SK12962002A3

SK12962002A3 - Použitie farmaceuticky prijateľného topického prostriedku, náplasť, prostriedok a nádoba

Info

Publication number: SK12962002A3
Application number: SK1296-2002A
Authority: SK
Inventors: Wilfried Fischer; Katharina Stoeger; Petra Huber
Original assignee: Epicept, Inc.
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2003-06-03
Also published as: HUP0300472A3; MXPA02008828A; EP1313456A2; IL151671A0; AU4544901A; CA2402296A1; IL151671A; KR100764156B1; JP2003526678A; HUP0300472A2; RU2002126999A; US20030138505A1; US6746689B2; KR20030009385A; WO2001068138A3; NO20024309L; PL357944A1; CZ20023030A3; NZ521470A; WO2001068138A2

Description

-1 Použitie farmaceutický prijateľného topického prostriedku, náplasť, prostriedok a nádoba

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje použitie farmaceutický prijateľného topického prostriedku na intradermálne podanie lokálnych anestetík prostredníctvom intradermálneho penetračného činidla.

Doterajší stav techniky

Podanie liekov prostredníctvom lokálnej kožnej aplikácie ponúka nesporné výhody oproti obvyklým spôsobom podania. Niektoré lieky napríklad nemôžu byť absorbované v tráviacom trakte a intravenózne alebo subkutánne podanie je bolestivé a agresívne. Ďalej, keď sa liečia lokalizované zdravotné ťažkosti prostredníctvom orálneho alebo intravenózneho podania, liek je skôr systémovo cirkulovaný, ako obmedzený na chorobou postihnutú oblasť.

Avšak nanešťastie, kvôli penetračnej rezistencii kože voči liekom je biodostupným prostredníctvom kožnej aplikácie len obmedzený počet liekov (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. str. 7). Koža je komplexný mnohovrstvový orgán s celkovou hrúbkou 2 až 3 mm. Tukový vankúš, rozlične hrubá tuková vrstva, je pod dermou. Derma je vrstva hutného spojivového tkaniva, ktoré podopiera epidermu. Epiderma zahrnuje vrstvu epitelových buniek a je približne 100 pm hrubá. Epiderma je ďalej rozdelená do množstva vrstiev, z ktorých najvrchnejšia vrstva je rohovitá vrstva (15 až 20 pm hrubá). Rohovitá vrstva zahrnuje vysoko hutné, keratinizované tkanivo a je hlavným zdrojom kožnej penetračnej a permeačnej rezistencie (Montagna, W. a Parakkal, P. F. (1974) The Structure and Function of Skin, Academic Press, New York a Holbrook, K. A. a Wolf, K. (1993) The Structure and Development of Skin, v: Dermatology in General Medicíne, zväzok 4, 4. vydanie, Eds. T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff, I. M. Feedberg, a K. F. Austen, McGraw Hill, Inc., New York, strany 97 až 145).

-2Vo všeobecnosti je podanie liekov prostredníctvom kože rozdelené do dvoch skupín: 1) transdermálne podanie a 2) intradermálne podanie. Transdermálne podanie zahrnuje transport cez kožu a do krvného riečišťa na liečenie systémových chorôb. Intradermálne podanie, na druhej strane, by malo poskytnúť kožný účinok udržaním farmakologických účinkov liekov lokalizovaných na intrakutánne oblasti penetrácie a ukladania lieku. V ideálnom prípade dôjde k intradermálnej absorpcii s malou alebo žiadnou systémovou absorpciou alebo nahromadením.

Pre intradermálnu absorpciu bol navrhnutý nasledujúci mechanizmu účinku: 1) oddelenie lieku od použitého nosného prostriedku do rohovitej vrstvy; 2) difúzia cez rohovitú vrstvu; 3) oddelenie od rohovitej vrstvy do epidermy. Transdermálna absorpcia, na druhej strane, ďalej zahrnuje: 4) difúziu cez epidermu; a 5) kapilárnu absorpciu (Potts a kol. (1992) Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, Ed. Mukhtar, H. CRC Press, strany 13 až 27).

V dôsledku kožnej rezistencii voči penetrácii liekov sú podstatné penetračné činidlá pri napomáhaní intradermálnemu a transdermálnemu podaniu lieku. Výraz penetračné činidlo sa vo všeobecnosti používa pre triedu chemikálií, ktoré zvyšujú rozdelenie a difúziu účinnej látky, (pozri napríklad, Ghosh, T. K. a kol. (1993), Pharm. Tech. 17(3) : 72 až 98; Ghosh, T. K. a kol. (1993), Pharm. Tech. 17(4) : 62 až 89; Ghosh, T. K. a kol. (1993), Pharm. Tech. 17(5) : 68 až 76; Pfister a kol. Pharm. Tech. 14(9) : 132 až 140, ktoré všetky sú sem zahrnuté odkazom). Ideálne penetračné činidlá by mali byť farmakologicky inertné, netoxické, nedráždivé a nealergénne, mali by byť kompatibilné so zložkami prostriedku, mali by mať rýchly nástup účinku a mali by byť reverzibilné v redukcii vlastností kožnej bariéry. Penetračné činidlá by sa taktiež mali dobre rozptýliť na koži s ohľadom na primeraný pocit kože. V praxi sú však len málokedy splnené všetky tieto ideálne požiadavky, a teda je tu potreba zdokonalených penetračných činidiel. (Aungst (1991) Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug delivery. V: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Ed. M. Szycher, strany 527 až 538).

Väčšina kožných liekových prostriedkov a penetračných činidiel bola vyvinutá na transdermálne podanie. Napríklad US patent č. 5,229,130 sa vzťahuje na použitie rastlinného oleja na zlepšenie transdermálnej penetrácie liekov cez kožu do

-3krvného riečišťa. US patent č. 5,229,130 uvádza, že rastlinné oleje (napr. mandľový olej, babasúový olej, ricínový olej, Clark A olej, kokosový olej, kukuričný olej, olej z bavlníkového semena, jojóbový olej, olej z ľanového semena, olej z horčičného semena, olivový olej, palmový olej, podzemnicový olej, saflórový olej, sezamový olej, sójový olej, slnečnicový olej a olej z pšeničných klíčkov) ako transdermálne penetračné činidlá robia pre široké spektrum farmaceutický účinných zlúčenín (napr. protiinfekčné lieky; analgetiká; anorektiká; antihelmintiká; antiartritiká; antiastmatiká; antikonvulzíva; antidepresíva; antidiabetiká; lieky proti hnačke; antihistaminiká; protizápalové lieky; prípravky proti migréne; a trankvilizéry) transdermálne podanie možným.

Hoci môžu transdermálne systémy doručovať lieky na liečenie systémových chorôb, čo sa týka riadenia podania lieku v prípade, že koža je terčovým miestom (t.j., intradermálne podanie), nie sú praktické. Riadené uvoľňovanie lieku do epidermy alebo dermy s istotou, že liek zostane predovšetkým obmedzený na jedno miesto a nedostane sa do krvného riečišťa v signifikantných množstvách si vyžaduje inovačné prístupy (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. (1997) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, strana 521). Ďalšou komplikáciou veci je to, že správanie penetračného činidla je silno závislé od lieku. To znamená, že dané penetračné činidlo nemusí nevyhnutne zvyšovať penetráciu všetkých liekov (Hori a kol. (1989) Classification of Percutaneous Absorption: Mechanisms-MethodologyDrug Delivery, 2. vydanie, EDS. R. L. Bronaugh a H. I. Maibach strany 197 až 211).

