CZ20023030A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20023030A3
CZ20023030A3 CZ20023030A CZ20023030A CZ20023030A3 CZ 20023030 A3 CZ20023030 A3 CZ 20023030A3 CZ 20023030 A CZ20023030 A CZ 20023030A CZ 20023030 A CZ20023030 A CZ 20023030A CZ 20023030 A3 CZ20023030 A3 CZ 20023030A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oil
patch
local anesthetic
aloe
use according
Prior art date
Application number
CZ20023030A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Fischer
Katharina Stoeger
Petra Huber
Original Assignee
Epicept, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epicept, Inc. filed Critical Epicept, Inc.
Publication of CZ20023030A3 publication Critical patent/CZ20023030A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká prostředků pro intradermální podávání lokálních (místně podávaných) anestetik za pomoci intradermálně penetrujícího (pronikajícího) činidla.
Dosavadní stav techniky
Podávání léků místním nanesením, aplikací na kůži poskytuje určité výhody oproti běžným způsobům podávání. Některé léky nemohou být například absorbovány v zažívacím traktu a intravenózní a subkutání podání (do žíly a podkožně) je bolestivé a invazivní. Nadto při ovlivňování místních stavů za použití orálního intravenozního podání léku tento lék spíše systematicky obíhá, než aby byl omezen na nemocnou oblast.
Vzhledem k odporu kůže vůči pronikání léků je však jen omezené množství léků biologicky dostupných prostřednictvím místního podání (T. K. Ghosh, W. R. Pfister a S. I. Yum, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, lne., str. 7). Kůže je komplexní mnohovrstevný orgán o celkové tloušťce 2 až 3 mm. Pod kožní vrstvou, dermis, je tukový polštář, panniculus adiposus, tuková vrstva proměnlivé tloušťky. Dermis je vrstva husté spojovací tkáně, která podporuje pokožku, epidermis. Tato pokožka obsahuje vrstvu epiteliáIních buněk a má tloušťku přibližně 100 μιτι. Pokožka se dále dělí na množství vrstev, z nichž nejokrajovější, nejzevnější je rohovitá vrstva, stratům corneum (o tloušťce 15 až 20 μιτι). Rohovitá vrstva obsahuje velmi hustou, keratinizovanou tkáň a je hlavním zdrojem odporu kůže vůči pronikání a prostupování (penetraci a permeaci) (W. Montagna a P. F. Parakkal:
The Structure and Function of Skin, Accademic Press, New York 1974; a
K. A. Holbrook a K. Wolf: The Structure and Development of Skin, v Dermatology in General Medicíně, dílul, 4.vydání, vyd. T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff, I. M. Feedberg a K. F. Austen, McGraw Hill, lne., New York, str. 97-145).
Obecně se podávání léků prostřednictvím kůže dělí do dvou kategorií na: 1) transdermální podání a 2) intradermální podání. Transdermální podání zahrnuje transport kůží a do krevního oběhu k léčbě systémových onemocnění. Na druhé straně intradermální podání je zamýšleno k poskytnutí účinku na kůži, za zachování farmakologických účinků léku, soustředěného do nitrokožních oblastí pronikání a ukládání látky. Intradermální absorpce ideálně nastává jen s malou nebo žádnou systémovou absorpcí nebo akumulací.
Pro intradermální absorpci byl navržen následující postupný mechanismus: 1) oddělení léku z naneseného nosného prostředí /vehikula/ do rohovité vrstvy; 2) difuse rohovitou vrstvou; 3) oddělení z rohovité vrstvy do pokožky, epidermu. Na druhé straně transdermální absorpce dále zahrnuje: 4) difusi pokožkou a 5) kapilární příjem, vychytávání (Potts se spoluautory, Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, vyd. H. Mukhtar, CRC Press, 1992, str. 13-27).
Vzhledem k vnitřní odolnosti kůže vůči pronikání léku jsou penetrační činidla k podpoře intradermálního a transdermálního podávání léků nepostradatelná. Výraz penetrační činidlo byl obecně používán pro třídu chemických látek, které zvyšují oddělení a difusi aktivního činidla (viz například T. K. Ghosh se spoluautory, Pharm. Tech. 17(3), 72-98, 1993; T. K. Ghosh se spoluautory, Pharm. Tech. 17(4), 62-89, 1993; T. K. Ghosh se spoluautory, Pharm. Tech. 17(5),
Z
- 3 68-76, 1993; Pfister se spoluautory, Pharm. Tech. 14(9), 132-140; veškeré tyto práce jsou zde začleěnny jako reference).
Penetrační činidla by ideálně měla být farmakologicky inertní, netoxická, nedráždivá a nealergizující, slučitelná se složkami prostředku, měla by vykazovat rychlý nástup akce a být zvratná při zeslabování vlastností, týkajících se kožní bariéry. Penetrační činidlo by se také mělo na kůži dobře roztírat s dobrým pocitem. V praxi jsou všechny tyto požadavky jen málokdy splněny a proto existuje potřeba zlepšených penetračních činidel (Aungst, Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery. In: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, vyd. M. Szycher, 1991, str. 527-538).
Většina kožních lékových prostředků a příslušných penetračních činidel byla vyvinuta pro transdermální použití. Například patent US 5 229 130 se týká použití rostlinných olejů ke zvýšení transdermálního proniknutí (penetrace) léků přes kůži do krevního oběhu. Patent US 5 229 130 uvádí rostlinné oleje (například mandlový olej, olej babassu, ricínový olej, olej Clark A, kokosový olej, kukuřičný olej, olej z bavlníkových semen, jojobový olej, lněný olej, hořčičný olej, olivový olej, palmový olej, podzemnicový olej, saflorový /světlicový/ olej, sezamový olej, sojový olej, slunečnicový olej a olej z pšeničných klíčků) jako transdermální penetrační činidla pro široké skupiny farmaceuticky aktivních sloučenin, které jsou použitelné k transdermálnímu podání (například pro sloučeniny účinné proti infekci, arthritis, astmatu, křečím, depresím, diabetů, průjmům, zánětům, migrénám, dále například pro analgetika, anorexika, antihelmintika /proti červům a hlístům/, antihistaminika a sedativa).
Ačkoli transdermální systémy mohou dodávat léky pro léčbu systémových onemocnění, nejsou praktické pro regulaci podávání léků, pokud je kůže cílovým místem (tj. pro intradermální podávání). Řízené uvolňování léků do pokožky /epidermu/ nebo dermis, spolu se zajištěním toho, že lék zůstává prvotně umístěný a nevstupuje ve významných množstvích do krevního oběhu, vyžaduje inovační přístupy (Τ. K. Ghosh, W. R. Pfister, S. I. Yum, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, str. 521, 1997). Věc je dále komplikována tím, že chování penetračního činidla je silně závislé na léku. To znamená, že dané penetrační činidlo nemusí nezbytně zvyšovat pronikání, penetraci všech léků (Hoři se spoluautory, Classification of Percutaneous Absorption: Mechanisms-Methodology-Drug Delivery, 2. vydání 1989, vyd. R. L. Bronaugh a Η. I. Maibach, str. 197-211).
Pro místní podání jsou výhodná některá estetika. Zvláště místní anestetika amidového a esterového typu (například lidocain, tetracain, bupivacain, prilocain, mepivacain, procain, chlorprocain, ropivacain, dibucain, etidocain a benzocain).
Úleva od bolesti prostřednictvím lokálních anestetik tradičně zahrnuje injikaci do oblasti nervových vláken, která je třeba blokovat (Jones M. Gregg AK, Anaesthesia, Feb. 54(2), 200, 1999). Ačkoli místní nanesení lokálních anestetik může překonat nevýhody spojené s injikaci (zejména sysémová nebezpečí), nebyl tento postup široce používán, zejména, jak bylo diskutováno výše, vzhledem k obtížnosti poskytnout významné koncentrace lokálních anestetik--přes kožní bariéru. Ovšem pokud je použito penetrační činidlo, vzrůstá nebezpečí systémové absorpce a to je významné, neboť amidová a esterová anestetika jsou systémově toxická.
Existuje tedy potřeba penetračních činidel pro intradermální podání lokálních anestetik. Činidlo by mělo mít vyrovnané vlastnosti pokud se týká pronikání (penetrace), tak aby intradermální penetrace byla maximalizována a transdermální penetrace byla minimalizována.
···· • φ φφφφ
Kromě toho by činidlo mělo být farmakologicky inertní, netoxické, nedráždivé a nealergizující, slučitelné se složkami prostředku, vykazovat rychlý nástup akce a mělo by se na kůži dobře roztírat s dobrým pocitem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že triglyceridové prostředky a přípravky z aloe jsou intradermálními penetračními činidly pro zvýšení pronikání (penetrace) místně nanesených lokálních anestetik přes rohovitou vrstvu a do pokožky /epidermu/ nebo dermis, bez přítomnosti systémové absorpce anestetika.
V jednom ztělesnění tento vynález obsahuje použití farmaceuticky přijatelného místně působícího prostředku pro výrobu léčiva k podávání místního anestetika subjektu, potřebujícímu místní anestetický účinek, přičemž léčivo je určeno k nanášení na pokožku subjektu a uvedený prostředek obsahuje léčebně účinné množství lokálního anestetika nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a penetraci zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridu, přípravku z aloe a jejich směsí.
