JP2003512401A - 外科的に閉じた創傷部からの疼痛の局所的抑制または改善 - Google Patents

外科的に閉じた創傷部からの疼痛の局所的抑制または改善

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Abstract

(57)【要約】 外科的に閉じた創傷部からの痛みを皮内で抑制および改善するための非侵襲的かつ非全身的方法を開示する。この方法は、外部から外科的に閉じた創傷部の外表面への局部麻酔薬の局所的送達を含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、局所麻酔薬を局所投与することによって、外科的切開に伴なう疼痛
を局所的に抑制または改善する方法に関する。
【０００２】発明の背景 皮膚は、全体の厚さが2〜3mmの複雑な多層性の組織である。脂肪層（様々な厚
さの脂肪の層）が真皮の下に存在する。真皮は、表皮を支持する密な結合組織の
層である。表皮は、上皮細胞の層からなり、約100μmの厚さである。表皮は、さ
らに、いくつかの層に分類される。その中で、最も外側の層が角質層である(厚
さ15〜20μm）。角質層は高度に密な角化した組織であり、皮膚の透過・浸透抵
抗に関して主要な役割を担っている(Montagna, W. and Parakkal, P.F. (1974)
The Structure and Function of Skin(皮膚の構造および機能), Academic Press
, New York; および Holbrrok, K.A. and Wolf, K. (1993) The Structure and
Development of Skin(皮膚の構造および発生), Dermatology in General Medici
ne, Vol 1, 4th ed., T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolff, I.M. Feedber
g, and K.F. Austen編, McGraw Hill, Inc., New York, pp.97-145)。
【０００３】 皮膚の薬物透過抵抗性のため、皮膚科用製剤中の薬物は、極端な場合は約1％
、通常でも約15％程度が生物学的に利用されるにすぎない(Ghosh, T.K.; Pfiste
r, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interp
harm Press, Inc. p.7)。
【０００４】 外科的処置後、疼痛が疼痛受容器の刺激によって生じる。手術後または外傷後
の疼痛は、皮下の感覚神経受容器（すなわち、侵害受容器）の刺激によって引き
起こされる。そして、外傷は、最初の24〜48時間にわたって反応性浮腫の時期、
ならびに、サイトカインおよび化学反応物質の放出によって増大する。
【０００５】 外科医が創傷部を閉じた後では、疼痛予防（特に、外来患者の疼痛のコントロ
ールおよび管理）の選択肢は限られたものである。従来、創傷部の縫合後の疼痛
を防ぐためには、アヘン製剤およびNSAIDが全身的に（すなわち、循環系を介し
て生物の体内に）投与される。皮内の疼痛を局所的に抑制するといった適用例は
ほとんど見られないが、これはおそらく外科的に閉じた創傷部が無傷の皮膚と同
様に薬物透過バリアを提示することが予想されるからであろう。
【０００６】 疼痛を軽減する薬物の全身投与は、通常、経口投与または静脈内投与によって
行なわれる。米国医療政策研究局(AHCPR)ガイドラインにより提案された、疼痛
をコントロールする選択肢として、以下のものがある：非ステロイド系抗炎症薬
(NSAID)またはアヘン製剤の、伝統的な「必要時」投与計画または24時間連続投
与を利用した全身への投与(American Pain Society, 1989)。
【０００７】 しかしながら、全身性の薬物療法は、特に薬物を連続的に使用する場合に、有
害な副作用を伴なう。NSAIDSを用いた場合は、胃部障害、胃の内層および腸の粘
膜のびらん、ならびに出血のリスクが高い。アヘン製剤および麻酔薬の投与は、
呼吸抑制、鎮静作用、めまい、悪心および便秘などの好ましくない作用以外に、
高い薬物依存性というリスクがある。さらに、他の薬物を服用しながらこれらの
薬物を全身的に使用すると、有害な薬理学的相互作用を生じる可能性がある。当
然、多剤療法が必要となる外来の手術後患者にとっては、薬理学的相互作用はよ
り重大な問題となる。
【０００８】 全身性の薬物による疼痛防止とは対照的に、疼痛は局所的にも処置することが
できる。すなわち、痛みのある部位に疼痛緩和剤を直接送達することによるもの
である。したがって、例えば、局所麻酔またはNSAIDが疼痛部位に注射されるこ
ともある。
【０００９】 局所麻酔薬は、活動電位発生の主要な手段としてナトリウムチャンネルを利用
する神経軸索や他の興奮性膜に沿ったインパルス伝導を可逆的に遮断する。この
遮断作用は、身体の特定の部位における痛覚をブロックするために、臨床的に使
