發明的各種不同組成物至組合溫度以及接而將它們冷卻而得到的導電度反應。
第7圖是一被用來生成被描述於實施例14中的臨床試驗之配方標的之方法的示意流程圖。

Claims (23)

  1. 一種用以製備一供用於至少一種藥學活性成份之經皮輸送的水包油(O/W)微乳化液或次微米乳化液組成物的方法，該方法包括下列步驟：(a)將一第一部分與一第二部分混合至達成均質性，該第一部分包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及至少一種親脂性介面活性劑；以及該第二部分包含有水以及至少一種親水性介面活性劑；(b)將步驟(a)的混合物加熱至一落在40~99℃的範圍內的相組合溫度，加上連續的混合，俾以得到一水包油微乳化液或次微米乳化液；(c)容許該微乳化液或次微米乳化液冷卻；以及(d)於一介於2℃以及該相組合溫度之間的溫度下，將一第三部分加入至該微乳化液或次微米乳化液，該第三部分若有需要是被預先混合並被加熱直到組份被溶解，並且包含有一非介面活性劑兩親媒性型式化合物及一不溶於水或僅些許地溶於水之藥學活性成份，該非介面活性劑兩親媒性型式化合物係選自於由醇類、多元醇及其等之混合物所組成之群組的水可互溶性溶劑，以及其中該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一 親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中於步驟b)中，步驟(a)的混合物被加熱至一落在45~95℃的範圍內的相組合溫度，加上連續的混合，俾以得到一水包油微乳化液或次微米乳化液。
  3. 如申請專利範圍第1項的方法，其中於步驟b)中，步驟(a)的混合物被加熱至一落在65~85℃的範圍內的相組合溫度，加上連續的混合，俾以得到一水包油微乳化液或次微米乳化液。
  4. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該第二部分是呈兩個分裝部分被加入。
  5. 如申請專利範圍第4項的方法，其中以該第二部分之重量計，該等分裝部分是為大約70%以及30%。
  6. 如申請專利範圍第4項的方法，其中第二個分裝部分是在微乳化液或次微米乳化液已形成之後，於一低於第一個分裝部分的溫度之溫度下，以及在一快速速度下被加入，俾以降低組成物的整體溫度至低於大約60℃，而藉此讓微乳化液或次微米乳化液的結構被固定。
  7. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該藥學活性成份是一或多種選自於下列所構成之群組中的水不溶性化合物：皮質類固醇、地索奈德、可洛貝他索、倍他米松、維生素D類似物以及維生素A類似物。
  8. 如申請專利範圍第1項的方法，其中一閉合劑存在於該 第一部分中。
  9. 如申請專利範圍第8項的方法，其中該閉合劑是凡士林。
  10. 一種用以製備一供用於至少一種藥學活性劑之經皮輸送的水包油(O/W)微乳化液或次微米乳化液組成物的方法，該方法包含下列步驟：(a)加熱一第一部分至40~99℃的溫度並混合以達成均質性，該第一部分包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者，以及至少一種親脂性介面活性劑；(b)加熱一含有水以及至少一種親水性介面活性劑的第二部分至40~99℃的溫度並混合以達成均質性；(c)於一為40~99℃的溫度下將該第二部分加入至該第一部分，加上連續的混合，而藉此讓一微乳化液或次微米乳化液於一相組合溫度下被形成；(d)容許該微乳化液或次微米乳化液冷卻；以及(e)於一介於室溫以及該相組合溫度之間的溫度下，將一第三部分加入至該微乳化液或次微米乳化液，該第三部被預先混合，而若有需要可予以加熱直到組份被溶解，並且包含有一非介面活性劑兩親媒性型式化合物及一不溶於水或僅些許地溶於水之藥學活性成份，該非介面活性劑兩親媒性型式化合物係選自於由醇類、多元醇及其等之混合物所組成之群組的水可互溶性溶劑，以及 其中該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0。
  11. 如申請專利範圍第10項的方法，其中步驟a)、步驟b)以及步驟c)是在一為45~95℃的溫度下被進行。
  12. 如申請專利範圍第10項的方法，其中步驟a)、步驟b)以及步驟c)是在一為65~85℃的溫度下被進行。
  13. 一種用於至少一藥學活性成份之經皮輸送的水包油(O/W)微乳化液或次微米乳化液組成物，包含有：一不溶於水或僅些許地溶於水之藥學活性成份；一油相被分散遍佈於一水相內，該油相包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或烷氧基化醇所構成的群組當中之至少一者；以及至少一種親脂性介面活性劑；以及該水相包含有：至少一種親水性介面活性劑、水，以及一非介面活性劑兩親媒性型式化合物，該非介面活性劑兩親媒性型式化合物係選自於由醇類、多元醇及其等之混合物所組成之群組的水可互溶性溶劑，該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一種親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0；以及其中該非介面活性劑兩親媒性型式化合物以及該不溶於水或僅些許地溶於水之藥學活性成份是在該水包油微乳化液或次微米乳化液形成後才被加入至該組成物中。
  14. 如申請專利範圍第13項的組成物，其中該等介面活性劑具有一總計的HLB數值是介於8.0與15.0之間。
  15. 如申請專利範圍第13項的組成物，其中該等介面活性劑具有一總計的HLB數值是介於10與12之間。
  16. 如申請專利範圍第13項的組成物，其中該等介面活性劑具有一總計的HLB數值是介於9.7與11.8之間。
  17. 如申請專利範圍第13項的組成物，其中該親脂性介面活性劑具有一低於10的HLB數值，而該親水性介面活性劑具有一大於10的HLB數值。
  18. 如申請專利範圍第13至17項中任一項的組成物，其中該藥學活性成份是一或多種選自於由下列所構成的群組中之不溶於水的化合物：皮質類固醇、地索奈德、可洛貝他索、倍他米松、維生素D類似物以及維生素A類似物。
  19. 如申請專利範圍第13至17項中任一項的組成物，其中一閉合劑被進一步包含於該油相中。
  20. 如申請專利範圍第19項的組成物，其中該閉合劑是凡士林。
  21. 如申請專利範圍第13至17項中任一項的組成物，進一步包含一推進劑且其中該組成物係以氣溶膠泡沫體或慕斯而散浮。
  22. 如申請專利範圍第13至17項中任一項的組成物，其中該非介面活性劑兩親媒性型式化合物是丙二醇。
  23. 一種水包油微乳化液或次微米乳化液組成物用於製造 一用於治療皮膚病況的醫學用製品的用途，該組成物包含：一不溶於水或僅些許地溶於水之藥學活性成份；一油相被分散遍佈於一水相內，該油相包含有：由動物性、礦物性或植物性油、矽烷、矽氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、鹵素化合物或被烷氧基化的醇所構成的群組當中之至少一者；以及至少一種親脂性介面活性劑；以及該水相包含有：至少一種親水性介面活性劑、水，以及一非介面活性劑兩親媒性型式化合物，該非介面活性劑兩親媒性型式化合物係選自於由醇類、多元醇及其等之混合物所組成之群組的水可互溶性溶劑，該至少一親水性介面活性劑相對於該至少一種親脂性介面活性劑的重量比例是大約9.0：1.0至2.0：3.0；以及其中該非介面活性劑兩親媒性型式化合物以及該不溶於水或僅些許地溶於水之藥學活性成份是在該水包油微乳化液或次微米乳化液形成後才被加入至該組成物中。
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