Určité anestetiká sú vhodné na lokálne podanie. Najmä amidové a esterové typy lokálnych anestetík (napr., lidokaín, tetrakaín, bupivakaín, prilokaín, mepivakaín, prokaín, chlórprokaín, ropivakaín, dibukaín, etidokaín, a benzokaín).

Tradične si úľava od bolesti pomocou lokálnych anestetík vyžaduje injekciu do oblasti nervových vlákien na ich zablokovanie (Jones M. Gregg AK, Anaesthesia 1999 Feb; 54(2):200). Zatiaľ čo topikálna aplikácia lokálnych anestetík môže prekonať nevýhody spojené s injekciou (najmä systémové nebezpečenstvá), táto metóda nebola široko používaná, hlavne, ako bolo uvedené vyššie, kvôli ťažkostiam dostať cez kožnú bariéru signifikantné koncentrácie lokálnych anestetík. Ale ak sa použije penetračné činidlo, zvyšuje sa nebezpečenstvo systémovej absorpcie, a to je významné, pretože amidové a esterové anestetiká sú systémovo toxické.

-4 Preto existuje potreba penetračných činidiel na intradermálne lokálne anestetické podanie. Penetračné činidlo by malo vyvažovať penetračné vlastnosti tak, že intradermálna penetrácia bude maximalizovaná a transdermálna penetrácia bude minimalizovaná. Navyše by činidlo malo byť farmakologicky inertné, netoxické, nedráždivé a nealergénne, malo by byť kompatibilné so zložkami prostriedku, malo by mať rýchly nástup účinku a mal by sa dobre rozptýliť na koži s ohľadom na primeraný pocit kože.

Teraz sa zistilo, že triglyceridy a prípravky zaloe sú intradermálnymi penetračnými činidlami na zlepšenie penetrácie topikálne aplikovaných lokálnych anestetík cez rohovitú vrstvu a do epidermy alebo dermy, bez prítomnosti systémovej absorpcie anestetika.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob podania lokálneho anestetika subjektu potrebujúcemu lokálne anestetikum, ktorý zahrnuje aplikovanie farmaceutický prijateľného topikálneho prostriedku na kožu subjektu, pričom tento zahrnuje terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a penetráciu zvyšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej ztriglyceridu, prostriedku zaloe a ich zmesi.

V ďalšom uskutočnení je farmaceutický prijateľný topikálny prostriedok v náplasti. Výhodne, nie je prítomná žiadna významná systémová absorpcia lokálneho anestetika. Jedným ukazovateľom nesystémovej absorpcie je, že trvanie lokálnej anestézy poskytnutej pomocou lokálneho anestetika, zväčšené pomocou triglyceridu je približne také isté ako v prípade bez použitia triglyceridu. V podstate je trvanie lokálneho anestetického účinku zväčšeného prostredníctvom penetračných vlastností triglyceridov ekvivalentné trvaniu bez použitia triglyceridov, avšak výhodne je účinok intenzívnejší, čím tak umožňuje vyššiu efektívnosť liečby. Toto je prekvapujúce, pretože pri vyššej lokálnej anestetickej intenzite by sa očakávala aj pridružená vyššia systémová absorpcia.

-5V ešte ďalšom uskutočnení sa vynález vzťahuje na náplasť, ktorá obsahuje penetráciu zlepšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe, a ich zmesi a terapeuticky účinného množstva lokálneho anestetika na podanie tohto lokálneho anestetika subjektu potrebujúcemu účinok lokálneho anestetika, pričom náplasť je zabalená spolu s príbalovým letákom a tento leták obsahuje informácie zahrnujúce spôsob aplikovania náplasti na kožu.

V ešte ďalšom uskutočnení sa vynález vzťahuje na náplasť obsahujúcu vystuženie a na tlak citlivé akrylové adhezívum, pričom toto adhezívum obsahuje terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika a penetráciu zlepšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe, a ich zmesi.

V ďalšom uskutočnení sa vynález vzťahuje na prostriedok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a penetráciu zlepšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe, a ich zmesi.

Tieto a ďalšie črty, aspekty a výhody vynálezu budú lepšie pochopiteľné z odkazu na nasledujúci detailný opis, príklady a priložené nároky.

Detailný opis vynálezu

V jednom uskutočnení sa vynález vzťahuje na spôsob podania lokálneho anestetika subjektu potrebujúcemu účinok lokálneho anestetika, pričom tento spôsob zahrnuje aplikovanie farmaceutický prijateľného topikálneho prostriedku na kožu subjektu, pričom tento prostriedok zahrnuje terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a penetráciu zvyšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe a ich zmesi.

Použitý výraz „intradermálne penetračné činidlo“ znamená činidlo schopné transportu farmakologicky účinnej zlúčeniny cez rohovitú vrstvu a do epidermy alebo dermy, zatiaľ čo sa farmakologické účinky udržia obmedzené na intrakutánne oblasti penetrácie liečiv, výhodne s malou alebo žiadnou systémovou absorpciou.

-6„Penetráciu zvyšujúce množstvo“ intradermálneho penetračného činidla je množstvo, ktoré zvýši lokálnu anestetickú rýchlosť cez rohovitú vrstvu vzhľadom na penetračnú rýchlosť bez použitia intradermálneho penetračného činidla. Podľa vynálezu zahrnujú výhodné intradermálne penetračné činidlá triglyceridy a prípravky z aloe.

Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný topikálny prostriedok“ znamená akýkoľvek prostriedok, ktorý je farmaceutický prijateľný na intradermálne podanie lokálneho anestetika aplikáciou prostriedku na epidermu. Podľa vynálezu bude „topikálny prostriedok“ minimálne obsahovať lokálne anestetikum a intradermálne penetračné činidlo. Výber topikálneho prostriedku bude závisieť od niekoľkých faktorov, ktoré zahrnujú typ zdravotnej ťažkosti, ktorá má byť liečená, fyziochemické charakteristiky lokálneho anestetika a iných prítomných excipientov, ich stability v prostriedku, dostupného výrobného zariadenia a cenových obmedzení.

Tu použitý výraz „terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika“ znamená také množstvo anestetika, ktoré je potrebné na vyvolanie lokálneho anestetického účinku, ktorý postačuje na liečenie alebo zlepšenie stavu zhoršeného alebo vyvolaného prostredníctvom stimulácie subdermálnych zmyslových nervových receptorov. Výhodne, lokálne anestetikum nepenetruje cez kožu a do krvného riečišťa.

Tu použitý výraz „subjekt znamená akékoľvek zviera, výhodne cicavca a najvýhodnejšie človeka.