用することができる(Stricharts, G.R.編, Local Anesthetics, Handbook of Ex
perimental Pharmacology, Vol. 81, Springer, Berlin/New York, 1987)。さら
に、局所麻酔薬は一般的に良好な組織耐性を有し、また、ある場合には、局所麻
酔は殺菌性を有し、創傷治癒の経過中の局所的な血管神経支配に対して正の影響
を及ぼし得る。
【００１０】 従来、局所麻酔薬による疼痛の緩和は（少なくとも、外科的に閉じた創傷部の
ようなより疼痛の強い創傷の場合）、ブロックすべき神経線維領域への注射が必
要となる(Jones M. Gregg AK, Anaesthesia 1999 Feb; 54(2):200)。しかし、こ
の治療法による場合、疼痛部位で疼痛を緩和させる濃度に到達させることと、全
身性の吸収という負の作用と、の間で、医師はリスク／効果を考慮する事態に直
面することとなる。注射された局所麻酔薬の全身性の吸収は、用量、注射部位、
薬物の組織結合性等のいくつかの要因によって変化する。例えば、血管が非常に
多い部位への局所麻酔薬の注射は、より速い全身性の吸収を引き起こすこととな
り、したがって、不都合なことに、より高い薬物血中濃度に到達する。注射と同
様に、局所麻酔薬は、外科的に閉じる前の傷の開口部へ直接注入されてもいる（
例えば、米国特許第5,272,139号および第5,922,340号）。
【００１１】 全身性の吸収のリスクに加えて、局所注射は痛みを伴い、侵襲的であり、さら
に医師による投与を必要とする。当然、外科的に閉じた創傷部においては、非常
に敏感になっており、できるかぎり注射は避けるべきである。
【００１２】 局所麻酔薬の局所適用は注射に伴なう問題点の一部（特に、全身性の危険）を
克服しうるが、この方法は広くは使用されていない。これは、主として、前述し
たとおり、皮膚のバリアを通して十分な濃度を得ることの困難性によるものであ
る。局所投与のさらなる利点には、患者のコンプライアンスの向上および可逆的
作用（すなわち、該作用は適用部位から麻酔薬を取り除くことにより消失させる
ことができる）が含まれる(Ghosh, T.K.,; Pfister, W.R.,; Yum, S.I. Transde
rmal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. pp.33-112
)。
【００１３】 したがって、局所麻酔薬の局所投与は、通常、低濃度の麻酔薬で十分であるよ
うな軽度の疼痛を処置するときにのみ使用されてきた。例えば、擦り傷、皮膚刺
激からの軽度の疼痛に対する緩和のためである。さらに、局所麻酔薬の局所投与
は、注射針の挿入（例えば、血液サンプル採取、ワクチン接種、アレルギーテス
ト）ならびに表層部の外科的処置に先立って行なわれる局所麻酔のために使用さ
れている(Zookら, 米国特許第5,415,866号；Royds, R.B. 米国特許第5,466,465
号；Zhangeら, 米国特許第5,919,479号；およびBerkovitchら, J. Clin. Pharma
col. 35:295-297)。
【００１４】 古典的な局所麻酔薬（すなわち、アミド型およびエステル型）に加えて、より
効力のあるいくつかのNSAIDが、軽度の疼痛部位に局所適用するための局所用製
品の形で開発されている。例えば、Cordran(登録商標）テープは炎症および痒み
の症状の緩和のためにフルランドレノリドを送達する(Oclassen (1995) Cordon
Tape Package Insert, Oclassen Pharmaceutical, San Rafael, CA)。
【００１５】 しかし、要するに、縫合により閉じた後の創傷に伴なうより強い疼痛を治療す
ることを目的としては、局所麻酔薬の局所適用はこれまで知られていない。この
ことは、おそらく外科的に閉じた創傷部が、無傷の皮膚が有するものと同様の透
過困難性を示すと予想されるからであろう。
【００１６】 外科的に閉じた創傷部はしっかりと繋ぎ合わされている。開口創を閉じるため
の最も一般的な技法は、(非吸収性または吸収性の材料を用いる）縫合およびス
テープル（ホッチキス）留めである。これら機械的に閉じる方法は創傷境界で皮
膚組織に伸張を与え、これは上皮組織が創傷部へ移動し創傷部を覆うのを促進す
る。皮膚が治癒するにつれて、創傷部はより一層薬物を透過することができなく
なるが、それにもかかわらず、疼痛は持続する。また、最新の外科的縫合法およ
び手術中の止血法、創傷部の治療法は、適切な補助材料（例えば、組織接着剤等
）の使用により、止血を促進するのみならず、創傷部の縫合の状態およびコント
ロールを最適化するように大幅に進歩した。フィブリン系の生物学的接着剤は非
生物学的接着剤と比較して特に有利であることが明らかとなっている。これは、
フィブリン系生物学的接着剤が天然の凝固カスケードを模倣し、かつ、治癒過程
を促進するからである。
【００１７】 要するに、外科的に閉じた創傷部は、手術時に使用した（全身的または局所的
に注射された）最初の麻酔薬を一旦使いきると、再び生じる激痛を緩和するのに