V jiném ztělesnění se farmaceuticky přijatelný, místně působící prostředek nachází na náplasti. S výhodou zde nedochází k významné systémové absorpci lokálního anestetika. Jedním z indikátorů nesystémové absorpce je to, že trvání lokální anesteze, způsobené lokálním anestetikem, které bylo posíleno triglyceridem, je přibližně stejné jako bez triglyceridu. V podstatě je trvání účinku lokální anesteze, posíleného penetračními vlastnostmi triglyceridu, rovnocenné takovému účinku bez použití triglyceridu, ale účinek je s výhodou intenzivnější, což poskytuje větší účinnost léčby. To je překvapivé, neboť by bylo ·· ····
- 6 • · · · • · to • · · • to to • ·· · ·· ·· možné očekávat, že větší intenzita lokální anesteze bude doprovázena větší systémovou absorpcí.
V ještě dalším ztělesnění se vynález týká náplasti, obsahující pronikání zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridů, přípravku z aloe a z jejich směsi, a z léčebně účinného množství lokálního anestetika k podání lokálního anestetika subjektu, který potřebuje lokální anestetický účinek, balené podle instrukcí, přičemž tyto instrukce zahrnují pokyny pro přiložení náplasti na kůži.
V ještě dalším ztělesnění se vynález týká náplasti, obsahující vnější film, vrstvu a vůči tlaku citlivé akrylové lepidlo, přičemž toto lepidlo obsahuje léčebně účinné množství lokálního anestetika a pronikání zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridů, přípravku z aloe a z jejich směsi.
V jiném ztělesnění se vynález týká prostředku, obsahujícího léčebně účinné množství lokálního anestetika nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a pronikání zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridů, přípravku z aloe a z jejich směsi.
Tyto a jiné rysy, aspekty a výhody předkládaného vynálezu se stanou lépe srozumitelnými ve vztahu k následujícímu podrobnému popisu, příkladu a připojeným patentovým nárokům.
V jednom ztělesnění vynález zahrnuje použití farmaceuticky přijatelného místně působícího prostředku pro výrobu léčiva k podávání místního anestetika subjektu, potřebujícímu místní anestetický účinek, přičemž léčivo je určeno k nanášení na pokožku subjektu a uvedený • · ·♦· · ·· ····
- 7 prostředek obsahuje léčebně účinné množství lokálního anestetika nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a penetraci zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridů, přípravku z aloe a jejich směsí.
Tak, jak je zde použit, označuje výraz intradermální penetrační činidlo takové činidlo, které je schopné přenosu farmaceuticky aktivní sloučeniny přes rohovitou vrstvu /stratům corneum/ a do pokožky /epidermis/ nebo dermis, za uchování farmakologických účinků, omezených na intrakutánní oblasti proniknutí léku, s výhodou za malé nebo žádné systémové absorpce. Proniknutí zvyšující množství intradermálního penetračního činidla je takové množství, které zvyšuje rychlost proniknutí lokálního anestetika přes rohovinovou vrstvu oproti rychlosti proniknutí bez přítomnosti intradermálního penetračního činidla. Podle vynálezu intradermální penetrační činidla zahrnují triglyceridy a přípravky z aloe.
Výraz farmaceuticky přijatelný místně působící prostředek, jak je zde použit, označuje jakýkoli prostředek, který je farmaceuticky přijatelný pro intradermální podání lokálního anestetika nanesením prostředku na pokožku. Podle vynálezu bude místně působící prostředek zahrnovat alespoň lokální anestetikum a intradermální penetrační činidlo. Výběr místně působícího prostředku bude záviset na několika faktorech, které zahrnují stav, jenž má být léčen, fyzikálně chemické charakteristiky lokálního anestetika a jiných přítomných pomocných látek, jejich stálost v prostředku, dostupnost výrobního zařízení a cenová omezení.
Tak, jak je zde používán, označuje výraz léčebně účinné množství lokálního anestetika takové množství anestetika, které je nutné k indukci lokálního, místního anestetického účinku, dostatečného pro ovlivnění nebo zlepšení stavu, zhoršovaného nebo indukovaného • 9 ·· 9 · • * • 9 • 9
9 9
99 9999 stimulací subdermálních, podkožních receptorů senzorických nervů. Lokální anestetikum s výhodou neproniká kůží a do krevního oběhu.
Tak, jak je zde používán, označuje výraz subjekt jakéhokoli živočicha, s výhodou savce a ještě lépe člověka.
Tak, jak je zde používán, označuje výraz triglycerid jakýkoli triester glycerolu. Triglyceridy, hodící se pro tento vynález, jsou představovány vzorcem I:
O
H2C-0-U—R1
O
H2C—O-U—R2 (I)
O
H2C—O-U—r3 kde upřednostňovanými skupinami R1, R2 a R3 jsou nezávisle uhlovodíkové skupiny C4-C24 s rozvětveným nebo rovným řetězcem, nemající žádnou dvojnou vazbu nebo mající více dvojných vazeb, s výhodou pak uhlovodíkové skupiny C16-C20 s rozvětveným nebo rovným řetězcem, nemající žádnou dvojnou vazbu nebo mající 1-3 dvojné vazby. Triglycerid je s výhodou získán z přírodního zdroje, jako z živočišného zdroje (jako jsou lůj, sádlo, hovězí tuk, mléčný tuk, rybí oleje jako olej ze sleďů) nebo z rostlinného zdroje.
Pro použití ve vynálezu se zvláště upřednostňují rostlinné oleje, například, nikoli však výlučně, ořechové oleje jako je mandlový olej a olej z vlašských ořechů, ricínový olej, kokosový olej, kukuřičný olej, olej z bavlníkových semen, jojobový olej, lněný olej, olej z hroznových semen, řepkový olej, hořčičný olej, olivový olej, palmový a palmojádrový
• 00 * 0 00 00
• · · • 0 0 0 • 0 0
• 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 · 0 0 0 · 0
0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0
olej, podzemnicový olej, saflorový /světlicový/ olej, sezamový olej, sojový olej, slunečnicový olej, krambový olej /z olejnaté řepkovité rostliny Crambe abyssinical, olej z pšeničných klíčků a kokosové máslo a jejich směsi. Upřednostňovaným rostlinným olejem pro použití podle předkládaného vynálezu je sojový olej. Pokud je to žádoucí, mohou být rostlinné oleje zpracovány, například hydrogenaci.
Tak, jak je zde používán, označuje výraz přípravky z aloe jakýkoli extrakt nebo zpracovanou formu rostliny rodu aloe, čeledi Liliaceae, liliovité. Extrakty z aloe nebo zpracované formy aloe pro použití podle vynálezu mohou být například získány z druhů aloe arbrorescens, aloe barbandensis, nebo aloe ferox. Zpracovány nebo extrahovány mohou být jakékoli části rostliny, jako jsou listy, stonek nebo květ. Příklady vhodných přípravků aloe zahrnují extrakt z listů aloe arbrorescens (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ), extrakt z listů aloe barbandensis (Florida Food Products, Inc., Eustis, FL), extrakt z listů aloe barbandensis (Tri-K Industries, Emerson, NJ), gel z aloe barbandensis (Active Organics, Dallas, NJ) a extrakt z listů aloe ferox (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ). Upřednostňovaným přípravkem aloe pro použití podle tohoto vynálezu je gel z aloe barbandensis, což je čerstvý slizovitý gel, získaný z parenchymatozní tkáně středu listu, zde označovaný jsko gel aloe vera.
Tak, jak je zde používán, označuje—výraz lokální anestetikum jakýkoli lék, který poskytuje místní znecitlivění nebo analgesi nebo jakýkoli lék, který poskytuje oblastní blokádu nocicepčních drah (reagujících na bolestivé podněty), ať aferentních, nebo eferentních. Lokálním anestetikem může být jakékoli známé nebo vyvíjené lokální anestetikum. Příklady lokálních anestetik, vhodných pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují: ambucain, amolanon, amylcain, benoxinat, benzocain, betoxycain, biphenamin, bupivacain, butacain, butamben, butanilicain, butethamin, butoxycain, carticain, chlorprocain,
Z
- 10 ·· ···· cocaethylen, dimethocain, fenalcomin, cocain, cyclomethicain, dibucain, dimethisoquin, diperodon, dyclonin, ecogonidin, ecogonin, euprocin, formocain, hexylcain, hydroxytetracain, isobutyl p-aminobenzoátu, leucinocain, levoxydrol, lidocain, mepivacain, meprylcain, metabutoxycain, methylchlorid, myrtecain, naepain, octacain, orthocain, oxethazin, parenthoxycain, phenacain, fenol, piperocain, piridocain, polidocanol, pramoxine, prifocain, procain, propanocain, proparacain, propipocain, propoxycain, pseudococain, pyrrocain, ropivacain, sal icy lalkohol, tetracain, tolycain, trimecain, zolamin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, anebo směsi takových látek.