Tu použitý výraz „trigľycerid“ znamená akýkoľvek triester glycerolu. Na účely vynálezu sú použiteľné triglyceridy všeobecného vzorca I o

₂HC—0—U-	-R¹
	0
₂H(		II	02
-z· U	0 u	K*
₂h<	3-0-	x	-R³

kde výhodnými skupinami R¹, R² a R³ sú nezávisle C4-24 uhľovodíkové skupiny s rozvetveným alebo priamym reťazcom, so žiadnou alebo viacerými dvojitými väzbami, výhodne Ci₆.₂o uhľovodíkové skupiny s rozvetveným alebo priamym

-7reťazcom, so žiadnou alebo tromi dvojitými väzbami. Výhodne je triglycerid získaný z prírodného zdroja, akým je napríklad zviera (napr. loj, bravčová masť, hovädzí tuk, mliečny tuk a rybie oleje, napríklad akým je olej zo sleďa) alebo rastlina. Pre potreby vynálezu sú obzvlášť výhodné rastlinné oleje, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú napríklad oleje z jadier, akými sú napríklad mandľový olej a orechový olej; ricínový olej; olej z kokosových orechov; kukuričný olej; bavlníkový olej; jojóbový olej; ľanový olej; olej z hroznových semien; repkový olej; horčičný olej; olivový olej; palmový olej a olej z palmových jadier; podzemnicový olej; saflórový olej; sezamový olej; sójový olej; slnečnicový olej; krambeový olej; olej z pšeničných klíčkov; kakaové maslo alebo ich zmesi. Sójový olej je výhodným rastlinným olejom na použitie pre potreby vynálezu. Ak sa to požaduje, môžu byť rastlinné oleje spracované napr. pomocou hydrogenácie.

Tu použitý výraz „prípravok zaloe“ znamená akýkoľvek extrakt alebo spracovanú formu rastliny zrodu aloe, čeľaď Liliaceae. Napríklad, pre potreby vynálezu môžu byť extrakty a spracované formy aloe získané z druhov aloe arbrorescens, aloe barbandensis alebo aloe ferox. Spracovávaná alebo extrahovaná môže byť ktorákoľvek časť rastliny, napríklad list, stonka alebo kvet. Príklady vhodných prípravkov z aloe zahrnujú extrakt z listov aloe arbrorescens (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ); extrakt z listov aloe barbandensis (Florida Food Products, Inc., Eustis, FL); extrakt z kvetov aloe barbandensis (Tri-K, Industries, Emerson, NJ); aloe barbandensis gél (Active Organics, Dallas, TX); a extrakt z listov aloe ferox (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ). Výhodným prípravkom z aloe pre potreby vynálezu je aloe barbandensis gél, ktorý je čerstvým lepkavým gélom, získaným z parenchymatického pletiva v strede listu - tu označované ako „aloe-vera gél“.

Tu použitý výraz „lokálne anestetikum“ znamená akýkoľvek liek, ktorý poskytuje lokálne znecitlivenie alebo analgéziu, alebo akýkoľvek liek, ktorý poskytuje oblastné zablokovanie nocicepčných dráh (aferentných a/alebo eferentných). Lokálnym anestetikom môže byť akékoľvek známe lokálne anestetikum alebo také, ktoré bude vyvinuté. Príklady lokálnych anestetík, vhodných pre potreby vynálezu zahrnujú: ambukaín, amalanón, amylkaín, benoxinát, benzokaín, betoxykaín, bifenamín, bupivakaín, butakaín, butamben, butanilikaín,

-8butetamín, butoxykaín, kartikaín, chlórprokaín, kokaetylén, kokaín, cyklometykaín, dibukaín, dimetysochín, dimetokaín, diperodon, diklonín, akogonidín, ekogonín, euprocín, fenalkomín, formokaín, hexylkaín, hydroxyteterakaín, izobutyl-p-aminobenzoát, leucinokaín, levoxadrol, lidokaín, mepivakaín, meprylkaín, metabutoxykaín, metylchlorid, myrtekaín, naepaín, oktakaín, ortokaín, oxetazaín, parentoxykaín, fenakaín, fenol, piperokaín, piridokaín, polidokanol, pramoxín, prilokaín, prokaín, propanokaín, proparakaín, propipokaín, propoxykaín, pseudokokaín, pyrokaín, ropivakaín, salicylalkohol, tetrakaín, tolykaín, trimekaín, zolamín alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo ich zmes.

Výhodné sú lokálne anestetiká amidového a esterového typu. Amidový typ lokálnych anestetík je charakterizovaný amidovou funkčnou skupinou, zatiaľ čo esterový typ lokálnych anestetík obsahuje esterovú funkčnú skupinu. Výhodnými lokálnymi anestetikami amidového typu sú: lidokaín, bupivakaín, prilokaín, mapivakain, etidokaín, ropivakaín, dibukaín a ich zmesi. Výhodnými lokálnymi anestetikami esterového typu sú: tetrakaín, prokaín, benzokaín, chlórprokaín, ich farmaceutický prijateľná soľ, alebo ich zmes. Najvýhodnejším lokálnym anestetikom je lidokaín.

Význam výrazu „lokálne anestetikum“ taktiež zahrnuje lieky, ktoré sa bežne nespájajú s vlastnosťami lokálnych anestetík, ale ktoré majú lokálny anestetický účinok, napríklad nenarkotické analgetiká, akými sú napr. kyselina acetylsalicylová, ketoprofen, piroxikam, diklofenak, indometacín, ketorolak, Vioxx® a Celebrex®; narkotické a ópiové analgetiká, akými sú napr. alfentanyl, alylprodín, alfaprodín, anileridín, benzylmorfín, benzitramid, buprenorfín, butorfanol, klonitazén, kodeín, dezomorfín, dextromoramid, dezocín, diampromid, dihydrokodeín, dihydrokodeín enolacetát, dihydromorfín, dimenoxadol, dimefeptamol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanón, eptazocín, etoheptazín, etylmetyltiambutén, etonitazén, fentanyl, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, izometadón, ketobemidón, levorfanol, lofentanil, meperidín, meptazinol, metazokaín, metadón, metopon, morfín, myrofín, nalbufín, narceín, nikomorfín, norlevorfanol, normetadón, normorfín, norpipanón, ópium, oxykodón, oxymorfín, papaveretum, pentazocín, fenadoxón, fenazocín, fenoperidín, piminodín, pirtramid, proheptazín, promedol, propiram, propoxyfén,

-9remifentanil, sufentanil, tilidín a ich farmaceutický prijateľné solí alebo ich zmesi. Ako príklad pozri US patent č. 5,589,480 (napr. morfín alebo morfínsulfát) a iné.

Ďalej, aby sa zvýšila efektivita a znášanlivosť predkladanej topikálne účinnej terapie, môžu sa lokálne anestetiká kombinovať s rôznymi farmakodynamikami a farmakokinetikami do farmaceutický prijateľného topikálneho prostriedku. Výhodnou kombináciou lokálnych anestetík je lidokaín a prilokaín a inou výhodnou kombináciou je lidokaín a tetrakaín.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ (prijateľné soli)“ tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak znamená tie soli, ktoré si zachovávajú biologickú efektivitu a vlastnosti neutrálnych lokálnych anestetík a ktoré nie sú inak neprijateľné na farmaceutické použitie.

Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli kyslých alebo zásaditých skupín, ktorých skupiny môžu byť prítomné v lokálnych anestetikách. Lokálne anestetiká používané v predkladanom vynáleze, ktoré sú v prírode bežné, sú schopné tvorby širokej škály solí s rozličnými anorganickými a organickými kyselinami. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou bežných lokálnych anestetík, použitých v rámci tohto vynálezu sú tie, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinou, napr. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, akými sú napr. hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, dusičnanové, síranové, hydrogensíranové, fosforečnanové, kyslé fosforečná nové, izonikotinátové, octanové, mliečnanové, salicylátové, citranové, vínne, pantotenátové, bitartrátové, askorbátové, jantaranové, maleátové, gentisinátové, fumarátové, glukonátové, glukaronátové, sacharátové, mravčanové, benzoátové, glutamátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové (napr. 1,ľ-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoátové)) soli. Lokálne anestetiká predkladaného vynálezu, ktoré obsahujú aminoskupinu môžu okrem už vyššie spomenutých kyselín tvoriť farmaceutický prijateľné soli s rozličnými aminokyselinami. Vhodné zásadité soli sa tvoria z netoxických solí a príkladmi sú soli hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka, zinku a dietanolamínu. Kvôli prehľadu farmaceutický prijateľných solí pozri Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977), sem začlenené odkazom.

- 10Podľa predkladaného vynálezu môže byť použitá akákoľvek kombinácia prípravku z aloe a triglyceridu, napríklad zmes sójového oleja a aloe-vera gélu.

Kombinácia intradermálneho penetračného činidla a lokálneho anestetika podľa predkladaného vynálezu môže byť podávaná prostredníctvom topikálneho prostriedku alebo prostredníctvom náplasti obsahujúcej topikálny prostriedok. Výhodne, topikálne prostriedky a náplasťové systémy poskytujú riadené uvoľňovanie lokálneho anestetika do dermy.

V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu obsahuje topikálny prostriedok nosičový systém. Farmaceutický účinné nosiče zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, rozpúšťadlá (napr. alkoholy, polyalkoholy, voda), krémy, pleťové mlieka, masti, oleje, náplasti, lipozómy, prášky, emulzie, mikroemulzie a pufrované roztoky (napr. hypotonický alebo pufrovaný soľný roztok) alebo akýkoľvek iný nosič známy v danej oblasti techniky na topikálne podanie liekov. Úplnejší zoznam v danej oblasti techniky známych nosičov poskytujú citované texty, ktoré sú štandardné v danej oblasti techniky, napríklad, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. vydanie, 1980 a 17. vydanie, 1985, obe publikované v Mack Publishing Company, Easton, PA, závery ktorých sú sem odkazom zahrnuté v celom svojom rozsahu.

Topikálne prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať excipienty. Vhodný je akýkoľvek farmaceutický prijateľný excipient. Príklady excipientov, ktoré môžu byť zahrnuté do topikálneho prostriedku zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, konzervačné prísady, antioxidanty, hydratačné látky, zmäkčovadlá, tlmivé činidlá, solubilizačné činidlá, iné penetračné činidlá, kožné ochranné prípravky, povrchovo aktívne látky a propelenty, bežné systémové od bolesti uľavujúce terapie a analgetiká, a lieky.

Vhodné konzervačné prísady zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, alkoholy, kvartérne amíny, organické kyseliny, parabény a fenoly.

Vhodné antioxidanty zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, kyselinu askorbovú a jej estery, bisulfit sodný, butylovaný hydroxytoluén, butylovaný hydroxyanizol, tokoferoly, a chelatačné činidlá, ako sú napríklad EDTA a kyselina citrónová.

-11 Vhodné hydratačné látky zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, glycerín, sorbitol, polyetylénglykoly, močovinu, a propylénglykol.

Vhodné tlmivé činidlá pre potreby vynálezu zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, pufre z kyseliny citrónovej, chlorovodíkovej a mliečnej.

Vhodné solubilizačné činidlá zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, kvartérne chloridy amónne, cyklodextríny, benzylbenzoát, lecitín a polysorbity.

Penetračné činidlá na použitie podľa predkladaného vynálezu zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, etylalkohol, izopropylalkohol, oktolylfenylpolyetylénglykol, kyselinu olejovú, polyetylénglykol 400, propylénglykol, N-decylmetylsulfoxid, estery mastných kyselín (napr. izopropylmyristan, metyllauran, glycerolmonoolejan, a propylénglykolmonoolejan); a /V-metylpyrolidón.

Vhodné kožné ochranné prípravky, ktoré môžu byť použité vtopikálnom prostriedku vynálezu zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, vitamín E olej, alantoin, dimetikón, glycerín, petrolátum, a oxid zinočnatý.

Topikálne prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať liečivé látky alebo ich farmaceutický prijateľné soli, napríklad, ale nie obmedzene, fungicídy, akými sú napríklad ciklopyrox, chlórxylenol, triacetín, sulkonazol, nystatin, kyselina undecylénová, tolnaftát, mikonizol, klotrimazol, oxikonazol, griseofulvin, ekonazol, ketokonazol, a amfotericín B; antibiotiká, akými sú napríklad mupirocín, ertromycín, klindamycín, gentamycín, polymyxín, bacitracín, a sulfadiazín strieborný, antiseptiká, akými sú napríklad jód, povidín-jód, benzalkoniumchlorid, kyselina benzoová, chlórhexidín, nitrofurazón, benzoylperoxid, peroxid vodíka, hexachlorofén, fenol, rezorcinol, a acetylpyridiniumchlorid; a protizápalové lieky, akými sú napríklad hydrokortizón, prednison, triamcilolón, betametazón, dexametazón.

V ešte ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu môžu byť do topikálneho prostriedku zahrnuté činidlá, ktoré predĺžia účinok lokálneho anestetika, akým je napríklad glukokortikosteroid (pozri US patent č. 5,922,340, sem zahrnutý odkazom) alebo vazokonstriktor, akým je napríklad katecholamín.

Topikálny prostriedok podľa vynálezu sa môže na kožu aplikovať prostredníctvom nádoby prispôsobenej na rozprašovanie.

Po aplikácii topikálneho prostriedku na epidermu môže byť plocha prekrytá obkladom. Tu použitý výraz „obklad“ znamená kryt, ktorý slúži na ochranu

-12 povrchovo aplikovaného liekového zloženia. „Obklad“ zahrnuje také prekrytia, akými sú napríklad obväz, ktorý môže byť priepustný alebo nepriepustný a rôzne inertné prekrytia, akými sú napríklad igelitová baliaca fólia alebo iná neabsorbujúca fólia. Výraz „obklad“ taktiež zahrnuje netkané alebo tkané prekrytia, ktoré umožňujú transport tepla a pár. Tieto prekrytia umožňujú chladenie liečenej oblasti, čo poskytuje väčší komfort.

Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu je topikálny prostriedok, zahrnujúci lokálne anestetikum a intradermálne penetračné činidlo obsiahnutý v náplasti, ktorá sa aplikuje priľahlo na plochu kože, ktorá sa má liečiť. „Náplasť“, ako sa tu používa, obsahuje minimálne topikálny prostriedok a kryciu vrstvu takú, aby náplasť mohla byť umiestnená na plochu kože, ktorá má byť liečená. Výhodne je náplasť vytvorená tak, aby maximalizovala prenos lieku cez rohovitú vrstvu a jeho doručenie do epidermy alebo dermy, a aby minimalizovala absorpciu do obehového systému, redukovala dobu oneskorenia, podporovala rovnomernú absorpciu a redukovala mechanické vplyvy.

Zložky náplasti výhodne pripomínajú viskoelastické vlastnosti kože a prispôsobujú sa koži počas pohybu, aby sa tak predišlo prílišnému namáhaniu šmykom a rozštiepeniu na vrstvy.