十分な濃度の局所適用疼痛緩和剤の透過に対して、とてつもなく強固なバリアを
提示することが予想される。
【００１８】 これまでは、外科的に閉じた創傷部（例えば、ラポラソピー(laporasopy)等の
外科手術、または事故によるナイフでの切り傷等の手術によらない何らかの事件
から生じた、閉じた創傷部）からの疼痛に対する非侵襲的かつ非全身性の治療法
は利用可能でなかった。
【００１９】発明の概要 本発明は、外科的に閉じた創傷部で生じる切開疼痛を抑制または改善する非侵
襲的かつ非全身性の方法に関する。本発明者等は、局所適用した局所麻酔薬を使
用して外科的に閉じた創傷部に伴なう疼痛を治療することができることを見出し
た。
【００２０】 一実施形態において、本発明は、治療上有効な量の局所麻酔薬もしくは薬学的
に許容されるその塩を含有する薬学的に許容される局所薬物製剤を、創傷部の外
表面もしくは外表面に隣接する部位に適用することを含んでなる、被験者におい
て外科的に閉じた創傷部からの疼痛を抑制する方法を含む。創傷は、事故による
ナイフでの切り傷等、どのような創傷であってもよいが、好ましくは、外科的処
置により生じた創傷である。
【００２１】 好ましい実施形態においては、本発明の方法を使用して、腹腔鏡検査法、ヘル
ニア根治手術、胸部生検、または皮下腫瘍の切除により生じる外科的に閉じた創
傷部からの疼痛を抑制することができる。
【００２２】 任意の局所麻酔薬を本発明とともに使用することができる。好ましい局所麻酔
薬としては、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバ
カイン、プロカイン、クロロプロカイン、ロピバカイン、ジブカイン、エチドカ
インもしくはベンゾカイン、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。最も好
ましい局所麻酔薬はリドカインである。
【００２３】 別の実施形態では、本発明は、疼痛に苦しむ哺乳動物において外科的に閉じた
創傷部からの疼痛を抑制または改善するのに治療上有効な量の局所麻酔薬を含有
する貼付剤(patch)に関する。この貼付剤は説明書とともに包装されており、こ
の説明書には、貼付剤が外科的に閉じた創傷部の少なくとも一部を覆うように、
外科的に閉じた創傷部に貼付剤を適用することが明記されている。
【００２４】 本発明のこれらおよびその他の目的、構成および効果は、以下の詳細な説明、
実施例、さらに特許請求の範囲を参照することによって、より一層理解されるで
あろう。
【００２５】好ましい実施形態についての詳細な説明 本発明を使用して、薬学的に許容される局所薬物製剤の形態で局所麻酔薬を局
所適用することにより、外科的に閉じた創傷部からの疼痛を抑制または改善する
ことができる。この薬学的に許容される局所薬物製剤は貼付剤中に含まれていて
もよい。
【００２６】 本発明においては、「被験者」という用語は、イヌやネコのような家庭用の哺
乳動物を含む任意の哺乳動物を意味する。好ましくは、被験者はヒトである。
【００２７】 本明細書中で使用する場合、「局所麻酔薬」という用語は、局所的な無感覚も
しくは無痛覚をもたらすあらゆる薬物、または、侵害受容経路（求心性および／
または遠心性の経路）の局所的なブロックをもたらすあらゆる薬物を意味する。
また、「局所麻酔薬」の意味には、伝統的には局所麻酔特性と関連づけられてい
ないが、NSAID（例えば、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム
、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラック、Vioxx(登録商標）、および
Celebrex(登録商標））、米国特許第5,589,480号で記載されているようなオピオ
イド類（例えば、モルヒネもしくは硫酸モルヒネ）、ならびにその他の薬剤のよ
うな局所的麻酔効果を有する薬剤が包含される。
【００２８】 局所麻酔薬は、公知のまたは開発されるどのような局所麻酔薬であってもよい
。アミド型およびエステル型の局所麻酔薬が好ましい。アミド型局所麻酔薬はア
ミド官能基によって特徴づけられ、一方エステル型局所麻酔薬はエステル官能基
を含む。好ましいアミド型局所麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、プ
リロカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピバカイン、ジブカイン、および
それらの混合物が挙げられる。好ましいエステル型局所麻酔薬としては、テトラ
カイン、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、およびそれらの混合物
が挙げられる。最も好ましい局所麻酔薬はリドカインである。
【００２９】 局所麻酔薬が塩基性の官能基を有する場合、それは酸付加塩の形態または遊離
塩基として存在し得る。好ましい塩は、塩酸塩、臭化物、酢酸塩、クエン酸塩、
炭酸塩または硫酸塩である。しかし、局所麻酔薬は遊離塩基の形態であることが
好ましい。より好ましくは、リドカインを遊離塩基の形態で使用する。