Přednost se dává lokálním anestetikům amidového a esterového typu. Lokální anestetika amidového typu jsou charakterizována amidovou funkční skupinou, zatímco lokální anestetika esterového typu obsahují esterovou funkční skupinu. Upřednostňovanými lokálními anestetiky amidového typu jsou lidocain, bupivacain, prilocain, mepivacain, etidocain, ropivacain, dibucain a jejich směsi. Upřednostňovanými lokálními anestetiky esterového typu jsou tetracain, procain, benzocain, chlorprocain a jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo směsi takových látek. Nejupřednostňovanšjším lokálním anestetikem je lidocain.
Výraz lokální anestetikum rovněž ,Ό-značuje látky, které nejsou tradičně spojovány s vlastnostmi lokálních anestetik, ale mají lokální anestetický účinek, například nenarkotická analgetika, jako je kyselina salicylová, ketoprofen, piroxicam, diclofenac, indomethacin, ketorolac, Vioxx® a Celebrex®; narkotická a opiátová analgetika, jako jsou alfentanil, allylprodin, alphaprodin, anileridin, benzylmorphin, benzitramid, buprenorphin, butorphanol, clonitazen, codein, desomorphin, dextromoramid, dezocin, diampromid, dihydrocodein, enolacetát dihydrocodeinu, dihydromorphin, dimenoxadoi, *· • ·
• « • » • · · *· teto· dimepheptanol, dimethylthiambuten, butyrát dioxaphetylu, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, etonitazen, fentanyl, hydrocodon, hydromorphon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levorphanol, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocain, methadon, metopon, morphin, myrophin, nalbuphin, narcein, nicomorphin, norlevorphanol, normethadon, normorphin, norpipanon, opium, oxycodon, oxymorphin, papaveretum, pentazocin, phenadoxon, phenazocin, phenoperidin, piminodin, pirtramid, proheptazin, promedol, propiram, propoxyphen, remifentanil, sufentanil, tiiidin a farmaceuticky přijatelné sole takových látek, nebo směsi takových látek. Jako příklad viz patent US č. 5 589 480 (např. morfin nebo síran morfinu) a jiné.
Dále je pro zlepšení účinnosti a snášenlivosti předkládané místně účinné léčby možné kombinovat lokální anestetika, vykazující různé farmakodynamiky a farmakokinetiky, do farmaceuticky přijatelných místně působících prostředků. Upřednostňovanou kombinací lokálních anestetik je lidokain a prilocain a jinou upřednostňovanou kombinací je lidocain a tetracain.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (sole), jak je zde používán, označuje, pokud není uvedeno jinak, takové sole, které si udržují biologickou účinnost a vlastnosti neutrálních lokálních anestetik a nejsou jinak nepřijatelné pro farmaceuticképdužití.
Farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole kyselých nebo bazických skupin, jež mohou být přítomné v lokálních anestetikách. Lokální anestetika, používaná v předkládaném vynálezu, která mají bazickou povahu, jsou schopna vytvářet širokou škálu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Farmakologicky přijatelnými kyselými adičními solemi bazických lokálních anestetik, používaných v předkládaném vynálezu, jsou ty, které vytvářejí netoxické
·» «
φ φ
* ·♦
Φ ·*· « · · • Φ Φ • · · « • · · • Φ ·βΦ« kyselé adiční sole, tj. sole, obsahující farmakologický přijatelné anionty, jako hydrochloridové, hydrobromidové, hydroiodidové, dusičnanové, síranové, dvojsíranové, fosforečnanové, kyselé fosforečnanové, isonikotinátové, acetátové, laktátové, salicylátové, citrátové, tartarátové (vinné), pantothenátové, bitartarátové, askorbátové, sukcinátové, maleátové, gentisinátové, fumarátové, glukonátové, glukaronátové, sacharátové, formiátové (mravenčanové), benzoátové, glutamátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové (1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3naftoátové)) sole. Lokální anestetika podle předkládaného vynálezu, obsahující aminovou částici, mohou kromě s kyselinami, uvedenými výše vytvářet farmaceuticky přijatelné sole s různými aminokyselinami. Vhodné bazické sole jsou formovány z baží, které vytvářejí netoxické sole a a k příkladům patří hlinité, vápenaté, lithné, hořečnaté, draselné, sodné, zinečnaté a diethanolaminové sole. Přehled farmaceuticky přijatelných solí uvádí Berge se spoluautory v J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977, a tato práce je zde začleněna jako reference.
Podle předkládaného vynálezu může být použita jakákoli kombinace přípravku z aloe a triglyceridů, například směs sojového oleje a gelu aloe vera.
Kombinace intradermálního penetračního činidla a lokálního anestetika podle vynálezu může být podávána prostřednictvím místně nanášeného prostředku, nebo prostřednictvím náplasti, obsahující místně působící prostředek. Místně působící prostředky a systémy náplastí s výhodou poskytují řízené uvolňování lokálního anestetika do dermis.
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu místně působící prostředek obsahuje nosičový systém. Farmaceuticky účinné nosiče zahrnují, nikoli však výlučně, rozpouštědla (například alkoholy, vícesyťné alkoholy, ·· ·· * · · • · · • · · • · · • * · · · · • · · • · ·
- 13 vodu), krémy, lotiony (pleť. vody), masti, oleje, náplasti, liposomy, prášky, emulze, mikroemulze, a pufrované roztoky (např. hypotonický nebo pufrovaný fyziologický roztok), nebo jakýkoli jiný nosič, známý v oboru pro místně podávané farmaceutické látky. Úplnější souhrn nosičů známých v oboru je poskytnut v odkazech, které jsou v tomto oboru standardní, například v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, 1980 a 17. vydání, 1986, obě vydání vydala firma Mack Publishing Company, Easton, PA, a jejich zjištění jsou zde ve své úplnosti začleněna jako reference.
Místně působící prostředky podle tohoto yvnálezu mohou obsahovat pomocné látky. Vhodná je jakákoli farmaceuticky přijatelná pomocná látka. Příklady pomocných látek, jež mohou být začleněny do místně působícího prostředku podle tohoto vynálezu zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, konzervační látky, antioxidanty, zvlhčující látky, zvláčňovadla, pufrační činidla, solubiíizátory, jiná penetrační činidla, látky působící vůči kůží ochranně, povrchově aktivní látky a hnací plyny, běžná léčiva uvolňující systémovou bolest a analgetika a rovněž léky.
Vhodné konzervační látky zahrnují, nikoli však výlučně, alkoholy, kvartérní aminy, organické kyseliny, parabeny a fenoly.
Vhodné antioxidanty zahrnují, nikoli však výlučně, kyselinu askorbovou a její estery, hydrogensiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol, tokoferoly a chelatační činidla jako kyselinu citrónovou a kyselinu ethylendiamintetraoctovou, EDTA.
Vhodné zvlhčující látky zahrnují, nikoli však výlučně, glycerin, sorbitol, polyethylenglykoly, močovinu a propylenglykol.
Vhodná pufrační činidla pro použití ve vynálezu zahrnují, nikoli však výlučně, pufry kyselin citrónové, chlorovodíkové a mléčné.
- 14 Vhodné solubilizátory zahrnují, nikoli však výlučně, kvarterní amonné chloridy, cyklodextriny, benzylbenzoát, lecitin a polysorbáty.
Penetrační činidla pro použití v tomto vynálezu zahrnují, nikoli však výlučně, ethylalkohol, isopropylalkohol, oktolyfenylpolyethylenglykol, kyselinu olejovou, polyethylenglykol 400, propylenglykol, N-decylmethylsulfoxid, estery mastných kyselin (např. isopropylmyristát, methyllaurát, glycerolmonooleát a monooleát propylenglykolu); a N-methylpyrrolidon.
Vhodné látky působící vůči kůži ochranně, které lze použít v místně působících prostředcích podle tohoto vynálezu, zahrnují, ne však výlučně, olej vitamínu E, allantoín, dimethicon, glycerin, vazelínu a oxid zinečnatý.
Místně působící prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat léčivá činidla nebo jejich farmaceuticky přijatené sole, například, nikoli však výlučně, fungicidy jako ciclopirox, chlorxylenol, triacetin, sulconazol, nystatin, kyselinu undecylenovou, tolnaftát, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvin, econazol, ketoconozol a amphotericin B; antibiotika jako mupirocin, erythromycin, clindamycin, gentamicín, polymyxin, bacitracin a sulfadiazin stříbra; antiseptika, jako iodin, povidin-iodin, chlorid benzalkonia, kyselinu benzoovou, chlorhexidin, nitrofurazon, benzoylpéróxid, peroxid vodíku, hexachlorofen, fenol, resorcinol a cetylpyridiniumchlorid; a protizánětlivá činidla, jako hydrokortison, prednison, triamcinolon, betamethason a dexamethason.
V ještě dalším ztělesnění předkládaného vynálezu mohou být do místně působícího prostředku zahrnuta činidla k prodloužení lokálního anestetického účinku, jako glukokortikosteroid (viz patent US 5 922 340,
který je zde začleněn jako reference) nebo vasokonstrikční látka, jako katecholamin.
Místně působící prostředek podle vynálezu může být nanášen na kůži subjektu prostřednictvím zásobníku, upraveného k rozprašování.