Náplasť zahrnujúca topikálny prostriedok podľa vynálezu má výhody voči konvenčným spôsobom podania. Jednou výhodou je, že dávka je riadená pomocou topikálnej plochy náplasti. Inou výhodou náplastí sú konštantná rýchlosť podania, dlhšia doba pôsobenia (schopnosť držať na koži 1, 3, 7 dní alebo dlhšie), lepšie vyhovenie pacientovi, neagresívne dávkovanie, a reverzibilný účinok (t.j. náplasť môže byť jednoducho odstránená).

Náplasť, vhodná na použitie podľa predkladaného vynálezu by mala minimálne obsahovať: (1) vystužovaciu vrstvu a (2) a nosič spolu s lokálnym anestetikom.

Výhodné náplasti zahrnujú (1) matricový typ náplasti; (2) zásobníkový typ náplasti; (3) viacvrstvový typ náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve; a (4) monolitný typ náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve; a (Ghost, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press,

- 13Inc., strany 249 až 297, zahrnuté sem odkazom). Tieto náplasti sú v danej oblasti techniky dobre známe a všeobecne komerčne dostupné.

Pri uplatnení predkladaného vynálezu v praxi sú obzvlášť výhodné matricový typ náplasti a typ náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve. Výhodnejšou náplasťou s liekom obsiahnutým v adhezíve je monolitný typ.

Matricová náplasť zahrnuje matricu obsahujúcu anestetikum, adhezívny povlak na vystužovacej fólii, a výhodne ohraničenie uvoľňovania. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutným zahrnúť nepriepustnú vrstvu, aby sa tak minimalizovala migrácia lieku do vystužovacej fólie (napr., US patent č. 4,336,243, sem zahrnutý odkazom). Matrica s obsahom anestetika drží na koži pomocou adhezívneho povlaku. Príklady vhodných anestetických matricových materiálov zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na, lipofilné polyméry, akými sú napríklad polyvinylchlorid, polydimetylsiloxán, a hydrofilné polyméry, akými sú napríklad polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, hydrogély založené na želatíne, alebo zmesi polyvinylpyrolidónu a polyetylénoxidu.

Vonkajšia úprava zásobníkového typu náplasti sa vyznačuje vystužovacou fóliou pokrytou adhezívom, a zásobníková časť zahrnuje liekový prípravok, výhodne vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorý je oddelený od kože prostredníctvom semipermeabilnej membrány (napr., US patent č. 4,615,699, sem zahrnutý odkazom). Adhezívom pokrytá vystužovacia fólia sa rozprestiera okolo okrajov zásobníka, aby sa tak vytvorilo sústredné tesnenie na kožu a tak držalo zásobník priľahlo ku koži.

Vonkajšia úprava monolitného typu náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve sa vyznačuje zaradením liekového prípravku do adhezívnej vrstvy skontaktovanej s kožou, vystužovacou fóliou a výhodne ohraničením uvoľňovania. Funkciou adhezívnej vrstvy je uvoľňovať anestetikum a priľnúť anestetickú matricu ku koži. Systém, kedy sa liek nachádza v adhezíve, nepotrebuje povlak na adhezívum, a teda veľkosť náplasti je minimalizovaná. Náplasti s liekom zahrnutým v adhezíve sú tenké a pohodlné (napr., US patent č. 4,751,087, sem zahrnuté odkazom).

Vonkajšia úprava viacvrstvového typu náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve sa vyznačuje tým, že ďalej obsahuje ďalšiu semipermeabilnú membránu medzi dvomi odlišnými adhezívnymi vrstvami s obsiahnutým liekom alebo adhezívnymi vrstvami s obsahom viacerých liekov pod jednou vystužovacou fóliou

- 14(Peterson, T. A. a Dreyer, S. J. Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477 až 478, sem zahrnuté odkazom).

Semipermeabilné membrány, užitočné pri zásobníkovom alebo pri víacvrstvovom type náplasti zahrnujú tenké nepriepustné etylénvinylacetátové fólie alebo tenké mikroporézne polyetylénové fólie, použité v zásobníkových náplastiach s mikrovrstvami v tuhom skupenstve.

Adhezíva použiteľné v typoch náplastiach s liekom obsiahnutým v adhezíve sú v danej oblasti techniky dobre známe a výber ľahko zvládne bežný praktický lekár. Tri základné typy bežne používaných adhezív sú polyizobutylény, silikóny a akryláty. Adhezíva použiteľné v rámci predkladaného vynálezu môžu byť používané v širokom rozsahu podmienok, akými sú napríklad vysoká a nízka vlhkosť, kúpanie, potenie, atď. Výhodne je adhezívom látka založená na prírodnej alebo syntetickej gume; polyakrylát, akým je napríklad polybutylakrylát, polymetylakrylát, poly-2-etylhexylakrylát; polyvinylacetát; polydimetylsiloxán; alebo hydrogély (napr., vysokomolekulový polyvinylpyrolidón a oligomérny polyetylénoxid). Najvýhodnejším adhezívom je na tlak citlivé akrylové adhezívum, napríklad adhezíva Durotak® (napr., Durotak® 2052, National Starch and Chemicals). Adhezívum môže obsahovať zahusťovadlo, akým je napríklad kremenné zahusťovadlo (napr., Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, NJ) alebo zosieťovacie činidlo, akým je napríklad alumíniumacetylacetonát.

Vhodné ohraničenia uvoľňovania zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na okluzívne, nepriehľadné, alebo číre polyesterové fólie s tenkou vrstvou na tlak citlivého ohraničenia uvoľňovania (napr., zmes silikón-fluórsilikón), a na perfluóruhľovodíku založené polyméry.

Vystužovacie fólie môžu byť okluzívne alebo permeabilné a sú odvodené zo syntetických polymérov, akými sú napríklad polyestery polyolefínových olejov, polyetylén, polyvinylidénchlorid, a polyuretán alebo z prírodných materiálov, akými sú napríklad bavlna, vlna atď. Okluzívne vystužovacie fólie, akými sú napríklad syntetické polyestery, vedú k hydratácii vonkajších vrstiev rohovitej vrstvy, zatiaľ čo neokluzívne výstuže umožňujú ploche dýchať (napr., podporovať prenos vodnej pary z povrchu kože). Výhodnejšie je vystužovacou fóliou okluzívna polyolefínová

- 15fólia (Alevo, Dreieich, Germany). Hrúbka polyolefínovej fólie je výhodne približne 0,6 až približne 1 mm.

Obzvlášť výhodná povrchová úprava zahrnuje polyolefínovú fóliu a na tlak citlivé akrylové adhezívum zahrnujúce účinné látky a akékoľvek excipienty.

Navyše, aby bola predkladaná liečba bezpečnejšia, špecificky použiteľná a celkovo viac zvládnuteľná, predkladaná náplasť môže mať taký geometrický tvar, aby tento zodpovedal osobitým podmienkam oblasti použitia, Teda, tvar náplasti môže byť plochý alebo trojrozmerný, okrúhly, oválny, štvorcový, môže mať konkávne alebo konvexné vonkajšie tvary, alebo náplasť alebo obväz môže byť rozčlenená za alebo bez pomoci prídavných pomocných prostriedkov.