【００３０】 さらに、本発明の局所的に有効な治療法の効力および耐性を向上させるために
、様々な薬物動態および薬物生体反応を有する局所麻酔薬を薬学的に許容される
局所薬物製剤の形態で組み合わせることができる。好ましい局所麻酔薬の組合せ
はリドカインとプリロカインであり、別の好ましい組合せはリドカインとテトラ
カインである。
【００３１】 「外科的に閉じた創傷部」という用語は、本明細書中で使用する場合、創傷部
位を含む皮膚の向かい合った縁同士が器具または材料によって一緒に結合するよ
うに閉じられている創傷を意味する。創傷は、外科医、医師、医師助手、救急医
療技師、または看護婦等の医療専門家によって閉じられることが好ましい。
【００３２】 外科的に閉じた創傷部とは、縫合糸（吸収性もしくは非吸収性、合成もしくは
天然）、ステープル、および生物学的接着剤を用いて閉じられた創傷部を含むが
、これらに限定されるものではない。
【００３３】 「局所薬物製剤」とは、局所的に皮膚へ適用するように設計された、薬物を含
有する製剤を意味し、例えば、ポリマーマトリックス、クリーム、ゲル、エマル
ジョン、または軟膏の形態の製剤である。
【００３４】 薬物の適用は、外科的に閉じた創傷部の外表面上または隣接部位に局所薬物製
剤を適用することにより達成される。好ましくは、局所薬物製剤は外科的に閉じ
た創傷部の表面へ直接適用される。本発明の薬学的に許容される局所薬物製剤は
、無菌的技法を使用して適用する必要がある。
【００３５】 「薬物」という用語は、疾患もしくは医学的状態の診断、治療、または予防に
使用する物質、あるいは、薬品の活性成分を意味する。当然、「薬物」という用
語は局所麻酔薬を含む。
【００３６】 本明細書中で使用する「貼付剤」は少なくとも局所薬物製剤と被覆層を含み、
この貼付剤は、外科的に閉じた創傷部上へ配置することにより、創傷部表面に隣
接して貼付剤／薬物製剤を位置づけることができる。貼付剤は、上部表皮の角質
層から真皮への薬物送達を最大にし、かつ、循環系への吸収を最小にし、遅れ時
間を短縮し、均一な吸収を促進し、機械的剥離が生じないように設計されること
が好ましい。
【００３７】 好ましくは、本発明の局所薬物製剤および貼付剤系は、外科的に閉じた創傷部
への局所麻酔薬の制御された放出を提供する。
【００３８】 本発明の一実施形態においては、この局所薬物製剤は担体系を含む。薬学的に
有効な担体としては、緩衝液（例えば、低張性もしくは緩衝生理食塩水）、リポ
ソーム等、または、当技術分野で公知の薬学的に許容される局所的担体が挙げら
れる。さらに好ましい担体としては、クリーム、軟膏、油、プラスター、および
エマルジョンが挙げられる。当技術分野で公知の担体に関するより詳しいリスト
は、当技術分野で標準的な参考書（例えば、Remington’s Pharmaceutical Scie
nces, 16th Edition (1980), 17th Edition (1985), Mack Publishing Company,
Easton, PA 発行)によって提供される。なお、その開示内容は参照により本明
細書中にその全文を組み込むものとする。
【００３９】 外科的に閉じた創傷部へ局所薬物製剤を適用した後、創傷部をドレッシングで
覆ってもよい。「ドレッシング」という用語は、本明細書中で使用する場合、包
帯などの覆うものを含む。これは、多孔性であっても無孔性であってもよく、様
々な不活性のカバー（例えば、プラスチックフィルムラップまたは他の非吸収性
フィルム）であることができる。また、「ドレッシング」という用語は、不織性
のカバーまたは織られたカバー、特に熱と水蒸気を通すことができる弾性体のカ
バーを含む。これらのドレッシング類は、疼痛部位を冷やすことができ、すぐれ
た快適性を提供する。
【００４０】 本発明の好ましい実施形態において、局所麻酔薬を含有する局所薬物製剤は、
外科的に閉じた創傷部の表面に隣接して適用する貼付剤中に含まれる。好ましく
は、貼付剤成分が皮膚の粘弾性に似ており、過度なずれや剥離を防止するように
動いている皮膚に順応するものである。
【００４１】 局所薬物製剤を含有する貼付剤は、単純な局所薬物製剤単独と比較して利点を
有する。1つの利点は、用量が貼付剤の表面積によって調節されることである。
貼付剤のその他の利点は、送達速度が一定していること、作用がより長い時間持
続すること（1、3、7日、またはそれより長い日数、皮膚に付着できる）、患者
のコンプライアンスが向上すること、非侵襲的投薬であること、および可逆性の
作用であること（すなわち、貼付剤を簡単に除去できる）等である。
【００４２】 本発明で使用するのに適切な貼付剤は、少なくとも、(1)バッキング層、およ
び(2)局所麻酔薬とともに配合された担体を含む必要がある。
【００４３】 好ましい貼付剤としては、(1)マトリックス型貼付剤、(2)レザバー型貼付剤、
(3)マルチラミネートDrug-In-Adhesive型貼付剤、および、(4)モノリシックDrug
-In-Adhesive型貼付剤が挙げられる（Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I.
Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p.
249-297、本明細書中に参照により組み入れる）。これらの貼付剤は当技術分野
において公知であり、一般的に市販されている。
【００４４】 本発明の実施のためには、マトリックス型およびDrug-In-Adhesive型貼付剤が
特に好ましい。さらに好ましいDrug-In-Adhesive型貼付剤はモノリシック型であ
る。
【００４５】 マトリックス型貼付剤は、麻酔薬含有マトリックス、接着性バッキングフィル
ムオーバーレイ、および好ましくはリリースライナーを含む。いくつかのケース
においては、バッキングフィルムへの薬物の移行を最小限にするために不透過性
層を含むことが必要となりうる（例えば、米国特許第4,336,243号、本明細書中
に参照により組み入れる）。麻酔薬含有マトリックスは接着性オーバーレイによ
って皮膚に対して保持される。適切な麻酔薬マトリックス材料の例としては、限
定するものではないが、ポリ塩化ビニル、ポリジメチルシロキサン等の親油性ポ
リマー、およびポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチンに基づ
くヒドロゲル、またはポリビニルピロリドン／ポリエチレンオキシド混合物等の
親水性ポリマーが挙げられる。
【００４６】 レザバー型貼付剤の設計は、接着剤で被覆されたバッキングフィルム、および
半透性の膜によって皮膚と分離される薬物製剤を（好ましくは、溶液または懸濁
液の形態で）含有するレザバー区画によって特徴付けられる（例えば、米国特許
第4,615,699号、本明細書中に参照により組み入れる）。接着剤で被覆されたバ
ッキング層がレザバーの境界周囲にまで及ぶことにより、皮膚との同心円的シー
ルをもたらし、創傷部に隣接してレザバーを保持する。
【００４７】 モノリシックDrug-In-Adhesive型貼付剤の設計は、皮膚に接触する接着剤層中
の薬物製剤、バッキングフィルム、および好ましくはリリースライナーを含める
ことに特徴を有する。接着剤は麻酔薬を放出する機能と麻酔薬マトリックスを皮
膚へ付着させる機能の両方を果たす。Drug-In-Adhesive方式は、接着性オーバー
レイを必要としないので、貼付剤の大きさを最小にすることができる。さらに、
Drug-In-Adhesive型貼付剤は、薄く、快適である（例えば、米国特許第4,751,08
7号、本明細書中に参照により組み入れる）。
【００４８】 マルチラミネートDrug-In-Adhesive型貼付剤の設計は、１枚のバッキングフィ
ルムの下にある２つの別個のDrug-In-Adhesive層または多数のDrug-In-Adhesive
層間に半透性の膜をさらに組み入れる(Peterson, T.A. and Dreyer, S.J. Proce
ed., Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21:477-478、本明細書中に
参照により組み入れる）。
【００４９】 半透性の膜（レザバー型またはマルチラミネート型にとって有用である）とし
ては、薄い無孔性のエチレンビニルアセテートフィルム、またはミクロラミネー
トソリッドステートレザバー型貼付剤で使用される薄い微小孔性のポリエチレン
フィルムが挙げられる。
【００５０】 Drug-In-Adhesive型貼付剤で使用するための接着剤は当技術分野において公知
であり、当業者によって容易に選択される。一般的に使用される３つの基本的タ
イプは、ポリイソブチレン、シリコーン、およびポリアクリレートである。本発
明において有用な接着剤は、広範囲の条件下（例えば、高湿度もしくは低湿度、
入浴、または発汗等）で機能できるものである。好ましくは、接着剤は、天然ま
たは合成ゴム、ポリアクリレート、ポリビニルアセテート、ポリブチルアクリレ
ート、ポリメチルアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ならびにヒドロゲル
（例えば、高分子量のポリビニルピロリドンおよびオリゴマーのポリエチレンオ