Po nanesení místně působícího prostředku na pokožku může být příslušná plocha pokryta obvazem. Výraz obvaz, jak je zde používán, označuje překrytí, určené k ochraně místně naneseného lékového prostředku. Obvaz zahrnuje překrytí jako je bandáž, které může být porézní, propustné nebo nepropustné a různé inertní překrytí, například přebal plastovým filmem nebo jiným nenasákavým filmem (tenkou vrstvou). Výraz obvaz také zahrnuje netkané nebo tkané překrytí, zejména elastomerní překrytí, které umožňují přenos tepla a páry. Tyto obvazy poskytují ochlazování léčeného místa, což představuje větší komfort.
V upřednostňovaném ztělesnění předkládaného vynálezu je místně působící prostředek, obsahující lokální anestetikum a intradermální penetrační činidlo, obsažen v náplasti, která se umístí přilehle na oblast kůže, jež má být léčena. Tak, jak je zde používán, zahrnuje výraz náplast alespoň místně působící prostředek a krycí vrstvu, tak, že náplast může být umístěna přes oblast kůže, jež má být léčena. Náplast je s výhodou konstruována tak, aby maximalizovala dodání léku přes rohovinovou vrstvu /stratům corneum/ a do pokožky /epidermis/ nebo dermis a aby minimalizovala absorpci do oběhového systému, snižovala dobu prodlevy (lag time), napomáhala stejnoměrné absorpci a snižovala mechanický otěr.
Složky náplasti se s výhodou přibližují viskoelastickým vlastnostem kůže a přizpůsobují se kůži během jejího pohybu k prevenci nežádoucího namáhání střihem a oddělení vrstev.
Z
- 16 Náplast, obsahující místně působící prostředek podle vynálezu, má proti běžným způsobům podávání některé výhody. Jednou výhodou je, že dávka je řízena plochou povrchu náplasti. Dalšími výhodami náplastí jsou stálá rychlost podávání, delší trvání působení (schopnost přilnout ke kůži na 1, 3, 7 dní nebo déle), zlepšená důvěra pacienta, neinvasivní dávkování a zvratné působení (tj. náplast může být jednoduše odstraněna).
Náplast, vhodná pro použití podle vynálezu, by měla obsahovat alespoň: (1) vnější film či vrstvu a (2) nosič formulovaný s lokálním anestetikem.
Upřednostňované náplasti zahrnují: (1) náplast typu matrixu (základní hmoty), (2) náplast zásobníkového typu, (3) vícevrstvou náplast s lékem začleněným v lepidle a (4) jednovrstvou náplast s lékem začleněným v lepidle (viz T. K. Ghost, W. R. Pfister a S. I. Yum, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems. Interpharm Press, lne., str. 249-297, jejichž práce je zde začleněna jako reference).
Náplasti jsou v oboru dobře známé a obchodně jsou obecně dostupné.
Pro praktické použití vynálezu se zvláště upřednostňují náplasti matrixového typu a náplasti s lékem začleněným v lepidle. Z náplastí s lékem začleněným v lepidle se dává přednost jednovrstvému typu náplasti.
Matrixový typ náplasti zahrnuje základní hmotu, matrix, s obsahem anestetika, film či vrstu lepivého vnějšího překrytí a s výhodou uvolnitelný obal. V některých případech může být nezbytné začlenit nepropustnou vrstvu k minimalizování migrace léku do vnějšího filmu (viz např. patent US č. 4 336 243, začleněný zde jako reference). Matrix
- 17 s obsahem anestetika se připevní na kůži prostřednictvím lepivého překrytí. Příklady vhodných anestetických matrixových materiálů zahrnují, nikoli však výlučně, lipofilní polymery jako polyvinylchlorid, polydimethylsiloxan, a hydrofílní polymery jako polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydrogeny na základě želatiny, nebo směsi polyvinylpyrrolidonu a polyethylenoxidu.
Provedení náplasti zásobníkového typu je charakterizováno vnějším filmem, který je pokrytý lepidlem, a zásobním oddílem, obsahujícím lékový prostředek s výhodou ve formě roztoku nebo suspenze, který je od kůže oddělen polopropustnou membránou (viz patent US č. 4 615 699, který je zde začleněn jako reference). Lepidlem potažená vnější vrstva se rozkládá kolem hranic zásobníku k poskytnutí koncentrického uzavření pokožky a udržení zásobníku přilehlého na kůži.
Provedení náplasti jednovrstvého typu s lékem začleněným v lepidle je charakterizováno uzavřením (inkluzí) lékového prostředku do lepivé vrstvy, jež je ve styku s kůží, vnějším filmem a s výhodou oddělitelným obalem. Lepidlo slouží jak k uvolňování anestetika, tak i k přilnutí anestetického matrixu ke kůži. Systém léku začleněného v lepidle nevyžaduje lepivé překrytí a tím je minimalizována velikost náplasti. Náplasti typu s lékem začleněným v lepidle jsou tedy tenké a pohodlné, komfortní (viz např. patent US č- -4 751 087, začleněný zde jako reference).
Provedení náplasti vícevrstvého typu s lékem začleněným v lepidle dále zahrnuje přídavnou polopropustnou membránu mezi dvěma oddělenými vrstvami léku začleněného v lepidle nebo vícenásobnými vrstvami léku začleněného v lepidle pod jedním vnějším filmem (viz práce T. A. Petersona a S. J. Dreyera, Proceed. Intern. Symp. Control.
* «
- 18 • ·
Rel. Bioact. Materiál 21, 477-478, která je zde začleněna jako reference).
Polopropustné membrány, vhodné pro zásobníkový typ nebo vícevrstvý typ náplasti, zahrnují tenké neporézní ethylenvinylacetátové filmy nebo tenké mikroporézní filmy polyethylenu, použité v mikrovrstevných náplastech se zásobníkem v tuhém stavu.
Lepidla pro použití v náplastech typu s lékem začleněným v lepidle jsou dobře známá a jejich volba je snadno provedena průměrným praktikem. Tři základní, běžně používané typy jsou polyisobutyleny, silikony a akrylové látky. Lepidla vhodná pro tento vynález mohou fungovat v širokém rozmezí podmínek, jako je nízká a vysoká vlhkost, koupání se, zpocení a podobně. Lepidlem je s výhodou prostředek na bázi přírodní nebo syntetické gumy; polyakrylát jako polybutakrylát, polymethakrylát, poly-2-ethylhexylakrylát; polyvinylacetát;
polydimethylsiloxan; a/nebo hydrogely (například polyvinylpyrrolidon o vysoké molekulové hmotnosti a oligomerní oxid polyethylenu). Nejupřednostňovanějším lepidlem je vůči tlaku citlivé akrylové lepidlo, například lepidla Durotak® (např. Durotak® 2052, National Starch and Chemicals). Lepidlo může obsahovat zahušťovač, jako křemičitý zahušťovač (např. Aerosil, Degussa, Ridgefield Park,NJ) nebo síťující činidlo jako acetylacetonát hliníku.
Vhodné odstranitelné obaly zahrnují, nikoli však výlučně, neprůhledné nebo čiré polyesterové filmy s tenkým povlakem vůči tlaku citlivé odstranitelného obalu (např. silikon-fluorsilikon a polymery na bázi perfluorkarbonu.
Vnější filmy mohou být okluzivní nebo propustné.a jsou odvozené od syntetických polymerů, jako jsou polyestery polyolefinových olejů, polyethylen, polyvinylchlorid a polyuretan nebo od přírodních materiálů
- 19 • · jako je bavlna, vlna a podobně. Okluzivní vnější filmy , jako syntetické polyestery, mají za následek hydrataci vnějších vrstev rohovité vrstvy /stratům corneum/, zatímco neokluzivní vnější filmy umožňují dýchání dané plochy (tj. podporují přenos vodní páry z povrchu kůže). Výhodněji je vnějším filmem okluzivní polyolefinová folie (Alevo, Dreieich, Německo). Polyolefinová folie má s váhodou tloušťku přibližně od 0,6 do 1 mm.
Zvláště upřednostňované uspořádání náplasti zahrnuje polyolefinovou fólii a vůči tlaku citlivé akrylové lepidlo, obsahující aktivní činidla a kterékoli pomocné látky.
Kromě toho může mít předkládaná náplast, pro účely bezpečnější léčby, jejího specifičtějšího použití a celkově lepší zvladatelnosti, takový geometrický tvar, který odpovídá speciálním podmínkám v oblasti, na níž je aplikována. Tvar náplasti tedy může být plochý nebo třírozměrný, kulatý, oválný, čtvercový a náplast může mít vydutý nebo vypouklý vnější tvar, anebo mohou být náplast čí obvaz také dělitelné uživatelem na odpovídající tvary za pomoci přídavných prostředků nebo bez nich.