Výber vhodnej dávky pre aplikačné miesto má veľký význam. Rýchlosť intradermálneho anestetického podania z topikálneho prostriedku alebo náplasti je funkciou kožnej permeability, a ukázalo sa, že kožná permeabilita je rôzna na rôznych anatomických miestach v závislosti od hrúbky rohovitej vrstvy. Napríklad, vo všeobecnosti permeabilita vzrastá v rade od: plantárna klenba nohy, laterálny členok, dlaň, ventrálne predlaktie, dorzálne predlaktie, chrbát, hruď, stehno, brucho, koža na temene hlavy, podpazušie, čelo, a skrótum (Wester, R. C. a Maibach, H. I. (1989) Regional variation in Percutaneous Absorption: v Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery, 2. vydanie, Eds. R. L. Bronaugh a H. I. Maibach, Marcel Dekker, Inc., New York, strany 111 až 119 (sem zahrnuté odkazom)). Samozrejme, dávky a frekvencia dávkovania budú určené vyškoleným lekárskym pracovníkom.

Množstvo lokálneho anestetika v topikálnom prostriedku bude vo všeobecnosti z rozsahu od približne 1 percenta do približne 25 percent celkovej hmotnosti prostriedku, výhodne z rozsahu od približne 2 percent do približne 20 percent, ešte výhodnejšie z rozsahu od 3 percent do približne 6 percent celkovej hmotnosti prostriedku.

Keď sa použije kombinácia lokálnych anestetík, výhodnou kombináciou je eutektická zmes lidokaínu a prilokaínu. V takejto zmesi sa množstvo lidokaínu môže pohybovať v rozsahu od približne 0,5 percent do približne 12 percent, výhodne v rozsahu od približne 1 percenta do približne 7 percent, ešte výhodnejšie z rozsahu od 2,5 percent do približne 5 percent a množstvo prilokaínu sa môže pohybovať

- 16v rozsahu od približne 0,5 percent do približne 12 percent, výhodne v rozsahu od približne 1 percenta do približne 7 percent, ešte výhodnejšie z rozsahu od 2,5 percent do približne 5 percent. Výhodne je zmes tvorená ako olej vo vodnej emulzii.

Ďalšou výhodnou kombináciou lokálnych anestetík je zmes lidokaínu a tetrakaínu. V takejto zmesi sa množstvo lidokaínu môže pohybovať v rozsahu od približne 0,5 percent do približne 12 percent, výhodne v rozsahu od približne 1 percenta do približne 7 percent, ešte výhodnejšie z rozsahu od 2,5 percent do približne 5 percent a množstvo tetrakaínu sa môže pohybovať v rozsahu od približne 0,5 percent do približne 12 percent, výhodne v rozsahu od približne 1 percenta do približne 7 percent, ešte výhodnejšie z rozsahu od 2,5 percent do približne 5 percent. Výhodne je zmes tvorená ako olej vo vodnej emulzii.

Množstvo intradermálneho penetračného činidla vtopikálnom prostriedku bude vo všeobecnosti z rozsahu od približne 1 percenta do približne 90 percent celkovej hmotnosti prostriedku, výhodne z rozsahu od približne 2 percent do približne 50 percent, ešte výhodnejšie z rozsahu od 3 percent do približne 10 percent celkovej hmotnosti prostriedku.

Intradermálne penetračné činidlo prítomné v topikálnom prostriedku podľa vynálezu môže zahrnovať zmes triglyceridu (napr. sójového oleja) a prípravku z aloe (napr. aloe-vera gélu). Keď sa použije takáto zmes, triglycerid môže byť prítomný v množstve od približne 0,5 percent do približne 45 percent celkovej hmotnosti prostriedku, výhodne od približne 1 percenta do približne 25 percent, ešte výhodnejšie od 1,5 percent do približne 5 percent celkovej hmotnosti prostriedku a prípravok z aloe môže byť prítomný v množstve od približne 0,5 percent do približne 45 percent celkovej hmotnosti prostriedku, výhodne od približne 1 percenta do približne 25 percent, ešte výhodnejšie od 1,5 percent do približne 5 percent celkovej hmotnosti prostriedku.

V prípade gélov, krémov alebo mastí, sú typicky potrebné 1 až 4 aplikácie denne. Všeobecne sa aplikuje na epidermu od približne 0,5 g/cm² do približne 5 g/cm², výhodne od približne 1 g/cm² do približne 2 g/cm² topikálneho prostriedku. Výhodne sa prostriedok aplikuje na kožnú plochu v množstve od približne 1 g/cm²do približne 2 g/cm². Výhodne sa po aplikovaní liečená oblasť prekryje obkladom.

- 17 Ak sa na dosiahnutie lokálneho anestetického účinku použije náplasť, požadovaný rozsah lokálneho umŕtvenia sa určí pomocou účinnej plochy povrchu podielu náplasti s obsiahnutým liekom, ktorá je v kontakte s kožou. Niekoľko síl (koncentrácií) dávok je výhodných v závislosti od typu zdravotnej ťažkosti, ktorá má byť liečená. Vo všeobecnosti môže lekár začať s menej silnou alebo stredne silnou náplasťou a potom, v závislosti od účinnosti zvýši alebo zníži dávku predpísaním vyššej alebo nižšej koncentrácie anestetika alebo náplasti s väčšou alebo menšou plochou povrchu, alebo v niektorých prípadoch, viacvrstvových náplastí.

Výhodne bude lokálne anestetikum zahrnuté v náplasti v množstve od približne 0,5 percent do približne 40 percent celkovej hmotnosti náplasti, výhodne od približne 10 percent do približne 30 percent, ešte výhodnejšie od približne 15 percent do približne 25 percent, a najvýhodnejšie od približne 18 percent do približne 22 percent celkovej hmotnosti náplasti.

Keď sa v náplasti použije kombinácia lokálnych anestetík, výhodnou kombináciou je eutektická zmes lidokaínu a prilokaínu. V takejto zmesi sa môže množstvo lidokaínu pohybovať v rozmedzí od približne 0,25 percent do približne 20 percent, výhodne od približne 1 percenta do približne 15 percent, ešte výhodnejšie od približne 2 percent do približne 10 percent, a množstvo prilokaínu sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 0,25 percent do približne 20 percent, výhodne od približne 1 percenta do približne 15 percent, ešte výhodnejšie od približne 2 percent do približne 10 percent.

Ďalšou výhodnou kombináciou lokálnych anestetík na použitie v náplasti je zmes lidokaínu a tetrakaínu. V takejto zmesi sa môže množstvo lidokaínu pohybovať v rozmedzí od približne 0,25 percent do približne 20 percent, výhodne od približne 1 percenta do približne 15 percent, ešte výhodnejšie od približne 2 percent do približne 10 percent, a množstvo tetrakaínu sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 0,25 percent do približne 20 percent, výhodne od približne 1 percenta do približne 15 percent, ešte výhodnejšie od približne 2 percent do približne 10 percent.

Vo všeobecnosti bude intradermálne penetračné činidlo zaberať od približne 0,5 percent do približne 40 percent celkovej hmotnosti náplasti, výhodne od približne 2 percent do približne 20 percent, ešte výhodnejšie od približne 3 percent do približne 6 percent celkovej hmotnosti náplasti.