キシド）に基づく組成物である。最も好ましいのはポリアクリレートである。
【００５１】 適切なリリースライナーとしては、限定するものではないが、感圧性リリース
ライナー（例えば、シリコーン-フルオロシリコーンおよびパーフルオロカーボ
ン系ポリマー）の薄いコーティングを有する、閉鎖性の、不透明または透明なポ
リエステルフィルムが挙げられる。
【００５２】 バッキングフィルムは閉鎖性であっても透過性であってもよく、ポリオレフィ
ン油ポリエステル、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、およびポリウレタンの
ような合成ポリマーから、あるいは、木綿、羊毛のような天然の材料から誘導さ
れる。閉鎖性のバッキングフィルム（例えば、合成ポリエステル）は角質層の外
層の水和をもたらすのに対し、非閉鎖性のバッキングフィルムは貼付した領域の
呼吸を可能にする（すなわち、皮膚表面からの水蒸気の透過を促進する）。さら
に好ましくは、バッキングフィルムは閉鎖性であって、かつ、ポリオレフィン油
を含むものである。
【００５３】 さらに、本発明による治療方法を全体的に、より安全に、用途特異的に、かつ
、より管理しやすくするために、本発明の貼付剤は、適用領域の特別な条件に対
応するような幾何学的形状を有することができる。したがって、貼付剤の形状は
、平面または3次元的な円、楕円、四角形であることができ、また、凹型または
凸型の外面の形状を有することができる。あるいは、貼付剤またはバンデージ剤
は、さらなる補助的手段を伴ないまたは伴なわずに、対応する形状に利用者が分
割することもできる。
【００５４】 適用部位に対する適切な用量の選択は重要な考慮すべき事項である。局所薬物
製剤または貼付剤からの皮内への薬物送達速度は皮膚透過性の関数である。また
、皮膚透過性は、角質層の厚さに応じて解剖学的部位間で変化することが示され
ている。例えば、透過性は、通常、土踏まずから、くるぶしの側面、手のひら、
腹部前腕、背部前腕、背中、胸部、大腿部、腹部、頭皮、脇の下、前頭部、およ
び陰嚢の順で増大する(Wester, R.C. and Mabiach, H.I. (1989) Regional vari
ation in Percutaneous Absorption: In Percutaneous Absorption, Mechanism,
Methodology, Drug Delivery, 第２版, R.L. Bronaugh and H.I. Maibach編, M
arcel Decker, Inc., New York, pp. 111-119、参照により本明細書中に組み入
れる)。当然、用量および投与回数は、訓練を受けた医療専門家によって決定さ
れるであろうし、また、創傷の位置、大きさ、重症度、および外科縫合術の種類
等の多くの要因に左右されるであろう。
【００５５】 局所麻酔薬を含有するゲル、クリーム、または軟膏の形態の局所用製剤は、創
傷部とその周辺領域部分を覆うように外科的に閉じた創傷部付近に適用すること
ができる。局所薬物製剤中の局所麻酔薬の量は、通常、約1％〜約25％（重量％
）、好ましくは、約2％〜約20％、最も好ましくは、約3％〜約5％である。
【００５６】 ゲル、クリーム、または軟膏として、一般的に1日あたり1〜4回の適用が必要
となる。通常、約0.5 g/cm2〜約5 g/cm2、好ましくは、1 g/cm2〜約2 g/cm2の局
所薬物製剤が創傷部およびその周辺部に適用される。好ましくは、リドカイン局
所用製剤（製剤中、リドカイン濃度は約1％〜約10％、より好ましくは約2％〜約
5％）が、創傷部およびその周辺部の領域に約1 g/cm2〜約2 g/cm2の量で外科的
に閉じた創傷部に適用される。適用後、好ましくは、創傷部位をドレッシングで
被覆する。
【００５７】 局所麻酔薬の組合せが用いられる場合、好ましい組合せはリドカインとプリロ
カインの共融混合物である。このような混合物においてリドカインの量は約1％
〜約40％、好ましくは約2％〜約20％、より好ましくは約3％〜約5％の範囲であ