Důležitým ohledem je volba příslušného dávkování na místo aplikace. Rychlost podávání intradermálního anestetika z místně působícího prostředku nebo náplasti je funkcí propustnosti kůže a bylo prokázáno, že propustnost kůže se liší-na různých anatomických místech v závislosti na tloušťce rohovité vrstvy, stratům corneum. Propustnost například obecně vzrůstá v řadě: vyklenutí chodidla, boční strana kotníku, dlaň, vnitřní strana předloktí, vnější strana předloktí, záda, hruď, stehno, břicho, pokožka hlavy, podpaží, čelo a šourek (R. C. Wester a Η. I. Maibach, Regional variationin Percutaneous Absorption v publikaci Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery, 2. vydání, vyd. R. L. Bronaugh a Η. I. Maibach, Marcel Dekker, lne., New York, 1989, str. 111-119; obsah práce je zde začleněn jako
- 20 • · reference)). Dávkování a četnost dávek budou samozřejmě stanoveny zkušeným lékařským profesionálem.
Obecně bude množství lokálního anestetika v místně působícím prostředku přibližně od 1 % do 25 % celkové hmotnosti prostředku, s výhodou přibližně od 2 % do 20 % a ještě lépe přibližně od 3 do 6 % celkové hmotnosti prostředku.
Pokud se používá kombinace lokálních anestetik, upřednostňovanou kombinací je eutektická směs lidocainu a prilocainu. V takové směsi se množství lidokainu může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,5 do 12 %, lépe přibližně od 1 % do 7 % a ještě lépe přibližně od 2,5 do 5 % a množství prilocainu se může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,5 do 12 %, lépe přibližně od 1 % do 7 % a ještě lépe přibližně od 2,5 do 5 %. Směs je s výhodou formována jako emulze oleje ve vodě.
Množství intradermálního penetračního činidla v místně působícím prostředku bude obecně přibližně od 1 % do 90 % celkové hmotnosti prostředku, s výhodou přibližně od 2% do 50 % a ještě lépe přibližně od 3 % do 10 % celkové hmotnosti prostředku.
Intradermální penetrační činidlo, přítomné v místně působícím prostředku podle vynálezu, může obsahoval směs triglyceridů (např. sojového oleje) a přípravku z aloe (například gel aloe vera). Pokud se použije taková směs, triglycerid může být přítomný v množství přibližně od 0,5 % do 45 % celkové hmotnosti prostředku, s výhodou přibližně od 1 % do 25 % a ještě lépe přibližně od 1,5 % do 5 % celkové hmotnosti prostředku a přípravek z aloe může být přítomný v množství přibližně od 0,5 % do 45 % celkové hmotnosti prostředku, s výhodou přibližně od 1 % do 25 % a ještě lépe přibližně od 1,5 % do 5 % celkové hmotnosti prostředku.
Φ 9 f
- 21 • Φ ·· ΦΦΦΦ
U gelů, krémů nebo mastí jsou typicky potřeba 1 až 4 aplikace za den. Obecně se na pokožku, epiderm, nanáší přibližně od 0,5 g/cm2 do 5 g/cm2 a lépe od 1 g/cm2 do 2 g/cm2 místně působícího prostředku. Prostředek se na plochu kůže s výhodou nanáší v množství přibližně od 1 g/cm2 do 2 g/cm2. Po nanesení se ošetřená plocha s výhodou překryje obvazem.
Pokud se k dosažení místního anestetického účinku použije náplast, požadované lokální anestetikum je určeno plochou aktivního povrchu lékem naplněné části náplasti v přímém styku s kůží. Výhodné jsou různé dávkovači síly, závislé na stavu, který má být léčen. Obecně může lékař dávkování zahájit náplastí o nízké nebo střední síle a poté, v závislosti na účinnosti, upravit dávkování směrem k vyšší nebo nižší dávce předepsáním náplasti o vyšší nebo nižší koncentraci anestetika, nebo náplasti o větší nebo menší ploše povrchu, nebo, v některých případech, vícenásobných náplastí.
Lokální anestetikum bude v náplasti s výhodou představovat přibližně od 0,5 % do 40 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti náplasti, lépe přibližně od 10 % do 30 %, ještě lépe přibližně od 15 do 25 % a nejlépe přibližně od 18 % do 22 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti náplasti.
Pokud se v náplasti používá kombinace lokálních anestetik, je upřednostňovanou kombinací je eutektická směs lidocainu a prilocainu. V takové směsi se množství lidocainu může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,25 % do 20 %, lépe přibližně od 1 do 15 % a ještě lépe přibližně od 2 do 10 % a množství prilocainu se může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,25 % do 20 %, lépe přibližně od 1 do 15 % a ještě lépe přibližně od 2 do 10 %.
- 22 ♦·» *00
0 0
Jinou upřednostňovanou kombinací lokálních anestetik pro použití v náplasti je směs lidocainu a tetracainu. V takové směsi se množství lidocainu může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,25 % do 20 %, lépe přibližně od 1 do 15 % a ještě lépe přibližně od 2 do 10 % a množství tetracainu se může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,25 % do 20 %, lépe přibližně od 1 do 15 % a ještě lépe přibližně od 2 do 10 %.
Obecně bude intradermální penetrační činidlo představovat přibližně od 0,5 % do 40 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti náplasti, lépe přibližně od 2 % do 20 % a ještě lépe přibližné od 3 % do 6 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti náplasti.
Intradermální penetrační činidlo, přítomné v náplasti podle vynálezu, může obsahovat směs triglyceridu (např. sojového oleje) a přípravku z aloe (například gelu aloe vera). Pokud je použita taková směs, může být triglycerid přítomný v množství přibližně od 0,25 % do 25 % vzhledem k celkové hmotnosti náplasti, s výhodou přibližně od 0,5 % do 12 % a ještě lépe přibližně od 1 % do 5 % vzhledem k celkové hmotnosti náplasti a přípravek z aloe může být přítomný v množství přibližně od 0,25 % do 25 % vzhledem k celkové hmotnosti náplasti, s výhodou přibližně od 0,5 % do 12 % a ještě lépe přibližně od 1 % do 5 % vzhledem k celkové hmotnosti náplasti.
Kombinace intradermálního penetračního činidla/lokálního anestetika podle vynálezu může být použita k léčbě stavů, běžně léčených místním nanesením lokálních anestetik. Vynález je například použitelný pro léčbu menších kožních odřenin a říznutí, štípnutí hmyzem, bolestí hlavy, bolestí zad, nebo jakékoli bolesti nebo stavů, způsobených stimulací subdermálních, podkožních receptorů senzorických nervů (tj. nociceptorů, reagujících na bolestivé podněty), nebo léčitelných místní blokádou nocicepčních drah (aferentních a/nebo eferentních). Vynález lze také použít pro lokální anestetizaci kůže před
• ·· ·· ♦ · * 4 • · ♦ ♦ • · · 4 9
9 9 9
9 ·· 99 9 9 menším chirurgickým výkonem, jako je injikace. Nové (čerstvé) náplasti mohou být aplikovány vícekrát za den, v závislosti na léčeném stavu a doporučení lékaře. Obecně se nová náplast aplikuje přibližně každých 18 až 48 hodin. Výhodněji se náplast aplikuje denně.
Ačkoli byl předkládaný vynález popsán do značných podrobností s ohledem na určitá upřednostňovaná ztělesnění, možná jsou rovněž i jiná ztělesnění. Proto by rozsah a smysl připojených patentových nároků neměly být omezeny na popis zde obsažených upřednostňovaných ztělesnění.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Srovnání gelu aloe vera s propylenglykolem jako intradermálním penetračním činidlem
Studie byla prováděna s matrixovou náplastí o velikosti 10 cm2, skládající se z 1 mm silné polyolefinové pěny (jako okluzivního vnějšího filmu, povlečené akrylátovým matrixem, přičemž tento matrix obsahuje směs lidocainu a intradermálního penetračního činidla v akrylátovém polymeru.
Matrix byl připraven míšením lidocainu (20 % hmotnostních); akrylátového polymeru (Durotak® 387-2025, 75 % hmotnostních); intradermálního penetračního činidla; acetyloacetonátu hliníku (AI(ACAC)3, v množství 0,4 % hmotnostního, jako síťujícího činidla) a ethanolu až do dosažení homogenity, stejnorodosti. Je třeba zaznamenat, že větší hmotnost propylenglykolu než gelu aloe vera odpovídá větší rychlosti odpařování propylenglykolu. Homogenní směs pak byla povlečena na polyelefinovou folii pomocí ručního povlékacího
Z
- 24 • to zařízení v průměrné tloušťce přibližně 270 gm. Povlečná folie byla sušena přibližně 1 hodinu při teplotě přibližně 50 °C k odpaření ethanolu za vzniku náplasti. Průměrná hmotnost suché náplasti byla 50 g/m2. Množství lidocainu a intradermálního penetračního činidla v každé náplasti jsou uvedena níže v Tabulce 1 v procentech celkové hmotnosti náplasti.
Matrixová náplast byla aplikována na předloktí 8 dobrovolníků. U dobrovolníků se předpokládaly jejich normální aktivity, včetně koupání, během nichž byly všechny náplasti spolehlivě přilepeny v celém průběhu studie. Po 24 hodinách byly náplasti odstraněny. Všech 8 dobrovolníků popsalo místní anestetický účinek do 5 hodin trvání od doby odstranění náplasti. Bezprostředně po odstranění náplasti byla každá z 8 náplastí aplikovaných na dobrovolníky extrahována organickým rozpouštědlem k extrakci zbytkového lidocainu a hmotnost lidocainu, zbývajícího v každé náplasti, byla měřena pomocí HPLC.