- 18Intradermálne penetračné činidlo prítomné v náplasti podľa vynálezu môže zahrnovať zmes triglyceridu (napr., sójový olej) a prípravku z aloe (napr. aloe-vera gél). Keď sa použije takáto zmes, triglycerid môže byť prítomný v množstve od približne 0,25 percent do približne 25 percent celkovej hmotnosti náplasti, výhodne od približne 0,5 percent do približne 12 percent, ešte výhodnejšie od približne 1 percent do približne 5 percent celkovej hmotnosti náplasti a prípravok z aloe môže byť prítomný v množstve od približne 0,25 percent do približne 25 percent celkovej hmotnosti náplasti, výhodne od približne 0,5 percent do približne 12 percent, ešte výhodnejšie od približne 1 percent do približne 5 percent celkovej hmotnosti náplasti.

Kombinácia intradermálneho penetračného činidla a lokálneho anestetika podľa vynálezu môže byť použitá na liečenie zdravotných ťažkostí bežne liečených prostredníctvom povrchovej aplikácie lokálnych anestetík. Vynález je napríklad využiteľný pri liečbe drobných odrenín kože alebo rezných rán, uhryznutí hmyzom, bolestí hlavy, bolesti chrbta, alebo akejkoľvek bolesti alebo zdravotnej ťažkosti spôsobenej stimuláciou subdermálnych senzorických nervových receptorov (napr. nocireceptorov), alebo ktorá môže byť liečená pomocou oblastnej blokády nocicepčných dráh (aferentných a/alebo eferentných). Vynález môže byť taktiež použiteľný na lokálne znecitlivenie kože pred drobným chirurgickým zákrokom, akým je napríklad injekcia. Nové náplasti môžu byť aplikované niekoľko krát za deň, v závislosti od zdravotnej ťažkosti, ktorá sa má liečiť a od lekárskeho odporučenia. Vo všeobecnosti sa nová náplasť aplikuje približne každých 18 až približne každých 48 hodín. Ešte výhodnejšie sa náplasť aplikuje denne.

Hoci bol predkladaný vynález opísaný značne detailne s odkazom na isté výhodné uskutočnenia, možnými sú aj iné uskutočnenia. Preto zmysel a rozsah priložených nárokov nesmie byť obmedzený na opis výhodných, tu uvedených uskutočnení.

Nasledujúce príklady slúžia len na ilustračné účely a nemajú byť chápané ako obmedzujúce rozsah vynálezu v akomkoľvek zmysle.

Príklady uskutočnenia vynálezu

- 19 Príklad 1

Porovnanie aloe-vera gélu s propylénglykolom ako intradermálneho penetračného činidla

Štúdia sa viedla s 10 cm² matricovou náplasťou zloženou z 1 mm hrubej polyolefínovej pasty (ako okluzívne vystuženie), pokrytej akrylátovou matricom, pričom táto matrica obsahuje zmes lidokaínu a intradermálneho penetračného Činidla v akrylátovom polyméri.

Matrica sa pripravila zmiešaním lidokaínu (20 hmotnostných percent); akrylátového polyméru (Durotak® 387-2052, 75 % hmotn.); intradermálneho penetračného činidla; alumíniumacetylacetonátu (AI(ACAC)3, 0,4 % hmotn., ako zosieťovacieho činidla); a etanolu, pokiaľ zmes nebola homogénna. Je treba si uvedomiť, že väčšia hmotnosť propylénglykolu v porovnaní s aloe-vera gélom spôsobuje vyššiu rýchlosť odparovania propylénglykolu. Homogénna zmes sa potom naniesla na polyolefínovú fóliu pomocou stroja na ručné nanášanie v priemernej hrúbke približne 270 pm. Pokrytá fólia sa sušila približne 1 hodinu pri teplote približne 50 °C, aby sa odparil etanol a tým sa vytvorila náplasť. Priemerná hmotnosť suchej náplasti bola 50 g/m². Množstvá lidokaínu a intradermálneho penetračného činidla v každej náplasti sú uvedené v tabuľke 1, ako percento z celkovej hmotnosti náplasti.

Matricová náplasť sa aplikovala na predlaktie ôsmich dobrovoľníkov. Dobrovoľníci vykonávali bežné činnosti, ktoré zahrnovali aj kúpanie, počas ktorého všetky náplasti spoľahlivo držali prilepené počas celej štúdie. Po 24 hodinách boli náplasti odstránené. Všetci ôsmi dobrovoľníci uviedli lokálny anestetický účinok až do 5-tich hodín od doby odstránenia náplasti. Bezprostredne po odstránení náplasti bola každá z náplastí ôsmich dobrovoľníkov extrahovaná organickým rozpúšťadlom, aby sa vyextrahoval zvyškový lidokaín a hmotnosť lidokaínu, ktorý zostal v každej náplasti sa merala pomocou HPLC analýzy. Priemerná rýchlosť intradermálnej penetrácie lidokaínu do predlaktia dobrovoľníkov bola počítaná v mg/deň ako počiatočná hmotnosť lidokaínu mínus hmotnosť lidokaínu, ktorý zostal v náplasti po štúdii, ako sa určilo pomocou HPLC, spriemerované na ôsmich dobrovoľníkov.

-20Tabuľka 1: Množstvá lidokaínu a intradermálneho penetračného činidla v každej náplasti a penetračné údaje

Číslo	Hmotn. % lidokaínu	Intradermálne penetračné činidlo	Koncentrácia intradermálneho penetračného činidla	Priemerná intradermálna kožná penetračné rýchlosť (mg/deň)
1	20%	aloe-vera gél	10 %	26
2	24%	aloe-vera gél	7,5 %	28
3	20%	propylénglykol	20%	18

Penetračné rýchlostné dáta v tabuľke 1 naznačujú, že aloe-vera gél je ako intradermálne penetračné činidlo lepší ako propylénglykol.

Príklad 2

Porovnanie sójového oleja s propylénglykolom ako intradermálneho penetračného činidla cm² matricová náplasť zložená z 1 mm hrubého polyolefínovej pasty pokrytej akrylátovou matricou, pričom matrica obsahuje zmes lidokaínu a intradermálneho penetračného činidla v akrylátovom polyméri sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 1. Do prípravku 1 bol zahrnutý zahusťovač (3 % hmotn. Aerosilu). Množstvá lidokaínu a intradermálneho penetračného činidla v každej náplasti sú uvedené v tabuľke 2 nižšie, ako percento z celkovej hmotnosti náplasti.

Náplasť bola umiestnená na časti obnaženej myšej kože s väčšou plochou ako je plocha náplasti, pričom menší povrch myšej kože bol uvedený do kontaktu s fyziologickým fosfátovým pufrom počas 24 hodín. Hmotnosť lidokaínu v tlmivom roztoku sa stanovila pomocou HPLC analýzy, tak ako je určené vyššie. Intradermálna rýchlosť absorpcie na jednotkovú plochu sa potom vypočítala ako podiel hmotnosti lidokaínu v tlmivom roztoku a veľkosti plochy náplasti. Pre každý prípravok boli urobené tri merania a hodnoty sa spriemerovali.

Tabuľka 2: Množstvá lidokaínu a intradermálneho penetračného činidla v každej náplasti a penetračné dáta

Prípravok	Hmotn. % lidokaínu	Intradermálne penetračné činidlo	Koncentrácia intradermálneho penetračného činidla	Intradermálna kožná penetrácia pg/cm²/24 hodín	Adhézne vlastnosti
1	20 %	propylénglykol	20	neurčené	príliš vysoké
2	20%	sójový olej	5	1000	dobré

Penetračné rýchlostné dáta v tabuľke 2 naznačujú, že sójový olej je ako intradermálne penetračné činidlo lepší ako propylénglykol.