り、プリロカインの量は約0.5％〜約40％、好ましくは約2％〜約20％、より好ま
しくは約3％〜約5％の範囲である。該混合物は、好ましくは水中油型エマルジョ
ンとして製剤化される。
【００５８】 もうひとつの好ましい局所麻酔剤の組合せは、リドカインとテトラカインの混
合物である。このような混合物においてリドカインの量は約1％〜約40％、好ま
しくは約2％〜約20％、より好ましくは約3％〜約5％の範囲であり、テトラカイ
ンの量は約0.5％〜約40％、好ましくは約2％〜約20％、より好ましくは約3％〜
約5％の範囲である。該混合物は、好ましくは水中油型エマルジョンとして製剤
化される。
【００５９】 貼付剤が外科的に閉じた創傷部からの疼痛を軽減するために使用される場合、
疼痛軽減を達成するのに必要とされる局所麻酔薬の用量は、貼付剤の薬剤含有部
分の、皮膚に直接接触する活性表面積により決定される。創傷の重症度に応じて
、複数の用量強度が有利なものとなる。一般的に、医者は低度または中程度の強
度の貼付剤を用いた用量から開始し、その効果に応じて、麻酔薬濃度がより高い
またはより低い貼付剤、あるいは面積のより大きいまたは小さい貼付剤、また場
合によっては複数の貼付剤を処方することによって、用量を上げたり下げたりし
て調整することができる。
【００６０】 一般的には、該麻酔薬は貼付剤の重量の約0.5％〜約40％の範囲で含まれ、好
ましくは貼付剤重量の約10％〜約30％、より好ましくは約15％〜約25％、最も好
ましくは約18％〜約22％の範囲で含まれる。新しい貼付剤を１日に複数回適用し
てもよいが、好ましくは約18時間ごとから約48時間ごとに新しい貼付剤を適用す
る。より好ましくは毎日貼付剤を適用する。
【００６１】 本発明の別の実施形態においては、局所薬物製剤と貼付剤に使用する局所麻酔
薬は真皮内部に輸送可能な形態である。本発明によるこれらの薬物製剤の投与に
は、賦形剤の使用を含んでもよい。製薬上許容されるいかなる賦形剤も好適に使
用することができる。例えば、浸透促進剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤、保存剤
、抗生物質、その他がある。
【００６２】 本発明の方法は、鎮痛剤、麻酔剤、および催眠剤を含むその他の一般的な全身
性疼痛緩和治療と共に使用することができるが、これらに限定されるものではな
い。
【００６３】 本発明を実施する場合、薬剤やそれらの塩類を局所薬物製剤中や、貼付剤の適
当な部分または層中に配合してもよい。例えば、シクロピロックス、クロロキシ
レロール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、ト
ルナフテート、ミコナゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオ
フルビン、エコナゾール、ケトコノゾール、およびアンフォテリシンBなどの抗
真菌剤を配合してもよい。抗生物質には、ムピロシン、エリスロマイシン、クリ
ンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、スルファジアジ
ン銀、および同様のものが含まれる。殺菌剤としてはヨード、ポビジン−ヨード
(Povidine-iodine)、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニ
トロフラゾン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノー
ル、レソルシノール、および塩化セチルピリジニウム等を局所薬物製剤や貼付剤
中に含ませることができる。さらに、抗炎症剤として、ヒドロコルチゾン、プレ
ドニソン、トリアンシロロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、および同様の類
を含ませてもよい。
【００６４】 別の実施形態においては、浸透促進剤を局所薬物製剤や貼付剤中に含ませて、
皮膚を通過して内部への局所麻酔薬の輸送を最大化することができる（Ghosh,T.