Střední rychlost pronikání, tj. penetrace lidocainu do předloktí dobrovolníků byla počítána v mg/den jako počáteční hmotnost lidocainu mínus hmotnost lidocainu, zbylého v náplasti po ukončení studie, jak byla stanovena prostřednictvím HPLC a průměr byl počítán z hodnot získaných od osmi dobrovolníků.
Tabulka 1: Množství lidocainu a intradermálního penetračního činidla v každé z náplastí a údaje o penetraci
č. % hm. lidocainu intarderm. penetrační činidlo koncentrace intraderm. penetračního činidla střední rychlost intraderm. penetrace do kůže (mg/den)
1 20 % gel aloe vera 10 % 26
2 24 % gel aloe vera 7,5 % '28
3 20 % propylenglykol 20 % 18
r
9 9
9
- 25 Údaje týkající se rychlosti pronikání, uvedené v výše v Tabulce 1, ukazují, že gel aloe vera je jako intradermální penetrační činidlo lepší než propylenglykol.
Příklad 2
Srovnání sojového oleje jako intradermálního penetračního činidla s propylenglykolem
Matrixová náplast o velikosti 10 cm2, sestávající z 1 mm silné polyoíefinové pěny, povlečené akrylátovým matrixem, přičemž tento matrix obsahuje směs lidocainu a intradermálního penetračního činidla v akrylátovém polymeru, byla připravena jako v Příkladu 1. Do prostředku 1 byl přidán zahušťovač (3 % hmotnostní Aerosilu). Množství lidocainu a intradermálního penetračního činidla v každé náplasti jsou uvedena níže v Tabulce 2 v procentech celkové hmotnosti náplasti.
Náplast byla umístěna na kus holé myší kůže o velikosti větší, než byla plocha náplasti. Spodní strana této myší kůže byla po dobu 24 hodin ve styku s fyziologickým fosforečným pufrem. Hmotnost lidocainu v pufračním roztoku byla stanovována prostřednictvím HPLC tak, jak bylo popsáno výše. Intradermální rychlost absorpce na jednotku plochy pak byla vypočítána jako hmotnost lidocainu v_pufračním roztoku, dělená plochou povrchu náplasti. Pro každý prostředek byla provedena tři měření a hodnoty byly zprůměrovány.
Tabulka 2: Množství lidocainu a intradermálního penetračního činidla v každé z náplastí a údaje o penetraci
pr. č. % hm. lidocainu intarderm. penetrační činidlo koncentrace intraderm. pene- tračního činidla intraderm. penetrace adhez.
do kůže (pg/cm2/24 hodin) vlastnosti
1 20 % propylen- glykol 20 nedetegována přílišné
2 20 % sojový olej 5 1 000 dobré
Údaje týkající se rychlosti pronikání, uvedené v výše v Tabulce 2, ukazují, že sojový olej je jako intradermální penetrační činidlo lepší než propylenglykol.
Výše uvedené údaje poněkud šířeji ukázaly nejpřípadnější a nejdůležitější rysy předkládaného vynálezu. I když je zřejmé, že nyní předkládaný vynález je dobře připraven pro pro splnění zde uvedených záměrů, je zjevné, že odborníky v oboru může být navrženo mnoho jeho modifikací a ztělesnění. Předpokládá se tedy, že připojené nároky zahrnují veškeré takové modifikace.

Claims (39)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití farmaceuticky přijatelného místně působícího prostředku pro výrobu léčiva k podávání místního anestetika subjektu, potřebujícímu místní anestetický účinek, přičemž léčivo je určeno k nanášení na pokožku subjektu a uvedený prostředek obsahuje léčebně účinné množství lokálního anestetika nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a penetraci zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridů, přípravku z aloe a jejich směsí.
  2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že se neprojevuje žádná významná systémová absorpce lokálního anestetika.
  3. 3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství lokálního anestetika se pohybuje přibližně od 1 % do 25 % celkové hmotnosti prostředku.
  4. 4. Použití podle nároku 1, vyznačující s e tím, že množství lokálního anestetika se pohybuje přibližně od 3 % do 6 % celkové hmotnosti prostředku.
  5. 5. Použití podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství intradermálního penetračního činidla se pohybuje přibližně od
    1 % do 90 % celkové hmotnosti prostředku.
  6. 6. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství intradermálního penetračního činidla představuje přibližně od
    2 % do 50 % celkové hmotnosti prostředku.
  7. 7. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že lokální anestetikum se zvolí ze skupiny, sestávající z lidocainu,
    - 28 - • • · · • • • ··· · .·· .... ». .... . i ΐ · · · · ί ! - ··· · · . -- · · · · · · • ·· ·* ·· ·» tetracainu, bupivacainu, prilocainu, mepivacainu, procainu, chlorprocainu, ropivacainu, dibucainu, etidocainu, benzocainu,
    farmakologicky přijatelných solí takových látek a směsí takových látek.
  8. 8. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako lokální anestetikum se použije lidocain.
  9. 9. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že tríglycerid se zvolí ze skupiny, sestávající z mandlového oleje, ricínového oleje, kokosového oleje, kukuřičného oleje, oleje z bavlníkových semen, jojobového oleje, lněného oleje, oleje z hroznových semen, řepkového oleje, hořčičného oleje, olivového oleje, palmového oleje, palmojádrového oleje, podzemnicového oleje, saflorového oleje, sezamového oleje, sojového oleje, slunečnicového oleje, krambového oleje, oleje z pšeničných klíčků a jejich směsí.
  10. 10. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako tríglycerid se použije sojový olej.
  11. 11. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek s aloe se zvolí ze skupiny, zahrnující extrakt z listů aloe arbrorescens, extrakt z listů aloe barbandensis, extrakt z květů aloe barbandensis, gel aloe vera, extrakt z listů aloe ferox a jejich směsi.
  12. 12. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako přípravek z aloe se použije gel aloe vera.
  13. 13. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný místně působící prostředek zahrnuje dvě nebo více z lokálních anestetik.
    9999 *9 9999
  14. 14. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný místně působící prostředek se po aplikaci překryje obvazem.
  15. 15. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelný místně působící prostředek se použije náplast.
  16. 16. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, že lokální anestetikum se použije v množství přibližně od 0,5 % do 40 % celkové hmotnosti náplasti.
  17. 17. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že lokální anestetikum se použije v množství přibližně od 15 % do 25 % celkové hmotnosti náplasti.
  18. 18. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že intradermální penetrační činidlo se použije v množství přibližně od 0,5 % do 40 % celkové hmotnosti náplasti.
  19. 19. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že intradermální penetrační činidlo se použije v množství přibližně od 2 % do 20 % celkové hmotnosti náplasti.
  20. 20. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, že náplast se zvolí ze skupiny, sestávající z jednovrstvého typu s lékem začleněným v lepidle, vícevrstvého typu s lékem začleněným v lepidle a typu se zásobníkem.
  21. 21. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že jako náplast se zvolí náplast s lékem začleněným v lepidle.
    ·· ···· • · *· ···«
  22. 22. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že jako náplast se zvolí jednovrstvá náplast s lékem začleněným v lepidle.
  23. 23. Použití podle nároku 15, vyznačující se t í m, že náplast zahrnuje vnější film a vůči tlaku citlivé akrylové lepidlo, které obsahuje místně působící prostředek.
  24. 24. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že potřeba lokálního anestetického účinku zahrnuje bolest zad a štípnutí hmyzem.
  25. 25. Náplast, vyznačující se tím, že obsahuje penetrací zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridu, přípravku z aloe a ze směsi takových látek, a léčebně účinné množství lokálního anestetika, k podání lokálního anestetika subjektu, potřebujícímu lokální anestetický účinek, a je balena společně s instrukcemi, které obsahují pokyny pro aplikaci náplasti na kůži.
  26. 26. Náplast, vyznačující se tím, že obsahuje vnější film a vůči tlaku citlivé akrylové lepidlo, které obsahuje léčebně účinné množství lokálního anestetika a penetraci zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridu, přípravku z aloe a ze směsi takových látek.
  27. 27. Náplast podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že intradermálním penetračním činidlem je sojový olej, gel aloe vera nebo směs takových látek a lokálním anestetikem je lidocain.
  28. 28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje léčebně účinné množství lokálního anestetika nebo jeho »w ·*·· ·· ···« farmaceuticky přijatelné sole a penetraci zvyšující množství intradermálního penetračního činidla, zvoleného ze skupiny, sestávající z triglyceridů, přípravku z aloe a směsi takových látek.
  29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že množství lokálního anestetika představuje přibližně od 1 % do 25 % celkové hmotnosti prostředku.
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že množství lokálního anestetika představuje přibližně od 3 % do 6 % celkové hmotnosti prostředku.
  31. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že množství intradermálního penetračního činidla představuje přibližně od 1 % do 90 % celkové hmotnosti prostředku.
  32. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že množství intradermálního penetračního činidla představuje přibližně od 2 % do 50 % celkové hmotnosti prostředku.