Uvedené naznačilo pomerne jasne tie výstižnejšie a dôležité črty predkladaného vynálezu. Hoci je zjavné, že vynález, ktorý je tu zahrnutý, je dobre premyslený, aby spĺňal ciele určené vyššie, očakáva sa, že odborníci v danej oblasti techniky vynájdu početné modifikácie a uskutočnenia. Z toho dôvodu máme v úmysle, aby pripojené nároky zahrnovali všetky takéto modifikácie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie farmaceutický prijateľného topického prostriedku na výrobu lieku na podávanie lokálneho anestetika subjektu, ktorý potrebuje účinok lokálneho anestetika, kde liek sa má aplikovať na pokožku subjektu a prostriedok obsahuje terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a penetráciu zvyšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe a ich zmesi.
2. Použitie podľa nároku 1, pričom nedochádza k signifikantnej systémovej absorpcii lokálneho anestetika.
3. Použitie podľa nároku 1, kde množstvo lokálneho anestetika je od približne 1 percenta do približne 25 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
4. Použitie podľa nároku 1, kde množstvo lokálneho anestetika je od približne 3 percent do približne 6 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
5. Použitie podľa nároku 1, kde množstvo intradermálneho penetračného činidla je od približne 1 percenta do približne 90 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
6. Použitie podľa nároku 1, kde množstvo intradermálneho penetračného činidla je od približne 2 percent do približne 50 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
7. Použitie podľa nároku 1, kde lokálne anestetikum je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z lidokaínu, tetrakaínu, bupivakaínu, prilokaínu, mepivakaínu, prokaínu, chlórprokaínu, ropivakaínu, dibukaínu, etidokaínu, benzokaínu, ich farmaceutický prijateľných solí a ich zmesí.

-238. Použitie podľa nároku 1, kde lokálnym anestetikom je lidokaín.
9. Použitie podľa nároku 1, kde' triglycerid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z mandľového oleja, ricínového oleja, oleja z kokosových orechov, kukuričného oleja, bavlníkového oleja, jojóbového oleja, ľanového oleja, hroznového oleja, repkového oleja, horčičného oleja, olivového oleja, palmového oleja, oleja z palmových jadier; podzemnicového oleja, saflórového oleja, sezamového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, krambeového oleja, oleja z pšeničných klíčkov, a ich zmesi.
10. Použitie podľa nároku 1, kde triglyceridom je sójový olej.
11. Použitie podľa nároku 1, kde prípravok z aloe je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z extraktu z listov aloe arbrorescens, extraktu z listov aloe barbandensis, extrakt z kvetov aloe barbandensis, aloe-vera gélu, extraktu z listov aloe ferox a ich zmesi.
12. Použitie podľa nároku 1, kde prípravkom z aloe je aloe-vera gél.
13. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľný topický prostriedok obsahuje dve alebo viac lokálnych anestetík.
14. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľný topický prostriedok je pokrytý po nanesení obkladom.
15. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľný topický prostriedok je v náplasti.
16. Použitie podľa nároku 15, kde lokálne anestetikum je prítomné v množstve od približne 0,5 percent do približne 40 percent celkovej hmotnosti náplasti.

-2417. Použitie podľa nároku 15, kde lokálne anestetikum je prítomné v množstve od približne 15 percent do približne 25 percent celkovej hmotnosti náplasti.
18. Použitie podľa nároku 15, kde intradermáine penetračné činidlo je prítomné v množstve od približne 0,5 percent do približne 40 percent celkovej hmotnosti náplasti.
19. Použitie podľa nároku 15, kde intradermáine penetračné činidlo je prítomné v množstve od približne 2 percent do približne 20 percent celkovej hmotnosti náplasti.
20. Použitie podľa nároku 15, kde náplasť je typu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z monolitnej náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve, viacvrstvovej nápiasli s liekom obsiahnutým v adhezíve, matrice a zásobníka.
21. Použitie podľa nároku 15, kde náplasťou je typ náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve.
22. Použitie podľa nároku 15, kde náplasťou je monolitný typ náplasti s liekom obsiahnutým v adhezíve.
23. Použitie podľa nároku 15, kde náplasť obsahuje výstuž a na tlak citlivé akrylové adhezívum, pričom toto adhezívum obsahuje topický prostriedok.
24. Použitie podľa nároku 15, kde potreba účinku lokálneho anestetika zahrnuje bolesť chrbta alebo uhryznutie hmyzom.
25. Náplasť, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje penetráciu zlepšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe, a ich zmesi a terapeuticky účinného množstva lokálneho anestetika na podanie tohto lokálneho anestetika subjektu

-25potrebujúcemu účinok lokálneho anestetika, pričom náplasť je zabalená spolu s príbalovým letákom a tento leták obsahuje informácie zahrnujúce spôsob aplikovania náplasti na kožu.
26. Náplasť, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje výstuž a na tlak citlivé akrylové adhezívum, pričom toto adhezívum obsahuje terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika a perietráciu zlepšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe, a ich zmesi.
27. Náplasť podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že intradermálnym penetračným činidlom je sójový olej, aloe-vera gél alebo ich zmes a lokálnym anestetikom je lidokaín.
28. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo lokálneho anestetika alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a penetráciu zlepšujúce množstvo intradermálneho penetračného činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z triglyceridu, prípravku z aloe a ich zmesi.
29. Prostriedok podľa nároku 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že množstvo lokálneho anestetika je od približne 1 percenta do približne 25 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
30. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že množstvo lokálneho anestetika je od približne 3 percent do približne 6 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
31. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že množstvo intradermálneho penetračného činidla je od približne 1 percenta do približne 90 percent celkovej hmotnosti prostriedku.

-2632. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že množstvo intradermálneho penetračného činidla je od približne 2 percent do približne 50 percent celkovej hmotnosti prostriedku.
33. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že lokálne anestetikum je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z lidokaínu, tetrakaínu, bupivakaínu, priiokaínu, mepivakaínu, prokaínu, chlórprokaínu, ropivakaínu, dibukaínu, etidokaínu, benzokaínu, ich farmaceutický prijateľnej soli a ich zmesi.
34. Prostriedok podľa nároku 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že lokálnym anestetikom je lidokaín.
35. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že triglycerid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z mandľového oleja, ricínového oleja, oleja z kokosových orechov, kukuričného oleja, bavlníkového oleja, jojóbového oleja, ľanového oleja, oleja z hroznových semien, repkového oleja, horčičného oleja, olivového oleja, palmového oleja, oleja z palmových jadier; podzemnicového oleja, saflórového oleja, sezamového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, krambeového oleja, oleja z pšeničných klíčkov, a ich zmesi.
36. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že triglyceridom je sójový olej.
37. Prostriedok podľa nároku 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že prípravok z aloe je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z extraktu z listov aloe arbrorescens, extraktu z listov aloe barbandensis, extrakt z kvetov aloe barbandensis, aloe-vera gélu, extraktu z listov aloe ferox a ich zmesi.
38. Prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že prípravkom z aloe je aloe-vera gél.

-2739. Nádoba prispôsobená na rozprašovanie, vyznačujúca sa tým že obsahuje prostriedok podľa nároku 28.