K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(3):72-98; Ghosh,T. K. et al. (1993),
Pharm. Tech. 17(4):62-89; Ghosh,T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(5):
68-76）。浸透促進剤は薬理学的に不活性で、毒性がなく、かつアレルギーを引
き起こさないもので、迅速で可逆的に作用開始でき、また薬物製剤に適合したも
のであるべきである（Pfister et al. Pharm. Tech. 14(9):132-140、本明細書
中に参照により組み入れる）。
【００６５】 有用な浸透促進剤としては、エチルアルコール、イソピロピルアルコール、ま
たはオクチルフェニルポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定され
るものではない。より好ましい浸透促進剤としては、オレイン酸、ポリエチレン
グリコール400、プロピレングリコール、N−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸
エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、グリセロー
ルモノオレエート、およびプロピレングリコールモノオレエート）やN−メチル
ピロリドンが含まれる。
【００６６】 さらに本発明の別の実施形態においては、糖質コルチコイド（米国特許第5,92
2,340号を参照されたい）または血管収縮薬（例えば、カテコールアミン）等の
麻酔効果を延長させるような物質を含み得る。
【００６７】 本発明および付随するその多くの利点が前述の記載から理解されるであろう。
また、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、または、その重要な利点
を犠牲にすることなく、本発明の形態、構成、およびその部分の配列における様
々な改変が成され得ることは明らかであろう。以下に記載する実施例は、本発明
の単なる例示としての実施形態である。
【００６８】実施例１ テンション・フリー・メッシュヘルニア修復術を、約300人の鼠径ヘルニアの
男性患者および女性患者に実施した。約3インチの長さの切開を行ない、吸収性
の縫合糸(vicril sutures)を用いた層状表皮下縫合術に続いて4％リドカインレ
ザバー型貼付剤(米国特許第4,765,986号を参照されたい、本明細書中に参照によ
り組み入れる)を適用することによりヘルニアを治療した。新しい貼付剤を手術
後最初の48時間の間は約6時間ごとに適用し、補助的に経口用麻酔薬（イブプロ
フェン、Darvocet(登録商標)、Toradol(登録商標)、またはVicodin(登録商標)）
を患者の判断で投与した。患者に疼痛の緩和および患者が必要とした経口用麻酔
薬の量に関して質問した。約85％の患者がごくわずかな痛みを訴え、経口用麻酔
薬の必要性はほとんど訴えなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 41/00 41/00 Ａ６１Ｋ 31/167 // Ａ６１Ｋ 31/167 31/216 31/216 31/245 31/245 31/445 31/445 Ａ６１Ｊ 1/00 ３７０Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA72 AA81 BB31 CC01 FF31 FF68 4C084 AA17 MA32 NA10 NA12 ZA052 ZA082 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA04 MA32 NA10 NA12 ZA05 ZA08 4C206 AA01 AA02 DB15 DB43 GA01 GA31 MA01 MA04 MA52 MA83 NA10 NA12 ZA05 ZA08

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上有効な量の局所麻酔薬もしくはその薬学的に許容され
    る塩を含有する薬学的に許容される局所薬物製剤を、創傷部の外表面もしくはそ
    れに隣接して適用することを含む、被験者において外科的に閉じた創傷部からの
    疼痛を抑制または改善する方法。
  2. 【請求項２】 創傷が外科的処置により生じたものである、請求項１記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 外科的処置が腹腔鏡検査法、ヘルニア根治手術、胸部生検、
    または皮下腫瘍切除からなる群より選択される、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 外科的処置がヘルニア根治手術または腹腔鏡検査法からなる
    群より選択される、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 局所麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プ
    リロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、ロピバカイン、ジ
    ブカイン、エチドカイン、およびベンゾカイン、またはそれらの混合物からなる
    群より選択される、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 局所麻酔薬がリドカインである、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容される局所薬物製剤が２種以上の局所麻酔薬を
    含有する、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 局所麻酔薬がリドカインとプリロカインである、請求項７記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 局所麻酔薬がリドカインとテトラカインである、請求項７記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 薬学的に許容される局所薬物製剤が浸透促進物質を含まな
    い、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 薬学的に許容される局所薬物製剤が、局所麻酔薬の効果の
    持続時間を延長するのに有効な物質をさらに含む、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 薬学的に許容される局所薬物製剤が適用後にドレッシング
    で覆われる、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 薬学的に許容される局所薬物製剤が貼付剤中に含有される
    、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 貼付剤がモノリシック接着剤中薬物(Drug-In-Adhesive)型
    、マルチラミネート接着剤中薬物型、マトリックス型、およびレザバー型からな
    る群より選択される型である、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 貼付剤が接着剤中薬物型の貼付剤である、請求項１３記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 貼付剤がモノリシック接着剤中薬物型の貼付剤である、請
    求項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 貼付剤が麻酔薬を含有する接着剤およびバッキングを含む
    、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 貼付剤がマトリックス型の貼付剤である、請求項１３記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 貼付剤が麻酔薬含有マトリックスおよび接着性バッキング
    フィルムオーバーレイを含む、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 麻酔薬が貼付剤の約10〜約30重量％を占める、請求項１３
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 麻酔薬が貼付剤の約15〜約25重量％を占める、請求項１３
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 麻酔薬が貼付剤の約18〜約22重量％を占める、請求項１３
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】 手術後、貼付剤をおよそ18〜48時間ごとに適用する、請求
    項１３記載の方法。
  24. 【請求項２４】 手術後、貼付剤を毎日適用する、請求項１３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 疼痛を患う哺乳動物において外科的に閉じた創傷部からの
    疼痛を抑制または改善するのに有効な量で局所麻酔薬を含む、説明書とともに包
    装された貼付剤であって、該説明書には、該貼付剤を外科的に閉じた創傷部に適
    用することが明記されている、上記貼付剤。
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