  33. 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že lokální anestetikum je zvoleno ze skupiny, sestávající z lidocainu, tetracainu, bupivacainu, prilocainu, mepivacainu, procainu, chlorprocainu, ropivacainu, dibucainu, etidocainu, benzocainu a farmaceuticky přijatelných solí takových látek a směsí takových látek.
  34. 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že lokálním anestetikem je lidokain.
  35. 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že triglycerid je zvolený ze skupiny, sestávající z mandlového oleje, ricínového oleje, kokosového oleje, kukuřičného oleje, oleje z
    - 32 *··· *· »··· bavlníkových semen, jojobového oleje, lněného oleje, oleje z hroznových semen, řepkového oleje, hořčičného oleje, olivového oleje, palmového oleje, palmojádrového oleje, podzemnicového oleje, saflorového oleje, sezamového oleje, sojového oleje, slunečnicového oleje, krambového oleje, oleje z pšeničných klíčků a jejich směsí.
  36. 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že triglyceridem je sojový olej.
  37. 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že přípravek z aloe je zvolen ze skupiny, zahrnující extrakt z listů aloe arbrorescens, extrakt z listů aloe barbandensis, extrakt z květú aloe barbandensis, gel aloe vera, extrakt z listů aloe ferox a jejich směsi.
  38. 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že přípravkem z aloe je gel aloe vera.
  39. 39. Zásobník, vyznačující se tím, že je upraven pro rozprašování, které obsahuje prostředek podle nároku 28.
CZ20023030A 2000-03-10 2001-03-06 Farmaceutický prostředek CZ20023030A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/523,652 US6455066B1 (en) 2000-03-10 2000-03-10 Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023030A3 true CZ20023030A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=24085856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023030A CZ20023030A3 (cs) 2000-03-10 2001-03-06 Farmaceutický prostředek

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6455066B1 (cs)
EP (1) EP1313456A2 (cs)
JP (1) JP2003526678A (cs)
KR (1) KR100764156B1 (cs)
AR (1) AR033808A1 (cs)
AU (2) AU4544901A (cs)
BR (1) BR0109150A (cs)
CA (1) CA2402296A1 (cs)
CZ (1) CZ20023030A3 (cs)
HU (1) HUP0300472A3 (cs)
IL (2) IL151671A0 (cs)
MX (1) MXPA02008828A (cs)
NO (1) NO20024309L (cs)
NZ (1) NZ521470A (cs)
PL (1) PL203847B1 (cs)
RU (1) RU2002126999A (cs)
SK (1) SK12962002A3 (cs)
WO (1) WO2001068138A2 (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7022683B1 (en) 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
WO2001047559A1 (fr) * 1999-12-27 2001-07-05 Teikoku Seiyaku Co., Ltd Pastilles a usage externe
US6455066B1 (en) * 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
DE10025890A1 (de) * 2000-05-25 2001-11-29 Euro Celtique Sa Dosierung von transdermalen Arzneimittelsystemen
GB0015617D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
US6500408B2 (en) 2001-01-27 2002-12-31 Jc Technologies, Inc. Enamel-safe tooth bleach and method for use
US6777000B2 (en) 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
US7494669B2 (en) 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
CZ307857B6 (cs) * 2001-03-16 2019-07-03 Alza Corporation Transdermální náplast pro podávání fentanylu nebo jeho analogu
US20030082225A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Mason Paul Arthur Sterile, breathable patch for treating wound pain
US6703398B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-09 Oliver Yoa-Pu Hu Orally administered analgesic compositions containing nalbuphine
DE10158199A1 (de) * 2001-11-27 2003-06-18 Beiersdorf Ag Juckreizstillende kosmetische und dermatologische Zubereitungen
US20030118632A1 (en) * 2001-12-26 2003-06-26 Larry Caldwell Methods and compositions for treating carpal tunnel syndrome
DE50310279D1 (de) * 2002-03-06 2008-09-18 Hexal Ag Transdermalsystem mit fentanyl
US20040202704A1 (en) * 2002-08-30 2004-10-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
DE10251256A1 (de) * 2002-11-04 2004-05-13 Novosis Ag Transdermales Wirkstoffabgabesystem für Oxybutynin
AU2004224329B2 (en) * 2003-03-21 2009-07-09 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for treatment of premature ejaculation
US20050042267A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. System for providing therapy to a portion of a body
DE10340428B4 (de) * 2003-09-02 2015-02-12 Acino Ag Opioides Analgetikum enthaltende transdermale Formulierung
DE102004002001A1 (de) * 2004-01-14 2005-08-11 Reinmüller, Johannes, Dr.med. Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DK1768650T3 (da) * 2004-06-04 2008-09-29 Camurus Ab Flydende depotformuleringer
US8907153B2 (en) * 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196293A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for treating photo damaged skin
US20070189978A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain
US20070189980A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Compositions and methods for treating alopecia
US20070196323A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070189977A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs
US20070196452A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20080019927A1 (en) * 2004-06-07 2008-01-24 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US20070196325A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating infections
US20070196457A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8741333B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20070190124A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
WO2006017632A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Cassel Douglas R An analgesic patch for sports injury and rehabilitation medicine and method to alleviate pain
US8449867B2 (en) 2004-08-31 2013-05-28 Stiefel Research Australia Pty Ltd Microemulsion and sub-micron emulsion process and compositions
RU2381023C2 (ru) * 2004-08-31 2010-02-10 Стифель Ресёрч Австралия Пти Лтд Способ получения микроэмульсий и субмикронных эмульсий и композиции на их основе
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US7718674B2 (en) * 2004-09-27 2010-05-18 Bridge Pharma, Inc. Methods of relieving neuropathic pain with the S-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060223788A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Cathcart Clifton H Analgesic composition for topical use
PL1874282T3 (pl) * 2005-04-06 2011-04-29 Adamas Pharmaceuticals Inc Sposoby i kompozycje do leczenia zaburzeń OUN
US9017717B2 (en) * 2006-01-16 2015-04-28 Peach Technologies Llc Bandage for facilitating transdermal respiration and healing
US7582609B2 (en) * 2006-03-01 2009-09-01 Digna Biotech, S.L. Method for the treatment of skin fibrosis and suitable compositions for such treatment
US20070280972A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-06 Zars, Inc. Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery
US7592458B2 (en) * 2006-07-21 2009-09-22 Wright George E Dermal anesthetic compounds and pharmaceutical compositions for inducing local anesthesia and mitigating neuropathic pain
US8318809B2 (en) * 2006-09-21 2012-11-27 Grayson John C Compositions and methods for treating jellyfish stings
DE102006048130A1 (de) * 2006-10-06 2008-04-10 Axxonis Pharma Ag Transdermales therapeutisches System mit zweiphasigem Freisetzungsprofil
DK2117521T3 (da) 2006-11-03 2012-09-03 Durect Corp Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain
US7829116B2 (en) 2006-11-14 2010-11-09 Momentive Performance Materials Inc. Adhesive-forming composition and blend of adhesives obtained therefrom
US7976951B2 (en) 2006-11-14 2011-07-12 Momentive Performance Materials Inc. Laminate containing an adhesive-forming composition
US20100041704A1 (en) * 2007-01-12 2010-02-18 Aberg A K Gunnar Dermal compositions of substituted amides and the use thereof as medication for pain and pruritus
WO2008133982A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Lectec Corporation Adhesive patch with aversive agent
NZ584190A (en) * 2007-10-15 2012-09-28 Alza Corp Once-a-day replacement transdermal administration of fentanyl
US8658699B2 (en) * 2008-05-19 2014-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Chemical permeation enhancers enhance nerve blockade by toxins
NZ591834A (en) 2008-10-02 2011-12-22 Mylan Inc Method of making a multilayer adhesive laminate
EP2742934A1 (en) 2008-10-06 2014-06-18 Mylan Technologies, Inc. Amorphous rotigotine transdermal system
US8679470B2 (en) 2008-11-28 2014-03-25 Luromed Llc Composition using cross-linked hyaluronic acid for topical cosmetic and therapeutic applications
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102010046464A1 (de) 2009-03-19 2011-04-21 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
JP5634679B2 (ja) * 2009-03-24 2014-12-03 リンテック株式会社 局所麻酔貼付剤
CA2757302A1 (en) * 2009-04-01 2010-10-07 Andrew Crockett Methods for treating myofascial, muscle, and/or back pain
US9186273B2 (en) * 2009-05-04 2015-11-17 Nuvo Research Inc. Methods of treating pains associated with neuroma, nerve entrapment, and other conditions
US9186334B2 (en) 2009-05-04 2015-11-17 Nuvo Research Inc. Heat assisted lidocaine and tetracaine for transdermal analgesia
AU2010279384A1 (en) 2009-08-05 2012-03-01 Wake Forest University Compositions and methods for inducing apoptosis in prostate cancer cells
US8778387B2 (en) * 2009-09-02 2014-07-15 Hyprotek, Inc. Antimicrobial medical dressings and protecting wounds and catheter sites
US8247390B2 (en) * 2009-09-28 2012-08-21 Luromed Llc Modified hydrophilic polymers containing hydrophobic groups
CA2782556C (en) 2009-12-02 2018-03-27 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
WO2011091322A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Hyprotek, Inc. Antimicrobial agents and methods of use
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
DE102010026883A1 (de) 2010-03-11 2011-12-15 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
JP5837518B2 (ja) * 2011-02-02 2015-12-24 大日本住友製薬株式会社 経皮吸収用貼付製剤
EP2671587B1 (en) * 2011-02-02 2017-07-26 Nitto Denko Corporation Patch preparation
US8512768B2 (en) 2011-02-23 2013-08-20 Miss Smarty Pants Enterprises, Inc. Pain relieving composition
US8293288B2 (en) 2011-02-23 2012-10-23 Edna Ma Pain relieving composition
CA2829354C (en) * 2011-03-07 2020-09-29 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods
US11786455B2 (en) 2011-05-10 2023-10-17 Itochu Chemical Frontier Corporation Non-aqueous patch
ES3034911T3 (en) 2011-05-10 2025-08-26 Itochu Chemical Frontier Corp Non-aqueous patch
MX368747B (es) 2011-05-10 2019-10-14 Itochu Chemical Frontier Corp Parche no acuoso de lidocaína y un agente de disolución que comprende un ácido orgánico y un polialcohol que están contenidos en un emplaste para usarse en el tratamiento de dolor muscular a través de la piel.
CA2850024C (en) 2011-09-27 2020-07-07 Itochu Chemical Frontier Corporation Non-aqueous patch comprising lidocaine
US20130199946A1 (en) 2012-02-06 2013-08-08 Hyprotek, Inc. Portable Medical Device Protectors
EP3045162B1 (en) 2012-07-26 2021-07-07 Camurus AB Opioid formulations
SG11201500554XA (en) 2012-07-26 2015-02-27 Camurus Ab Opioid formulations
WO2014123100A1 (ja) * 2013-02-05 2014-08-14 リンテック株式会社 貼付型表面麻酔剤
HK1220109A1 (zh) * 2013-03-15 2017-04-28 Nal Pharmaceutical Group Limited 含卡巴拉汀的经皮给药系统
DK2968225T3 (da) 2013-03-15 2019-05-27 Childrens Medical Ct Corp Neosaxitoxinkombinationsformuleringer til forlænget lokalanæstesi
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
MX2018008190A (es) 2015-12-30 2018-11-12 Corium Int Inc Sistemas y metodos para la administracion transdermica a largo plazo.
JP7174632B2 (ja) 2016-06-23 2022-11-17 コリウム， インコーポレイテッド 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス
US20180028461A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
US10300025B2 (en) 2016-07-27 2019-05-28 Corium, Inc. Donepezil transdermal delivery system
EP3490544A1 (en) 2016-07-27 2019-06-05 Corium International, Inc. Memantine transdermal delivery systems
AU2018392686A1 (en) 2017-12-20 2020-07-09 Corium Pharma Solutions, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
WO2019194871A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Erbst Steven Robert Therapeutic elastic bandage for modulating the endocannabinoid system
CN108853312B (zh) * 2018-09-25 2021-04-16 陕西天宇制药有限公司 聚桂醇外用凝胶及其制备方法
US11481438B2 (en) * 2020-05-26 2022-10-25 Hulu, LLC Watch sequence modeling for recommendation ranking
CN112438963A (zh) * 2020-11-11 2021-03-05 长沙晶易医药科技有限公司 一种利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用制剂及其应用
US20220331479A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-20 Remy Biosciences, Inc. Topical pain patch

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US720962A (en) * 1900-07-07 1903-02-17 Casimir Pauthonier Incandescent electric lamp.
US3892853A (en) 1967-05-22 1975-07-01 Aloe 99 & 0 Inc Stabilized aloe vera gel and preparation of same
US3814095A (en) 1972-03-24 1974-06-04 H Lubens Occlusively applied anesthetic patch
DE2823174A1 (de) 1977-07-06 1979-01-25 Astra Laekemedel Ab Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose
US4748022A (en) 1985-03-25 1988-05-31 Busciglio John A Topical composition
DE3522060A1 (de) 1985-06-20 1987-01-08 Liedtke Pharmed Gmbh Arzneipflaster fuer systemische anwendungen
US5272139A (en) 1986-08-27 1993-12-21 Cary George R Jr Amelioration or elimination of postoperative pain
US4917688A (en) 1987-01-14 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug
US5002974A (en) * 1988-04-04 1991-03-26 Warner-Lambert Co. Anesthetic/skin moisturizing composition and method of preparing same
US5279837A (en) * 1988-10-14 1994-01-18 Hill Richard J Styptic composition
US5411738A (en) 1989-03-17 1995-05-02 Hind Health Care, Inc. Method for treating nerve injury pain associated with shingles (herpes-zoster and post-herpetic neuralgia) by topical application of lidocaine
DE3919982A1 (de) 1989-06-19 1990-12-20 Liedtke Pharmed Gmbh Orale lipidarzneiform
US5417671A (en) 1990-05-23 1995-05-23 Jackson; Richard R. Medical devices having local anesthetic effect and methods of their manufacture
US5332576A (en) 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
JP3115625B2 (ja) 1991-03-30 2000-12-11 帝國製薬株式会社 リドカイン含有外用貼付剤
US5229130A (en) 1991-12-20 1993-07-20 Cygnus Therapeutics Systems Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems
US5356811A (en) * 1992-04-21 1994-10-18 Coats Billy C Method of processing stabilized aloe vera gel obtained from the whole aloe vera leaf
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5415866A (en) 1993-07-12 1995-05-16 Zook; Gerald P. Topical drug delivery system
US5466465A (en) 1993-12-30 1995-11-14 Harrogate Holdings, Limited Transdermal drug delivery system
DE4416927C1 (de) 1994-05-13 1995-08-31 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen aus Haftschmelzklebern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JP4124495B2 (ja) * 1995-03-22 2008-07-23 天藤製薬株式会社 局所麻酔組成物
DE19524691A1 (de) 1995-07-06 1997-01-09 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Innenohr und Labyrinth-Symptomen
DE19526031A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Rückenschmerz und Muskelverspannung
DE19526019A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Kopfschmerzen
US5658583A (en) 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
US5720962A (en) 1995-10-04 1998-02-24 Au Pharmaceuticals, Inc. Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion
EP0954260A1 (en) 1996-05-22 1999-11-10 Diversified Pharmaceuticals, Inc. Compositions, methods and devices for the transdermal delivery of drugs
JPH101441A (ja) * 1996-06-14 1998-01-06 Tendou Seiyaku Kk 局所麻酔組成物
US6210705B1 (en) 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US5955112A (en) 1998-02-11 1999-09-21 Kaplan; Jeffrey Non-stinging styptic pencil
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
CN1309562A (zh) * 1998-07-16 2001-08-22 纪念斯隆-凯特林癌症中心 包括一种阿片样物质镇痛剂和一种nmda拮抗剂的局部给药组合物
BR9915621B1 (pt) * 1998-11-24 2011-07-26 curativos.
US6469227B1 (en) 1999-12-10 2002-10-22 Lectec Corporation Antipruritic patch
US6455066B1 (en) * 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030009385A (ko) 2003-01-29
AR033808A1 (es) 2004-01-07
SK12962002A3 (sk) 2003-06-03
HUP0300472A3 (en) 2006-07-28
KR100764156B1 (ko) 2007-10-08
EP1313456A2 (en) 2003-05-28
HUP0300472A2 (hu) 2003-09-29
NZ521470A (en) 2004-07-30
US6746689B2 (en) 2004-06-08
US20030138505A1 (en) 2003-07-24
CA2402296A1 (en) 2001-09-20
PL203847B1 (pl) 2009-11-30
AU4544901A (en) 2001-09-24
NO20024309L (no) 2002-10-03
BR0109150A (pt) 2003-04-22
NO20024309D0 (no) 2002-09-09
AU2001245449B2 (en) 2007-03-22
WO2001068138A2 (en) 2001-09-20
IL151671A0 (en) 2003-04-10
MXPA02008828A (es) 2004-10-15
US6455066B1 (en) 2002-09-24
IL151671A (en) 2010-02-17
JP2003526678A (ja) 2003-09-09
WO2001068138A3 (en) 2002-01-17
PL357944A1 (en) 2004-08-09
RU2002126999A (ru) 2004-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6746689B2 (en) Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
AU2001245449A1 (en) Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
ES2592277T3 (es) Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos
TWI454249B (zh) 用於治療或預防甲癬或足癬之壓敏膠黏劑基質藥貼裝置
KR20250105683A (ko) 덱스메데토미딘 경피 전달 장치를 이용한 통증을 관리하는 방법
KR20100126830A (ko) 경피 흡수 제제
US20130209585A1 (en) Topical NMDA Antagonist Formulations for the Treatment of Peripheral Neuropathy
JP5789563B2 (ja) オピオイド鎮痛剤およびアロエ組成物を含む経皮製剤
US20060276550A1 (en) Topical compositions of ketamine and butamben and methods of their use
KR20230026449A (ko) (1s)-1-페닐-2-피리딘-2-일레탄아민의 국소 제형
Borude et al. BRIEF REVIEW ON NOVEL APPROACHES OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
CA3190558A1 (en) Cannabinoid and menthol transdermal delivery systems and methods
HK1117029A (en) Transdermal method and patch for nausea